SK332002A3

SK332002A3 - Pharmaceutical and nutritional compositions containing essential fatty acids and homocysteine-lowering agents

Info

Publication number: SK332002A3
Application number: SK33-2002A
Authority: SK
Inventors: David Frederick Horrobin; Christina Gouaille
Original assignee: Laxdale Ltd
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2002-12-03
Also published as: EE200200021A; JP2003504333A; ZA200200259B; NO20020090L; US20050147665A1; NO20020090D0; NZ516101A; GB9916536D0; MXPA01013210A; AU6167800A; IS6205A; CA2377502A1; BR0013157A; HUP0202342A2; IL147556A0; HK1042853A1; CN1223346C; CZ200258A3; PL352185A1; EP1200085A1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka oblasti kombinovaného použitia aspoň jednej esenciálnej mastnej kyseliny z radu n-6 alebo n-3 mastných kyselín, voliteľne spolu s ďaľšou mastnou kyselinou(ami) z radu n-6 alebo n-3, spolu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu. Látka znižujúca hladinu homocysteínu je vybraná z vitamínu BI 2, kyseliny listovej, zlúčeniny príbuznej kyseline listovej s podobnou biologickou aktivitou a vitamínu B6.

Doterajší stav techniky

V posledných 10-tich rokoch sa nazhromáždili dôkazy, že zvýšené hladiny homocysteínu v krvi a v tkanivách ukazujú na zvýšené riziko všetkých foriem kardiovaskulárných ochorení (zahrnujúce ischemickú chorobu srdcovú, žilnú a arteriálnu trombózu a choroby periférnych ciev) (M den Heijer et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:356-361, 1998; M den Heijer et al, Thromb Hamostas 80:874-877, 1998; LM Taylor et al, J Vasc Surgery 29:8-21, 1999; NJ Wald et al, Árch Intern med

158:862-867, 1998; H Refsum et al, Ann Rev Med 49:31-62, 1998), cerebrovaskulárnych ochorení a mozgových porážok ( J H Yoo et 1998; CDA Stehouwer et al, Biol

18:1895-1901), diabetu, alebo syndróm X) a jeho cievne choroby, choroby al, Stroke 29: 2478-2483,

Arterioscler Thromb Vasc prediabetu (inzulínová rezistencia rôznych komplikácií zahrnujúcich obličiek, poškodenie nervov a oka (S Neugebauer et al, Lancet

352:454, 1998; AK Aarsand et al, J Internal Med 244:169-174,

1998; EJ Giltay et al, Atherosclerosis 139:197-198, 1998; E

Okada et al, Diabetes čare 22: 484-490, 1999), celého radu psychiatrických ochorení zahrnujúcich depresie a schizofréniu (E Susser et al, Biol Psychiatry 44: 141-143, 1998; T Arinami et al, Am J Med Genetics 74: 526-528, 1997; C Gomes-Trolin et al, J Neural Trans, 105:1293-1305, 1998; B Regland et al, J Neural Transm 98:143-152, 1994; JE Albert et al, Nutrition Rev 54: 382-390, 1996), neurologických ochorení zahrnujúcich Alzheimerovu chorobu a ďalšie typy demencie (E Jensen et al, Árch Gerontol Geriatr 26:215-226, 1998; R Čiarke et al, Árch Neurol 55: 1449-1455, 1998; M Lehman et al, Dementia 10:12-20, 1999), sklerózy multiplex (STEM Frequin et al, J Neurol 240:305-308, 1993; GA Qureshi et al, Biogenic Amines 12: 353-376, 1996) a Parkinsonovej choroby, ochorenia obličiek a obličkového zlyhania (T Tamura et al, Am J Kidney Dis 32:475-481, 1998; A Vychytil et al, Kidney Int 53:1775-1782, 1998), zápalových ochorení, zahrnujúcich nešpecifické črevné zápaly a artritídy (SL Morgan et al, J Reumatol 25:441-446, 1998; M Cattaneo et al, Netherl J Med 52:S1-61, 1998), ochorenie ucha aj oka zahrnujúce starobou spôsobenú makulárnu degeneráciu, starobou spôsobenú stratu sluchu a tinitus (DK Houston et al, Am J Clin Nuťr 69:564-571, 1999), nádorových ochorení (DG Weir et al, Am J Clin Nutr 68:763-764, 1998; E Giovannucci et al, Ann Intern Med 129:517-524, 1998) a celkovej mortality (EK Hoogeveen et al, Netherlands J Med 52:S1-61, 1998). Hladiny homocysteínu môžu byť zvýšené tiež pri obezite osobitne počas jej liečby (BF Henning et al, res Exp Med 198: 37-42, 1998). Živiny znižujúce hladiny homocysteínu môžu byť tiež cenné v liečbe bolesti (J Leuschner, Arzneim-Forsch 42:114-115, 1992) a počas tehotenstva na prevenciu kongenitálnych porúch, ako je napríklad špina bifida a problémy v tehotenstve, ako sú napríklad pre-eklampsie alebo retardácia rastu plodu (M Leeda et al, Am J Obstet Gynecol 179:135-139, 1998). Mechanizmus týchto širokých väzieb medzi zvýšenou hladinou homocysteínu a ochorením ostáva neznámy, ale je pravdepodobné, že tento faktor účinkuje na základnej biochemickej úrovni v mnohých rôznych tkanivách. Jedným z kandidátnych mechanizmov je nadmerná oxidácia podporovaná homocysteínom a jeho metabolitov vedúca k zmenám funkcie proteínov a lipidov (PB Young et al, Atherosclerosis 129:67-71, 1997). Osobitne zraniteľný môže byť endotel, a pretože endotel je dôležitý v každom tkanive organizmu , môže tento fakt vysvetliť výnimočný rozsah ochorení, ktoré sú združené so zvýšenými hladinami homocysteínu (JC Chambers et al., Circulation 99: 1156-1160, 1999).

Hlavné determinanty zvýšených hladín homocysteínu sú deficit kyseliny listovej a vitamínu B12 a do menšej miery pyridoxínu a príbuzných látok s aktivitou vitamínu B6. Homočysteín je metabolizovaný hlavne konverziou na metionín, ktorý môže.byť potom využitý k tvorbe S-adenozyl-metionínu, čo je látka používaná ako metylový donor v mnohých esenciálnych reakciách zahrnujúcich reguláciu funkcií DNA a RNA a syntézy fosfo.lipidov, neurotransmiterov a komplexných sacharidov. Konverzia homocysteínu je katalyzovaná enzýmom metionín syntetázou : metyl-kobalamín, jedna z foriem vitamínu B12, hrá kritickú úlohu v tejto reakcii. Požadovaný kofaktor pre enzým je kyselina listová vo forme metyltetrahydrofolátu. V priebehu tejto reakcie je prenášaná metylová reakcia z

5-metyltetrahydrofolátu na homočysteín, čím vzniká tetrahydrofolát a metionín. Adekvátny príjem a absorpcia kyseliny listovej aj vitamínu B12 sú preto vyžadované k udržaniu nízkych hladín homocysteínu a k zaisteniu správnych metylačných reakcií.

Druhá dráha metabolizmu homocysteínu zahrnuje jeho konverziu na cystationín a potom na cysteín v dvoch separátnych reakciách, ktoré obidve vyžadujú vitamín B6 ako kofaktor. Nedostatočná dostupnosť pyridoxínu alebo príbuzných molekúl sa môže preto spolupodieľať na zvýšených hladinách homocysteínu.

Optimálna kontrola metabolizmu homocysteínu preto vyžaduje optimálne hladiny vitamínu B12 a B6 v tele, a tiež kyseliny listovej, alebo metyltetrahydrofolátu, alebo akýchkoľvek iných príbuzných látok, ktoré môžu poskytnúť kyselinu listovú. Vitamín B6 musí byť podávaný v dávke aspoň 2 mg denne, a prednostne 5 mg až 200 mg denne. Vitamín B12 je normálne podávaný injekčné, ale môže byť podaný perorálne, dokonca aj u jedincov, ktorým chýba žalúdočný vnútorný faktor vyžadovaný pre účinnú absorpciu z čreva. Denné perorálne dávky vitamínu BI2 aspoň 200 pg, a prednostne 500 až 10000 pg sú vyžadované na zaistenie adekvátnych hladín v tkanivách u jedincov, ako sú napríklad starí jedinci, u ktorých absorpcia vitamínu BI2 nemusí byť celkom normálna. Vitamín B12 môže byť podávaný ako kyanokobalamín alebo hydroxokobalamín alebo v akejkoľvek inej biologicky aktívnej forme vitamínu. Hydroxokobalamín je prednostná forma, pretože je relatívne stabilný a neúčinkuje ako kyanidový donor. Kyselina listová by mala byť poskytnutá v dávke aspoň 200 ^g/deň a prednostne v dávke viacej ako 500 pg/deň. Najlepšie výsledky v kontrole zvýšených hladín homocysteínu sú získané vhodným perorálnym podaním všetkých troch vitamínov. Príslušné denné dávky aplikovateľné väčšine ľudí sú 1 mg až 5 mg vitamínu B12, prednostne vo forme hydroxokobalamínu, 0,5 až 5 mg kyseliny listovej, a 2 mg až 20 mg pyridoxínu.

Esenciálne mastné kyseliny sú ďalšia trieda esenciálnych živín, ktoré sú takto nazývané, pretože nemôžu byť prijímané potravou. Existujú dva typy esenciálnych mastných kyselín, n-3 (čiže omega-3) a n-6 (čiže omega-6), ktoré nie sú zameniteľné. Hlavná materská esenciálna mastná kyselina zo skupiny n-6 mastných kyselín je kyselina linoleová, zatiaľ kým hlavná materská esenciálna mastná kyselina zo skupiny n-3 mastných kyselín je kyselina alfa-linolenová (obrázok 1). Aj keď linoleová a linolenová kyselina sú najdôležitejšími esenciálnymi kyselinami v diéte, sú to ich metabolity, ktoré hrajú najdôležitejšiu úlohu v tele. Aj keď metabolity nemôžu byť syntetizované de novo, môžu byť vytvorené z materských esenciálnych mastných kyselín v dráhach uvedených na obrázku 1. Osobitne dôležité členy rodín esenciálnych mastných kyselín s ohľadom na ich biologické účinky su dihomogamalinolénová kyselina (DGLA), kyselina arachidonová (AA), kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexanoová (DHA).

Rovnako tak, ako sú združené zvýšené hladiny homocysteínu s významným počtom ochorení, sú tiež nízke hladiny esenciálnych mastných kyselín, a osobitne nízke hladiny metabolitov DGLA, AA, EPA a DHA združené s širokým a podobným špektrom ochorení. Ochorenia, u ktorých sú znížené hladiny týchto mastných kyselín, zahrnujú kardiovaskulárne ochorenia, cerebrovaskulárne ochorenia, trombotické chorby, psychiatrické ochorenia, ako sú napríklad schizofrénia, depresia a bipolárne poruchy, zápalové ochorenia, ako sú napríklad rôzne formy artritídy, ekzémy, astma a nešpecifické črevné zápaly, diabetes a jeho komplikácie, ochorenie obličiek, neurodegeneratívne ochorenia, ako je napríklad Alzheimerova choroba a ďalšie demencie, a Parkinsonova chorba, ochorenie obličiek a mnoho nádorových ochorení, poruchy reprodukčného systému zahrnujúceho mužskú a ženskú infertilitu, a ochorenie prsníka a prostaty (DF Horobin, ed, Omega-6 Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicíne, Wiley-Liss, New York, 1990; DF Horobin a CN Bennet. Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids, 60: v tlači, 1999; A Leaf et al., World Rev Nutr Diét 83:24-37, 1998; DF Horobin, Prostaglandins Leukotr Essential fatty Acids, 53:385-396, 1995).

Uskutočnilo sa veľa štúdií, v ktorých boli použité esenciálne mastné kyseliny za účelom liečby ochorení, vrátane kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení, psychiatrických a neurologických ochorení, ochorení obličiek, zápalových ochorení kože, kĺbov, rešpiračného a gastrointestinálneho systému, nádorových ochorení a mnohých ďalších stavov. Medzi esenciálnymi mastnými kykselinami, ktoré boli použité, boli najmä kyselina gama linolénová (GLA), DGLA, AA, EPA a DHA, ale tiež kyselina alfa linolénová, kyselina linoleová a kyselina steridonová. Výsledky preukázali celkovo prospešné účinky, ale tieto účinky boli aj tak nižšie ako účinky, v ktoré dúfali autori. V štúdiách boli tiež zaznačené hladiny esenciálych mastných kyselín a hladiny homocysteínu u pacientov alebo jedincov: napríklad u pacientov s ochoreniami obličiek v terminálnom štádiu, bol zaznamenaný inverzný vzťah medzi hladinami homocysteínu a hladinami DGLA, AA, EPA a DHA. Zníženie hladín homocysteínu liečbou kyselinou listovou viedlo ku zvýšeniu týchto štyroch mastných kyselín a tieto zvýšenia boli signifikantné v prípadoch DGLA a AA, ale neboli signifikantné v prípadoch EPA a DHA (S Hirose et al., Jap J Nephrol 1998:40:8-16). Podobne u potkanov, u ktorých bola navodená deficiencia kyseliny listovej, došlo ku zvýšeniu hladín homocysteínu a súčasne k poklesu plazmatických hladín kde posledné dve mastné kyseliny poklesli (P Durand et

V ďalšej štúdii

AA, EPA a DHA, signifikantne 1996:121:231-243) al, Atherosclerosis boli vztiahnuté ľudské materské hladiny mohocysteínu k hladinám mastných kyselín v červených krvinkách detí. Bol zistený silný inverzný vzťah medzi materskými hladinami homocysteínu a detskými hladinami DHA (H Bohles et al., Eur J Pediatrics 158:243-246, 1999).

Popis vynálezu

Predkladaný vynález je založený na pozorovaní vynálezcov, že môže existovať úzky vzťah medzi zvýšením hadín homocysteínu a deficitom esenciálnych mastných kyselín, najmä AA, EPA a DHA. Esenciálne mastné kyseliny s mnohými dvojnými väzbami medzi uhlíkovými atómami sú vysoko náchylné k oxidáciám. Homocysteín a jeho metabolity môžu podporovať oxidáciu esenciálnych mastných kyselín a znižovať tak ich hladiny.

Efekt podávania esenciálnych mastných kyselín používaných v pokuse liečiť ochorenie, môže byť eliminovaný ich prebiehajúcou oxidáciou v dôsledku zvýšených hladín homocysteínu. Zmeny hladín esenciálnych mastných kyselín a ich terapeutické účinky budú teda nižšie, ako bolo očakávané. Naviac, pretože niektoré z oxidovaných esenciálnych mastných kyselín môžu byť toxické, môžu byť žiaduce účinky prevážené účinkami nežiadúcimi.

Pokusy znížiť hladiny homocysteínu za pomoci kyseliny listovej, vitamínu B12, alebo vitamínu B6, či samotných alebo v kombinácii, mali rovnaké žiaduce účinky, ale niekedy boli tieto žiadúce účinky menšie, ako bolo očakávané. To môže byť vysvetlené toxicitou homocysteínu spôsobujúcemu pokles esenciálnych mastných kyselín. Korekcia zvýšených hladín homocysteínu zabráni pokračujúcemu poškodzovaniu esenciálnych mastných kyselín. Pretože však esenciálne mastné kyseliny nemôžu byť syntetizované v tele de novo, kontrola hladín homocysteínu neurobí nič so zásobou esenciálnych mastných kyselín a nedokáže nahradiť tie, ktoré boli stratené.

Nasledujúci vynález teda poskytuje kombinované použitie jednej alebo viacej esenciálnych mastných kyselín spolu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladiny homocysteínu, na použitie v liečbe akéhokoľvek ochorenia, ale osobitne ochorení diskutovaných vyššie v tejto prihláške. Je preferované, aby esenciálne mastné kyseliny boli podávané v preparáte, ktorý nemá významné množstvo ďaľších mikroživín, prednostne sa aktívne zložky preparátu skladajú v podstate celkom z vybraných esenciálnych mastných kyselín a látky(ok) znižujúcej(ich) hladiny homocysteínu.

Látky znižujúce hladiny homocysteínu sú prednostne vybrané z vitamínu B12, kyseliny listovej, zlúčeniny príbuznej kyseline listovej s podobnou biologickou aktivitou a vitamínu B6. Všetky tieto štyri látky znižujúce hladinu homocysteínu môžu byť podávané spolu s esenciálnou mastnou kyselinou, alebo s dvomi či tromi esenciálnymi mastnými kyselinami. Nemusí byť napríklad vhodné podávať kyselinu listovú a zlúčeninu príbuznú kyseline listovej. Kyselina listová môže byť podávaná s vitamínom B12 alebo s vitamínom B6 alebo s obidvomi. Ďalšou možnosťou je zvoliť len jednu z látok znižujúcich hladiny homocysteínu.

Najprenostnejšie esenciálne mastné kyseliny použité v preparátoch predkladaného vynálezu sú kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina arachidonová (AA). EPA môže byť vo forme čistého tri-EPA triglyceridu alebo, prednostnejšie, etylesteru. Akákoľvek z vybraných EPA môže byť v purifikovanej alebo čiastočne purifikovanej forme, avšak prednostne v purifikovanej forme. Preparáty, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú uvedené v pripojených patentových nárokoch.

Zníženie hladiny homocysteínu zabráni prebiehajúcemu poškodzovaniu esenciálnych mastných kyselín a je tak pravdepodobné, že bude po podaní esenciálnych mastných kyselín dosiahnuté žiaducich výsledkov. Zásobenie esenciálnymi mastnými kyselinami doplní mastné kyseliny stratené pri zvýšených hladinách homocysteínu, a žiadúca odpoveď na zníženie hladín homocysteínu sa tak stane pravdepodobnejšia.

Esenciálne mastné kyseliny a živiny znižujúce hladiny homocysteínu boli prirodzene spolu podávané vo forme ľudského a umelého mlieka, vajec a ďalších potravín s kompletnými živinami. Tieto látky však neboli skôr podávané vo farmaceutických alebo nutričných suplementačných dávkových formách, ani v dávkach pravdepodobne vyžadovaných pre terapeutické účinky oproti účinkom nutričným. Perorálne podanie vitamínu B12 v relatívne vysokých dávkach bolo použité osobitne zriedkavo, ani prirodzené ani umelé mlieko, ani mikronutričné zmesi pre perorálne aleob enterálne podanie neobsahovali hladiny vitamínu B12, ktoré by boli blízke 200 ng/deň. Tieto potraviny podobne obsahujú hladiny kyseliny listovej a vitamínu B6, ktoré sú ďaleko pod hodnotou 100 ng/deň pre kyselinu listovú a 1,5 mg/deň pré vitamín B6.

Napríklad sušené mlieko, ktoré je kompletnou potravinou bohatou na tieto živiny obsahuje iba 0,23 mg vitamínu B6, 2,0 ug vitamínu B12 a 40 ug kyseliny listovej na 100 g (The Composition of Foods, AA Paul and DAT Southgate, HMSO, Londýn, 1988). 100 g sušeného mlieka poskytuje asi -5-θ-Ο 500 kalórií a bolo by tak nemožné konzumovať viacej ako 500 g/deň sušeného mlieka. Dokonca aj tak veľké množstvo by poskytlo iba 1,15 mg vitamínu B6 a 10,0 vitamínu BI2.

Esenciálne mastné kyseliny v preparátoch a v použití, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť v akejkoľvek forme, ktorá vedie ku zvýšeniu hladiny relevantnej molekuly esenciálnej mastnej kyseliny v plazme alebo v bunečných membránach. Vhodné formy zahrnujú mono-, di- a triglyceridy, fosfolipidy, estery akejkoľvek formy zahrnujúcej etyl, propandiol, alebo akúkoľvek inú vhodnú formu esteru, amidy, soli, zahrnujúce soli lítia, sodné a draselné soli, a akékoľvek iné zlúčeniny, ktoré po perorálnom, parenterálnom alebo topickom podaní vedú ku zvýšeniu hladín konkrétnych esenciálnych mastných kyselín. Osobitne vhodné formy, o ktorých je známe, že sú vysoko kompatibilne s ' podaním človeku či živočíchovi, sú triglyceridy a etylestery, napríklad GLA, DGLA, AA, EPA alebo DHA. Esenciálne mastné kyseliny môžu byť podávané v dávkach od 10 mg do 100 mg/deň, prednostne 50 až 20 g/deň, a veľmi prednostne v dávke 100 mg až 5 g/deň. Esenciálne mastné kyseliny môžu byť poskytnuté vo forme prírodných olejov, z ktorých boli odstránené iné zložky, alebo v chemicky derivatizovaných čistých alebo čiastočne purifikovaných lipidových formách. Zložka esenciálnej mastnej kyseliny v preparáte musí obsahovať aspoň 5 % relevantnej esenciálnej mastnej kyseliny alebo jej derivátu, prednostne viacej ako 15 %, a veľmi prednostne viacej ako 30 %, 50 %, 90 % alebo 95 %.

dávkovanie je prednostnejšie

Látky používané ku znižovaniu hladín homocysteínu v preparátoch a v použitiach, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú vybrané z vitamínu B12, kyseliny listovej alebo príbuznej zlúčeniny s podobnou biologickou aktivitou, a vitamínu B6. Prednostnou formou vitamínu B12 je hydroxokobalamín, avšak môže byť použitý kyanokobalamín, alebo akákoľvek iná biologicky aktívna forma vitamínu. Prednostné aspoň 200 zug, prednostne 500-10000 ;ug, ešte 1 mg - 5 mg/deň. Kyselina listová môže byť použitá ako taká, alebo vo forme metyltetrahydrofolátu alebo môže byť použitá akákoľvek iná látka, ktorá poskytuje kyselinu listovú. Prednostné dávkovanie je aspoň 200 ug, prednostne viacej ako 500 ug a ešte prednostnejšie 0,5-5 mg/deň. Vitamín B6 môže byť použitý vo forme pyridoxínu. Pokiaľ je prítomný, je požadované aspoň 1,5 mg/deň vitamínu B6. Prednostná dávka je aspoň 2 mg, prednostne 5 - 200 mg, ešte prednostnejšie 2-20 mg/deň. Celkovo je preferované, aby bolo vyžadované aspoň 200 ug/deň látky znižujúcej hladinu homocysteínu, bez ohľadu na identitu uvedenej látky(ok).

Esenciálne mastné kyseliny a živiny znižujúce hladiny homocysteínu môžu byt zmiešané spolu v práškoch alebo tekutinách, môžu byť podané spoločne v tabletách, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsuliach, mikrokapsuliach alebo v akejkoľvek inej dávkovej forme známej osobám znalým v obore. Esenciálne mastné kyseliny a živiny znižujúce hladiny homocysteínu môžu byť tiež podávané v oddelených dávkových formách, ale poskytnuté spolu v jednom balení s inštrukciami pre denné podávanie obidvoch zložiek. Preparáty môžu obsahovať konvenčnú dilučnú látku a/lebo môžu byť pridané excipientné a dochucovacie látky.

Jedným z problémov použitia esenciálnych mastných kyselín či vo výžive alebo liečebne, je fakt, že sú ľahko oxidovateľné v organizme na celý rad produktov, a z týchto niektoré môžu byť škodlivé. Organizmus má systém antioxidačných mechanizmov, ktoré sú schopné sa s tým vysporidať, ale nie každý jedinec má antioxidačné mechanizmy dostatočne vyvinuté. Je tomu tak, pretože niekoľko z kľúčových antioxidantov sú esenciálnymi živinami, ktoré musia byť poskytnuté v diéte, a nie každá diéta je adekvátna. Je preto výhodné poskytnúť s preparátom jednu alebo viacej antioxidačných látok. Antioxidačné látky osobitného významu sú vitamín E v akýchkoľvek jeho prirodzených alebo umelých formách, koenzým Q v akýchkoľvek jeho prirodzených alebo umelých formách, kyselina alfa-lipoová v akýchkoľvek jej prirodzených alebo v umelých formách a vitamín C v akýchkoľvek jeho prirodzených alebo umelých formách. Ak je vyžadovaná antioxidačná zložka,, môže zahrnovať akúkoľvek z týchto látok alebo akúkoľvek ich kombináciu. Pokiaľ je prítomná, je dávka antioxidačnéj látky prednostne od 1 mg do 5000 mg/deň.

Stručný popis obrázkov

Obrázok 1. n-3 a n-6 esenciálne mastné kyseliny

Príklady uskutočnenia 'vynálezu

1. Tvrdé a mäkké želatínové kapsule obsahujúce 500 mg etyleikosapentaenoátu alebo triglycerídu eikosapentaenovej kyseliny, spolu sl mg kyseliny listovej, 1 mg hydroxokobalamínu, a 2 mg pyridoxínu, ktoré majú byť podávané 2 až 4 x denne.

2. Preparát ako v príklade 1, v ktorom eikosapentaenová kyselina ja najprv mikroenkapsulovaná za pomoci akejkoľvek vhodnej mikroenkapsulačnej látky a potom tabletovaná s inými zložkami.

3. Roztok na perorálne podanie, v ktorom je prítomných 500 mg derivátu kyseliny eikosapentaenovej, 1 mg kyseliny listovej, 1 mg hydroxokobalamínu, a 2 mg pyridoxínu v 5 ml s príslušnou dochucovacou látkou.

4. Emulzia na parenterálne podanie, v ktorom je emulzifikovaných 500 mg derivátu kyseliny eikosapentaenovej v celkovom objeme 10 ml, ktorý obsahuje v roztoku 1 mg hydroxokobalamínu, 1 mg kyseliny listovej a 5 mg pyridoxínu.

5. - 8. Ako v príkladoch 1 až 4, ale v ktorých je esenciálna mastná kyselina vybraná z kyseliny arachidonovej, kyseliny gama-linolenovej, dihomogamalinolenovej, kyseliny stearidonovej, kyseliny dokosapentaenovej, kyseliny linoleovej alebo kyseliny derivátov.

eikosapentaenovej, dokosahexaenovej, alfa-linolenovej, kyseliny kyseliny alebo ich

9. - 12. Ako v príkladoch 1 až 4, ale v ktorých sú dve alebo tri esenciálne mastné kyseliny vybrané zo zoznamu z príkladov 1 - 8 podané spoločne, aby bolo podaných celkom 500 mg esenciálnych mastných kyselín v perorálnej enkapsulovanej alebo tabletovej dávkovej forme, v 5 ml roztoku, alebo v 10 ml parenterálnej emulzie.

13. - 24. Ako v príkladoch 1-12, ale v ktorých jedinou poskytnutou zložkou znižujúcou hladinu homocysteínu je vitamín B12.

25.- 36. Ako v príkladoch 1 - 12, ale v ktorých jedinou poskytnutou zložkou znižujúcou hladinu homocysteínu je kyselina listová.

37. - 48. Ako v príkladoch 1-12, ale v ktorých jedinou poskytnutou zložkou znižujúcou hladinu homocysteínu je vitamín B6.

49. - 96. Ako v príkladoch 1-48, v ktorých jedna alebo viacej antioxidačných látok vybraných z vitamínu E, koenzýmu Q, alfa-lipoovej kyseliny a vitamínu C, je pridaná k preparátu. Vitamín E, koenzým Q, kyselina alfa-lipoová a vitamín C môžu byť použité v dávkach od 1 mg do 5000 mg/deň.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický preparát obsahujúci jednu alebo viacej esenciálnych mastných kyselín vybraných z esenciálnych mastných kyselín uvedených na obrázku 1 spolu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu, vybraných zo skupiny obsahujúcej :

vitamín BI2, prednostne v maximálnej dennej dávke 5 mg; kyselinu listovú, alebo zlúčeninu príbuznú kyseline listovej s podobnou biologickou aktivitou prednostne v maximálnej dennej dávke 5 mg; a vitamín B6 v maximálnej dennej dávke 20 mg za deň spolu s farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne antioxidačnou látkou, kde nie sú významné množstvá ďaľších mikroživín.
2. Nutričný preparát v dávkovej forme, ako je tvrdá alebo mäkká želatínová kapsula obsahujúca jednu alebo viacej esenciálnych mastných kyselín vybraných z esenciálnych mastných kyselín uvedneých na obrázku 1 spolu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu, vybraných zo skupiny obsahujúcej :

vitamín B12, prednostne v maximálnej dennej dávke 5 mg; kyselinu listovú, alebo zlúčeninu príbuznú kyseline listovej s pdoobnou biologickou aktivitou prednostne v maximálnej dennej dávke 5 mg; a vitamín B6 v maximálnej dennej dávke 20 mg za deň spolu s farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne antioxidačnou látkou, kde nie sú významné množstvá ďaľších mikroživín.
3. Farmaceutický alebo nutričný preparát podľa patentových nárokov 1 alebo 2 obsahujúci aspoň 200 ug jednej alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu.
4. Farmaceutický alebo nutričný preparát podľa patentových nárokov 1, 2, alebo 3, v ktorých je vitamín B12, pokiaľ je prítomný, v maximálnej dennej dávke 5 mg.
5. Preparát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov, v ktorom je esenciálna mastná kyselina kyselina eikosapentaenová (EPA).
6. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 -4, v ktorom je esenciálna mastná kyselina kyselina eikosapentaenová (EPA) vo forme etylesteru alebo čistého tri-EPA triglyceridu.
7. Preparát - 4, v ktorom arachidonová.

podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 je esenciálna mastná kyselina kyselina

- 4,
8. Preparát v ktorom podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 je esenciálna mastná kyselina kyselina gama-linolenová alebo kyselina dihomogama-linolenová.
9. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 -4, v ktorom je esenciálna mastná kyselina kyselina dokosahexaenová.
10. Preparát podľa akéhokoľvek patentových nárokov obsahujúci dve alebo mastných kyselín.

z predchádzajúcich viacej esenciálnych
11. Preparát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov obsahujúci aspoň 5 % esenciálnych mastných kyselín, prednostne viacej ako 15 % esenciálnych mastných kyselín, veľmi prednostne viacej ako 30 % esenciálnych mastných kyselín, viacej ako 50 %, viacej ako 90 %, alebo viacej ako 95 % esenciálnych mastných kyselín.
12. Preparát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov obsahujúci vitamín B12, prednostne vo forme hydroxokobalamínu ako jedinej látky znižujúcej hladinu homocysteínu. ,
13. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 -11 obsahujúci kyselinu listovú alebo príbuznú zlúčeninu s podobnou biologickou aktivitou ako jedinej látky znižujúcej hladinu homocysteínu.
14. Preparát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov vo forme vhodnej na perorálne podanie.
15. Preparát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov ďalej obsahujúci jednu alebo viacej antioxidačných , látok vybraných z prirodzených, syntetických alebo semisyntetických foriem vitamínu E, koenzýmu Q, kyseliny alfa-lipoovej a vitamínu C.
16. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 a

3-15 na použitie v liečbe alebo prevencii, alebo na použitie v liečbe alebo prevencii jedného alebo viacej z nasledujúcich stavov :

a) akéhokoľvek ochorenia;

b) akéhokoľvek kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulárneho ochorenia zahrnujúceho akúkoľvek formu aterosklerózy koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych krvných ciev, akúkoľvek formu ochorenia srdca, akúkoľvek formu cerebrovaskulárneho ochorenia alebo mozgovej porážky, akúkoľvek formu periférneho vaskulárneho ochorenia a akúkoľvek formu trombózy;

c) akúkoľvek formu diabetu alebo pre-diabetu (syndróm X) a akúkoľvek z makro alebo mikrovaskulárnych komplikácií diabetu zahrnujúce kardiovaskulárne ochorenia, retinopatiu, nefropatiu, alebo neuropatiu;

d) akúkoľvek formu psychiatrického ochorenia zahrnujúcu schizofréniu, schizotypové ochorenia a ďaľšie schizofreniformné poruchy, bipolárne poruchy (mánie alebo manické depresie), depresie akejkoľvek formy, a panické a úzkostné poruchy, poruchy spánku a sociálne fóbie;

e) akúkoľvek formu neurologického alebo neurodegeneratívneho ochorenia zahrnujúceho Alzheimerovu chorobu a ďalšie formy demencie, Parkinsonovej choroby, sklerózy multiplex, Huntingtonovej choroby a akúkoľvek formu chronickej bolesti;

f) akúkoľvek formu ochorenia obličiek;

g) akúkoľvek formu zápalového alebo imunologického ochorenia gastrointestinálneho traktu, respiračného systému, kože a slizničných membrán, alebo kĺbov či akýchkoľvek iných tkanív;

h) akúkoľvek formu ochorenia oka či porúch sluchu zahrnujúcu starobou spôsobenú makulárnou degeneráciou, starobou spôsobenú stratu sluchu a tinitus;

i) akúkoľvek formu obezity a osobitne akýkoľvek spôsob liečby obezity;

j) akúkoľvek formu nádorového ochorenia.
17. Farmaceutický preparát obsahujúci eikosapentaenovú kyselinu (EPA) vo forme etylesteru alebo čistého triglyceridu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu, vybraných zo skupiny obsahujúcej ;

vitamín BI2;

kyselinu listovú, alebo zlúčeninu príbuznú kyseline listovej s podobnou biologickou aktivitou; a vitamín B6 spolu s farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne antioxidačnou látkou, kde nie sú významné množstvá ďalších mikroživín.
18. Nutričný preparát v dávkovej forme, ako je tvrdá alebo mäkká želatínová kapsula obsahujúca eikosapentaenová kyselina (EPA) vo forme etylesteru alebo čistého triglyceridu s jednou alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu, vybraných zo skupiny obsahujúcej :

vitamín B12;

kyselinu listovú, alebo zlúčeninu príbuznú kyseline listovej s podobnou biologickou aktivitou; a vitamín B6 spolu s farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne antioxidačnou látkou, kde nie sú významné množstvá ďalších mikroživín.
19. Preparát podľa patentových nárokov 17 alebo 18, v ktorom je vitamín B12 prítomný v maximálnej dennej dávke 5 mg, kyselina listová alebo zlúčenina jej príbuzná je prítomná v maximálnej dennej dávke 5 mg; a vitamín B6 je prítomný v maximálnej dennej dávke 20 mg za deň.
20. Farmaceutický alebo nutričný preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až 19 obsahujúci aspoň 200 jig jednej alebo viacej látok znižujúcich hladinu homocysteínu.
21. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až

20 obsahujúci aspoň 5 % esenciálnych mastných kyselín, prednostne viacej ako 15 % esenciálnych mastných kyselín, veľmi prednostne viacej ako 30 % esenciálnych mastných kyselín, viacej ako 50 %, viacej ako 90 %, alebo viacej ako 95 % esenciálnych mastných kyselín.
22. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až

21 obsahujúci vitamín B12, prednostne vo forme hydroxokobalamínu ako jedinej látky znižujúcej hladinu homocysteínu.
23. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až 21 obsahujúci kyselinu listovú alebo príbuznú zlúčeninu s podobnou biologickou aktivitou ako jedinej látky znižujúcej hladinu homocysteínu.
24. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až

23 vo forme vhodnej na perorálne podanie.
25. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 až

24 ďalej obsahujúci jednu alebo viacej antioxidačných látok vybraných z prirodzených, syntetických alebo semisyntetických foriem vitamínu E, koenzýmu Q, kyseliny alfa-lipoovej a vitamínu C.
26. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 17 a 23 - 25 na použitie v liečbe alebo prevencii, alebo ,na použitie v liečbe alebo prevencii jedného alebo viacej z nasledujúcich stavov :

a) akéhokoľvek ochorenia;

b) akéhokoľvek kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulárneho ochorenia zahrnujúceho akúkoľvek formu aterosklerózy koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych krvných ciev, akúkoľvek formu ochorenia srdca, akúkoľvek formu cerebrovaskulárneho ochorenia alebo mozgovej porážky, akúkoľvek formu periférneho vaskulárneho ochorenia a akúkoľvek formu trombózy;

c) akúkoľvek formu diabetu alebo pre-diabetu (syndróm X) a akúkoľvek z makro alebo mikrovaskulárnych komplikácií diabetu zahrnujúce kardiovaskulárne ochorenia, retinopatiu, nefropatiu, alebo neuropatiu;

d) akúkoľvek formu psychiatrického ochorenia zahrnujúcu schizofréniu, schizotypové ochorenia a ďalšie schizofreniformné poruchy, bipolárne poruchy (mánie alebo manické depresie), depresie akejkoľvek formy, a panické a úzkostné poruchy, poruchy spánku a sociálne fóbie;

e) akúkoľvek formu neurologického alebo neurodegeneratívneho ochorenia zahrnujúceho Alzheimerovu chorobu a ďalšie formy demencie, Parkinsonovej choroby, sklerózy multiplex, Huntingtonovej choroby a akúkoľvek formu chronickej bolesti;

f) akúkoľvek formu ochorenia obličiek;

g) akúkoľvek formu zápalového alebo imunologického ochorenia gastrointestinálneho traktu, respiračného systému, kože a slizničných membrán, alebo kĺbov či akýchkoľvek iných tkanív;

h) akúkoľvek formu ochorenia oka či porúch sluchu zahrnujúcu starobou spôsobenú makulárnou degeneráciou, starobou spôsobenú stratu sluchu a tinitus;

i) akúkoľvek formu obezity a osobitne akýkoľvek spôsob liečby obezity;

j) akúkoľvek formu nádorového ochorenia.

ΡΡ 33-2011

Obrázok 1

Metabolizmus esenciálnych mastných kyselín n-6 séria n-3 séria

18:2n-6 linoleová delta-6-desaturácia

18:3n-6 gama-linolenová elongácia alfa linolenová stearidonová

18:3n-3

18:4n-3 eikosatetraenová (n-3) eikosapentaenová

22:4n-6

20:4n-3

20:5n-3

22:5n-6 adrenová delta-4-desaturácia dokosapentaenová (n-6) dokosapentaenová (n-3) dokosahexaenová

22:5n-3

22:6n—3