JP2018534338A - オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体およびその使用 - Google Patents
オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018534338A JP2018534338A JP2018526672A JP2018526672A JP2018534338A JP 2018534338 A JP2018534338 A JP 2018534338A JP 2018526672 A JP2018526672 A JP 2018526672A JP 2018526672 A JP2018526672 A JP 2018526672A JP 2018534338 A JP2018534338 A JP 2018534338A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disorder
- alkyl
- disease
- alkoxy
- alkylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本願は、2015年11月23日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された、中国特許出願第201510823712.8号の優先権および利益を主張し、その内容全体は引用によって本明細書に援用される。
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで、*はベンゼン環に結合する末端を指し;
Hyはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルは適宜、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシおよびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R9およびR9aはそれぞれ独立して、H、D、−CD3、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、−C(=O)NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7はH、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8はH、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、Xは−O−であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも1つはHではない。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
R7はH、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−、(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−であり;
R8はH、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−、(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−である。
R7はH、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHであり;
R8はH、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHである。
定義および一般的な専門用語
ここで、本発明のいくつかの実施態様、付随する構造および式で説明される実施例について、詳細に言及する。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる、全ての代替物、変更物、および均等物を含むことが意図される。当業者は、本発明の実施において用いることのできる、本明細書に記載のものと同様のまたは等価な複数の方法および物質を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法および物質に決して限定されない。援用される文献、特許および同様のものの1つ以上が、これらに限定はされないが、定義された用語、用語の使用、記載される技術などに関して、本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
本明細書において、オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体、その薬学的に許容可能な塩、医薬組成物および医薬品が提示され、これらはオレキシン受容体アンタゴニスト活性を有し、睡眠障害、精神学的障害、神経学的障害および神経変性障害、薬物依存、中毒、認知障害、運動障害、摂食障害などの、オレキシン受容体に関連する疾患の予防または治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとして用いることができる。
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで、*はベンゼン環に結合した末端をいい;
Hyはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルはハロゲン、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシおよびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R9、R9a、R5、R6、R7およびR8は本明細書で定義される通りであり;
Xが−O−である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうち少なくとも1つはHではない。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
いくつかの実施態様において、式(I)のHyは以下で式i−1からi−4で表される部分構造のうちの1つであり:
ここで、式i−1からi−14で表されるサブ構造は、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシまたはベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで*はベンゼン環に結合した末端をいい;
R1、R2、R3、R4、R9およびR9aは本明細書に定義される通りである。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで*はベンゼン環に結合した末端をいい;
R1、R2、R3、R4、R9およびR9aは本明細書に定義される通りである。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで*はベンゼン環に結合した末端をいい;
Xが−O−である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つはHでなく;
R1、R2、R3、R4、R9およびR9aは本明細書に定義される通りである。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
さらに別の実施態様において、本明細書は以下の構造:
のうちの1つを有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
ある局面において、本明細書では、式(I)から(IV)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提示される。好ましくは、医薬組成物はさらに、少なくとも薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または賦形剤を含み、適宜、他の治療および/または予防成分を含む。
本明細書で開示される化合物または医薬組成物は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療または予防するためのオレキシン受容体アンタゴニストとして有効であり、オレキシン受容体アンタゴニスト性治療剤の製造において用いられうる。
本発明は以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明はこれらの実施態様には限定されず、実施例は本発明を実施する方法を提案することを意図するにすぎないことが理解される。
実施例1:(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸の合成
MS (ESI, neg. ion) m/z: 202.1 [M−H]−;
1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ (ppm): 7.88 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz、1H), 7.50−7.48 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); および
13C NMR (CD3OD, 151 MHz) δ (ppm): 169.8, 140.7, 137.5, 136.7, 133.5, 131.5, 129.3, 126.0, 21.0.
ステップ2)5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル クロライドの合成
ステップ3)5−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−tert−ブチル ホルメート
MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.78−3.76 (m, 1H), 3.64−3.53 (m, 2H), 3.45−3.38 (m, 1H), 3.27−3.25 (m, 2H), 3.16−3.07 (m, 1H), 2.93−2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップ4)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.4 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.81−7.79 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.72−3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.35−3.31 (m, 1H), 3.21−3.18 (m, 1H), 3.09−3.06 (m, 1H), 2.97−2.95 (m, 2H), 2.85−2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
ステップ5)5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 186.1 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31−7.28 (m, 2H)
ステップ6)2,5−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの合成
ステップ7)(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.2 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (t、J = 9.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92−3.79 (m, 1H), 3.76−3.60 (m, 2H), 3.58−3.39 (m, 4H), 3.04 (d, J = 30.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例2:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
ステップ1)2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸の合成
MS (ESI, neg. ion) m/z: 188.1 [M−H]−;
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.06 (s 1H), 8.08 (s, 2H), 7.78−7.75 (m, 2H), 7.72−7.68 (m, 1H), 7.60−7.57 (m, 1H); および
13C NMR (DMSO−d6, 151 MHz) δ (ppm): 167.7, 137.5, 136.3, 131.7, 129.6, 128.9, 128.5, 124.4.
ステップ2)2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイルクロリドの合成
ステップ3)5−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−tert−ブチル ホルメートの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 384.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.45−7.42 (m, 2H), 3.83−3.79 (m, 1H), 3.64−3.56 (m, 2H), 3.48−3.39 (m, 1H), 3.36−3.27 (m, 2H), 3.20−3.13 (m, 1H), 2.98−2.90 (m, 2H), 2.82−2.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップ4)(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.2 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.44−7.38 (m, 2H), 3.79−3.67 (m, 2H), 3.31−3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 11.2 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83−2.75 (m, 2H).
ステップ5)(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.5 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.53−7.49 (m, 1H), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93−3.84 (m, 2H), 3.77−3.70 (m, 2H), 3.64−3.57 (m, 1H), 3.52−3.44 (m, 2H), 3.12−2.99 (m, 3H).
実施例3:(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸の合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 208.2 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.15 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.70−7.65 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.75 Hz, 1H).
ステップ2)2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイルクロリドの合成
ステップ3)5−(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−tert−ブチル ホルメートの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 346.3 [M+H−56]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.84−7.78 (m, 3H), 7.50−7.44 (m, 1H), 7.13 (td, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.86−3.64 (m, 3H), 3.58−3.54 (m, 1H), 3.51−3.47 (m, 1H), 3.40−3.37 (m, 1H), 3.32−3.15 (m, 2H), 2.95−2.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ4)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 302.4 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.87−7.79 (m, 3H), 7.51−7.45 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77−3.59 (m, 3H), 3.25−3.08 (m, 3H), 3.03−2.91 (m, 2H), 2.90−2.74 (m, 2H).
ステップ5)(5−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.86−7.73 (m, 3H), 7.49−7.46 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16−7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.00−3.78 (m, 4H), 3.75−3.72 (m, 1H), 3.70−3.61 (m, 2H), 3.31−3.26 (m, 1H), 3.18−3.07 (m, 2H).
実施例4:(5−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 170.1 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 9.9 Hz, 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H).
ステップ2)2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]オキサゾールの合成
ステップ3)(5−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.87 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.35−7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.92−6.87 (m, 1H), 3.92−3.83 (m, 2H), 3.73−3.70 (m, 2H), 3.61−3.58 (m, 1H), 3.51−3.48 (m, 1H), 3.46−3.41 (m, 1H), 3.14−3.09 (m, 1H), 3.03−2.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
実施例5:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.90 (dd, J = 8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.41−7.38 (m, 1H), 7.36−7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95−3.86 (m, 2H), 3.76−3.69 (m, 2H), 3.65−3.59 (m, 1H), 3.54−3.47 (m, 2H), 3.10−2.97 (m, 3H).
実施例6:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.88−7.70 (m, 3H), 7.52−7.47 (m, 1H), 7.33−7.29 (m, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.03−6.99 (m, 1H), 4.02−3.88 (m, 2H), 3.86−3.76 (m, 2H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.65−3.57 (m, 2H), 3.21−3.16 (m, 1H), 3.14−2.99 (m, 2H).
実施例7:(5−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 182.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 10.20 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
ステップ2)2−クロロ−5−メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
ステップ3)(5−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 445.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.92−3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75−3.72 (m, 2H), 3.62−3.57 (m, 1H), 3.50−3.46 (m, 1H), 3.44−3.40 (m, 1H), 3.17−3.11 (m, 1H), 3.05−2.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
実施例8:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.93 (dd, J= 8.0 Hz, 4.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43−7.39 (m, 1H), 7.37−7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97−3.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74−3.68 (m, 2H), 3.65−3.58 (m, 1H), 3.55−3.47 (m, 2H), 3.11−2.98 (m, 3H).
実施例9:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.87−7.77 (m, 3H), 7.51−7.46 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98−3.85 (m, 2H), 3.85−3.74 (m, 5H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.65−3.58 (m, 2H), 3.23−3.17 (m, 1H), 3.16−2.98 (m, 2H).
実施例10:(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)ベンゾ[d]オキサゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 152.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 10.24 (s, 1H), 7.77−7.73 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 8.0 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ステップ2)2−クロロベンゾ[d]オキサゾールの合成
ステップ3)(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77−7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05−7.00 (m, 1H), 3.91−3.84 (m, 2H), 3.74−3.70 (m, 2H), 3.62−3.56 (m, 1H), 3.51−3.47 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.17−3.12 (m, 1H), 3.05−2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
実施例11:(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.82−7.77 (m, 3H), 7.74−7.70 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 1H), 7.05−7.02 (m, 1H), 3.99−3.79 (m, 4H), 3.75−3.71 (m, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.30−3.26 (m, 1H), 3.17−3.07 (m, 2H).
実施例12:(5−(6−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)6−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
MS (ESI, neg. ion) m/z: 179.1 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.29 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 4.3 Hz, 1H).
ステップ2)2,4−ジクロロ−6−フルオロキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 216.9 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.03 (dd, J = 9.2 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.79−7.73 (m, 1H).
ステップ3)2−クロロ−6−フルオロキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 183.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, 2.7 Hz, 1H).
ステップ4)(5−(6−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.5 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.59−7.56 (m, 1H), 7.43 (td, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.29−7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97−3.93 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.73−3.65 (m, 3H), 3.58−3.56 (m, 1H), 3.38−3.34 (m, 1H), 3.08−2.96 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例13:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.5 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.53−7.47 (m, 1H), 7.46−7.37 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 3H), 3.62−3.56 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.11−2.92 (m, 3H).
実施例14:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.5 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90−7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.53−7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.9 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.04−3.88 (m, 2H), 3.87−3.78 (m, 2H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.65−3.55 (m, 1H), 3.37−3.25 (m, 1H), 3.21−3.01 (m, 2H).
実施例15:(5−(6−クロロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)6−クロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
MS (ESI, neg. ion) m/z: 195.1 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.34 (s, 2H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 H, 1H).
ステップ2)2,4,6−トリクロロキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.9 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 H, 1H).
ステップ3)2,6−ジクロロフルオロキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.9 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ステップ4)(5−(6−クロロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.4 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61−7.57 (m, 1H), 7.49−7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.91−3.85 (m, 1H), 3.73−3.66 (m, 3H), 3.58−3.55 (m, 1H), 3.38−3.32 (m, 1H), 3.09−2.98 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
実施例16:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−クロロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.4 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.49−7.46 (m, 1H), 7.45−7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95−3.87 (m, 2H), 3.78−3.72 (m, 2H), 3.66−3.58 (m, 1H), 3.54−3.44 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11−2.99 (m, 3H).
実施例17:(5−(6−クロロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.97 (s, 1H), 7.84−7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50−7.44 (m, 2H), 7.43−7.42 (m, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 4.00−3.87 (m, 2H), 3.85−3.77 (m, 2H), 3.76−3.66 (m, 2H), 3.64−3.55 (m, 1H), 3.38−3.27 (m, 1H), 3.20−3.01 (m, 2H).
実施例18:(5−(6−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
MS (ESI, neg. ion) m/z: 191.0 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.24 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
ステップ2)2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
ステップ3)2−クロロ−6−メトキシキナゾリンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 195.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
ステップ4)(5−(6−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60−7.57 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.91−3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74−3.67 (m, 3H), 3.57−3.53 (m, 1H), 3.36−3.31 (m, 1H), 3.09−2.97 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
実施例19:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56−7.50 (m, 1H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.41−7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.95−3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76−3.70 (m, 2H), 3.63−3.57 (m, 1H), 3.52−3.44 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.12−2.99 (m, 3H).
実施例20:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 7.84−7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50−7.44 (m, 1H), 7.42−7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 4.04−3.88 (m, 2H), 3.87−3.78 (m, 5H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.65−3.55 (m, 1H), 3.37−3.25 (m, 1H), 3.21−3.01 (m, 2H).
実施例21:(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−トリフルオロメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.4 [M+H]+.
実施例22:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−トリフルオロメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.3 [M+H]+.
実施例23:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−トリフルオロメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.1 [M+H]+.
実施例24:2−(5−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボニトリル
MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.5 [M+H]+.
実施例25:2−(5−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボニトリル
MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.6 [M+H]+.
実施例26:2−(5−(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボニトリル
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.1 [M+H]+.
実施例27:(5−(6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.9 [M+H]+.
実施例28:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.8 [M+H]+.
実施例29:(5−(6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.7 [M+H]+.
実施例30:(5−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.4 [M+H]+.
実施例31:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.5 [M+H]+.
実施例32:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 [M+H]+.
実施例33:(5−(4−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 445.3 [M+H]+.
実施例34:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(4−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.5 [M+H]+.
実施例35:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(4−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.6 [M+H]+.
実施例36から45の化合物は、実施例12に記載される方法を用いて、対応する化合物から合成することができ、これらの化合物は市販されているか、または当業者に既知の単純な方法によって入手することができる。
実施例36:(5−(7−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.5 [M+H]+.
実施例37:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(7−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.1 [M+H]+.
実施例38:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(7−フルオロキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.6 [M+H]+.
実施例39:(5−(7−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.6 [M+H]+.
実施例40:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(7−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 [M+H]+.
実施例41:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(7−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.8 [M+H]+.
実施例42:(5−(5−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.5 [M+H]+.
実施例43:(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 [M+H]+
実施例44:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−メトキシキナゾリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 [M+H]+.
実施例45:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(6−メトキシキノリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.3 [M+H]+.
実施例46:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
ステップ1)5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.00 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36〜7.31 (m, 2H).
ステップ2)2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾールの合成
ステップ3)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノンの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.15 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.86−7.72 (m, 3H), 7.55−7.49 (m, 1H), 7.31−7.29 (m, 1H), 7.18−7.15 (m, 2H), 7.01−6.98 (m, 1H), 4.02−3.85 (m, 2H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.72−3.69 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 2H), 3.21−3.18 (m, 1H), 3.15−3.03 (m, 2H).
実施例47:(5−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
ステップ1)5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−チオールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 169.05 [M+H]+; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39〜7.33 (m, 2H), 5.10 (s, 1H).
ステップ2)2−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成
MS (ESI, pos. ion) m/z: 171.05 [M+H]+.
ステップ3)(5−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 436.15 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.83−7.75 (m, 3H), 7.52−7.49 (m, 1H), 7.31−7.27 (m, 1H), 7.19−7.14 (m, 2H), 7.05−6.99 (m, 1H), 4.03−3.87 (m, 2H), 3.88−3.78 (m, 2H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.66−3.59 (m, 2H), 3.23−3.17 (m, 1H), 3.11−2.99 (m, 2H).
実施例48:(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(8−フルオロキノリン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
MS (ESI, pos. ion) m/z: 447.25 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.69−7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.53−7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 17.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.03−3.95 (m 2H), 3.89−3.81 (m, 2H), 3.78−3.68 (m, 2H), 3.63−3.57 (m, 1H), 3.35−3.29 (m, 1H), 3.21−3.03 (m, 2H)
生物学的アッセイ
実施例A:本明細書に開示される化合物の、ヒト化OX 1 受容体に対するアンタゴニスト性効果の試験
試験方法
実施例B:本明細書に開示される化合物の、ヒト化OX 2 受容体に対するアンタゴニスト性効果の試験
試験方法
実施例C:本発明の化合物の特定の分量をラット、イヌおよびサルに静脈内投与または経管栄養投与した後の薬物動態評価
試験方法
NDは検出可能なデータがないことを意味する。
NDは検出可能なデータがないことを意味する。
実施例D:QT時間の延長を誘導する本明細書に開示された化合物の有用性の評価
試験方法
実施例E:ヒト肝臓ミクロソームにおける、本明細書に開示される化合物の安定性の評価
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
Xは−O−、−S−、−NH−、*−CR9=N−または*−CR9=CR9a−であり、ここで、*はベンゼン環に結合する末端を意味し;
Hyはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシおよびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R9およびR9aはそれぞれ独立して、H、D、−CD3、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、−C(=O)NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5およびR6はそれぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ヒドロキシ置換アルキル、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルコキシ)−C(=O)−、(C1−6アルキルアミノ)−C(=O)−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;Xが−O−である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも1つはHではない。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式(II):
を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式(III):
を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式(IV):
を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - R1、R2、R3、R4、R9およびR9aがそれぞれ独立して、H、D、−CD3、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、−C(=O)NH2、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−または(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R5およびR6がそれぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−または(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−であり;
R7がH、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−、(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−であり;
R8がH、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシ置換アルキル、(C1−4アルキル)−C(=O)−、(C1−4アルコキシ)−C(=O)−、(C1−4アルキルアミノ)−C(=O)−である、
請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3、R4、R9およびR9aがそれぞれ独立して、H、D、−CD3、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、−C(=O)NH2、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R5およびR6がそれぞれ独立して、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHであり;
R7がH、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHであり;
R8がH、D、Cl、Br、I、−CN、−NH2、−OH、−NO2、−COOH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2OHである、
請求項1または6に記載の化合物。 - 以下の構造のいずれか1つ:
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバントまたはその組み合わせをさらに含む医薬組成物。
- 1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和のための医薬の製造における、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項11に記載の使用。
- 1つ以上のオレキシン受容体に拮抗するための医薬の製造のための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療、または緩和に用いるための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物。
- 疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項14に記載の化合物または医薬組成物。
- 1つ以上のオレキシン受容体への拮抗に用いるための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物。
- 患者に、治療上の有効量の請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、患者の1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患を予防、治療または緩和するための方法。
- 疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項17に記載の方法。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物を用いて、1つ以上のオレキシン受容体に拮抗する方法。
- 1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるための組み合わせ医薬であって、当該組み合わせ医薬が請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物を第一活性薬剤として含み;請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物とは異なる薬剤を第二活性薬剤として含み、当該請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物とは異なる薬剤が、1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである、組み合わせ医薬。
- 1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのキットであって、
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物を供する第一容器を含み、
適宜、さらに
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物とは異なる薬剤を供する第二容器であって、当該請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物とは異なる薬剤が、1つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである第二容器を含む、当該キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510823712.8 | 2015-11-23 | ||
CN201510823712 | 2015-11-23 | ||
PCT/CN2016/106937 WO2017088759A1 (en) | 2015-11-23 | 2016-11-23 | OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534338A true JP2018534338A (ja) | 2018-11-22 |
JP2018534338A5 JP2018534338A5 (ja) | 2019-10-31 |
JP6936224B2 JP6936224B2 (ja) | 2021-09-15 |
Family
ID=58762943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018526672A Active JP6936224B2 (ja) | 2015-11-23 | 2016-11-23 | オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体およびその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10370380B2 (ja) |
EP (1) | EP3380475A4 (ja) |
JP (1) | JP6936224B2 (ja) |
CN (1) | CN106749269B (ja) |
AU (1) | AU2016360245B2 (ja) |
CA (1) | CA3005918C (ja) |
SG (1) | SG11201804223TA (ja) |
WO (1) | WO2017088759A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020158415A1 (ja) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | サントリーホールディングス株式会社 | オレキシン受容体拮抗阻害用組成物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109988171A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 |
CN112876478B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型 |
CN112876479B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型 |
CN112876481B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型 |
WO2021104294A1 (en) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | CRYSTAL FORMS OF OCTAHYDROPYRROLO [3,4-c] PYRROLE DERIVATIVES |
CN112876480B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型 |
WO2022194122A1 (zh) * | 2021-03-16 | 2022-09-22 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用 |
WO2024056016A1 (zh) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含氮杂环的多环化合物的自由碱晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012085857A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides |
JP2013508404A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
JP2013508403A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール |
WO2013050938A1 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003002561A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists |
US20090105318A1 (en) | 2006-03-29 | 2009-04-23 | Coleman Paul J | Amidoethylthioether Orexin Receptor Antagonists |
CA2647678A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Merck & Co., Inc. | Diazepan orexin receptor antagonists |
WO2008008517A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Merck & Co., Inc. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
JP5479893B2 (ja) | 2006-07-14 | 2014-04-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 置換ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト |
PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
UA100974C2 (ru) * | 2006-12-01 | 2013-02-25 | Мерк Шарп Энд Доме Корп. | Соединения замещенных диазепанов как антагонисты орексиновых рецепторов |
EP2150114A4 (en) | 2007-05-18 | 2012-01-18 | Merck Sharp & Dohme | OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP2176258A1 (en) | 2007-07-03 | 2010-04-21 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
GB0712888D0 (en) | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2009011775A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Merck & Co., Inc. | Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists |
AU2008319419A1 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted diazepan orexin receptor antagonists |
KR101204213B1 (ko) | 2007-12-21 | 2012-11-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체 |
CA2722347A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidine and pyrrolidine compounds |
US20100267730A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-10-21 | Giuseppe Alvaro | Novel compounds |
US8093255B2 (en) | 2008-10-09 | 2012-01-10 | Glaxo Group Limited | Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists |
CA2739916A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists |
CA2741644C (en) | 2008-10-30 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
WO2010060471A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
WO2010060470A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
JP2012509912A (ja) | 2008-11-26 | 2012-04-26 | グラクソ グループ リミテッド | 新規の化合物 |
GB0823467D0 (en) | 2008-12-23 | 2009-01-28 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
JP5848251B2 (ja) | 2009-10-23 | 2016-01-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
WO2012148553A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an orexin receptor antagonist |
US9586962B2 (en) | 2011-04-20 | 2017-03-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators |
WO2013005755A1 (ja) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | 大正製薬株式会社 | メチルピペリジン誘導体 |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US8940898B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidinyl alkyne orexin receptor antagonists |
CN103917538B (zh) | 2011-11-08 | 2016-08-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物 |
ES2617863T3 (es) | 2012-06-04 | 2017-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de bencimidazol-prolina |
AU2013328301A1 (en) | 2012-10-10 | 2015-05-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives |
US9586950B2 (en) | 2012-10-16 | 2017-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyloxy-3-ester-4-nitrile orexin receptor antagonists |
EP2911675A4 (en) | 2012-10-23 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme | 2-PYRIDYLOXY-3-SUBSTITUTED 4-NITRIL-OREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2014085208A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists |
EP2934527A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-07-13 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONIST 2-PYRYDYLOXY-4-ESTER COMPOUNDS OF OREXIN RECEPTORS |
EP2934516A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-07-20 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONISTS OF 3-ESTER-4-SUBSTITUTED OREXIN RECEPTORS |
US9643955B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyloxy-3-nitrile-4-substituted orexin receptor antagonists |
JP2014141480A (ja) | 2012-12-28 | 2014-08-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | メチルピペリジン誘導体を含有する医薬 |
US9550786B2 (en) | 2013-01-16 | 2017-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-fluoropiperidine orexin receptor antagonists |
US9745284B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyloxy-4-ether orexin receptor antagonists |
TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代2-氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
WO2014176144A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-hydroxymethyl-substituted orexin receptor antagonists |
EP2988746A1 (en) | 2013-04-23 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Halo and trifluoromethyl substituted orexin receptor antagonists |
WO2014176142A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxy-substituted orexin receptor antagonists |
WO2015018029A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazole orexin receptor antagonists |
WO2015018027A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole orexin receptor antagonists |
CN104548097A (zh) | 2013-10-14 | 2015-04-29 | 上海市肿瘤研究所 | 衣霉素和铂类抗癌药物的药物组合在治疗肝癌中的应用 |
US9914721B2 (en) | 2013-12-04 | 2018-03-13 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Use of benzimidazole-proline derivatives |
US9586934B2 (en) | 2013-12-09 | 2017-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists |
WO2015088864A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyloxy-3-ester-4-ether orexin receptor antagonists |
US9617246B2 (en) | 2013-12-18 | 2017-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists |
WO2015095111A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazepane orexin receptor antagonists |
US9676751B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-amino-3-ester-pyridl orexin receptor antagonists |
US9556190B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidinyloxy lactone orexin receptor antagonists |
JP6466465B2 (ja) | 2014-02-20 | 2019-02-06 | 武田薬品工業株式会社 | オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン |
PE20170184A1 (es) | 2014-03-06 | 2017-04-07 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd | Derivados de piperidina como antagonista de receptores de orexina |
-
2016
- 2016-11-23 CN CN201611056011.7A patent/CN106749269B/zh active Active
- 2016-11-23 AU AU2016360245A patent/AU2016360245B2/en active Active
- 2016-11-23 US US15/777,219 patent/US10370380B2/en active Active
- 2016-11-23 EP EP16867982.7A patent/EP3380475A4/en active Pending
- 2016-11-23 JP JP2018526672A patent/JP6936224B2/ja active Active
- 2016-11-23 CA CA3005918A patent/CA3005918C/en active Active
- 2016-11-23 SG SG11201804223TA patent/SG11201804223TA/en unknown
- 2016-11-23 WO PCT/CN2016/106937 patent/WO2017088759A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013508404A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
JP2013508403A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール |
WO2012085857A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides |
WO2013050938A1 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LETAVIC, MICHAEL A. ET AL.: "Novel Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles Are Selective Orexin-2 Antagonists: SAR Leading to a Clinical", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58(14), JPN6020030991, 18 June 2015 (2015-06-18), pages 5620 - 5636, ISSN: 0004329178 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020158415A1 (ja) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | サントリーホールディングス株式会社 | オレキシン受容体拮抗阻害用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3005918C (en) | 2023-10-17 |
CN106749269B (zh) | 2019-01-04 |
CN106749269A (zh) | 2017-05-31 |
CA3005918A1 (en) | 2017-06-01 |
EP3380475A1 (en) | 2018-10-03 |
SG11201804223TA (en) | 2018-06-28 |
US10370380B2 (en) | 2019-08-06 |
US20180334460A1 (en) | 2018-11-22 |
JP6936224B2 (ja) | 2021-09-15 |
WO2017088759A1 (en) | 2017-06-01 |
AU2016360245A1 (en) | 2018-06-07 |
EP3380475A4 (en) | 2019-07-03 |
AU2016360245B2 (en) | 2020-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018534338A (ja) | オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体およびその使用 | |
AU2011258217B2 (en) | Heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
US10287293B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as PDE2 inhibitors | |
EP2911668A1 (en) | Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels | |
EA023137B1 (ru) | Модуляторы альфа 7 никотинового рецептора для лечения болевого синдрома, психического заболевания, когнитивного расстройства или болезни альцгеймера | |
JP6636060B2 (ja) | 中枢神経系疾患の治療に有用なトリアゾロ−ピラジン誘導体 | |
JP2016511262A (ja) | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
WO2014151630A2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases | |
US10035799B2 (en) | COMT inhibiting methods and compositions | |
AU2016295693B2 (en) | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof | |
CN109988170B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
CN108299437B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
CN107759620B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途 | |
WO2017088731A1 (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
CN106986859B (zh) | 吲哚衍生物及其用途 | |
CN109956945B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
CN105461709B (zh) | 取代脲衍生物及其在药物中的应用 | |
CN109988169B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
NZ624872B2 (en) | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190917 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190917 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191107 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200824 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20201106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210706 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210706 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210719 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210726 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6936224 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |