JP2020115853A - ホスホジエステラーゼ3阻害用組成物及び血小板凝集抑制用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含むホスホジエステラーゼ3阻害用組成物。
〔2〕ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含む血小板凝集抑制用組成物。
〔3〕ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含む脳内老廃物排出促進用組成物。
〔4〕ホスホジエステラーゼ3を阻害することにより脳内老廃物の排出を促進する上記〔3〕に記載の脳内老廃物排出促進用組成物。
〔5〕脳内老廃物が、アミロイドβである上記〔3〕又は〔4〕に記載の脳内老廃物排出促進用組成物。
〔6〕ピロロキノリンキノンの塩が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩である上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔7〕ホスホジエステラーゼ3阻害により発揮される機能の表示を付した、上記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の組成物。
ピロロキノリンキノンは、酸化還元補酵素である。ピロロキノリンキノン又はその塩は、植物、細菌、動物等の種々の生物体内に存在するため、種々の生物から抽出して調製することができる。ピロロキノリンキノン又はその塩は、市販品を使用することもできる。本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、ピロロキノリンキノン又はその塩を豊富に含む植物由来原料等を本発明の組成物に含有させてもよい。
ピロロキノリンキノンの塩における塩の置換数は、1〜3であり、好ましくは2である。ピロロキノリンキノンの塩は、1種であってもよく、2種以上であってもよい。ピロロキノリンキノンの塩として、ピロロキノリンキノンの二ナトリウム塩が好ましい。
PDE3阻害剤は、脳内のアミロイドβの排出を促進する作用を有することが報告されている(Annals of Clinical and Translational Neurology 2014; 1(8):519−533)。従ってピロロキノリンキノン又はその塩は、PDE3を阻害することによって、アミロイドβ等の脳内老廃物の排出を促進することが期待できる。ピロロキノリンキノン又はその塩は、ホスホジエステラーゼ3を阻害することにより脳内老廃物の排出を促進するために使用され得る。
本発明のホスホジエステラーゼ3阻害用組成物、血小板凝集抑制用組成物及び脳内老廃物排出促進用組成物を、以下ではまとめてPDE3阻害用組成物等ともいう。
本発明のPDE3阻害用組成物等は、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明のPDE3阻害用組成物等は、それ自体が、PDE3阻害のため、血小板凝集抑制のため、又は、脳内老廃物排出促進のための飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明のPDE3阻害用組成物等は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明のPDE3阻害用組成物等は、PDE3阻害剤、血小板凝集抑制剤又は脳内老廃物排出促進剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明のPDE3阻害用組成物等は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬であり、より好ましくは飲食品である。
本発明のPDE3阻害用組成物等中のピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は、ピロロキノリンキノンとして、例えば、組成物中に0.0001重量%以上が好ましく、0.001重量%以上がより好ましく、また、90重量%以下が好ましく、50重量%以下がより好ましい。一態様において、ピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は、ピロロキノリンキノンとして、PDE3阻害用組成物等中に0.0001〜90重量%が好ましく、0.001〜50重量%がより好ましい。一態様において、本発明のPDE3阻害用組成物等を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、ピロロキノリンキノン又はその塩の含有量を上記範囲とすることが好ましい。
本発明のPDE3阻害用組成物等の摂取量(投与量ということもできる)は特に限定されず、PDE3阻害効果、血小板凝集抑制効果又は脳内老廃物排出促進効果が得られるような量(有効量)であればよく、投与形態、投与方法に応じて適宜設定すればよい。
本明細書で症状又は疾患の予防は、症状又は疾患の発症を防止すること、症状又は疾患の発症を遅延させること、症状又は疾患の発症率を低下させること、症状又は疾患の発症のリスクを軽減すること等を包含する。症状又は疾患の改善は、対象を症状又は疾患から回復させること、症状又は疾患を緩和すること、症状の悪化又は疾患の進行を遅延させること又は防止すること等を包含する。
本発明のPDE3阻害用組成物等を摂取させる又は投与する対象として、PDE3阻害を必要とする又は希望する対象、血小板凝集抑制を必要とする又は希望する対象、脳内老廃物排出促進を必要とする又は希望する対象が挙げられる。本発明のPDE3阻害用組成物等は、例えば、PDE3阻害により予防又は改善が期待できる症状又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の一実施態様において、本発明のPDE3阻害用組成物等は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。
ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、ホスホジエステラーゼ3を阻害する方法。
ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、血小板凝集抑制方法。
ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、脳内老廃物排出促進方法。
ホスホジエステラーゼ3を阻害するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
血小板凝集を抑制するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
脳内老廃物の排出を促進するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
上記方法及び使用は、治療的な方法又は使用であってもよく、非治療的な方法又は使用であってもよい。ピロロキノリンキノン又はその塩を対象に投与すると、対象においてホスホジエステラーゼ3を阻害することができる。このような作用により、脳内老廃物排出促進が可能となる。また、ピロロキノリンキノン又はその塩を対象に投与すると、対象において血小板凝集を抑制することができる。
また、ピロロキノリンキノン又はその塩は、PDE3阻害のため、血小板凝集抑制のため又は脳内老廃物排出促進のために使用される飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ3阻害用組成物を製造するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用;血小板凝集抑制用組成物を製造するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用;脳内老廃物排出促進用組成物を製造するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用も包含する。
一連の動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
BPS Bioscience社のPDE3A Assay Kitを使用し、ピロロキノリンキノンのホスホジエステラーゼ3A(PDE3A)阻害活性を評価した。
基質であるFAM−Cyclic−3’,5’−AMPをPDE Assay Bufferで200nMに調製した。酵素であるPDE3AをPDE Assay Bufferで20ng/mLに調製してPDE3A溶液を得た。
陽性コントロール溶液は、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩溶液又はCilostazol溶液の代わりにDMSOを2.5μL添加した以外は、サンプル溶液と同じ方法で調製した。
基質コントロール溶液は、PDE3A溶液の代わりにPDE Assay Bufferを10μL、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩溶液又はCilostazol溶液の代わりにDMSOを2.5μL添加した以外は、サンプル溶液と同じ方法で調製した。
結合ビーズ(Binding Agent)をBinding Agent diluentで100倍に希釈した。
上記で1時間静置したサンプル溶液、陽性コントロール溶液及び基質コントロール溶液(各N=1)それぞれに、希釈したBinding Agentを50μL添加し、室温で1時間振盪した。
励起波長/蛍光波長=485nm/535nmの条件で蛍光偏光を測定した。
蛍光偏光の測定結果から、下記計算式によりPDE3A阻害率(%)を算出した。
PDE3A阻害率(%)=100×{(サンプル溶液の蛍光偏光度)−(基質コントロール溶液の蛍光偏光度)}/{(陽性コントロール溶液の蛍光偏光度)−(基質コントロール溶液の蛍光偏光度)}
血小板凝集抑制作用を、下記方法で評価した。
0.5%メチルセルロース水溶液でピロロキノリンキノン二ナトリウム塩を懸濁し、ラットに2mg/kg(body weight)経口投与した(N=5)。コントロールのラットには、0.5%メチルセルロース水溶液を経口投与した(N=5)。
投与1時間後に採血を行い、血小板数を500±50×103個/μLに調整した血漿を調製した。調製した血漿100μLを37℃で1分間撹拌後、コラーゲンを5μg/mLとなるように加え、血小板凝集を惹起した。
血小板凝集抑制率(%)=100×{(コントロールの平均血小板凝集率)−(各サンプルの血小板凝集率)}/(コントロールの平均血小板凝集率)
ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩(PQQ)の血小板凝集抑制率(%)の結果(平均±標準誤差)を表2に示す。ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩の投与により、血小板凝集が抑制された。ピロロキノリンキノン又はその塩は、血小板凝集抑制作用を有することが判明した。
Claims (7)
- ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含むホスホジエステラーゼ3阻害用組成物。
- ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含む血小板凝集抑制用組成物。
- ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含む脳内老廃物排出促進用組成物。
- ホスホジエステラーゼ3を阻害することにより脳内老廃物の排出を促進する請求項3に記載の脳内老廃物排出促進用組成物。
- 脳内老廃物が、アミロイドβである請求項3又は4に記載の脳内老廃物排出促進用組成物。
- ピロロキノリンキノンの塩が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩である請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- ホスホジエステラーゼ3阻害により発揮される機能の表示を付した、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
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