WO2020158415A1 - オレキシン受容体拮抗阻害用組成物 - Google Patents

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salt
pyrroloquinoline quinone
inhibiting
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翔大 糸賀
斉志 渡辺
二郎 高野
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting orexin receptor antagonism.
  • the present invention also relates to a method for inhibiting the binding of orexin to its receptor (orexin receptor) and the like.
  • Orexin is a neuropeptide produced by neurons located in the lateral hypothalamus.
  • the orexin receptor is an orexin-specific receptor, and when orexin acts on the orexin receptor, it exerts actions such as increasing the alertness level of animals and increasing the food intake. Therefore, a substance having an action of inhibiting the binding of orexin to its receptor (orexin receptor antagonistic inhibitory action) is expected to have an action of suppressing the arousal state.
  • Patent Document 1 describes compounds used as orexin receptor antagonists. Suvorexant is also known as an orexin receptor antagonist. However, a naturally occurring compound having an orexin receptor antagonistic inhibitory action has not been known.
  • An object of the present invention is to provide a novel composition for inhibiting orexin receptor antagonism, which is capable of inhibiting the binding of orexin to its receptor.
  • the present invention also aims to provide a method of inhibiting the binding of orexin to its receptor.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has an excellent orexin receptor antagonistic inhibitory action.
  • Pyrroloquinoline quinone is a compound that is also contained in various edible plants and is considered to be highly safe even if taken for a long period of time.
  • the present invention relates to the following compositions for inhibiting orexin receptor antagonism and the like.
  • a composition for orexin receptor antagonistic inhibition which comprises pyrroloquinoline quinone or a salt thereof as an active ingredient.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism according to any one of [1] to [3] above, which is labeled with a function exerted by an orexin receptor antagonism.
  • a method of inhibiting the binding of orexin to its receptor which comprises administering pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • composition for orexin receptor antagonism that can inhibit the binding of orexin to its receptor.
  • the composition for orexin receptor antagonistic inhibition of the present invention has an excellent orexin receptor antagonistic inhibitory action, and since it contains a highly safe substance as an active ingredient, it is useful as a food or drink, a pharmaceutical product, etc. ..
  • the invention also provides a method of inhibiting the binding of orexin to its receptor.
  • FIG. 1 is a graph showing enzyme activity in a negative control group (NC), a positive control group (PC) and a pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group (PQQ).
  • FIG. 2 is a graph showing the dehydrogenase activity in the negative control group (NC), the positive control group (PC) and the pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group (PQQ).
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention contains pyrroloquinoline quinone or a salt thereof as an active ingredient.
  • orexin A and orexin B have been identified and are produced in the lateral hypothalamus.
  • the orexin receptor in the present invention includes any subtype, and the orexin 2 receptor is preferable.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is suitably used for inhibiting the binding of orexin A to the orexin 2 receptor.
  • Pyrroloquinoline quinone is a redox coenzyme. Pyrroloquinoline quinone or a salt thereof exists in various organisms such as plants, bacteria and animals, and thus can be prepared by extracting it from various organisms. A commercial item can also be used for pyrroloquinoline quinone or its salt. In the present invention, a plant-derived raw material rich in pyrroloquinoline quinone or a salt thereof may be contained in the composition of the present invention as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • the salt of pyrroloquinoline quinone is preferably a salt that can be used in foods and drinks, pharmaceuticals, and the like, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. Among the salts, the sodium salt is preferred.
  • the number of salt substitutions in the salt of pyrroloquinoline quinone is 1 to 3, preferably 2.
  • the salt of pyrroloquinoline quinone may be one type or two or more types. As the salt of pyrroloquinoline quinone, the disodium salt of pyrroloquinoline quinone is preferred.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof had an action of inhibiting the binding of orexin to the orexin receptor. Therefore, pyrroloquinoline quinone or a salt thereof acts as an orexin receptor antagonist.
  • the pyrroloquinoline quinone or salt thereof can be used to inhibit orexin binding to its receptor in a subject.
  • Pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is a compound that is included in natural products and foods and drinks and has experience in eating. Therefore, from the viewpoint of safety, it is considered that pyrroloquinoline quinone or a salt thereof has little problem in daily intake, for example.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the composition for orexin receptor antagonistic inhibition which contains a highly safe component as an active ingredient can be provided.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention can be applied to both therapeutic use (medical use) and non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical practice, ie, human surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention can be in the form of food and drink, medicine, quasi drug, feed and the like.
  • the composition for orexin receptor antagonistic inhibition of the present invention may itself be a food or drink, a drug, a quasi drug, a feed or the like for orexin receptor antagonistic inhibition, and it is used by being blended with these. It may be a material or a formulation.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention can be provided in the form of an agent, for example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as a composition as it is or as a composition containing the agent.
  • the composition for orexin receptor competitive inhibition of the present invention can also be referred to as an orexin receptor competitive inhibitor.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is preferably an oral composition.
  • the oral composition include foods and drinks, oral medicines, quasi-drugs, and feeds, preferably foods and drinks or oral medicines, and more preferably foods and drinks.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention contains any additive and any component in addition to the active ingredient (pyrroloquinoline quinone or a salt thereof) of the present invention, unless the effect of the present invention is impaired. be able to.
  • additives and components can be selected according to the form of the composition and the like, and those generally usable for foods and drinks, medicines, quasi drugs, feeds and the like can be used.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is used as a food or drink, a drug, a quasi drug, a feed, etc.
  • its production method is not particularly limited, and it can be produced by a general method.
  • the active ingredient in the present invention is a component usable in the food or drink (for example, food materials, food additives used as necessary, etc. ) Can be blended to prepare various foods and drinks.
  • the food and drink is not particularly limited, and examples thereof include general food and drink, healthy foods, healthy drinks, foods with functional claims, foods for specified health use, and foods and drinks for patients.
  • the above-mentioned health foods, foods with functional claims, foods for specified health uses, etc. are used as various preparation forms such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewable agents, syrups, liquids, liquid foods, etc. be able to.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is used as a drug or a quasi drug, for example, a pharmacologically acceptable carrier, an additive added as necessary, etc. to the active ingredient of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable carrier for example, an additive added as necessary, etc. to the active ingredient of the present invention.
  • Such carriers, additives and the like can be used in medicines or quasi drugs, as long as they are pharmacologically acceptable, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, One or more antioxidants, colorants, etc. may be mentioned.
  • the administration (ingestion) form of the drug or quasi drug include oral or parenteral (transdermal, transmucosal, enteral, injection, etc.).
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is used as a drug or quasi drug, it is preferably an oral drug or quasi drug.
  • dosage forms for oral administration include solutions, tablets, powders, fine granules, granules, dragees, capsules, suspensions, emulsions and chewable agents.
  • the medicine may be a non-human animal medicine.
  • the active ingredient of the present invention may be added to the feed.
  • the feed also contains feed additives.
  • the feed include livestock feed used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feed used for rabbits, rats, mice, etc.; pet food used for dogs, cats, birds, etc.
  • the content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof contained in the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is not particularly limited and can be set according to its form and the like.
  • the content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof in the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is, as pyrroloquinoline quinone, for example, preferably 0.0001% by weight or more, and 0.001% by weight or more in the composition. Is more preferable, 90% by weight or less is preferable, and 50% by weight or less is more preferable.
  • the content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is preferably 0.0001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 50% by weight, as pyrroloquinoline quinone in the composition for inhibiting orexin receptor antagonism. .. Further, in one embodiment, the total content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof may be 0.0001 to 97% by weight, or 0.001 to 55% by weight in the composition for inhibiting orexin receptor antagonism. ..
  • composition for orexin receptor antagonistic inhibition of the present invention when used as a food or drink, a drug, a quasi drug, a feed, etc., the content of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is preferably within the above range.
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention can be ingested or administered by an appropriate method depending on its form. From the viewpoint of sufficiently obtaining the effects of the present invention, the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is preferably orally ingested (orally administered).
  • the ingestion amount (also referred to as a dose) of the orexin receptor antagonistic inhibitory composition of the present invention is not particularly limited, and an amount (effective amount) such that an effect of inhibiting the binding of orexin to the orexin receptor is obtained. What is necessary is just to set it suitably according to an administration form and an administration method.
  • the amount of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof is 60 kg of body weight per day as pyrroloquinoline quinone. , Preferably 1 to 200 mg, more preferably 5 to 60 mg. It is preferable to ingest the above amount once or more times a day, for example, once to several times a day (for example, 2 to 3 times).
  • composition for orexin receptor antagonistic inhibition of the present invention is useful for the prevention or amelioration of symptoms or diseases that can be expected to be prevented or ameliorated by inhibiting the binding of orexin to the orexin receptor.
  • Orexins are known to be associated with sleep-wakefulness, feeding behavior and emotions. Orexin is also reported to be involved in symptoms or diseases such as insomnia, hyperglycemia, and Alzheimer's disease. For example, it has been reported that ingestion of suvorexant, which is an orexin receptor antagonist, shortens sleep latency, shortens objective waking time, increases total sleep time, and increases sleep efficiency (Sleep. 2013 Feb 1). 36(2):259-267.).
  • suvorexant is known to have an effect of suppressing an increase in blood glucose level in a glucose tolerance test (Endocrinology. 2016 Nov; 157(11): 4146-4157. Epub 2016 Sep 15.). It has also been reported that sleep deprivation and orexin peptide infusion increase amyloid ⁇ levels in mice (Science. 2009 Nov 13; 326(5955): 1005-1007.). On the other hand, it has been reported that amyloid ⁇ level and senile plaque formation are reduced in amyloid precursor protein transgenic mice by injection of almorexant, an orexin receptor antagonist.
  • antagonistic inhibition of the orexin receptor may provide antiobesity, appetite suppression, antidepressant, and anxiolytic effects. Therefore, when the orexin receptor antagonistic inhibitory composition of the present invention is ingested or administered, the orexin receptor antagonistic inhibitory action causes, for example, sleep improvement (for example, shortening of sleep latency, shortening of awakening time, reduction of awakening frequency). It is expected that effects such as improvement of sleep quality), prevention or improvement of abnormal blood glucose level, prevention or improvement of Alzheimer's disease, etc. can be obtained. Sleep improvement can, for example, prevent or ameliorate sleep disorders.
  • sleep improvement for example, shortening of sleep latency, shortening of awakening time, reduction of awakening frequency. It is expected that effects such as improvement of sleep quality), prevention or improvement of abnormal blood glucose level, prevention or improvement of Alzheimer's disease, etc. can be obtained. Sleep improvement can, for example, prevent or ameliorate sleep disorders.
  • prevention of a symptom or disease refers to preventing the onset of the symptom or disease, delaying the onset of the symptom or disease, reducing the incidence of the symptom or disease, and increasing the risk of developing the symptom or disease. It includes alleviation.
  • Amelioration of a symptom or disease includes recovering a subject from a symptom or disease, alleviating a symptom or disease, aggravating a symptom or delaying or preventing the progression of a disease, and the like. Recovery includes at least partially recovering.
  • the subject who ingests or administers the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is not particularly limited. It is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
  • a subject for ingesting or administering the composition for inhibiting orexin receptor competition of the present invention a subject requiring or desiring inhibition of binding of orexin to its receptor is preferable. Examples of such a subject include humans having symptoms such as insomnia, hyperglycemia, and Alzheimer's disease.
  • the composition for orexin receptor antagonistic inhibition of the present invention for example, for use in healthy subjects for the purpose of preventing symptoms or diseases that can be expected to be prevented or improved by inhibiting the binding of orexin to its receptor, etc. Can also
  • composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention may be labeled with a function exerted by the orexin receptor antagonism inhibiting action.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention has, for example, an indication of one or more functions such as “improve sleep”, “improve blood glucose level” and “prevent cognitive decline”. It may be attached.
  • the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention is preferably a food or drink with the above label.
  • the above display may be a display indicating that it is used to obtain the above function.
  • the present invention also includes the following methods and uses.
  • a method of inhibiting the binding of orexin to its receptor which comprises administering pyrroloquinoline quinone or a salt thereof.
  • the above methods and uses may be therapeutic or non-therapeutic methods or uses.
  • Administration (or ingestion) of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof to a subject can inhibit binding of orexin to its receptor (orexin receptor) in the subject. Due to such action, effects such as sleep improvement, blood sugar level improvement, and prevention of Alzheimer's disease can be expected.
  • pyrroloquinoline quinones or salts thereof can be used to prevent or ameliorate sleep disorders by inhibiting the binding of orexin to its receptor.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof and preferred embodiments thereof are the same as those in the composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention described above.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof may be administered to a subject once or more times a day, for example, once to several times a day (eg, 2-3 times).
  • the above uses are preferably in human or non-human mammals, more preferably in humans.
  • an amount (also referred to as an effective amount) of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof that can obtain an orexin receptor antagonistic inhibitory effect may be administered to a subject.
  • the preferable dose, administration subject, administration method and the like of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof are the same as those of the above-mentioned composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention.
  • the pyrroloquinoline quinone or its salt may be administered as it is, or may be administered as a composition containing the pyrroloquinoline quinone or its salt.
  • the above-mentioned composition for inhibiting orexin receptor antagonism of the present invention may be administered.
  • pyrroloquinoline quinone or a salt thereof can be used for producing foods and drinks, drugs, quasi drugs, feeds and the like used for inhibiting the binding of orexin to its receptor.
  • the present invention also includes, in one aspect, the use of pyrroloquinoline quinone or a salt thereof for producing a composition for inhibiting orexin receptor antagonism.
  • Example 1 The Orexin 2 Receptor Reporter Assay Kit (Cayman Chemical Company) accessory was used to measure the orexin receptor antagonist activity of the test substance.
  • cells expressing the orexin receptor on the cell surface are used.
  • secretory alkaline phosphatase (SEAP) is secreted.
  • SEAP secretory alkaline phosphatase
  • the secreted SEAP is reacted with an alkaline phosphatase substrate, and the enzyme activity of SEAP is measured using a luminometer.
  • a substance having an orexin receptor antagonistic action reduces enzyme activity.
  • FBS fetal bovine serum
  • Glutamine, sodium pyruvate, and sodium sodium bicarbonate, liquid, sterile-filtered, suitable for cell culture (10 mL/s) were prepared in 5 mL of HEK29, and HEK29 was prepared in 5 mL of HEK29.
  • pyrroloquinoline quinone disodium salt (Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) was added to a final concentration of 100 ⁇ g/mL, and 5% CO 2 at 37° C. for 1 hour. Incubated.
  • Dulbecco's Modified Eagle's Medium-high glucose With 4500 mg/L glucose, L-glutrate, hydrated, glubrate, hydrate, sodium, sodium, pyruvate, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, hydrated, and hydrated. for cell culture) (Sigma-Aldrich) was used.
  • Orexin A was added to a final concentration of 50 nM, and the mixture was incubated for 24 hours under the conditions of 5% CO 2 and 37°C. (6) The supernatant was collected. (7) The enzyme (SEAP) activity of the supernatant was measured according to the protocol attached to the Orexin 2 Receptor Reporter Assay Kit (Cayman Chemical Company).
  • FIG. 1 is a graph showing enzyme activity in a negative control group (NC), a positive control group (PC) and a pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group (PQQ).
  • NC negative control group
  • PC positive control group
  • PQQ pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group
  • FIG. 1 is a graph showing enzyme activity in a negative control group (NC), a positive control group (PC) and a pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group (PQQ).
  • the results shown in FIG. 1 are shown as relative values with the enzyme activity of the negative control group as 1.
  • the stronger the orexin receptor antagonistic action the lower the enzyme activity.
  • addition of 100 ⁇ g/mL of pyrroloquinoline quinone disodium salt showed an orexin receptor antagonistic effect equivalent to that of suvorexant 1 ⁇ M.
  • Example 2 For the pyrroloquinoline quinone disodium salt-added group of Example 1, cell proliferation after addition of pyrroloquinoline quinone disodium salt was measured using the WST-8 Cell Proliferation Assay Kit (Cayman Chemical Company). The measuring method followed the attached protocol. Dehydrogenase activity is known to be proportional to the number of living cells. This kit utilizes this principle and measures the dehydrogenase activity released from cells into the medium. For the negative control group and the positive control group of Example 1, cell proliferation after addition of DMSO or suvorexant was measured by the same method. FIG.
  • NC negative control group
  • PC positive control group
  • PQQ pyrroloquinoline quinone disodium salt addition group
  • the number of cells in the pyrroloquinoline quinone disodium salt-added group was not decreased as compared with the positive control and the negative control. From this, it is considered that the decrease in the enzyme activity due to the addition of pyrroloquinoline quinone disodium salt observed in Example 1 is not due to cell death but due to an antagonistic action on the orexin receptor.

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Abstract

本発明は、オレキシンのその受容体へ結合を阻害することができる新規なオレキシン受容体拮抗阻害用組成物及びオレキシンのその受容体への結合を阻害する方法を提供することを目的とする。 本発明は、ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含むオレキシン受容体拮抗阻害用組成物等に関する。

Description

オレキシン受容体拮抗阻害用組成物
本発明は、オレキシン受容体拮抗阻害用組成物に関する。また本発明は、オレキシンのその受容体（オレキシン受容体）への結合を阻害する方法等に関する。
オレキシンは、視床下部外側野に存在する神経細胞によって産生される神経ペプチドである。オレキシン受容体は、オレキシン特異的受容体であり、オレキシンがオレキシン受容体に作用すると、動物の覚醒レベルを高める、摂食量を増加させる等の作用が発揮される。従ってオレキシンのその受容体への結合を阻害する作用（オレキシン受容体拮抗阻害作用）を有する物質は、覚醒状態を抑制する作用等があると期待される。
特許文献１には、オレキシン受容体アンタゴニストとして使用される化合物が記載されている。また、オレキシン受容体拮抗阻害剤としてスボレキサントが知られている。しかしながら、天然由来化合物でオレキシン受容体拮抗阻害作用を持つ化合物は知られていない。
特開２０１８－１３５３４９号公報
本発明は、オレキシンのその受容体への結合を阻害することができる新規なオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、オレキシンのその受容体への結合を阻害する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、ピロロキノリンキノン又はその塩が、優れたオレキシン受容体拮抗阻害作用を有することを見出した。ピロロキノリンキノンは、種々の食用植物にも含まれる化合物であり、長期間摂取しても安全性が高いと考えられる。
すなわち、本発明は、以下のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物等に関する。
〔１〕ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含むオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
〔２〕ピロロキノリンキノンの塩が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩である上記〔１〕に記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
〔３〕飲食品である、上記〔１〕又は〔２〕に記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
〔４〕オレキシン受容体拮抗作用により発揮される機能の表示を付した、上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
〔５〕ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、オレキシンのその受容体への結合を阻害する方法。
〔６〕オレキシンのその受容体への結合を阻害するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
本発明によれば、オレキシンのその受容体へ結合を阻害することができる新規なオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を提供することができる。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、優れたオレキシン受容体拮抗阻害作用を有し、かつ、安全性が高い物質を有効成分として含有することから、飲食品、医薬品等として有用である。また、本発明によれば、オレキシンのその受容体への結合を阻害する方法が提供される。
図１は、ネガティブコントロール群（Ｎ．Ｃ．）、ポジティブコントロール群（Ｐ．Ｃ．）及びピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群（ＰＱＱ）における酵素活性を示すグラフである。 図２は、ネガティブコントロール群（Ｎ．Ｃ．）、ポジティブコントロール群（Ｐ．Ｃ．）及びピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群（ＰＱＱ）における脱水素酵素活性を示すグラフである。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含む。
オレキシンは、オレキシンＡとオレキシンＢが同定されており、視床下部外側野において産生される。オレキシン受容体には、オレキシン１受容体及びオレキシン２受容体の２種類のサブタイプが存在している。本発明におけるオレキシン受容体には、いずれのサブタイプも含まれ、好ましくはオレキシン２受容体である。一態様において、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、オレキシンＡのオレキシン２受容体への結合を阻害するために好適に使用される。
ピロロキノリンキノンは、酸化還元補酵素である。ピロロキノリンキノン又はその塩は、植物、細菌、動物等の種々の生物体内に存在するため、種々の生物から抽出して調製することができる。ピロロキノリンキノン又はその塩は、市販品を使用することもできる。本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、ピロロキノリンキノン又はその塩を豊富に含む植物由来原料等を本発明の組成物に含有させてもよい。
ピロロキノリンキノンの塩として、飲食品、医薬品等に使用可能な塩が好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。塩の中では、ナトリウム塩が好ましい。
ピロロキノリンキノンの塩における塩の置換数は、１～３であり、好ましくは２である。ピロロキノリンキノンの塩は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。ピロロキノリンキノンの塩として、ピロロキノリンキノンの二ナトリウム塩が好ましい。
後記の実施例に示すように、ピロロキノリンキノン又はその塩は、オレキシンのオレキシン受容体への結合を阻害する作用を有した。従ってピロロキノリンキノン又はその塩は、オレキシン受容体アンタゴニストとして作用する。ピロロキノリンキノン又はその塩は、対象においてオレキシンのその受容体への結合を阻害するために使用することができる。
ピロロキノリンキノン又はその塩は、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、ピロロキノリンキノン又はその塩は、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含むオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を提供することができる。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、それ自体が、オレキシン受容体拮抗阻害のための飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、オレキシン受容体拮抗阻害剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬であり、より好ましくは飲食品である。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、本発明における有効成分（ピロロキノリンキノン又はその塩）に加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
例えば本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を飲食品とする場合、本発明における有効成分に、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を医薬又は医薬部外品とする場合、例えば、本発明における有効成分に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）が挙げられるが、本発明の効果をより充分に得る観点から、経口投与が好ましい。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を医薬又は医薬部外品とする場合、経口用医薬又は医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤型としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。医薬は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を飼料とする場合には、本発明における有効成分を飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物に含まれるピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物中のピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は、ピロロキノリンキノンとして、例えば、組成物中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。一態様において、ピロロキノリンキノン又はその塩の含有量は、ピロロキノリンキノンとして、オレキシン受容体拮抗阻害用組成物中に０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～５０重量％がより好ましい。また一態様において、ピロロキノリンキノン又はその塩の総含有量は、オレキシン受容体拮抗阻害用組成物中に０．０００１～９７重量％であってよく、０．００１～５５重量％であってよい。一態様において、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、ピロロキノリンキノン又はその塩の含有量を上記範囲とすることが好ましい。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の効果を充分に得る観点から、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、好ましくは、経口摂取（経口投与）される。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、オレキシンのオレキシン受容体への結合を阻害する効果が得られるような量（有効量）であればよく、投与形態、投与方法に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、オレキシン受容体拮抗阻害用組成物をヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、ピロロキノリンキノン又はその塩の摂取量は、ピロロキノリンキノンとして、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは１～２００ｍｇであり、より好ましくは５～６０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させることが好ましい。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、オレキシンのオレキシン受容体への結合を阻害することにより予防又は改善が期待できる症状又は疾患の予防又は改善に有用である。オレキシンは睡眠覚醒、摂食行動、情動に関連していることが知られている。またオレキシンは、不眠症、高血糖、アルツハイマー病等の症状又は疾患に関与すると報告されている。例えば、オレキシン受容体拮抗阻害剤であるスボレキサントの摂取により、睡眠潜時の短縮、客観的中途覚醒時間の短縮、総睡眠時間の増加、睡眠効率の増加が報告されている（Ｓｌｅｅｐ．　２０１３　Ｆｅｂ　１；　３６（２）：２５９－２６７．）。また、スボレキサントには、糖負荷試験時の血糖値上昇抑制効果があることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．　２０１６　Ｎｏｖ；１５７（１１）：４１４６－４１５７．　Ｅｐｕｂ　２０１６　Ｓｅｐ　１５．）。また、マウスにおいて、睡眠不足およびオレキシンペプチド注入によりアミロイドβレベルが上昇することが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ．　２００９　Ｎｏｖ　１３；　３２６（５９５５）：１００５－１００７．）。一方、アミロイドβレベル、老人斑の形成は、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子組み換えマウスにおいて、オレキシン受容体アンタゴニストであるアルモレキサントの注入で減少することが報告されている。また、これら以外にも、オレキシン受容体を拮抗阻害することによって、抗肥満、食欲抑制、抗うつ、抗不安作用が得られる可能性が示唆されている。従って本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を摂取又は投与すると、オレキシン受容体拮抗阻害作用により、例えば、睡眠改善（例えば、睡眠潜時の短縮、中途覚醒時間の短縮、中途覚醒回数の減少等の睡眠の質改善）、血糖値異常の予防又は改善、アルツハイマー病の予防又は改善等の効果が得られることが期待できる。睡眠改善により、例えば、睡眠障害の予防又は改善が可能となる。
本明細書で症状又は疾患の予防は、症状又は疾患の発症を防止すること、症状又は疾患の発症を遅延させること、症状又は疾患の発症率を低下させること、症状又は疾患の発症のリスクを軽減すること等を包含する。症状又は疾患の改善は、対象を症状又は疾患から回復させること、症状又は疾患を緩和すること、症状の悪化又は疾患の進行を遅延させること又は防止すること等を包含する。回復は、少なくとも部分的に回復させることを含む。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を摂取させる又は投与する対象として、オレキシンのその受容体への結合の阻害を必要とする又は希望する対象が好ましい。このような対象として、例えば、不眠、高血糖、アルツハイマー病等の症状を有するヒト等が挙げられる。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、例えば、オレキシンのその受容体への結合の阻害により予防又は改善が期待できる症状又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物には、オレキシン受容体拮抗阻害作用により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物には、例えば、「睡眠を改善する」、「血糖値を改善する」及び「認知機能低下を予防する」等の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。
本発明の一実施態様において、本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。
本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、オレキシンのその受容体への結合を阻害する方法。
オレキシンのその受容体への結合を阻害するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
上記方法及び使用は、治療的な方法又は使用であってもよく、非治療的な方法又は使用であってもよい。ピロロキノリンキノン又はその塩を対象に投与する（又は摂取させる）と、対象においてオレキシンのその受容体（オレキシン受容体）への結合を阻害することができる。このような作用により、睡眠改善、血糖値改善、アルツハイマー病の予防等の効果が期待できる。一態様において、ピロロキノリンキノン又はその塩は、オレキシンのその受容体への結合を阻害することにより、睡眠障害を予防又は改善するために使用することができる。
上記の方法及び使用において、ピロロキノリンキノン又はその塩及びこれらの好ましい態様は、上述した本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物の場合と同じである。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、ピロロキノリンキノン又はその塩を対象に投与すればよい。
上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。
上記方法及び使用においては、オレキシン受容体拮抗阻害作用が得られる量（有効量ということもできる）のピロロキノリンキノン又はその塩を対象に投与すればよい。ピロロキノリンキノン又はその塩の好ましい投与量、投与対象、投与方法等は上述した本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物の場合と同じである。ピロロキノリンキノン又はその塩は、そのまま投与してもよく、ピロロキノリンキノン又はその塩を含む組成物として投与してもよい。例えば、上述した本発明のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物を投与してもよい。
また、ピロロキノリンキノン又はその塩は、オレキシンのその受容体への結合阻害のために使用される飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。本発明は一態様において、オレキシン受容体拮抗阻害用組成物を製造するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用も包含する。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
Ｏｒｅｘｉｎ　２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）付属品を用いて、被験物質のオレキシン受容体アンタゴニスト活性を測定した。
この評価系では、細胞表面にオレキシン受容体を発現させた細胞を使用する。このオレキシン受容体にアゴニスト（オレキシン）が結合すると、分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）が分泌される。分泌されたＳＥＡＰとアルカリホスファターゼ基質を反応させ、ルミノメーターを用いてＳＥＡＰの酵素活性を測定する。オレキシン受容体拮抗作用（オレキシン受容体アンタゴニスト作用）を有する物質は、酵素活性を減少させる。
（１）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を終濃度１０％となるように加えたダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ－ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ，　Ｗｉｔｈ　４５００　ｍｇ／Ｌ　ｇｌｕｃｏｓｅ，　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ，　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｙｒｕｖａｔｅ，　ａｎｄ　ｓｏｄｉｕｍ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ，　ｌｉｑｕｉｄ，　ｓｔｅｒｉｌｅ－ｆｉｌｔｅｒｅｄ，　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞が２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように調製した。
（２）（１）で調製したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を含む培地を、Ｏｒｅｘｉｎ　２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｓｔｒｉｐ　Ｐｌａｔｅに２００μＬずつ播種した。
（３）５％ＣＯ２、３７℃条件下にて１６時間インキュベートした。
（４）上清を除いたのち、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩（三菱ガス化学（株））を終濃度１００μｇ／ｍＬとなるように添加し、５％ＣＯ２、３７℃条件下にて１時間インキュベートした。溶媒には、ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ－ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ，　Ｗｉｔｈ　４５００　ｍｇ／Ｌ　ｇｌｕｃｏｓｅ，　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ，　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｙｒｕｖａｔｅ，　ａｎｄ　ｓｏｄｉｕｍ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ，　ｌｉｑｕｉｄ，　ｓｔｅｒｉｌｅ－ｆｉｌｔｅｒｅｄ，　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いた。
（５）オレキシンＡを終濃度５０ｎＭとなるように添加し、５％ＣＯ２、３７℃条件下にて２４時間インキュベートした。
（６）上清を回収した。
（７）上清の酵素（ＳＥＡＰ）活性をＯｒｅｘｉｎ　２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）付属のプロトコルに従い、測定した。
（８）本試験では、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩の代わりにスボレキサント１μＭを添加した群をポジティブコントロールとし、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した群をネガティブコントロールとした。各群ｎ＝３で試験を行った。
オレキシン受容体アンタゴニスト作用の指標として、上記の方法で酵素（ＳＥＡＰ）活性を測定した結果（平均±標準誤差）を図１に示す。図１は、ネガティブコントロール群（Ｎ．Ｃ．）、ポジティブコントロール群（Ｐ．Ｃ．）及びピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群（ＰＱＱ）における酵素活性を示すグラフである。図１に示す結果は、ネガティブコントロール群の酵素活性を１とした、相対値で示した。
この評価系では、オレキシン受容体アンタゴニスト作用が強いほど酵素活性が低下する。
図１に示すように、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩１００μｇ／ｍＬ添加によって、スボレキサント１μＭと同等のオレキシン受容体アンタゴニスト作用を示した。
＜実施例２＞
実施例１のピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群について、ＷＳＴ－８　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加後の細胞増殖を測定した。測定方法は付属のプロトコルに従った。脱水素酵素活性は生細胞の数に比例することが知られている。このキットは、この原理を利用しており、細胞から培地中に放出された脱水素酵素活性を測定するキットである。実施例１のネガティブコントロール群及びポジティブコントロール群についても、同じ方法でＤＭＳＯ又はスボレキサント添加後の細胞増殖を測定した。
図２は、ネガティブコントロール群（Ｎ．Ｃ．）、ポジティブコントロール群（Ｐ．Ｃ．）及びピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群（ＰＱＱ）における脱水素酵素活性を示すグラフである。結果（平均±標準誤差）は、ネガティブコントロール群の脱水素酵素活性を１とした、相対値で示した。
図２に示すようにピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加群はポジティブコントロール、ネガティブコントロールと比較して、細胞数は減少していなかった。このことから、実施例１で観察されたピロロキノリンキノン二ナトリウム塩添加による酵素活性の低下は、細胞死によるものではなく、オレキシン受容体へのアンタゴニスト作用によるものだと考えられる。

Claims (6)

  1. ピロロキノリンキノン又はその塩を有効成分として含むオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
  2. ピロロキノリンキノンの塩が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩である請求項１に記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
  3. 飲食品である請求項１又は２に記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
  4. オレキシン受容体拮抗作用により発揮される機能の表示を付した、請求項１～３のいずれか一項に記載のオレキシン受容体拮抗阻害用組成物。
  5. ピロロキノリンキノン又はその塩を投与する、オレキシンのその受容体への結合を阻害する方法。
  6. オレキシンのその受容体への結合を阻害するための、ピロロキノリンキノン又はその塩の使用。
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