JP2013508403A - オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール - Google Patents

オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール Download PDF

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Abstract

オレキシン受容体調節因子として有用である二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール化合物が記載される。この化合物は、不眠症などの、オキシレン活性により介在される病状、疾患及び状態を処置するための医薬組成物及び方法に有用であり得る。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号６１／２５４，５０９（２００９年１０月２３日出願）の利益を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、特定の二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、並びに、オレキシン受容体の調節のため、並びにオレキシン受容体活性によって介在される病状、疾患、及び状態の治療のための、それらの使用方法に関する。
オレキシン（又はヒポクレチン）信号は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより介在される。本明細書ではこれ以降オレキシンと呼ばれる２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、オレキシン−１受容体及びオレキシン−２受容体という名称の２つの高親和性受容体に結合する。オレキシン−１受容体はオレキシンＡに有利に選択的であり、一方、オレキシン−２受容体は同様の親和性を以てどちらのオレキシンにも結合する。これらのオレキシンは、同じ遺伝子プレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系では、オレキシンが製造される元となる前駆体であるプレプロオレキシンを発現している神経細胞は、脳弓周核、背側視床下部及び視床下部外側野において見られる（Ｃ．Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８，１８（２３），９９９６〜１００１５）。これらの核内のオレキシン作動性細胞は脳の多くの領域に投射し、頭側方向には嗅球へと、尾側方向には脊髄へと延びている（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，１９９９，１９（８），３１７１〜３１８２）。
オレキシン投射及びオレキシン受容体を発現している神経細胞の広い中枢神経系分布は、摂食、飲水、覚醒、ストレス、動機付け、代謝及び再生産などの多くの生理学的機能におけるオレキシンの関与を示唆している（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，８（３），１７１〜１８１）。
プレプロオレキシンを発現している細胞を標的とした細胞死は、オレキシンの生理学的に最も重要な役割が、覚醒、摂食及び代謝に作用するものであり得ることを示唆している（Ｊ．Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，３０，３４５〜３５４）。迷走神経を介する顕著なオレキシン神経投射は、おそらく、心臓パラメーター（Ｗ．Ｋ．Ｓａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９９，８３１，２４８〜２５３；Ｔ．Ｓｈｉｒａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，２７７，Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５；Ｃ．−Ｔ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）、胃酸分泌及び胃運動（Ａ．Ｌ．Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｍ．−Ｔ．Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４，９４１〜９５１；Ｎ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，２５４，６２３〜６２７）において、中心的にオレキシンの作用を介在する。
数件の知見が、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，１２，７２６〜７３０）。覚醒に対するオレキシン介在効果は、隆起乳頭体核（ＴＭＮ）内のヒスタミン作動性神経へのオレキシン神経投射に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００２，２９０，１２３７〜１２４５）。ＴＭＮ神経は、オレキシン−２受容体を主に発現し、オレキシン−１受容体はより少量に発現する。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか又はオレキシン作動性神経が病変しているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ１９９９，９８，４３７〜４５１；Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００１，ｓｕｐｒａ）。イヌ型のナルコレプシーは、変異体又は非機能性のオレキシン−２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８，３６５〜３７６）。ヒトナルコレプシーは、視床下部外側野におけるオレキシン作動性神経の免疫切除に関連し得る（Ｍｉｇｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００１，６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ ＆ Ｔｈｏｒｓｂｙ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，６９２）、又は珍しいケースではあるが、オレキシン−２遺伝子における変異に関連し得る（Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０００，６，９９１〜９９７）、オレキシン信号の不足に関連付けられるようである。二重オレキシン−１／２受容体アンタゴニストＡＣＴ−０７８５７３で処理されたラット、イヌ及びヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，１５０〜１５５）が、睡眠の特徴的な臨床徴候及びＥＥＧ（脳波）徴候と共に、覚醒期の減少を示したという開示は、覚醒の制御における、すなわち、睡眠及び覚醒状態における、オレキシン系の役割を支持する根拠を提供する。ＥＥＧデータは、睡眠／覚醒の調節においてオレキシン−２がオレキシン−１よりも重要である可能性があることを示す（Ｐ．Ｍａｌｈｅｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）７６（３）：６１８〜３１；Ｃ．Ｄｕｇｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（１），１４２〜１５１）。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン−２受容体アンタゴニスト治療の対象になり得る。このような障害の例としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられる。
オレキシン系はまた、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにオレキシンを脳室内注入すると、自発運動、身づくろい及び常同運動が増加する。これらの行動的影響は、Ｄ2ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７３（１），１８１〜７）。したがって、オレキシン−２調節因子は、様々な神経障害を治療するのに有用であり得る。例えば、アゴニストすなわち上方制御因子はカタトニーの治療に、アンタゴニストすなわち下方制御因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び痴呆の治療に有用であり得る。
最近の知見は、アルツハイマー病の発現機序におけるオレキシンの役割を示す（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ，２００９，１〜１０）。アミロイド−βの脳間質液濃度はヒト及びげっ歯類の両方において毎日変動し、げっ歯類においては睡眠遮断はアミロイド−βの脳間質液濃度の有意な増加をもたらすことが実証された。げっ歯類に二重オレキシンアンタゴニストを注入すると、アミロイド−βの間質濃度が抑制され、アミロイド−βの自然な毎日の変動が消失した。間質液アミロイド−β濃度の減少は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑形成の減少と相関することから、結果として、睡眠時間を制御することで、アミロイド−βの凝集を阻害し、アルツハイマー病の進行を遅らせる可能性がある。
動機付け機能に関連する脳の多くの領域へのオレキシン神経投射（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，ｓｕｐｒａ）、並びに、薬物摂取、動機付け及び回復の動物モデルに焦点を当てている研究は、オレキシン系と嗜癖との間の相関を拡張した。包括的データセットは、薬物乱用がオレキシン系を活性化し、これが今度は薬物報酬又は薬物探索を増強することを示唆している（Ｇ．Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，５６（Ｓｕｐｐｌ １）１１２〜１２１）。したがって、ニコチン（Ｊ．Ｋ．Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１（１０），３６２３〜３６２９；Ｊ．Ｋ．Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，２９８（１），１〜４）、モルヒネ（Ｄ．Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３（８），３１０６〜３１１１）及びアンフェタミン（Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８（１），１８５〜９４）とオレキシン系との間の相互作用が実証されてきている。多くの研究所からの更なる研究は、オレキシン系とエタノール消費との間の重要な関係を実証している。例としては、ラットのアルコール嗜好種のエタノール消費は、視床下部外側野においてオレキシンｍＲＮＡを上方制御し、オレキシン−１受容体アンタゴニストはエタノールに対するオペラント反応を低下させることが示されている（Ｌａｗｒｅｎｃｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，１４８，７５２〜７５９）。オレキシン−１アンタゴニストでの処理もまた、エタノールに対するオペラント反応を低下させることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１９９（１），１０９〜１１７）。他の研究は、エタノール探索に対する前後関係の回復に続くオレキシン神経のＦｏｓ活性の増加を実証している（Ｄａｙａｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６３（２），１５２〜１５７及びＨａｍｌｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，１４６，５２５〜５３６）。研究はまた、視床下部の室傍核又は視床下部外側野の中へのオレキシン注入に続くエタノール消費の増加を示している（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２００７，３１（１１），１８５８〜１８６５）。これらの研究は、オレキシン系の調節がアルコール嗜好に影響し、したがって、オレキシン受容体アンタゴニストがアルコール依存症の治療に有用である可能性があるという根拠を提供する。
オレキシン及びその受容体は、オレキシンがインビトロで運動性を増加させること（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ ＆ Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ １９９９，２４，９４１〜９５１）及びインビトロで胃酸分泌を刺激すること（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９９，２５４，６２３〜６２７）が示されている、腸神経系の腸筋神経叢及び粘膜下神経叢の両方で発見されている。迷走神経切断又はアトロピンが、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への影響を妨害する（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、オレキシンにより介在される腸への影響は迷走神経を介する投射（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，１９９９，ｓｕｐｒａ）により推進され得るものである。オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体介在系の下方制御因子は、したがって、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流に対し可能性のある治療手段である。
体重もまた、オレキシンに介在される食欲及び代謝の制御により影響され得る（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２（４），５７３〜５８５；Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．，１９９９，８５（１），２５〜３０）。代謝及び食欲に対するオレキシンの影響の一部は、上記のように、オレキシンが胃運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシン受容体アンタゴニストは、したがって、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状の治療に有用である可能性がある。逆に、オレキシン受容体アゴニストは、過少体重、並びに、低血圧、徐脈、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症などの関連する症状、並びに、拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
脳室内に投与されたオレキシンは、自由に運動している（覚醒している）動物（Ｓａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９，８３１，２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２７７，Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５）及びウレタン麻酔された動物（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）において、同様の結果を以て、平均動脈圧及び心拍数を増加させることが示されている。オレキシン受容体アゴニストは、したがって、低血圧、徐脈及びこれらに関連する心疾患の治療の候補であり得、一方、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用であり得る。
以上の議論から、オレキシン受容体調節因子（一実施形態ではオレキシン−２受容体の調節因子）の同定が、これらの受容体系を介して介在される非常に様々な障害の治療のための治療薬剤の発展において、大きな利点を有するであろうことが分かり得る。
本明細書での参照文献の引用は、このような参照文献が本発明の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される全ての公表物は、これらの全体が参照により組み込まれる。
例えば、Ｎ−アロイル環式アミン誘導体（国際公開第２００３００２５６１号（２００３年１月９日））、エチレンジアミン誘導体（国際公開第２００３０５１８７２号（２００３年１月２６日））、スルホニルアミノ酢酸誘導体（国際公開第２００４０３３４１８号（２００４年４月２２日））、Ｎ−アリールアセチル環式アミン誘導体（国際公開第２００４０４１７９１号（２００４年５月２１日））、ジアゼパン誘導体（国際公開第２００７１２６９３５号（２００７年１１月８日））、アミドエチルチオエーテル誘導体（国際公開第２００７１２６９３４号（２００７年１１月８日））、２−置換プロリンビス−アミド誘導体（国際公開第２００８００８５５１号（２００８年１月１７日））、架橋ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８００８５１７号（２００８年１月１７日））、置換ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８００８５１８号（２００８年１月１７日）；米国特許第２００８０１３２４９０号、国際公開第２００９０５８２３８号）、オキソ架橋ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８１４３８５６号（２００８年１１月２７日））、１，２−ジアミドエチレン誘導体（国際公開第２００９０２２３１１号（２００９年２月１９日））、ヘテロアリール誘導体（国際公開第２００９０１６３４８５号（２００９年１月２５日））、メチル置換ピペリジニル誘導体（国際公開第２００９１２４９５６号（２００９年１０月１５日））、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアゼパン誘導体（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（１１），２９９７〜３００１）、オレキシン／ヒポクレチン受容体リガンド（Ｂｏｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２（４），８９１〜９０３）、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（１４），４２０１〜４２０５）、二重オレキシン受容体アンタゴニスト、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（Ｃｏｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０ ５３（１４）５３２０〜５３３２）、ピリダジンカルボキサミド誘導体（国際公開第２０１００５１２３８号）、２，５−二置換ベンズアミド誘導体（国際公開第２０１００５１２３７号（２０１０年５月６日））、イソニコチンアミド（国際公開第２０１００５１２３６号）、ヘテロシクリルベンゾイルピペリジン誘導体（国際公開第２０１０４８０１２号）、置換ジアゼパン誘導体（国際公開第２０１００４８０１７号）、置換ピロリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１４号）、トリアゾリルベンゾイルピペリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１０号）、トリアゾリルベンゾイルモルホリン誘導体（国際公開第２０１００４８０１３号）、立体構造制限Ｎ，Ｎ二置換１，４−ジアゼパン誘導体（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（７），２３１１〜２３１５）、トリピリジルカルボキサミド誘導体（国際公開第２０１００１７２６０号）、イミダゾピリジルメチル置換ピペリジン誘導体（国際公開第２０１００７２７２２号）、イミダゾピラジン置換ピペリジン誘導体（米国特許第２０１０１６０３４４号（２０１０年６月２４日）；同第２０１００１６０３４５号（２０１０年６月２４日）；国際公開第２０１００６０４７２号（２０１０年６月３日））、Ｎ−｛［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（国際公開第２０１００６３６６３号）、Ｎ−｛［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（国際公開第２０１００６３６６２号）、イミダゾピリミジン誘導体（国際公開第２０１００６０４７１号）及びイミダゾピラジン誘導体（国際公開第２０１００６０４７０号）といった、様々な小分子オレキシン受容体調節因子が報告されている。しかしながら、望ましい製薬学的特性を有する、効力のあるオレキシン受容体調節因子が、依然として求められている。
活性中枢神経系作用剤（国際公開第２００１０８１３４７号（２００１年１１月１日）；米国特許第２００２／００１９３８８号（２００２年２月１４日））、α７アセチルクロリン受容体調節因子（米国特許第２００５／１０１６０２号（２００５年５月１２日）；同第２００５／００６５１７８号（２００５年３月２４日）及びＦｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９（２６），７８４３〜７８５３）、認知障害の治療のため（国際公開第２００８０６７１２１号（２００８年６月５日））及び認知改善のための（国際公開第２００６１２４８９７号（２００６年１１月２３日）及び米国特許２００６０２５８６７２号（２００６年１１月１６日））のプロリン輸送体阻害因子として、ガンなどのアンドロゲン受容体関連症状の治療のためのアンドロゲン受容体リガンドとして（国際公開第２００９０８１１９７号（２００９年７月２日））、並びに、ガン、神経変性疾患及び自己免疫疾患の治療のためのヒストン脱アセチル化酵素阻害因子として（国際公開第２００６０１２３１２１号（２００６年１１月２３日））、置換ジアザ−二環式化合物が報告されている。
特定の二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体が、オレキシン調節活性を有することが判明している。したがって、本発明は、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的及び好ましい実施形態を対象とし、参照することにより本明細書に組み込む。
一つの一般態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013508403
 ［式中、
Ｒ1は、
Ａ）１又は２個のＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
Ｒaは、独立して、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＯ2からなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Ｒbは、
ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＣＮ、
ｂ）１個の酸素又は１個のイオウ原子を含有する五員ヘテロアリール環、
ｃ）１個、２個又は３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有し、ハロ又は−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
ｄ）ハロ、−ＣＨ3又は−ＣＦ3により置換されている又は未置換であるフェニルからなる群から選択される基であり、
Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換されている又は未置換であり、Ｒdにより置換されている、ピリジンであり、Ｒdは、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
Ｒcは−Ｃ1〜4アルキルであり、
Ｒdは、
ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリジニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、フェニル及びピリミジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択される基であり、
Ｃ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール、イソオキサゾリル、チオフェン−２−イル及びフラン−２−イルからなる群から選択され、−Ｆにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
Ｄ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルからなる群から選択される五〜十三員アリール又はヘテロアリール環からなる群から選択される基であり、
Ｒ2は、
Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＤ3、−Ｄ、−Ｃ1〜4アルコキシ、シクロプロピル、モルホリン−２−イル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
Ｂ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１個又は２個の基により置換されているピリジン、
Ｃ）ベンゾオキサゾール−２−イル、６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール、６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンからなる群から選択される九員ヘテロアリール環、
Ｄ）キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、キノリン、４−メチルキノリン及び６−フルオロキナゾリン−２−イルからなる群から選択される十員ヘテロアリール環、並びに、
Ｅ）４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル又は２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンからなる群から選択される基である。］の化学物質を目的とする。
別の一般態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2013508403
 ［式中、
Ｒ3は、−Ｃ1〜4アルコキシ及びフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるフェニルであり、並びに、
Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群から選択される基である。］の化学物質を目的とする。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」において記載若しくは例示される種から選択される化合物である。
更なる態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が介在する疾病、疾患又は病状を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化学物質を有効量含む、医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を更に含んでもよい。
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、オレキシン受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、オレキシン受容体活性を調節するための方法であって、このような受容体が患者にあるとき、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される有効量の少なくとも１つの化学物質に対してオレキシン受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。
別の態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が介在する疾病、疾患又は病状に罹患している、又はそれと診断される患者を治療する方法であって、このような治療を必要としている患者に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される、有効量の少なくとも１つの化学物質を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に開示される。
別の態様では、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いて）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定が挙げられる）、又は患者の放射線治療での同位体標識化合物の研究方法が開示される。例えば、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物はＰＥＴ研究に、あるいはＩ123標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、特に好ましいものであり得る。
本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点のうちの少なくとも１つを克服又は軽減するか、あるいはそれの有用な代替を提供することにある。以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
例示化合物Ｘの粉末Ｘ線回折。
本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシの末端酸素原子を各々ＮＨ（又はＮＲ）、Ｓ及びＳＯ2により置換したアルコキシ類似体である。
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分が適切に結合している形態の下記の物質が挙げられる：
Figure 2013508403
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環員上にオキソ基を２つまでの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質としては、下記のものが挙げられる：
Figure 2013508403
用語「アリール」は、環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式又は縮合若しくはスピロ多環式、芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール環内の炭素原子は、ｓｐ2混成である。）アリール基の例示的実施例としては、下記のものが挙げられる：
Figure 2013508403
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２個の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、部分が適切に結合している形態の下記のものが挙げられる：
Figure 2013508403
当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなく、かつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「未置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、置換されていないか、あるいは１個以上の置換基により置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基により置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解されるような意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、下記に示すように、フェニル環の結合部位に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、並びに結合部位に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位において置換基を有する。
Figure 2013508403
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される定量的な表現のいくつかは、用語「約」により制限されない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示されたいかなる量も、このような所与の値についての実験的及び／又は測定条件に起因する等値及び近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、このような所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」溶液は、本明細書では、これらの標準的意味に従って互換可能に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液及び緩衝剤のｐＨに関して緩衝剤成分の濃度がどれだけかを記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５th ｅｄ．（２００５）を参照されたい。また、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，８４thｅｄ．ｐｐ．８〜３７から８〜４４も参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ4及びＮａＨＣＯ3を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオ異性体形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表わすことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
記号
記号１
Figure 2013508403
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。同様に、記号
記号２
Figure 2013508403
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。
加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくとも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の特定の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物として得られてもよい。溶媒和物としては、本発明の化合物と、溶液又は固体若しくは結晶体としての１以上の溶媒との相互作用又は複合化によって形成されたものが含まれる。特定の実施形態では、溶媒は水であり、したがって溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、いくつかの多型形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、溶液中、１以上の結晶形態及び／又は多型形態の間で転換された。
本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質、及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で前記化学物質が取る形態のいずれかのうちのいずれか１つに言及することを表わす。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(固体)、Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)及びＲ−ＣＯＯ- (溶液)の中のいずれか１つに言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(固体)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在することができ、Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ- (溶液)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、この塩に由来するか、あるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物に接触させる」などのような表現は、そのような接触を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨにその物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ- (aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表わす）などのような種に接触すると理解する。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素原子、例えばアミン中の窒素原子及び当該化合物が入っている媒質中で公知様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定されるものではないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも公知であるからである。
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなかったとしても、両性イオンを形成することが知られる両性イオン性化合物は、参照により本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）化合物辞書により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときに、これらの化合物は、用語「分子内塩」と呼ばれる。他の情報源は、これらの化合物を「双極子イオン（dipolar ions）」と呼んでいるが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、一部の媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当該技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換はいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線処置で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物はＰＥＴ研究に、あるいはＩ123標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、特に好ましいものであり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の処置的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変更に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変更が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの一方でありかつ置換基Ｓ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの一方である場合、そのような割り当てはＳ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ3である、Ｓ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ4である、Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ3である、Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ4であるものの選択及び前記選択のうちの各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの１つでありかつＳ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkなどの基、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
その上、いずれかの基又は置換基に関して２個以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈するその挙げる割り当て及びこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である、ＳexampleがＳ2である、ＳexampleがＳ3である、ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである、ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである、そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである、本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkなどの基、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素基数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１個の炭素基（Ｃ1）を有する実施形態、２個の炭素基（Ｃ2）を有する実施形態及び３個の炭素基（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるか、あるいは分枝しているかにかかわらず、鎖中の炭素基の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。本明細書に示すいかなる二置換も、いろいろな結合可能性の中の２個以上が許容される時に、そのようないろいろな可能性が包含されることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換基と結合しておりかつＢが２番目の置換基と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換基と結合しておりかつＢが１番目の置換基と結合しているような二置換も指す。
この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てに言及することを意味すると理解する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、Ｒaにより置換されている、フェニルであり、Ｒaは、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3又は−ＮＯ2である。］により与えられる。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、Ｒaにより置換されている、フェニルであり、Ｒaは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣＨ3又は−ＯＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒbは、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3である。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、２−チオフェン−２−イル又は２−フラン−２−イルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、フェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル又は１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イル又は２−ピリミジン−２−イルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、置換されている、フェニルであり、Ｒbは、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又はオキサゾール−２−イルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、Ｒaにより置換されている、フェニルであり、Ｒaは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル又は−Ｃ1〜4アルコキシであり、Ｒbは、ハロ若しくは−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、トリアゾール又はピリミジンである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、（１−メチルエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−イル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル、２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル、３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル又は５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニルである。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、置換されているピリジンであり、Ｒdは、−ＣＦ3、−Ｂｒ又は−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。］により与えられる。
これらの実施形態の一部では、式中、Ｒ1は、置換されているピリジンであり、Ｒdは、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−２−イル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
これらの実施形態の一部では、式中、Ｒ1は、置換されているピリジンであり、Ｒdは、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル又は２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルである。
これらの実施形態の一部では、式中、Ｒ1は、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−フェニルチオフェン−２−イル、３−フェニルフラン−２−イル、５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル又は５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物により与えられ、式中、Ｒ1は、３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルであり、Ｒ2は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、キノキサリン又は４−メトキシピリミジン−２−イルからなる群から選択される。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｄ、−ＣＤ3、−ＣＨ3、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルにより置換されているピリミジンである。］により与えられる。
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸、５−ニトロ−ピリミジン−２−イル、６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−カルボキサミド、６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、４−（フラン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル又は５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、１個以上の−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｄ又は−ＣＤ3により置換されているピリミジンである。
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル又は４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イルである。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ2は、１個以上の−ＣＨ3により置換されている、ピラジン又はトリアジンである。］により与えられる。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ2は、１個以上の−Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3又は−ＣＦ3により置換されているピリジンである。］により与えられる。
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、ベンゾオキサゾール−２−イル、２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンであり、Ｒ1は、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、Ｒbは、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は２−ピリミジン−２−イルである。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ2は、キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、４−メチルキノリン又は６−フルオロキナゾリン−２−イルであり、Ｒ1は、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、Ｒbは、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は２−ピリミジン−２−イルである。］により与えられる。
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ3は、ビフェニル又は２−メトキシフェニルであり、Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又はキノキサリン−２−イルである。］により与えられる。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル、２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル、３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル又は５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニルであり、Ｒ2は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル又は４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イルである。］により与えられる。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、６−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル又は３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルであり、Ｒ2は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又は５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イルである。］により与えられる。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて使用され、医薬組成物を配合する。したがって、医薬組成物は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はこれらの製薬学的に許容可能な塩を有効量含む。
本発明は、また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記のもの及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。
「製薬学的に許容可能な塩」は、毒性がないか、生物学的に許容されるか、あるいは患者に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）により表わされる化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するものである。一般には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有してよく、したがって様々な無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を形成し得るものである。
製薬学的に許容可能な塩を形成するための塩基並びに無機及び有機酸。
典型的な製薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な好適な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
本発明は、また、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、並びに、このような製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば、生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などによるか、又は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に転化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、そうでなければ患者への投与に生物学的に好ましいプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
代表的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド若しくはエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２個以上（例えば２個、３個又は４個）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
追加の種類のプロドラッグは、例えば式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することで製造することができる。典型的なアミドとしては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ基を誘導体化することで調製することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグを産出することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基により置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるのに有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（Ｉ），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物あるいはこれらの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、並びに製薬学的に活性な代謝産物はオレキシン受容体の調節因子として本発明の方法で用いるに有用である。化合物は、このような調節因子のようにアンタゴニスト、アゴニスト又はインバースアゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、オレキシン受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか又は下方調節する化合物を指し、「活性化剤」は、オレキシン受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又は上方調節する化合物である。
本明細書で用いる用語「治療する」又は「治療」は、オレキシン受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性剤又は組成物を患者に投与することを指すことを意図する。治療は、オレキシン受容体活性の調節が介在する疾病、疾患若しくは状態又はそのような疾病、疾患若しくは状態の１つ以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又はひどさを和らげること又は予防することを包含する。用語「患者」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
したがって、本発明は、睡眠−覚醒サイクルの障害、代謝障害、神経疾患及び他の障害（例えば、摂食、飲水、覚醒、ストレス、嗜癖、代謝及び再生産）などの、オレキシン受容体活性が介在する疾病、疾患又は状態と診断される又はそれに罹患している患者を治療するための本明細書に記載の化合物の使用方法に関する。症状又は病状を「病状、疾患又は疾病」の範囲内に包含させることが意図される。
睡眠障害としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
代謝障害としては、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
神経障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の障害としては、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明による治療方法では、このような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に、本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患又は状態のこのような治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、患者が以前又は現在受けている治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに処置を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日である。
患者の疾病、障害又は状態の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
加えて、本発明の活性剤を、上記状態の治療において追加の有効成分と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加の有効成分は、表（Ｉ）の化合物の活性剤とは別個であるが一緒に投与してもよいか、又はこのような活性剤と共に本発明による医薬組成物に含有させることも可能である。例示的な実施形態では、追加の有効成分は、オレキシン活性が介在する状態、疾患、若しくは疾病の治療に有効であることが知られているか見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子、又は特定の状態、疾患、若しくは疾病に関連する別の標的に対して有効な化合物である。この組み合わせにより、有効性を増加させる（例えば、本発明に従う活性剤の効力又は有効性を高める化合物を該組み合わせに含めることによって）、１つ以上の副作用を低下させる、又は本発明に従う活性剤の必要量を低下させることができる。
本発明の活性剤を単独で、あるいは１つ以上の追加的有効成分と一緒に用いることで、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に従う、有効量の少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
「製薬的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるか、あるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが挙げられる。
１投与単位以上の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日に付き１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤としては、エタノール、グリセロール及び水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として使用前に水又は他の適切な媒体で再構成して提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
本発明の活性剤はまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容可能な油として提供してもよい。好適な水性媒体としては、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態を単位投薬形態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った化合物であってよい。
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有する）等として投与することも可能である。
ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変更は、上記で式（Ｉ）に言及する時に定義した如くである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を採用することで、加熱してもよい。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器中で実施することもできる。
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
Figure 2013508403
Figure 2013508403
式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の中間体化合物は、スキームＡに概要を述べるように、市販の又は合成入手可能な式（ＩＶ）の化合物から容易に調製される。式（ＶＩａ）の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下にて、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中で、６０℃〜１００℃の温度範囲にて（従来又はマイクロ波加熱を使用して）、式（ＩＶ）の化合物を市販の式（Ｖ）のＨＥＴ化合物と反応させることにより得られ、ここで、Ｒa2は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣＨ3であり、あるいは２個のＲa2基は一緒になって六員アリール環を形成してもよく、ここで、ＸはＣ又はＮであり（但し、Ｘ基の１個のみがＮであることができるものとする）、ここでＨＥＴは、１〜３個の窒素原子を含む五〜六員のヘテロアリール環である。
当業者であれば、１，２，３−トリアゾールが、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２つの互換体形状で存在することができ、それゆえに２つの位置異性体の形成の説明とされることを認識するであろう。
あるいは、式（ＶＩｂ）の化合物は、ＤＭＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3及びこれに類するものなどの無機塩基の存在下で、１００℃〜１３０℃の温度範囲にて、式（ＶＩＩ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴと反応させることにより調製され、ここで、ＨＥＴは、トリアゾール又はピラゾールからなる群から選択される五員ヘテロアリール環である。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いて、その後のニトリルの加水分解は、式（ＶＩｂ）の化合物を生成する。
式（ＶＩｂ）の化合物はまた、ＤＭＦなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、触媒量のヨウ化銅の存在又は不在下、従来又はマイクロ波加熱を用いて１００℃〜１６０℃の温度範囲にて、式（ＶＩＩ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3と反応させることによっても調製され、ここで、ＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3は、市販の又は合成入手可能なトリアルキルすずヘテロアリール化合物である。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いて、その後のニトリルの加水分解は、式（ＶＩｂ）の化合物を生成する。
式（ＶＩｂ）の化合物はまた、ＤＭＦなどの溶媒中で、ＮａＨＣＯ3などの塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、８０℃〜溶媒還流温度の温度範囲にて、式（ＶＩＩ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ−ボロン酸と反応させることによっても調製され、ここで、ＨＥＴ−ボロン酸は、市販の又は合成入手可能なヘテロアリールボロン酸である。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いる、その後の加水分解は、式（ＶＩｂ）の化合物を生成する。
Ｒb2が−Ｉである式（Ｉ）の化合物は、更に、Ｒb2がＨＥＴであり、ここで、ＨＥＴが、場合により１個の酸素原子を含有する、１〜３個の窒素原子を含有する五〜六員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物に変化させる。ＤＭＥなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、触媒量のヨウ化銅の存在又は不在下、従来又はマイクロ波加熱を用いて１００℃〜１６０℃の温度範囲にて、Ｒb2が−Ｉである式（Ｉ）の化合物をＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を生成し、ここで、ＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3は、市販の又は合成入手可能なトリアルキルすずヘテロアリール化合物である。
Figure 2013508403
スキームＢにより、まず、市販の又は合成入手可能な式（ＩＶ）の化合物を、例えば、酸により式（ＩＶ）の化合物のアルコール溶液を処理することによるといった、エステル化条件下で、式（ＩＸ）のうちの一つに転化させることにより、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩｃ）の化合物が得られ、ここで、Ｒa2は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＮＯ2であり、ここで、ＸはＣ又はＮである（但し、Ｘの１つのみがＮであることができるものとする）。好ましい方法では、式（ＩＶ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの溶媒中に溶解され、Ｈ2ＳＯ4で処理されて、式（ＩＸ）の化合物を生成する。（Ｘ）の化合物は、ホスフィン及びパラジウム触媒の存在下、アミン塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜７０℃の温度範囲にて、式（ＩＸ）の好適な化合物をピナコールボランと反応させることにより、得られる。好ましい方法では、ホスフィンはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンであり、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、アミン塩基はトリエチルアミンである。
式（ＶＩｃ）は、パラジウム触媒、Ｎａ2ＣＯ3及びこれに類するものなどの塩基の存在下、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）及びこれに類するものなどの存在下、室温〜８０℃の温度範囲にて、式（Ｘ）の化合物を化合物Ｒb2−Ｃｌと反応させることにより得られ、ここで、Ｒb2−Ｃｌは、好適な市販の又は合成入手可能な六員クロロ置換ヘテロアリール化合物である。好ましい方法では、パラジウム触媒はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物であり、塩基はＮａ2ＣＯ3であり、溶媒は２−メチル−ＴＨＦである。式（ＶＩｃ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物からエステル加水分解を介して得られる。好ましい加水分解方法では、メチル−ＴＨＦ中の式（ＸＩ）の化合物は、ＮａＯＨ水溶液で処理されて、式（ＶＩｃ）の化合物を生成する。
Figure 2013508403
スキームＣにより、式（ＸＩＶａ）及び（ＸＶＩｂ）の置換ヘテロアリール化合物Ｒ2Ｃｌは、市販の又は合成入手可能な式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）の化合物から調製される。式（ＸＩＩＩａ）又は式（ＸＩＩＩｂ）のピリミドール（Pyrimidol）は、市販されており、あるいはナトリウムエトキシド及びこれに類するものなどの塩基の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式（ＸＩＩ）の置換アルキルマロノエートを尿素と反応させることにより調製され、ここで、Ｒeはハロである。ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びこれに類するものなどの塩基の存在下、室温〜溶媒還流温度の温度範囲にて、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、市販の式（ＶＩＩＩｂ）のピリミジノール又は合成入手可能な式（ＸＩＩＩａ）の化合物を塩素化することにより、式（ＸＩＶａ）又は（ＸＩＶｂ）のクロロピリミジンをもたらす。加えて、式（ＸＩＶａ）又は（ＸＩＶｂ）のクロロピリミジンを更に変化させる。触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）3の存在下、Ｅｔ2Ｏなどの溶媒中で、０℃にて、式（ＸＩＶａ）又は（ＸＩＶｂ）のクロロピリミジンを、式（ＸＶ）のグリニャール試薬（ＲgＭｇＢｒ）と反応させて、式（ＸＶＩａ）又は（ＸＶＩｂ）のアルキルクロロピリミジンを生成する。
Figure 2013508403
スキームＤにより、まず、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールの第二級窒素をカルバメートとして保護することにより、式（ＸＸ）の化合物が、合成入手可能な又は市販の２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールから得られる。好ましい実施形態では、このカルバメートは、ＤＣＭなどの溶媒中で２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルバメートにより処理することにより誘導されるｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｂｏｃ）であり、化合物（ＸＶＩＩ）を生成する。化合物（ＸＶＩＩＩ）は、触媒の存在下、水素ガスにより化合物（ＸＶＩＩ）を処理することから得られる。特に好ましい実施形態では、触媒は、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＡｃＯＨの存在下の炭素上Ｐｄである。式（ＸＩＸ）の化合物は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を式Ｒ2Ｃｌの化合物により処理することにより得られ、ここで、Ｒ2は式（Ｉ）で定義されている通りである。市販の又は合成入手可能な適切な式Ｒ2Ｃｌのヘテロアリール化合物は、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択される第三級有機又は無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ｎ−ブタノール及びこれらに類するものなどの溶媒中、従来又はマイクロ波加熱を使用して室温〜溶媒還流温度の温度にて、化合物（ＸＶＩＩＩ）と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。好ましい実施形態では、塩基はＣｓ2ＣＯ3であり、溶媒はＤＭＦである。式（ＸＩＸ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｂｏｃ）の除去は、ＣＨ3ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエンスルホン酸などの当業者に既知の方法を用いることにより達成される。好ましい実施形態では、式（ＸＩＸ）の化合物は、ＤＣＭ又はＨＣｌ中でＴＦＡにより処理されて、式（ＸＸ）の化合物を生成する。
式（ＸＸ）の化合物はまた、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールからも得られる。スキームＤにより、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールは、Ｒ2Ｃｌにより処理され、ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）の化合物において定義されている通りである。市販の又は合成入手可能な式Ｒ2Ｃｌの好適に置換されているヘテロアリール化合物は、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの第三級有機又は無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中、室温〜溶媒還流温度の温度にて、化合物２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。好ましい実施形態では、塩基はＣｓ2ＣＯ3であり、溶媒はＤＭＦである。式（ＸＸ）の化合物は、触媒の存在下、ＡｃＯＨなどの溶媒中で、式（ＸＸＩ）の化合物を水素ガスにより処理することにより、得られる。好ましい実施形態では。触媒は、炭素上Ｐｄである。
Figure 2013508403
スキームＥにより、アミド生成条件下にて、式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物を式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物から得られる。Ｒ1が式（Ｉ）において定義されている通りである式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物は、記載の通りに市販されているか、あるいは合成入手可能な適切に置換されているアリール又はヘテロアリールカルボン酸である。好ましい実施形態では、遊離塩基として又は酸の塩としてのいずれかの式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴなどの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択される塩基の存在下、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン及びこれらに類するものなどの有機溶媒又はこれらの混合物中で、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）又は（Ｉ）の化合物を生成する。特に好ましい実施形態では、脱水剤はＨＡＴＵであり、塩基はＤＩＰＥＡである。
代替的実施形態では、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物（上記の通り）はまず式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物に添加されてもよく、あるいは式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物は市販の置換されているアリールスルホニルクロリドである。好ましい実施形態では、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物は、トルエンなどの溶媒中で塩化チオニルにより処理されて、式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物を生成する。式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物を式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の化合物、ＴＥＡ及びこれに類するものなどの好適に選択される第三級有機塩基により処理することにより得られる。式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌを式（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＶ）の化合物、ＴＥＡ及びこれに類するものなどの好適に選択される第三級有機塩基により処理することにより得られ、ここで、Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又はキノキサリン−２−イルである。
スキームＥを参照すると、当業者であれば、スキームＤ及びＥに示されている変形順序が、アミド結合形成が式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物を与えるための初期反応であるように並べられていることを認識するであろう。化合物Ｒ2Ｃｌとの反応に続く、式（ＸＸＩＩ）の化合物からのＮ−ベンジル基の除去、又は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物からのカルバメートの除去は、式（Ｉ）の化合物を与え、ここで、Ｒ2Ｃｌは上記の通りである。
Figure 2013508403
スキームＨにより、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸及び２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸は、調製される。３−フルオロフタル酸無水物は、室温〜溶媒還流温度の温度範囲にて、ＭｅＯＨなどの溶媒中に溶解して、酸エステル（ＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＩＩｂ）をもたらした。酸の酸塩化物への転化は、標準塩素化条件下で達成される。好ましい方法では、酸は、ＤＣＭなどの溶媒中で、塩化オキサリルにより加熱される。ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中での酸塩化物のＮ−ヒドロキシアセトアミドによる後続反応は、エステル（ＸＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＸＶＩＩＩｂ）の混合物を生成する。最後に、エステル（ＸＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＸＶＩＩＩｂ）は、溶媒、好ましくはｔ−ＢｕＯＨの存在下、塩基、好ましくは酢酸ナトリウムによる処理により、エステル（ＸＸＩＸａ）及び（ＸＸＩＸｂ）並びに酸（ＸＸＸａ）及び（ＸＸＸｂ）の混合物に転化される。
あるいは、酸（ＸＸＸａ）は、ＤＣＭなどの溶媒中で、触媒量のＤＭＦと共に、０℃の温度にて、塩化オキサリルなどの塩素化剤と反応させることにより、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸をまず塩塩化物に転化させることにより、調製される。この酸塩化物をＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中でヒドロキシアセトアミドで後続反応させて、（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを生成する。５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールは、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中で、１００℃〜１１０℃の温度範囲にて、（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを酢酸ナトリウムと反応させることにより、調製される。３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＸＸＸａ）は、ＴＨＦ及びこれに類するものなどの好適な溶媒中で、−７８℃の温度にて、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールをｉ−ＰｒＭｇＣｌなどのグリニャール試薬と反応させることにより、調製される。−７８℃でのＣＯ2ガスの後続添加は、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＸＸＸａ）を生成する。
Figure 2013508403
式（ＸＸＸＩＩ）の重水素化ピリミジン化合物は、スキームＨにより調製される。アセチルアセトンは、重水中で、１００℃〜１２０℃の温度範囲にて、Ｋ2ＣＯ3などの無機塩基により処理されて、１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオンを生成する。１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオンは、続いて、重水素化エタノール、Ｄ2Ｏ中３５重量％のＤＣｌなどの溶媒中、９０℃〜１００℃の温度範囲にて、重水素化尿素と反応して、式（ＸＸＸＩ）の重水素化ピリミジノールを生成する。標準塩素化条件下での塩素化は、式（ＸＸＸＩＩ）のクロロ重水素化ピリミジン化合物を生成する。
式（Ｉ）の化合物を、当業者に既知の方法を用いて対応する塩に転化することができる。例えば、式（Ｉ）のアミンは、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ＣＨ2Ｃｌ2、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、マレイン酸、又はクエン酸により処理されて、対応するする塩形態を生成することができる。特に好ましい実施形態では、酸はＨＣｌであり、溶媒はイソプロパノールである。
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示する目的で示すものである。
化学：
以下の実施例に記述する化合物及び相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥した。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、バイオタージイニシエーター又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で実行した。
予めパッケージ化されていたカートリッジを用い、教示されている溶媒で溶出させて、シリカゲル（ＳｉＯ2）上で順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行った。分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ18又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上で、１０から９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配で、１２〜１８分、流量３０ｍＬ／分で実行された。質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して生成した。
中間体１：５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（３．８６ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（８．６２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４ｍＬ）とＣｕＩ（２４４ｍｇ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）をマイクロ波を準備した容器に添加し、１００℃に１０分にわたって加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡｃ／ＤＣＭ）により、白い粉末として生成物を得た（２．１４ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１と類似の方法で、中間体２〜１２を調製した。
中間体２：２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。この反応において、１，２，３−トリアゾールの互換体形状として、２つの生成物、２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸及び２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸、が形成された。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体３：２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体２の合成から、表題化合物を単離した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４．６．１８（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４：４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
中間体５：３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６：４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに４−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７：５−ヨード−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ブロモ−５−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）。
中間体８：５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−５−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８７（ｓ ２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
中間体９：５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに５−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）。
中間体１０：５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−５−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８１（ｓ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１：２−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−６−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２：２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
方法Ａ：中間体１と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９６（ｓ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
方法Ｂ：２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸オーバーヘッド機械的撹拌機、熱電対プローブ、加熱マントル、還流冷却器及び窒素注入口を取り付けた２Ｌ三口丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１２７．６ｇ、４８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３１２．６ｇ、９５９ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（６４０ｍＬ）、次に水（２．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、次に１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５５．６ｍＬ、９５９ｍｍｏｌ）、最後にトランス−１，２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５．１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を次に６０℃に３０分にわたって、次に８３℃に３０分にわたって、次に１００℃に３時間にわたって加熱した。１００℃での３時間後、混合物を冷却し、次に１ＬのＭＴＢＥ及び１Ｌの水を添加した。激しく撹拌した後、層を分離し、下方の水層を約１４８ｍＬの濃塩酸でｐＨ１．７２に酸性化した。次にこの水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わさった有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色油をもたらした。この油をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）中で一晩撹拌し、得られた沈殿を濾過により取り出した。母液を茶色固体に濃縮した（１０６．２１ｇ、定量的ＨＰＬＣにより７５重量％、７９．７ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２２−８．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（２３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に濃硫酸（２．３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加温し、１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＮａ2ＣＯ3半飽和(水溶液)（２５０ｍＬ）との間で分離した。層を、十分に混合した後で分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油（２３ｇ、９５％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
還流冷却器、温度プローブ及び窒素ラインを取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。無水トリエチルアミン（３４ｍＬ、２４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素スパージで５分にわたって脱気した。ピナコールボラン（１７．９ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度５分にわたって脱気した。最後に、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４６１ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。再び、反応混合物を窒素スパージで脱気した。混合物を６５℃に加熱し、１時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチさせ、得られた層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を黄色油（２３ｇ）として得た。粗生成物を次に２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５０ｍＬ）中でスラリー化させた。得られた固体は所望の生成物ではなく、濾過により除去した。得られた溶液を次に黄色油（２１ｇ、７５重量％の所望のもの、１６．１ｇが実際の生成物、７０％収率）に濃縮して、これを次の工程で直接使用した。1Ｈ−ＮＭＲにより、粗生成物はまた、１４重量％のピナコール、６．５重量％のリガンド及び４重量％のデス−ヨウド出発材料を含有することも発見された。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｃ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．９ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に２−クロロピリミジン（２．９ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．７ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）及び水（１７ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分にわたって脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（ＣＡＳ＃７２２８７−２６−４）（０．６８８ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度３０分にわたって脱気した。反応混合物を７４℃に加温し、一晩撹拌した。得られた溶液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。層を、十分に混合した後で分離した。水層を追加のジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で、茶色粗物質（５．８５ｇ、４９％の所望のもの、２．８７が実際の生成物）に濃縮した。この粗生成物を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化を通して更に精製した。混合物を７０℃に加温し、室温にゆっくりと冷却した。濾過後、所望の生成物を茶色固体（１．７２ｇの実際の生成物、再結晶後３５重量％の収率全体）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸
５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．７４ｇ、１８．５１７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、２時間にわたって撹拌した。各層を分離し、水層を追加のＭＴＢＥで２回抽出した。５０％ ＨＣｌ(水溶液)を次に、ｐＨ１に到達するまで、水層の中に滴下した。得られた固体を濾過して、オフホワイト固体として所望の生成物（１．３４ｇ、８３％収率）をもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（７．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。硫酸ジメチル（４．０３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を６５℃に加温した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ(水溶液)（５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。２つの得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で明茶色油（７．７９ｇ、９９％収率）に濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（７．２９、２６．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に放温し、３０分後にＮＨ4Ｃｌ(水溶液)（１５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。層を混合し、その後分離し、水層を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、６．０７ｇ（９０％の重量％、７５％収率）の最終重量に濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｃ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、２−クロロピリミジン（２．６８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）溶液を添加した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（ＣＡＳ＃７２２８７−２６−４）（１．２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応混合物を７４℃に加温し、２．５時間にわたって撹拌した。冷却後、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。層を、十分に混合した後で分離した。水層を追加のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％のＥＡ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．７２ｇ、７２重量％、３０％収率）をもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸
２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．３６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、９時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層を５０％ ＨＣｌ(水溶液)（３．１ｍＬ）の滴加によりｐＨ ２に酸性化させた。得られた固体を１時間にわたって撹拌し、濾過し、水、ＭＴＢＥ及びヘプタンで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１．１２ｇ、８８％収率）としてもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１５：ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013508403
工程Ａ：５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５．６２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（６．１６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって２３℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：３０２．４１；ｍ／ｚ実測値：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．８５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３ｍＬ）及び１０％のＰｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ（４００ｍｇ）をＰａｒｒ振盪バイアル瓶に入れ、３日にわたって７０ｐｓｉ（４８２．６ｋＰａ）水素ガスにて振盪した。得られた物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）により精製し、ＤＣＭを１％ ＮＨ4ＯＨを含有する１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭにして、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：２１２．２９；ｍ／ｚ実測値：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
中間体１６：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
方法Ａ：
工程Ａ：５−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三口丸底１００ｍＬフラスコに、トルエン（８．５ｍＬ）、水性炭酸ナトリウム（１０．７ｍＬ水中１．４２ｇ）及び中間体１５（０．９０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この二相混合物を０℃に冷却した。０℃に冷却後、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイルクロリドをアミン及び水性炭酸ナトリウムの撹拌二相混合物上に注入した。発熱が観察された。混合物を室温に放温した。１時間後、有機層の使用をメタノール中にクエンチし、少量の酸塩化物を保持するために測定した（そのメチルエステルとして観察）。追加のアミン（約５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。この期間の最後に、層を分離し、１００ｍＬのメタノールを有機層に添加した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を使用して精製し、１０％ ＭｅＯＨ及び０．１％ ＮＨ4ＯＨのＤＣＭ／ＤＣＭ溶液の勾配は５から５０％であった。所望の分画を組み合わせ、濃縮して、白色発泡性固体をもたらした（１．３２７ｇ、７６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ5Ｏ3としての質量計算値：４０１．４４；ｍ／ｚ実測値：３４６．２［Ｍ＋Ｈ−５６］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．００−２．７６（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
５−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間にわたって撹拌させた。溶媒を取り出し、ＤＣＭ中に戻し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基化した。層を分離した。水溶液をＤＣＭ（及び少量のＭｅＯＨ）で更に２回抽出した。有機物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、所望の塩基生成物（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンを、非常に吸湿性であることが判明した粘性／発泡性残留物として得た（９５０．６ｍｇ、９３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５−２．６５（ｍ，１０Ｈ）。
方法Ｂ：
工程Ａ：２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（０．９７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１５、１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．８ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（２．４３ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。精製（ＦＣＣ）（１０％ ＭｅＯＨ、０．１％ ＮＨ4ＯＨのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶液の２５分にわたっての５から５０％、２５〜３５分からの５０から１００％）は、５−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをもたらした（０．３７６ｇ、１９．５％）。
工程Ｂ：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
中間体１６の方法Ａ、工程Ｂに類似の方法で、表題化合物を調製した。
中間体１７：ビフェニル−２−イル−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりにビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。
中間体１８：［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3ＯＳとしての質量計算値：３３１．４１；ｍ／ｚ実測値：３３２．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．４５（ｍ，８Ｈ）。
中間体１９：（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２９７．３６；ｍ／ｚ実測値：２９８．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１−２．５９（ｍ，１０Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
中間体２０：２（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２８３．３３；ｍ／ｚ実測値：２８４．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．９９−２．４２（ｍ，１１Ｈ）。
中間体２１：（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体９７）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．０［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８−２．４８（ｍ，１０Ｈ）。
中間体２２：（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．０［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９−２．５６（ｍ，８Ｈ）。
中間体２３：２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
方法Ａ：
工程Ａ：５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジン（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．１２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を組み合わせ、１００℃に２４時間にわたって加熱した。反応を次に放冷し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た（１．２７ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３１８．４２；ｍ／ｚ実測値：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を２３℃にて２時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮して揮発物を除去し、ＥｔＯＡｃ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．６１ｇ、９６％）を得、これは少量のＤＣＭを含有し、そのまま使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３０；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
方法Ｂ：
工程Ａ：２−ベンジル−５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
機械的撹拌機、還流冷却器、温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた３Ｌ三口丸底フラスコに、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１０９ｇ、５３８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６Ｌ）溶液に添加した。得られた溶液に、２−クロロ−４，６−メチルピリミジン（７６．８ｇ、５３８．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３５１．１ｇ、１．０８ｍｏｌ）を添加した。不均質な混合物を１００℃に加熱して１５時間にわたって加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）により希釈した。層を、十分に混合し、分離した。水層を追加の酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で茶色固体（１６０ｇ、９６％収率）に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ4としての質量計算値：３０８．２０；ｍ／ｚ実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３２−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２４（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ＨＯＡｃ
機械的撹拌機、温度プローブ、加熱マントル及び気体注入口を取り付けた４Ｌ高圧オートクレーブに、５％のＰｄ／Ｃ（６６．９ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ５Ｒ３３８、５６．８％ Ｈ2Ｏ、３．４５モル％）、並びに、２−ベンジル−５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１６０ｇ、５１９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３．２Ｌ）溶液を添加した。混合物を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）のＨ2(引張)下で５０℃で４時間にわたって撹拌した。触媒を除去し、得られた溶液を次に減圧下で濃縮して、所望の生成物をＨＯＡｃ塩の白色固体（１４４ｇ、定量的収率）としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．１５；ｍ／ｚ実測値：２１９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
中間体２４：［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
Figure 2013508403
工程Ａ：中間体２３の方法Ａと類似の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに（４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、５−（２−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、中間体２４を調製した。
工程Ｂ：［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
５−（２−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物をジオキサン（３０ｍＬ）中で、室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、酸及び溶媒を除去して、表題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ）を得た。粗生成物は、０から１０％のＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ3）及びＤＣＭ（勾配）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）により精製して、純粋な表題化合物を得た（１５５ｍｇ、３０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２６３．３４；ｍ／ｚ実測値：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+．この中間体は、更なる精製なしに使用した。
中間体２５：［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン
Figure 2013508403
工程Ａ：中間体２３の方法Ａと類似の方法で、工程Ａにおいて２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、５−（６−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、表題化合物を調製した。
工程Ｂ：［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン
５−（６−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物をジオキサン（３０．０ｍＬ）中で、室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、酸及び溶媒を除去して、表題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を得た（８００ｍｇ、１６５％）。粗生成物は、０から１０％のＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ3）及びＤＣＭ（勾配）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）により精製して、純粋な表題化合物を得た（２６０ｍｇ、５３．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ18Ｆ3Ｎ5としての質量計算値：３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］+ ．この中間体は、そのまま後続反応に使用した。
中間体２６：２−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３の方法Ａに類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：２６６．３５；ｍ／ｚ実測値：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．８２（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
中間体２７：２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３の方法Ａに類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ16Ｎ4としての質量計算値：２０４．２８；ｍ／ｚ実測値：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体２８：２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ベンゾオキサゾール
Figure 2013508403
中間体２３の方法Ａに類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ16Ｎ4としての質量計算値：２２９．２８；ｍ／ｚ実測値：２３０．１５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ）。
中間体２９：２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−メチル−キノキサリン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−３−メチル−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２５４．３４；ｍ／ｚ実測値：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
中間体３０：２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−キノキサリン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチル−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ15Ｆ3Ｎ4としての質量計算値：３０８．３１；ｍ／ｚ実測値：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．００−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体３１：２−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに４−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ4としての質量計算値：２７２．２７；ｍ／ｚ実測値：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
中間体３２：２−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏとしての質量計算値：２２０．２７；ｍ／ｚ実測値：２２１．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．００（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，４Ｈ）。
中間体３３：２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２４に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4としての質量計算値：２５８．２５；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
中間体３４：２−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３０；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１３−９．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
中間体３５：２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キノキサリン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに２−クロロ−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16Ｎ4としての質量計算値：２４０．３１；ｍ／ｚ実測値：２４１．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
中間体３６：［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ18Ｆ3Ｎ5としての質量計算値：３０１．３２ｍ／ｚ実測値：３０２．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，９Ｈ），２．９９−２．７５（ｍ，４Ｈ）。
中間体３７：（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに２−チオフェン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18Ｎ2ＯＳとしての質量計算値：２９８．４１；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．０６−１．６３（ｍ，１０Ｈ）。
中間体３８：（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を用い、並びに、ＨＡＴＵの代わりにＥＤＣＩを用いて、表題化合物を調製した。
中間体３９：２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、出発材料として２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン及びヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。
中間体４０：６−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、出発材料として２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール及びヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。
中間体４１：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、工程Ａにおいて２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。
中間体４２：２−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン（中間体５６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：２３２．１７；ｍ／ｚ実測値：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４３：６−フルオロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−６−フルオロキナゾリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：２５８．１３；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４４：６，７−ジフルオロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノキサリン
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：２７６．１２；ｍ／ｚ実測値：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４５：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：２５０．１４；ｍ／ｚ実測値：２５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４６：２−（５−ニトロピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−５−ニトロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ13Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：２３５．１１；ｍ／ｚ実測値：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４７：メチル２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりにメチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３１６．１１；ｍ／ｚ実測値：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４８：（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
中間体１６の方法Ｂと類似の方法で、最終工程において３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３０；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋１］+。
中間体４９：２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
Figure 2013508403
中間体２３に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりにメチル２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15Ｎ5としての質量計算値：２２９．３；ｍ／ｚ実測値：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５０：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
２−ヨード−３−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルすずピリミジン（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１８ｍＬ）中に溶解させ、その後、Ｎ2を泡立たせながら５分にわたってパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、マイクロ波で１６０℃にて９０分にわたって加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、最小体積まで濃縮し、生じたｐｐｔをヘキサン（４０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、その後濾過した。固体は精製されて（ＦＣＣ）（２０から１００％のＥＡ／ｈｅｘ）、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）中に溶解させた。反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、次に、２３℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５１：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（４８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ3（７０６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ2で５分にわたって反応物をパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（２４３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ））により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわたって加熱した。反応混合物を２３℃に放冷し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（酢酸エチル／ヘキサン、０から３０％）を介する精製により、メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエートを得た（４１５ｍｇ、４４％）。
工程Ｂ：メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（４１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０当量のＬｉＯＨにより処理し、撹拌し、反応が完了するまで２時間にわたって監視した。反応混合物は、その後、ｐＨ＝５になり、次に、溶液は減圧下で濃縮し、この時間中、ｐｐｔが生じた。この溶液を最小体積まで濃縮して氷の中で冷却し、濾過し、氷水で洗浄して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸を得た（１７２ｍｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５２：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５．０ｍＬ）溶液とＫ2ＣＯ3（７．９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃に１．５時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥＴＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。ＦＣＣ（１０から１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）を介して精製することにより、２つの生成物を得た。３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．６ｇ，２９％），1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，６Ｈ）及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，３８％）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、次に、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。Ａｇｉｌｅｎｔ（逆相ＨＰＬＣ、塩基条件）を介する精製により、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）及び３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体５３、１４０ｍｇ、８％）。
中間体５３：３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
中間体５２の合成中、工程Ｂにて、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
中間体５４：４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
中間体１２と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。精製の際に、２つの画分が得られ、一方は、純粋な４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ））を含有しており、他方は４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸と４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の混合物を含有していた。
中間体５５：２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン
Figure 2013508403
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（３８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）3（２１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。３．０ＭのメチルマグネシウムブロミドのＥｔ2Ｏ（３．０４ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。０℃での３０分後、反応は完了し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。Ｅｔ2Ｏを添加し、層を分離し、水層を複数部のＥｔ2Ｏで更に抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ワックス状白色固体として所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３５（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５６：２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン
Figure 2013508403
４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オール（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（２１．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ2ＮＰｈ（２．１７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）が滴加された。混合物を還流で４８時間にわたって加熱し、次に氷滴下するために添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。抽出は、大量の沈殿に起因して、困難であった。水層ｐＨは２８％ ＮＨ4ＯＨについてｐＨ ４〜５に接近し、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。水層を次にＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて黄色固体に濃縮した。クロマトグラフィー（ＦＣＣ）（０から３０％のＥｔＯＡｃ／へクス）により、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンを得た（４．２６ｇ、１００％）。
中間体５７：２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2としての質量計算値：１４２．０３；ｍ／ｚ実測値：１４３．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，３Ｈ）。
中間体５８：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2013508403
２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−４−オール（１．０２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＫＯｔＢｕのＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（０．８９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次に、２ＭのＫ2ＣＯ3水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＦＣＣ、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）により、ピリミジン出発材料中の残留ＭｅＯＨに起因して、所望の生成物（１．０７ｇ、７９％）の他に少量の２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得た（５５ｍｇ、５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏ4Ｓとしての質量計算値：５４１．１２；ｍ／ｚ実測値：５４２．１［Ｍ＋１］+。
中間体５９：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体１５（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸（８９５ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、その後、ＥＤＣＩ（１．３６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９７ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１４時間にわたって撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で２ｘ洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭから８％の２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）により、淡黄色発泡体として所望の生成物を得た（１．３６ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ3としての質量計算値：３８３．４５；ｍ／ｚ実測値：３８４．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９６−２．７２（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，９Ｈ）。
中間体６０：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2013508403
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液の不均質混合物に、中間体５９（６４１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。気体発生停止の３０分後、ヨウ化メチル（０．１１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭから８％の２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）により、互換性に起因して、１，２，４−トリアゾール部分の２つの生成物、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８％）及びｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４５４ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ3としての質量計算値：３９７．２１；ｍ／ｚ実測値：３９８．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
中間体６１：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体６０の合成から、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ3としての質量計算値：３９７．２１；ｍ／ｚ実測値：３９８．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．１８−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，９Ｈ）。
中間体６２：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体５９と類似の方法で、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4としての質量計算値：３９８．２０；ｍ／ｚ実測値：３９９．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，９Ｈ）。
中間体６３：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
Figure 2013508403
方法Ａ：
工程Ａ：２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸
３−フルオロフタル酸無水物（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、還流に対して１５時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、二生成物（４００ｍｇ、８９％）、２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸及び３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸は、精製なしで次工程に採用された。
工程Ｂ：（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエート
０℃におけるＤＣＭ（５ｍＬ）中で工程Ａからの２つの酸の不均質混合物（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．２４４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開始し、５分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、ＭｅＯＨでクエンチした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわたって固体Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（１６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＥＡ（０．３５１ｍＬ、２．５２ｍＬ）で処理した。１４時間にわたって周囲温度にて撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、二生成物（４７７ｍｇ、９４％）（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエート及び（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−６−フルオロベンゾエートを得、これらは混合物として次工程に採用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ4としての質量計算値：２５４．０７；ｍ／ｚ実測値：２５５．０。
工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
ｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物の混合物（４７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０時間にわたって９０℃にて加熱し、次に減圧下で濃縮した。このことは、四生成物を生じた。残留物は、１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液中に溶解させ、ＤＣＭで抽出して、メチル２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート及びメチル３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエートを未反応の（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエートと共に単離した。水層を次に濃ＨＣｌにより酸性化し、ＤＣＭで抽出した。この抽出からの組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。酸異性体をＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ18 ＯＢＤ５０×１００ｍｍカラム付きＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で精製し、５から９９％の０．０５％ ＮＨ4ＯＨのＨ2Ｏ／ＡＣＮ溶液で１７分にわたって溶出して、Ｅｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した後に、所望の生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０。
方法Ｂ：
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミド
０℃におけるＤＣＭ（２８ｍＬ）中で２−フルオロ−６−ヨード安息香酸の不均質な混合物（１．５１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．６３５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開始し、５分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、ＭｅＯＨでクエンチした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいＤＣＭ（２８ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわたって固体Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５０３ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、０℃で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．４９ｍＬ）で処理した。周囲温度での１４時間にわたっての撹拌後、この混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色油として所望の生成物を得た（１．５７ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8ＦＩＮ2Ｏ2としての質量計算値：３２１．９６；ｍ／ｚ実測値：３２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ（２４ｍＬ）中の工程Ａの生成物の不均質な混合物に、ＮａＯＡｃ（６０３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を添加した。次に反応混合物を１１０℃に１２日にわたって加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、トルエンの中に溶解させた。次に、トルエンを濾過して、ＮａＯＡｃを除去し、その後、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色油として所望の生成物を得た（１．２１ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ6ＦＩＮ2Ｏとしての質量計算値：３０３．９５；ｍ／ｚ実測値：３０４．９．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、工程Ｂの生成物（１．０９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に滴加した。この混合物を−７８℃で３０分にわたって撹拌し、その後、温度をゆっくりと上げさせながら、レクチャーボトルからＣＯ2を溶液中に３時間にわたって泡立たせた。温度が−２０℃に到達したところで、ドライアイス浴を氷浴と交換し、ＣＯ2の起泡を停止し、混合物を一晩室温になるように置いておいた。この混合物をＨ2Ｏ及び少量のＥｔ2Ｏの添加により、クエンチした。有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、組み合わせた水層を次にＥｔ2Ｏで３回洗浄した。水層を次に濃ＨＣｌにより酸性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（６６１ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，３Ｈ）。
中間体６４：２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
Figure 2013508403
中間体６３の合成の方法Ａから表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
中間体６５：２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４７（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
中間体６６：２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリミジン
Figure 2013508403
５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（９９２ｍｇ，６．２６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（２．２２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ2ＮＰｈ（０．７５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１２５℃で２時間にわたって加熱した。およそ２時間の時点で、反応物は均質になり、ＨＰＬＣにより検査し、これにより出発材料は全て消費されたことが分かった。この混合物を室温に放冷し、その後、氷に滴加した。氷が解けた後、ピンク色液体中に白色固体が存在した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、白色固体として所望の生成物を得た（９１５ｍｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５７（ｓ，６Ｈ）。
中間体６７：２−クロロ−５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン
Figure 2013508403
中間体５６と類似の方法で、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オールの代わりに５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ2としての質量計算値：１７０．０６；ｍ／ｚ実測値：１７１．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体６８：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート中間体５９と類似の方法で、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸（中間体７２）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ3としての質量計算値：３８４．１９；ｍ／ｚ実測値：３８５．１。
工程Ｂ：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間にわたって撹拌した後、反応を完了させ、減圧下で濃縮した。このＴＦＡ塩をＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ18 ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラム付きＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で精製し、５から９９％の０．０５％ ＮＨ4ＯＨのＨ2Ｏ／ＡＣＮ溶液で１７分にわたって溶出して、白色固体として（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンを得た（３０６ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16Ｎ6Ｏとしての質量計算値：２８４．１４；ｍ／ｚ実測値：２８５．０。
中間体６９：２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン
Figure 2013508403
工程Ａ：５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオール
尿素（６４１ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とフルオロマロン酸ジエチル（１．９６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液の不均質混合物に、２．６８ＭのＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（７．９６ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を還流にて６０時間にわたって加熱し、その後、室温に放冷した。この混合物を濾過し、その後、ケーキを温水中に溶解させ、得られた溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化した。この混合物を室温に放冷し、その後、濾過前に氷浴で放冷した。ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、わずかに灰色がかった固体として５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオールを得た（１．４５ｇ、９３％）。
工程Ｂ：２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン
ＰＯＣｌ3（４．４９ｍＬ、４８．１５ｍｍｏｌ）に複数回にわたって５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオール（１．４１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。温度が２℃上昇した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を次に滴加し、この混合物を２４時間にわたって１１０℃に加熱した。反応混合物をごく簡単に放冷し、その後、氷上への滴加によりクエンチした。氷が解けたときに、水層を複数回Ｅｔ2Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、冷蔵庫で一晩貯蔵した後に、黄色固体になった。この物質は更に精製しなかったが、更なる精製なしに次工程に採用された。
工程Ｃ：中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジンを用いて、２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジンを調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７０：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸
Figure 2013508403
６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸２−クロロ−６−メチルニコチン酸（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．１６ｇ、０．５ｍｏｌ％）と炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、トリアゾール（２．０３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．５６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた塊状の黄色スラリーを均一に分散するまで撹拌した。１００℃に加熱すると、反応混合物は黄色スラリーから淡緑色に変化した。加熱が進行するにつれて、スラリーは粘性が弱まり、撹拌が容易になった。薄緑色スラリーを１００℃にて４時間にわたって撹拌し、室温で一晩撹拌したままにした。この時点で、反応混合物の外観はコバルトブルー色スラリーであり、その後、２０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し、別個の漏斗に移し、その後、続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ2Ｏですすいだ。水層を有機層から分離し、６ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。この時点で茶色／ライムグリーン色の水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して黄色粉末にした。この黄色粉末にＥｔＯＡｃを添加して、黄色スラリーを形成させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、非常に淡い黄色の粉末を得、これは1Ｈ ＮＭＲにより、中間体７１（２５％収率）であることが判明した。濾液を黄色固体に濃縮し、精製（ＦＣＣ、０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％ ＡｃＯＨ）して、表題生成物を２０％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
中間体７１：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ニコチン酸
Figure 2013508403
中間体７０を調製するために使用した手順から副産物として２５％収率で表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
中間体７２：３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに３−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ6Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：１９０．１０；ｍ／ｚ実測値：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７３：１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−カルボン酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに１−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物を得た（４８４ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２３；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７４：１−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ナフタレン−２−カルボン酸
Figure 2013508403
中間体７３の調製から副産物として表題化合物を単離した（２５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２３；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７５：８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−カルボン酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに８−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。所望の８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−カルボン酸を得た（４７４ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ1Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２０；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
中間体７６：５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２３３．１８；ｍ／ｚ実測値：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ）。
中間体７７：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４ｇ、０．５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリアゾール（１．３３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬマイクロ波バイアル瓶に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。得られた塊状の黄色スラリーを均一に分散するまで撹拌し、その後、マイクロ波を使用して１０〜２０分にわたって１２０℃に加熱した。この時点で、反応混合物の外観は青色スラリーであり、その後、２０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し、別個の漏斗に移し、その後、続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ2Ｏですすいだ。水層を有機層から分離し、６ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。この時点で茶色／ライムグリーン色の水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して黄色粉末にし、これをＦＣＣ（０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％ ＡｃＯＨ）により精製して、２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（６０％）及び２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸（２０％）を得た。２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／ｚ実測値：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体７８：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体７７を調製するために使用した手順から副産物として２０％収率で表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／ｚ実測値：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体７９：５−アセチルアミノ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸の代わりに５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ10Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：２４６．２２；ｍ／ｚ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体８０：４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸
Figure 2013508403
中間体７０と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに４−クロロニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ10Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：２４６．２２；ｍ／ｚ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体８１：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2013508403
２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液の混合物に、炭酸カリウム（８．２６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃に２時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン、０から５０％の勾配）により精製して、表題化合物を生じさせた（１．５ｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ8Ｎ4としての質量計算値：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
中間体８２：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に４ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を周囲温度に放冷し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をｐＨ ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％ ＨＯＡｃ／ＤＣＭの勾配）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、７８％）を生じさせた。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
中間体８３：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
Figure 2013508403
方法Ａ：
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（６４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ3（１２６０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ2で５分にわたって反応物をパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（２８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわたって加熱した。この反応物を次に２３℃に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離させた。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（０から３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを得た（１７８ｍｇ、１９％）。
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、その後、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出して、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（２１０ｍｇ、９９％）を得、これをそのまま使用した。
方法Ｂ：
中間体５１と類似の方法で、メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエートの代わりにメチル２−ヨード−３−フルオロベンゾエートを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ2としての質量計算値：２０６．０５；ｍ／ｚ実測値：２０７．０［Ｍ＋１］+。
中間体８４：２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 2013508403
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用い、並びに、溶媒としてＭｅＯＨの代わりに１，４−ジオキサンを添加物としての０．３当量の水と共に用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
中間体８５：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：メチル−２−フルオロ−ブロモベンゾエート（１．０グラム、４．２ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（４８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ3（７０６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ2で５分にわたって反応物をパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（２４３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ））により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわたって加熱した。この反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離させた。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０から３０％）により、メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエートを得た（４１５ｍｇ、４４％）。
工程Ｂ：メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（４１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０当量のＬｉＯＨにより処理し、撹拌し、反応が完了するまで二時間にわたって監視した。反応物は、その後、ｐＨ＝５になり、次に、溶液は減圧下で濃縮し、この時間中、ｐｐｔが生じた。この反応物を次に最小体積まで濃縮して氷の中で冷却し、その後、濾過し、氷水で洗浄して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（１７２ｍｇ、４４％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体８６：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
Figure 2013508403
中間体８２と類似の方法で、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
中間体８７：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：２−ヨード−４−フルオロベンゾニトリル（２．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルすずピリミジン（３．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をドメキシエタン（１８ｍＬ）中に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を次にマイクロ波で９０分にわたって１６０℃に加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０から１００％のＥＡのヘキサン溶液）により、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。
工程：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１８ＭのＨ2ＳＯ4（１ｍＬ）を添加することにより、水（１ｍＬ）中の酸に対して加水分解した。反応物を１０分にわたって１００℃に加熱し、その後、２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。この物質は、そのまま後続反応で使用した。
中間体８８：４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：中間体８７と類似の方法で、４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、これを２ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で処理した。反応物を還流にて一晩加熱し、この反応物を室温に冷却し、濾過して固形物を取り出し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を最小体積まで濃縮し、その後、６ ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、０℃に冷却し、その後濾過し、冷水で洗浄した。この物質は、そのまま後続反応で使用した。
中間体８９：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
Figure 2013508403
工程Ａ：１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオン
アセチルアセトン（１０ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）のＤ2Ｏ（９０ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃にて一晩加熱した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色液体を得た（Ｆｒｅｄｉａｎｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｃｏｍｍ．２，２００１，１２５）。
工程Ｂ：２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオン（工程Ａの生成物）（１．６０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＤ（７ｍＬ）溶液に、尿素−ｄ4（０．９５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３５重量％のＤＣｌのＤ2Ｏ溶液（２ｍＬ、２３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３６時間にわたって９０℃で加熱し、室温に冷却し、その後、濾過前に氷浴で冷蔵し、白色固体を冷ＥｔＯＤで洗浄して、ＤＣｌ塩として所望の製品を得た（１．５３ｇ、６１％）。
工程Ｃ：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン（工程Ｂの産物）（１．５３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（７．９ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流にて１６時間にわたって加熱した。この混合物を室温に冷却し、その後、氷に滴加した。この水性混合物を、氷浴中で５ＮのＮａＯＨによりｐＨ ６に中和した。この水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として所望の産物を得た（１．３ｇ、９６％）。（ＥＳＩ）：Ｃ6Ｄ7ＣｌＮ2としての質量計算値：１４９．０７；ｍ／ｚ実測値：１５０．１。
中間体９０：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛４，６−ビス［（2Ｈ3）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体１５（２９４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と中間体８９（２０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＡＣＮ（３．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波で１５０℃にて２時間にわたって加熱した。混合物は、減圧下で濃縮した。粗混合物をＦＣＣ（Ｈｅｘから５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た（３４４ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ19Ｄ7Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３２５．２５；ｍ／ｚ実測値：３２６．２［Ｍ＋１］+．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体９１：５−｛４，６−ビス［（2Ｈ3）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体９０（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を室温にて２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11Ｄ7Ｎ4としての質量計算値：２２５．２５；ｍ／ｚ実測値：２２５．２［Ｍ＋１］+。
中間体９２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール，ビス−ＨＣｌ塩
Figure 2013508403
１５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応装置に機械的撹拌機、還流冷却器及び温度プローブを取り付け、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（７．１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７７ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−３，７ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（１０．０３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５４．２ｇ）を添加した。反応物を２０℃で５分にわたってスラリー化させ、次に、温度を３０分にわたって８０℃に上げた。次に、反応物を８０℃で８時間にわたって撹拌し、３０分以内で２０℃に冷却し、一晩静置しておいた。得られた混合物にトルエン（１５．８ｇ）を添加し、この混合物を３０℃にて３０分にわたって撹拌した後で、吸引濾過により全ての塩を取り出した。反応装置及び濾過ケーキを次にトルエン（２０．２ｇ）で洗浄し、得られた濾液（約１１５ｍＬ）を、２０℃の温度で保持されている１５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応装置に添加した。５〜６ＮのＨＣｌの２−プロパノール（２５．９０ｇ）溶液を次に３０分間にわたって滴加した。この混合物を次に２９分にわたって６０℃に加熱し、４時間にわたって撹拌した。およそ１．５時間後、生成物の結晶化が開始し、黄色がかった懸濁液を次に０〜５℃に冷却し、その後、更に１．５時間にわたって撹拌した。生成物を次に吸引濾過により単離し、２−プロパノール（２５．０ｇ）で２回に分けて洗浄した。得られた湿った生成物ケーキを減圧下で５０℃にて一晩、７０℃にて４時間にわたって乾燥させて、オフホワイト結晶質固体として表題化合物を得た（１１．５２ｇ、７７％）。ＨＰＬＣにより純度を評価した（９９．５％、９９．７％及び９９．５ａｒｅａ％（それぞれ２５４、２３５及び２８０ｎｍ）。ＨＣｌ量は２５．２６％であると判定された。
中間体９３：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
Figure 2013508403
３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（１．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（０．０２８ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、水で希釈した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡＣ／ＤＣＭ）により無色油として表題化合物を得た（７９０ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）。
中間体９４：３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
Figure 2013508403
中間体９３と類似の方法で、３−フルオロ−２−ヨード安息香酸の代わりに３−メチル−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
中間体９５：２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2013508403
工程Ａ：２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（７．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。硫酸ジメチル（４．０３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を６５℃に加温した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。２つの得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で明茶色油（７．７９ｇ、９９％収率）に濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（７．２９、２６．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に放温し、３０分後にＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。層を混合し、その後分離し、水層を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、６．０７ｇ（９０％の重量％、７５％収率）の最終重量に濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｃ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、２−クロロピリミジン（２．６８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）溶液を添加した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（ＣＡＳ＃７２２８７−２６−４）（１．２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応混合物を７４℃に加温し、２．５時間にわたって撹拌した。冷却後、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％のＥＡ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．７２ｇ、７２重量％、３０％収率）をもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸
２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．３６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、９時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層を５０％ ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ）の滴加によりｐＨ２に酸性化させた。得られた固体を１時間にわたって撹拌し、濾過し、水、ＭＴＢＥ及びヘプタンで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１．１２ｇ、８８％収率）としてもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体９６：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2013508403
表題化合物は、中間体８１の合成の副産物であった（３．１ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ8Ｎ4としての質量計算値：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
中間体９７：５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
Figure 2013508403
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（３．８６ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（８．６２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４ｍＬ）とＣｕＩ（２４４ｍｇ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）をマイクロ波を準備した容器に添加し、１００℃に１０分にわたって加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡｃ／ＤＣＭの勾配）により、白色粉末として生成物を得た（２．１４ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１：４−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
Figure 2013508403
［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（５２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮して、粗表題化合物を得た（３５４．０ｍｇ、３４３％）。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（８４．０ｍｇ、８１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏ2としての質量計算値：４５２．４９；ｍ／ｚ実測値：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，６Ｈ）），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013508403
［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（３４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（３４．０ｍｇ、４３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４７２．４７；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：６−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013508403
［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（３７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（１９．０ｍｇ、２３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．５０−２．９５（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４：４−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
Figure 2013508403
［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（５２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（１６０．０ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏ2としての質量計算値：４５２．４９；ｍ／ｚ実測値：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，６Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，３Ｈ）。
実施例５：４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（４７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（４７．０ｍｇ、４７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：４３４．５；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．９，２Ｈ），３．６０−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，８Ｈ）。
実施例６：６−［５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013508403
［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−安息香酸（３７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（４２．０ｍｇ、５１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．１６−２．８４（ｍ，９Ｈ）。
実施例７：４−［５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
Figure 2013508403
［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（５２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（５２．０ｍｇ、５０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏ2としての質量計算値：４５２．４９；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．１７−２．８２（ｍ，９Ｈ）。
実施例８：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル］カルボニルオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ピロール−１−イル−チオフェン−２−カルボン酸（５８．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（７９．０ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ5ＯＳとしての質量計算値：３９３．５１；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例９：６−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013508403
［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（３７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（４２．０ｍｇ、５１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，７Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（７９．０ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３８８．４７；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１：８−｛［５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−キノリン
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、キノリン−８−カルボン酸（５２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（６８．０ｍｇ、６６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３７３．４６；ｍ／ｚ実測値：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１９．１，１Ｈ），４．２９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例１２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フェニルチオフェン−２−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（６１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（３０．０ｍｇ、２７．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４０４．５４；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フェニル−フラン−２−カルボン酸（６１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（３０．０ｍｇ、２８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３８８．４７；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０ １Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４，１Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸（５７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（６０．０ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４３７．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（４１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れて室温にて３０分にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して粗生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た（４５８．０ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２，１Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６〜１０６、１０８〜２１４は、実施例１５と同様の方法で調製した。
実施例１６：２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２７．５；ｍ／ｚ実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７：２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４０９．５１；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８：２−［５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−ピラゾール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４１０．４８；ｍ／ｚ実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９：２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−チオフェン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４２６．５４；ｍ／ｚ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０：２−｛５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４２６．５４；ｍ／ｚ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルカルボニル）−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４２８．５０；ｍ／ｚ実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２：２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−チオフェン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４５２．５８；ｍ／ｚ実測値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３：２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−ピラゾール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ6としての質量計算値：４３６．５２；ｍ／ｚ実測値：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４：２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−ピロール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．５３；ｍ／ｚ実測値：436．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５：２−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４３４．５１；ｍ／ｚ実測値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２６：２−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−ベンゾニトリル
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−シアノ−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３６９．４３；ｍ／ｚ実測値：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２７：２−［５−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−ピロール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４０９．４９；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２８：２−｛５−［（４’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４３８．５１；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２９：２−｛５−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４３８．５１；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３０：２−｛５−［（２−メチルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５８．４５；ｍ／ｚ実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３１：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−フラン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４３６．５２；ｍ／ｚ実測値：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３２：２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：３９０．５１；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３３：２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−キノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：４２５．５６；ｍ／ｚ実測値：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３４：２−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−フラン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４４２．５０；ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５：２−｛５−［（２−エチルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−エチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３７２．４６；ｍ／ｚ実測値：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６：２−［５−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３８３．４５；ｍ／ｚ実測値：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７：２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4ＯＳ2としての質量計算値：４５８．６０；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３８：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４５２．５７；ｍ／ｚ実測値：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４０２．５０；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４０：２−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：４４９．３４；ｍ／ｚ実測値：４４９．１，４５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４１：２−｛５−［（３’−クロロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23ＣｌＮ4Ｏとしての質量計算値：４５４．９５；ｍ／ｚ実測値：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４２：２−｛５−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：４２３．３１；ｍ／ｚ実測値：４２３．０，４２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４０４．５３；ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４４：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３９８．５；ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４５：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４０６．５０；ｍ／ｚ実測値：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４６：６−フルオロ−２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ3ＯＳ2としての質量計算値：４４９．５７；ｍ／ｚ実測値：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４７：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３８６．５；ｍ／ｚ実測値：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４８：２−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２７及び３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４０２．４６；ｍ／ｚ実測値：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４９：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３８８．４６；ｍ／ｚ実測値：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５０：２−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、及び２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３７２．４６；ｍ／ｚ実測値：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５１：２−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2としての質量計算値：４１８．４６；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４１６．４９；ｍ／ｚ実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５３：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：３４０．４；ｍ／ｚ実測値：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５４：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（４’−メチルビフェニル−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４１４．５０；ｍ／ｚ実測値：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５：２−［（３’−クロロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2としての質量計算値：４３４．９２；ｍ／ｚ実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ ２Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９１−２．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５６：２−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５のために使用された手順に従って、中間体３２及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４１８．４９；ｍ／ｚ実測値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：回転異性体が観察された，８．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，１．５Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．００（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．８１（ｍ，７．７Ｈ），３．８０−３．５２（ｍ，３．０Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ１．５Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．８Ｈ）。
実施例５７：２−［（４−フルオロナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：としての質量計算値：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ2としての質量計算値：３９２．４３；ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３９ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及びナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３７４．４４；ｍ／ｚ実測値：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９：２−［（２−エトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５のために使用された手順に従って、２−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び２−エトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３６８．４４；ｍ／ｚ実測値：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０：２−［（２−メトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４０４．４６；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（回転異性体が観察された）８．１２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４５−７．２３（ｍ，３．４Ｈ），６．０６−５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６１：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４３６．５７；ｍ／ｚ実測値：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６２：２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ6ＯＳとしての質量計算値：４４２．５４；ｍ／ｚ実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６３：２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４０４．５４；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６４：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−３，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３９８．５０；ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６５：２−メチル−３−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−３−メチル−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４４０．５６；ｍ／ｚ実測値：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：回転異性体が観察された７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｂｒ ｍ，１．３Ｈ），３．５８−３．４０（ｂｒ ｍ，１．６Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１．７Ｈ），２．９５−２．８２（ｂｒ ｍ，１．７Ｈ），２．７６（ｂｒ ｍ，１．５Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−メチルキノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−３−メチル−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４３４．５３；ｍ／ｚ実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．５４（ｂｒ ｍ，３．５Ｈ），３．４４−３．２８（ｂｒ ｍ，１．５Ｈ），３．１５−２．９０ ブロード（ｍ，２．５Ｈ），２．８５−２．７０（ｂｒ ｍ，１．５Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例６７：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−ピラゾール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３８８．４７；ｍ／ｚ実測値：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：回転異性体が観察された、７．７３（ブロードｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ブロードｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．６Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１．３Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，１．４Ｈ），３．３８ブロード（ｓ，７Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，１．３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，３．３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。
実施例６８：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１４及び中間体３９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏ3としての質量計算値：４５０．４７；ｍ／ｚ実測値：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：回転異性体が観察された，８．７５−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．４１（ｍ，１２．４Ｈ），３．３２−２．２７（ｍ，０．７Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．０６−２．８６（ｍ，２．４Ｈ）。
実施例６９：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−ピリジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−ピリジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３９９．４９；ｍ／ｚ実測値：４００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７０：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−ピリジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３９及び２−ピリジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3としての質量計算値：４３１．４９；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．６５（ｍ，３Ｈ）。
実施例７１：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３９及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏ3としての質量計算値：４５０．１８；ｍ／ｚ実測値：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．６３−３．３３（ｍ，５Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，４Ｈ）。
実施例７２：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３９及び中間体１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：４３９．１８；ｍ／ｚ実測値：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，８Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，３Ｈ）。
実施例７３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７５−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，１．２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．０Ｈｚ，１．２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，２．７Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，０．８Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．３９（ｍ，７Ｈ），３．３４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。
実施例７４：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
実施例７５：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
 実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例７６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−エチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５０．４７；ｍ／ｚ実測値：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４１６．５３；ｍ／ｚ実測値：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７８：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３９及び２−ピラゾール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ3としての質量計算値：４２０．４６；ｍ／ｚ実測値：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．６４（ｍ，７．８Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２．２Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，３Ｈ）。
実施例７９：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ）。
実施例８０：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
 実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２２（ｓ，６Ｈ）。
実施例８１：［５−（２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び４−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１７．５１；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９７−２．８５（ｍ，１０Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例８２：２−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：４０１．３１；ｍ／ｚ実測値：４０１．１，４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例８４：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：４２１．４６；ｍ／ｚ実測値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１１．４７；ｍ／ｚ実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９〜４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例８６：２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２８及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４００．４３；ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５−８．０２（ｍ ２Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．４２（ｍ，７Ｈ），３．２６−２．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例８７：２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２７及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．５５；ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１８−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５５．７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エトキシフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−エトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．４６；ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８９：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−トリフルオロメチル−４−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４６−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ ６Ｈ）。
実施例９０：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（４−フルオロナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：３９０．４５；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１６−８．１０（ｍ １Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例９１：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−イソプロピル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３６４．４８；ｍ／ｚ実測値：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
実施例９２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３−メトキシ−２−メチル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．４７；ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及びナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３７２．４６；ｍ／ｚ実測値：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例９４：２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３０及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４７９．４７；ｍ／ｚ実測値：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１２−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−２．８８（ｍ，３Ｈ）。
実施例９５：２−メチル−３−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２９及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４２５．４９；ｍ／ｚ実測値：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．００−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６：２−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値４４３．４３；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２−３．３９（ｍ，７Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ ３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９７：２−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び中間体２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値４４３．４３；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２；ｍ／ｚ実測値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．０７−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９：２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び中間体４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２；ｍ／ｚ実測値：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５−３．３２（ｍ，７Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４０．７，３４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：２−（６−メチルピラジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体８及び２−クロロ−６−メチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０１：２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３４及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４１４．５１；ｍ／ｚ実測値：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０３：２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３４及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４１４．５１；ｍ／ｚ実測値：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０４：２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３４及び中間体４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．８３−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．８，２．５，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０５：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＩＮ7Ｏとしての質量計算値：５１５．３６；ｍ／ｚ実測値：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０６：４−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ８Ｏとしての質量計算値：４９０．４７；ｍ／ｚ実測値：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１０−２．８６（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１０７：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
方法Ａ：
［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン窒素ライン、温度プローブ、加熱マントル、還流冷却器、機械的撹拌機及び１ＮのＮａＯＨ水溶液スクラバーを取り付けた三口３Ｌ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１２、１２０．９８ｇ、７５重量％、９０．７４ｇ実際値、４３８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１Ｌ）を添加した。この混合物を、撹拌しながら５０℃に１時間にわたって加温した。この混合物を次に２５℃に冷却し、塩化チオニル（４７．９ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再び５０℃に加温し、１時間にわたって保持した。この時間中、機械的撹拌機及び温度プローブを取り付けた別個の５Ｌのジャケット式反応装置内にトルエン（６００ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（１．６Ｌの水の中に１８５．７ｇ、１．７５ｍｏｌ）及び２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ＨＯＡｃ（中間体２３、１２２ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この二相混合物を０℃に冷却した。０℃に冷却した後、元々のスラリーをフィルターを通してアミン及び炭酸ナトリウム水溶液の撹拌されている二相混合物の上に注いだ。混合物を室温に放温した。２時間後、追加の２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ＨＯＡｃ（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に３０分にわたって撹拌した。この期間の最後に、層を分離し、１００ｍＬのメタノールを有機層に添加した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この固体をエタノール（１．４Ｌ）中に取り、７７℃に加温した。この混合物を次に５５℃に冷却し、予め結晶化させておいた材料を撒いた。（注：このシードは、室温にて２−プロパノール中の初期生成物［１００ｍｇ／ｍＬ］をスラリー化することから生じた。）この混合物を５℃毎時の速度で室温に冷却した。１４時間にわたって室温で撹拌した後、この混合物を濾過し、乾燥させて、白色結晶質固体（１３６．８４ｇ、７４％）として最終生成物をもたらした。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７８（ｍ，１．７８Ｈ），７．７５−７．６９（ｓ，１．２２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９；ｍ／ｚ実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］+．Ｃ21Ｈ22ＦＮ7ＯＣとしての分析値：６１．９０，Ｈ，５．４４，Ｎ，２４．０６；実測値：Ｃ，６１．８３，Ｈ，５．４２，Ｎ，２４．０８。
方法Ｂ：
工程Ａ：ワンピースＥａｓｙＭａｘ反応装置に機械的撹拌機、温度プローブ、還流冷却器及びＮａＯＨスクラバーを取り付けた。この反応装置に、２−フルオロ−６−トリアゾール−２−イル安息香酸（１５．０１ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５０．０ｇ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２０℃に保持した後で、シリンジポンプを介して塩化チオニル（１１．３１ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を次に５０℃に１５分かけて加熱し、その後、その温度で１．５時間にわたって撹拌した。この混合物を次に５５℃に加熱し、２０．４ｇの溶媒を減圧下で蒸留して、１３９．４ｇの酸塩化物溶液を得、これをそのまま下記の工程Ｃで使用した。
工程Ｂ：機械的撹拌機、温度計及び還流冷却器を取り付けた５００ｍＬジャケット式反応装置の中に２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール，ビス−ＨＣｌ塩（２１．０１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（６０．１ｇ）を充填し、このスラリーを０℃にて撹拌した。炭酸ナトリウム（３０．６ｇ、２８８．７ｍｍｏｌ）を次に別個に水（１５１．５ｇ）中に溶解させ、その後、１５分かけてスラリーに添加して、粗アミン溶液を得、これを直接工程Ｃにおいて使用した。
工程Ｃ：０℃に保持した５００ｍＬ反応装置中の工程Ｂからの粗アミン溶液に、工程１からの粗酸塩化物溶液を添加し、この反応物を０℃にて更に１５分にわたって保持し、その後、３０分かけて３０℃に加熱した。この時間中、生成物は沈殿を開始し、水層はスラリーを形成した。反応物を次に３０分かけて２０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。この混合物を次に４０分かけて７５℃に加熱し、３５分にわたって撹拌した。撹拌を次に停止し、３０分後に水層を除去した。有機層に次に水（９０．０ｇ）を添加し、この混合物を７５℃にて２０分にわたって撹拌し、その後、撹拌機を再び停止した。１０分後、水層を除去した。残った有機層に水（９０．０ｇ）を添加し、この混合物を再び７５℃にて１５分にわたって撹拌し、撹拌機を再び停止する前、１０分後に水層を再び除去した。残っているトルエン溶液の蒸留を次に（７５℃、３５０ミリバール（３５ｋＰａ）で）行って、７０ｍＬの溶媒を除去した。残っている溶液を次に５０℃に冷却し、２０分にわたって撹拌した後、実施例１０７に添加した（０．０４ｇ、結晶化を開始するためのシード結晶）。この反応物を次に５０℃にて１．５時間にわたって撹拌し、その後、希薄な懸濁液を１時間かけて３０℃に冷却し、その後、１時間かけて０℃に冷却した。９０分後、生成物を吸引濾過により単離し、濾過ケーキをシクロヘキサン（７５ｇ）で洗浄し、次に水（８５．０ｇ）で洗浄し、濡れた生成物ケーキを減圧下で５５℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（２５．２１ｇ、８３％）を得、純度をＨＰＬＣにより評価した（９９．３％、９９．６％及び９９．３ ａｒｅａ％（それぞれ２５４、２３５及び２８０ｎｍにて））。
工程Ｄ：工程Ｃの生成物（２０．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をワンピースＥａｓｙＭａｘ反応装置に添加し、その後、活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＣＮ１、２．００ｇ）、エタノール（１２０．０ｇ）及び２−プロパノール（２０．０ｇ）を添加した。混合物を３０分かけて８５℃に加熱し、次に４５分にわたって撹拌し、次に１５分かけて７５℃に冷却した。混合物を次にガラス繊維フィルターを介して濾過し、予め７０℃に加熱しておいた２−プロパノール（２０．０ｇ）でフィルターを洗浄し、この濾液を次に、機械的撹拌機、還流冷却器及び温度計を取り付けた５００ｍＬのジャケット式反応装置の中に配置し、８５℃に加熱し、５分にわたって撹拌し、２０分かけて５５℃に冷却し、１０分後、５５℃にて実施例１０７（０．０２ｇ）の２−プロパノール（０．２０ｇ）懸濁液を添加した。得られた希薄な懸濁液を１時間にわたって５５℃にて撹拌し、その後、１時間かけて４５に冷却し、３０分にわたって撹拌した後に３時間かけて０℃に冷却し、その温度で一晩撹拌した。１３時間後、生成物を吸引濾過により単離し、濾過ケーキを２−プロパノール（４０．０ｇ、１０℃にて）で反応装置を介して洗浄して、濡れた生成物ケーキをもたらし、これを減圧下で６０℃にて一晩乾燥させて、白色〜オフホワイトの結晶質固体として表題化合物を得た（１８．１８ｇ、９１．３％）。ＨＰＬＣにより純度を評価した（９９．７％、９９．８％及び９９．６ ａｒｅａ％（それぞれ２５４、２３５及び２８０ｎｍ）。残留溶媒のアッセイは以下を示した：エタノール１０８９ｐｐｍ、２−プロパノール３４８ｐｐｍ、トルエン２０２ｐｐｍ、シクロヘキサン＜２０ｐｐｍ。
実施例１０８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４９７．５３；ｍ／ｚ実測値：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，４．９，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８−２．８３（ｍ，１６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０９：４−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：５０１．４９；ｍ／ｚ実測値：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６−２．７８（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１１０：４−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び中間体１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６−２．８７（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１１１：［５−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び中間体４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４−２．７９（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１１２：２−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４６８．４８；ｍ／ｚ実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８０−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），２．５６−２．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１３：２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４６６．５２；ｍ／ｚ実測値：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７２−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４４−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３１−２．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１４：２−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２１及び４−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２；ｍ／ｚ実測値：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１３−２．８４（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５：［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２１及び４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．９５−２．８８（ｍ，１０Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１６：４−｛５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３６及び中間体１４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：５０１．４９；ｍ／ｚ実測値：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８６−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０３−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１９−２．９０（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１１７：２−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３１及び中間体１４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４７２．４５；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８１−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９−２．９３（ｍ，１０Ｈ），２．６０−２．２９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１８：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０８．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１９：Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．５０；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２０：Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．５０；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．５１−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１−２．８５（ｍ，１９Ｈ）。
実施例１２１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４７２．４７；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９−２．８０（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１２２：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０８．４５；ｍ／ｚ実測値：３８９．４６［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．０１−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．９９−２．８６（ｍ，１０Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２３：［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１９及び３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１３．４９；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２４：２−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−４−アミン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２１及び（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４３５．４９；ｍ／ｚ実測値：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８３（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２５：２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−５−メトキシ−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４０５．５２；ｍ／ｚ実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−２．４７（ｍ，１３Ｈ）。
実施例１２６：２−［（エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ28Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４６４．５７；ｍ／ｚ実測値：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４２−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．３１−２．９１（ｍ，１２Ｈ），１．４９−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２７：２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４５１．５３；ｍ／ｚ実測値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４３−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９−２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２８：（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体６及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ7Ｏとしての質量計算値：４２３．９１；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２９：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：４３５．４９；ｍ／ｚ実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５７−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．４９；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３１：２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び中間体２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３７．５０；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４６−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２１−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．１７−２．８６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３２：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１８及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４３７．５４；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３３：２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：４４３．４９；ｍ／ｚ実測値：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１−２．４７（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１３４：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−６−メチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：３８９．５２；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９６−２．５７（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３５：２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４３；ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３６：２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４−メチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：３８９．５２；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８−２．５９（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３７：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−６−メトキシ−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４０５．５２；ｍ／ｚ実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１−２．５９（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１３８：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４３６．５４；ｍ／ｚ実測値：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．９７−２．６０（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１３９：２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４１５．５２；ｍ／ｚ実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８３−６．６８（ｍ，１１Ｈ），４．２０−２．４７（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１４０：２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３７及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：４４３．４９；ｍ／ｚ実測値：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７，１Ｈ），３．９８−２．５４（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１４１：［５−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３７．５０；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４２：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１８及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４６９．５４；ｍ／ｚ実測値：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４，１Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４３：２−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7ＯＳとしての質量計算値：４４３．５３；ｍ／ｚ実測値：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．００−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．１３−２．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４４：２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４００．４４；ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４５：２−｛５−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キノキサリン（中間体３５）及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４３８．５３；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），７．９５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．３４−２．９４（ｍ，１２Ｈ），１．４９−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４６：２−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４４０．４８；ｍ／ｚ実測値：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．３７−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４７：２−（６−エトキシピリジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−６−エトキシピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４０４．４７；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
実施例１４８：２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３３及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４５９．４２；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．６０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３−２．９７（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１４９：２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロシアノキノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１１．４７；ｍ／ｚ実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．０１−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．２２−２．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５０：２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
 実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４２０．４５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．２３−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．０１−３．４３（ｍ，１０Ｈ），３．２３−２．９０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５１：２−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４−フラン−２−イル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7ＯＳとしての質量計算値４２７．４７；ｍ／ｚ実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３７−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．３０（ｍ，７Ｈ），３．１２−２．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５２：２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２，５−ジフルオロピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３７８．４１；ｍ／ｚ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．３，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１３−２．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５３：２−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４２９．４０；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５８−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），３．９９−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．１９−２．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５４：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３９１．４４；ｍ／ｚ実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．０２−３．３３（ｍ，１０Ｈ），３．２０−２．８３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５５：２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：３９１．４４；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．３９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１，１Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５６：２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：３９１．４３；ｍ／ｚ実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．９７−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８９，（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５７：２−｛［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ7Ｏとしての質量計算値：４２３．９１；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１５８：２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（６−メチルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２２及び２−クロロ−６−メチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５９：２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メトキシピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２２及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４０９．４３；ｍ／ｚ実測値：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．８８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．００−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，８．４，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６０：２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２２及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：４３９．４５；ｍ／ｚ実測値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．７７（ｍ，８Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６１：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１０を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，Ｊ＝２０．０，１Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．０８−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６２：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１２及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４０９．４２；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．０３−５．９７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．４６（ｍ，１０Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６３：６−クロロ−２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４０及び２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４４３．９６；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６４：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及びビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４４６．５６；ｍ／ｚ実測値：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６５：２−｛５−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４０４．４７；ｍ／ｚ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６６：２−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４３０．５１；ｍ／ｚ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６７：２−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４３０．５１；ｍ／ｚ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６８：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及びビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４２０．５２；ｍ／ｚ実測値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６９：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：４２５．５６；ｍ／ｚ実測値：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７０：２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−４−メチルキノリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−４−メチル−キノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3としての質量計算値：４１７．５１；ｍ／ｚ実測値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７１：２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓとしての質量計算値：４３９．５４；ｍ／ｚ実測値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７２：２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−６−メチル−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２３．５４；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７３：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−６−メチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ43Ｏとしての質量計算値：３８３．５；ｍ／ｚ実測値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７４：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３８４．４９；ｍ／ｚ実測値：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７５：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−キノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏとしての質量計算値：４１９．５３；ｍ／ｚ実測値：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７６：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22ＦＮ3ＯＳとしての質量計算値：４４３．５５；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７７：２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４００．４８；ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７８：２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−４−メチルキノリン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−４−メチル−キノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27Ｎ3Ｏとしての質量計算値：４３３．５６；ｍ／ｚ実測値：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７９：（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4としての質量計算値：３８４．４３；ｍ／ｚ実測値：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８０：（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２８及び２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての質量計算値：３６３．４２；ｍ／ｚ実測値：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８１：（２−ピリジン−３−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２−ピリジン−３−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４２１．５１；ｍ／ｚ実測値：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８２：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３８８．４７；ｍ／ｚ実測値：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８３：（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２８及び２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：３９３．４５；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８４：（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：４０９．４９；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８５：（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−６−メチル−ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3としての質量計算値：３６７．４５；ｍ／ｚ実測値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８６：（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３８及び２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ4Ｏ3としての質量計算値：３６８．４３；ｍ／ｚ実測値：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８７：ビフェニル−２−イル−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ２Ｓとしての質量計算値：４５５．５７；ｍ／ｚ実測値：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８８：ビフェニル−２−イル−［５−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１７及び２−クロロ−６−メチル−ベンゾチアゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｎ3ＯＳとしての質量計算値：４３９．５７；ｍ／ｚ実測値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８９：［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４０及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４４３．９６；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９０：ビフェニル−２−イル−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４０及びビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４５９．９９；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９１：（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４０４．４７；ｍ／ｚ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９２：（５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４１及び２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：３９３．４５；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９３：（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４３４．５５；ｍ／ｚ実測値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９４：（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４８８．５０；ｍ／ｚ実測値：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９５：（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４６０．５８；ｍ／ｚ実測値：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９６：［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ53Ｆ3Ｎ4Ｏとしての質量計算値：５１４．５６；ｍ／ｚ実測値：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９７：（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び４−メトキシ−２−メチル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３８８．４７；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９８：（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２６及び３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ25ＣｌＮ4Ｏとしての質量計算値：４８０．９９；ｍ／ｚ実測値：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９９：（２−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３２及び２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３５４．４１；ｍ／ｚ実測値：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２００：（２−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２７及び２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３３８．４１；ｍ／ｚ実測値：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０１：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３５２．４４；ｍ／ｚ実測値：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０２：２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−ベンゾニトリル
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−シアノ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３４７．４２；ｍ／ｚ実測値：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５１−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．２７（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０３：シンノリン−４−イル−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及びシンノリン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３７４．４５；ｍ／ｚ実測値：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０４：（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）［５−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１３及び中間体３１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４７２．４５；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０５：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
 実施例１５と類似の方法で、出発物質として中間体３及び中間体１５を用いて、表題化合物を調製した。この場合、まず中間体Ｃを中間体１５に結合し、その後、２−クロロ−４，６−メチルピリミジンの添加前にｔ−ブチルカルボキシレートを除去した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０６：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０７：［５（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３９及び３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3としての質量計算値：４３１．５０；ｍ／ｚ実測値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０８：［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３９９．５；ｍ／ｚ実測値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０９：［５−（６−メチル−２−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び４−クロロ−６−メチル−２−プロピル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１７．５１；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１０：［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び４−クロロ−２−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４３；ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１１：［５−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
 実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び２−クロロ−６−メチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４３；ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１２：［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３４及び中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１３：［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３４及び２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１４：［５−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２０及び４−クロロ２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９８．５１；ｍ／ｚ実測値：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１５：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２３と類似の方法で、工程Ａにおいてヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（中間体２１）を用い、並びに、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の理論実施例２１６〜２１８は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。
実施例２１６：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ8Ｏ3としての質量計算値：４３４．４５。
実施例２１７：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３８８．４６。
実施例２１８：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5ＯＳとしての質量計算値：４１９．５４。
実施例２１９：２−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，３−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５０．４７；ｍ／ｚ実測値：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２０：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：３５４．４；ｍ／ｚ実測値：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２１：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２２２：２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び４−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2としての質量計算値：３８６．９；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２２３：２−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−クロロ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏとしての質量計算値：３７０．９；ｍ／ｚ実測値：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２４：２−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，５−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５０．５；ｍ／ｚ実測値：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２５：２−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，６−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５０．５；ｍ／ｚ実測値：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び５−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：３５４．４；ｍ／ｚ実測値：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ ２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２７：２−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，４−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５０．５；ｍ／ｚ実測値：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．０２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，０Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，１２．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，０Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．９，２７．４，６．２Ｈｚ，０Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２８：２−［（２，５−ジブロモフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，５−ジエトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４１０．５；ｍ／ｚ実測値：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８９−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．１３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２２９：２−［（２，６−ジエトキシフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，６−ジエトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４１０．５；ｍ／ｚ実測値：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例２３０：２−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−クロロ−６−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏとしての質量計算値：３７０．９；ｍ／ｚ実測値：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（回転異性体が観察された）７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，９Ｈ）。
実施例２３１：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに中間体８７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３２：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに２−ヨード−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＩＮ4Ｏとしての質量計算値：４６６．３；ｍ／ｚ実測値：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，１２．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２３３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３９１．４；ｍ／ｚ実測値：３９２．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，５Ｈ）。
実施例２３４：２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１と類似の方法で、中間体２３及び２−ブロモピリジン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20ＢｒＮ5Ｏとしての質量計算値：４０１．０９；ｍ／ｚ実測値：４０２．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１Ｈ），６．３８−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，１Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２３５：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
Figure 2013508403
２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（実施例２３４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルすずピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応装置内で１時間にわたって１６０℃で照射した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＤＣＭ）により、表題化合物（３５ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０１．２０；ｍ／ｚ実測値：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８５（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），６．３２−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．０，１Ｈ），３．０９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例２３６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
Figure 2013508403
（２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（実施例２３４）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロピラン−２Ｈ−イル）−１Ｈピラゾール−５ボロン酸ピナコールエステル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応装置内で１時間にわたって１１０℃で照射した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＤＣＭ）により、表題化合物（５２ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ31Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４７３．２５；ｍ／ｚ実測値：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，１．５，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．１，１Ｈ），６．３３−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝９．８，６Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３７：（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例２３６）（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応物を２時間にわたって撹拌しておき、３ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＤＣＭ）により、表題化合物を得た（１２８ｍｇ、７３％）（ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．２０；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６８−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．３３−６．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５４−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例２３８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
（２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（実施例２３４）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３トリアゾール（４３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ3（２４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２μＬ）及び１，４ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキシルジアミン（１２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応装置内で１６０℃にて２時間にわたって照射した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＤＣＭ）により、表題化合物（８ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ8Ｏとしての質量計算値：３９０．１９；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．５，１Ｈ），６．３８−６．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例２３９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４２及び３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４３２．２１；ｍ／ｚ実測値：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，１Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．１３（ｍ，９Ｈ）。
実施例２４０：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４２及び３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２１．２０；ｍ／ｚ実測値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．３，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例２４１：（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４２及び５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４３３．２２；ｍ／ｚ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４２：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４３及び３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ2Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４４７．１６；ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．４，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４３：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４３及び３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４５８．１７；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），８．８２−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．７，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．６，１Ｈ），３．１４−２．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４４：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４４及び３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６５．１５；ｍ／ｚ実測値：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２０．８，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４，１Ｈ），７．５０（ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．８，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６，２Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４５：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４４及び５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４７７．２；ｍ／ｚ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，１０．８，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１４．６，５Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，８．６，３Ｈ）。
実施例２４６：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４４及び２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６５．２；ｍ／ｚ実測値：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５，４．２，１Ｈ），７．５５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４７：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４３及び２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17ＢｒＦ2Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９５（ｄ，Ｊ＝１９．８，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．４，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４８：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン中間体５０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−ヨード−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノンを用い、２−トリブチルすずピリミジンの代わりに５−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用い、ＤＭＥの代わりにジオキサンを用い、並びに、６０分にわたって１３０℃に加熱して、表題化合物を調製した。この反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、その後、濃縮し、ＲＰアジレントＨＰＬＣで精製し、分画を凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４９：（２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１と類似の方法で、中間体４２及び２−ブロモピリジン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＢｒＮ5Ｏとしての質量計算値：４１５．１０；ｍ／ｚ実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１Ｈ），６．３８−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５０：（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２３６と同様の方法で、実施例２４９及び４−（テラヒドロピラン−２Ｈ−イル）−１Ｈピラゾール−５ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４８７．２７；ｍ／ｚ実測値：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７８−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１Ｈ），６．３３−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５１：（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２３７と同様の方法で、（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（実施例２５０）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝４０．１，３Ｈ）。
実施例２５２：６−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2013508403
中間体１６（３５．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール（３３．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波において１５０℃で１８時間にわたって加熱した。この反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（２１．４ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４０９．４；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+ ４１０．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−２．９４（ｍ，１１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５３：２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体４８（１５．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（８．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間にわたって１００℃に加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（１２．９ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４３７．５；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+４３８．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．８９２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２５４：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２５３に類似の方法で、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４３７．５；ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋Ｈ］+４３８．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２５５：６−［５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2013508403
実施例２５２と類似の方法で、中間体１６の代わりに中間体４８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４３９．５；ｍ／ｚ実測値：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２９−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５６：６−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2013508403
実施例２５２と類似の方法で、中間体１６の代わりに（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４２０．５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５７：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４０７．１９；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．６，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３，２Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
実施例２５８：（５−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４５及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：４３９．１８；ｍ／ｚ実測値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７，０．９，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．０２−３．４８（ｍ，１３Ｈ），３．３１−２．８９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５９：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び中間体１１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），３．９８−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．６，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
実施例２６０：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体８２）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９，１Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１６．１，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６１：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体４６及び中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＦＮ8Ｏ3としての質量計算値：４２４．１４；ｍ／ｚ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，３．３，２Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６２：メチル２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 2013508403
中間体１６（３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９２．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を７２時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ）（１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ4ＯＨのＤＣＭ／ＤＣＭ溶液）により、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ４Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：５０５．１５；ｍ／ｚ実測値：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９８−８．８５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．９，１Ｈ），４．１５−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．４１−２．９５（ｍ，３Ｈ）．水層を１ＮのＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ）（５％ ＭｅＯＨ、０．５％ ＨＯＡｃのＤＣＭ／ＤＣＭ溶液の、０から１００％の溶液）により、２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た（２２ｍｇ、４４％）。
実施例２６３：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2013508403
実施例２６２の合成から、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏ3としての質量計算値４９１．１３；ｍ／ｚ実測値：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．９０（ｔ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝２５．１，１２．６，１Ｈ），４．０５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．１８（ｔｄｄ，Ｊ＝１９．６，１３．８，６．８，３Ｈ）。
実施例２６４：（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：５０５．１５；ｍ／ｚ実測値：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９，３Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６，１Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６５：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2013508403
実施例２６２に類似の方法で、メチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートの代わりにメチル２−クロロ−６−メチルピリミジン−カルボキシレートを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：４３７．１６；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．５３（ｍ，７Ｈ），３．２８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６６：（４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び４，５−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４２５．１８；ｍ／ｚ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６，２Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６７：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２，２Ｈ），３．６５−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９，１Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１８．１，３Ｈ）。
実施例２６８：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、実施例２６５を用い、最終工程において、２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールの代わりにジメチルアミンを用い、並びに、ＨＡＴＵの代わりにＥＤＣＩを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25ＦＮ8Ｏ2としての質量計算値：４６４．２１；ｍ／ｚ実測値：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），４．０５−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．３１−２．９１（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６９：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、実施例２６３を用い、最終工程において、２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールの代わりにジメチルアミンを用い、並びに、ＨＡＴＵの代わりにＥＤＣＩを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：５１８．１８；ｍ／ｚ実測値：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２７０：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（メシチル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，４，６−トリメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３６４．２３；ｍ／ｚ実測値：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．２９（ｍ，８Ｈ），３．１１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１１（ｍ，１５Ｈ）。
実施例２７１：（２，３−ジフルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，３−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５８．１６；ｍ／ｚ実測値：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７２：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに中間体８８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４３０．５；ｍ／ｚ実測値：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７３：（２，３−ジメトキシフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，３−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３８２．２０；ｍ／ｚ実測値：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．７，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，２Ｈ），６．３３−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．４３（ｍ，１３Ｈ），３．３２−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７４：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０６．１６；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．３６（ｍ，８Ｈ），３．２８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７５：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
Figure 2013508403
淡黄色の、２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体２３）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸（中間体７０）（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて１時間にわたって撹拌しておき、反応が持続するにつれて、段々とよりはっきりした黄色になった。反応をＬＣＭＳを介してモニターし、いったん出発物質がもはや観察できなくなってからＨ2Ｏでクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、淡黄色油を得た。黄色残留物を５から５０％の２ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるＦＣＣを介して精製した。微量不純物は残し、この物質を０から９９％のＣＨ3ＮのＨＰＬＣを介して更に精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．４７；ｍ／ｚ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．４，２１．７，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−メトキシ−４−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．２１；ｍ／ｚ実測値：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．４０（ｍ，１１Ｈ），３．２７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．１９（ｍ，９Ｈ）。
実施例２７７：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．２１；ｍ／ｚ実測値：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．０，２Ｈ），３．２１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，９Ｈ）。
実施例２７８：（２，６−ジフルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，６−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３５８．１６；ｍ／ｚ実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．４，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７９：２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体１２及び中間体４９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．４４；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８０：２−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：中間体１６（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１，３−ジ−ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（１１８．２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ＤＣＭ及び水で希釈し、抽出し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）カルバメート（１６５ｍｇ）を得、これをそのまま工程Ｂで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ34ＦＮ7Ｏ5としての質量計算値：５４３．６０；ｍ／ｚ実測値：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：粗ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）カルバメートをジオキシン（８ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌して、粗５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボイミドアミド（２１４ｍｇ）をＴＦＡ塩として生じさせ、これを工程Ｃに直接使用した。
工程Ｃ：粗５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボイミドアミド−ＴＦＡ塩（６６ｍｇ）をｎ−ブタノール（４ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（５１．９ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を加熱して１時間にわたって還流させ、次に、冷却し、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２，４−ジオン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を再加熱して１９時間にわたって還流させた。この混合物を次に冷却し、濃縮し、その後、ＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。ＤＣＭで抽出し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た（４．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ16Ｆ7Ｎ7Ｏとしての質量計算値：５１５．３９；ｍ／ｚ実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］+．回転異性体が1Ｈ ＮＭＲにおいて観察された。
実施例２８１：２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−４−オール
Figure 2013508403
実施例２８０と類似の方法で、工程Ｃにおいて、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２，４−ジオンの代わりにアセト酢酸メチルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４０９．４２；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+．回転異性体が1Ｈ ＮＭＲにおいて観察された。
実施例２８２：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４−（フラン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２８０と類似の方法で、工程Ｃにおいて、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロペンタン−２，４−ジオンの代わりに１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４５９．４９；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲは、回転異性体に起因して非常に広いピークであった。
実施例２８３：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。
１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を次にＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｘ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から５％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）を使用して、粗生成物を精製して、純粋な表題化合物（１．２ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４８；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９１−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例２８４：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２８３と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸の代わりに中間体８６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．４７；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８２−２．７１（ｍ，１０Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２８５：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２８３と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１２．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２８６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＨＰＬＣによる測定が完了するまで還流下で加熱し、その後、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、二生成物である３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸と３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸の混合物を得、これを更なる精製なしに次工程で使用した。
工程Ｂ：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール実施例２８３と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸と３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の混合物を用いて、実施例２８６を調製したが、これにより、二生成物である、実施例２８６及び実施例２８７を得た。例えば、実施例２８６について：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２８７：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２８６の工程Ｂから、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２８８：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：（５−ベンジルヘキサンヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３０６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を次にＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｘ）。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して残留物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ調製システム（Ｂａｓｉｃ）を介する精製により、透明な油として３２７ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Ｈ−ｃｕｂｅを使用して、（５−ベンジルヘキサンヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液を、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃカートリッジを通して１ｍＬ／分の速度で５０℃及び５０バール（５０００ｋＰａ）にて２時間にわたって連続して流した。次に、反応物を濃縮し、５％Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３Ｘ）。組み合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、透明な油として（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンを得、更なる精製なしに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（１８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを１８時間にわたって１２０℃に加熱した。このフラスコを室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。この水溶液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、油を得た。シリカゲル（１５から７５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を通した精製により１７５ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。
実施例２８９：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２８３と類似の方法で、中間体５４の合成から得た４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸と４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸の混合物を用いて、表題化合物を調製した。最終化合物の精製により、油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｓ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９０：２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体２０（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と中間体５５（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波で２００℃にて２時間にわたって加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により表題化合物を得た（８２ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．１７；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９１：２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０を用い、並びに、中間体５５の代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４１３．８５；ｍ／ｚ実測値：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３−２．８８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９２：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３９７．３９；ｍ／ｚ実測値：３９８．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２６−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９３：２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１１．４２；ｍ／ｚ実測値：４１２．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９４：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体５６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２１．４８；ｍ／ｚ実測値：４２２．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９５：２−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体５７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９６：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５８の合成から、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４２３．４５；ｍ／ｚ実測値：４２４．０．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９７：２−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに中間体５８を用い、並びに、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液の代わりに１．０ＭのＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２１．４８；ｍ／ｚ実測値：４２２．０．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９８：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに中間体５８を用い、並びに、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液の代わりに２．０ＭのｉＰｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を用いて、表題化合物を調製した。この反応において、三生成物が生じた：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び２−｛［５−（１−メチルエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４３５．５１；ｍ／ｚ実測値：４３６．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．４９（ｍ，７Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２９９：２−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９８の合成から、この表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１７．５２；ｍ／ｚ実測値：４１８．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３００：２−｛［５−（１−メチルエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９８の合成から、この表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４５９．６；ｍ／ｚ実測値：４６０．３．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．１６−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３０１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに中間体５８を用い、並びに、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液の代わりに１．０ＭのｔＢｕＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４４９．５４；ｍ／ｚ実測値：４５０．３．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．３８−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
実施例３０２：２−（４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに中間体５８を用い、並びに、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液の代わりに０．５ＭのシクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮＯとしての質量計算値：４３３．４９；ｍ／ｚ実測値：４３４．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０３：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１５０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、中間体１５（２０２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液を０℃において滴加した。１０分後、この混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層を次にＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンから８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固体として所望の生成物を得た（１３７ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2としての質量計算値：３２５．１３；ｍ／ｚ実測値：３２６．１。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
中間体５５と類似する方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンに代えて工程Ａの生成物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３０５．１８；ｍ／ｚ実測値：３０６．０。
工程Ｃ：２−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７１ｍＬ）を室温にて２時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、更なる精製なしに次工程に採用した。
工程Ｄ：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
中間体５９と類似の方法で、中間体１５の代わりに工程Ｃの生成物を用い、並びに、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに中間体１２を用いて、実施例３０３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：３９４．４１；ｍ／ｚ実測値：３９５．０．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５１−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０４：２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５８（１３７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．３ｍＬ）の混合物を室温にて１４時間撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭから８％の２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）により、淡黄色発泡体として所望の生成物を得た（９５ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＦＮ8Ｏ2としての質量計算値：４７８．５３；ｍ／ｚ実測値：４７９．３．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．４７（ｍ，１３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０５：２−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
実施例３０３と類似の方法で、工程Ｃにおいて、実施例３０３の生成物の代わりに中間体５９を用いて、（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17ＮＯとしての質量計算値：２８３．１４；ｍ／ｚ実測値：２８４．２。
工程Ｂ：２−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ａの生成物（１６７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）と中間体５６（６６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．４ｍＬ）中で、マイクロ波で２００℃にて２時間にわたって加熱した。混合物は、減圧下で濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、粗生成物を精製して、不純な物質を得た。この物質を続いて、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭから８％の２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）を用いて、表題化合物を得た（４９ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．４９；ｍ／ｚ実測値：４０４．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５９と類似の方法で、中間体１５の代わりに中間体２３を用い、並びに、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４０４．４８；ｍ／ｚ実測値：４０５．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例３０７：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタノン
中間体６０（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温にて２時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、Ｄｏｗｅｘ ５５０ Ａ樹脂で処理した。２時間にわたって撹拌した後、樹脂を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して無色油を得、これを更なる精製なしに次工程に採用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２９７．１６；ｍ／ｚ実測値：２９８．０。
工程Ｂ：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに工程Ａの生成物を用い、並びに、中間体５５の代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、実施例３０７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３０８：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７と類似の方法で、工程Ａにおいて、中間体６０の代わりに中間体６１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３０９：２−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６２を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体５６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４１８．２１；ｍ／ｚ実測値：４１９．３．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１０：２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６２を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体５５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４０８．１７；ｍ／ｚ実測値：４０９．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１１：２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６１を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体５６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１７．２３；ｍ／ｚ実測値：４１８．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１２：２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６１を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体５５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９；ｍ／ｚ実測値：４０８．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１３：２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４３３．２０；ｍ／ｚ実測値：４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１４：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５９と類似の方法で、中間体１５の代わりに中間体２３を用い、並びに、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに中間体６３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４２２．１９；ｍ／ｚ実測値：４２３．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例３１５：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体５９と類似の方法で、中間体１５の代わりに中間体２３を用い、並びに、２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸の代わりに中間体６４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４２２．１９；ｍ／ｚ実測値：４２３．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．２７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１６：２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体６５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＣｌＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２７．１３；ｍ／ｚ実測値：４２８．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１７：２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体１６を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体６６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４４１．１５；ｍ／ｚ実測値：４４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。
実施例３１８：２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６２を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体６６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2としての質量計算値：４３８．１６；ｍ／ｚ実測値：４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，９Ｈ）。
実施例３１９：４−メチル−２−［５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
Figure 2013508403
実施例３０７と類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６２を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４３０．２１；ｍ／ｚ実測値：４３１．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２０：２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６１を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体６６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ7Ｏとしての質量計算値：４３７．１７；ｍ／ｚ実測値：４３８．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）。
実施例３２１：２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６１を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体６５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ7Ｏとしての質量計算値：４２３．１６；ｍ／ｚ実測値：４２４．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２２：２−（５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３０７に類似の方法で、工程Ａにおいて中間体６０の代わりに中間体６１を用い、並びに、工程Ｂにおいて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中間体６７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３１．２４；ｍ／ｚ実測値：４３２．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２３：２−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体６８を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体５６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．２１；ｍ／ｚ実測値：４０５．２．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２４：２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体６８を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体６６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ8Ｏとしての質量計算値：４２４．１５；ｍ／ｚ実測値：４２５．１．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。
実施例３２５：２−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体６８を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体６９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４０８．１８；ｍ／ｚ実測値：４０９．１．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４１０．５２；ｍ／ｚ実測値：４１１．２．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例３２７：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（中間体７６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：４３３．４７；ｍ／ｚ実測値：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−５．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４３．０，１０．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３２８：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−カルボン酸（中間体７５）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ2Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３９．４１；ｍ／ｚ実測値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．００（ｍ，Ｊ＝１１．０，７．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｍ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｍ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２９：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体８１）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ8Ｏとしての質量計算値：３９０．４０；ｍ／ｚ実測値：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１２．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３０：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０８．５４；ｍ／ｚ実測値：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
実施例３３１：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−カルボン酸（中間体７３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３９．５２；ｍ／ｚ実測値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２，６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１２．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３２：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸（中間体７２）を用いて、表題化合物を調製した。酸の精製からの過剰量の酢酸（事前工程）は依然として残っており、このアセトアミドは副産物として有意量形成させておき、表題化合物に加えて単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ8Ｏとしての質量計算値：３９０．４４；ｍ／ｚ実測値：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３３：（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3としての質量計算値：４６１．３５；ｍ／ｚ実測値：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３４：（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３９４．４７；ｍ／ｚ実測値：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３３５：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２４８と類似の方法で、５−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３３６：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ニコチン酸（中間体７１）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．４７；ｍ／ｚ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３７：（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：４５１．３６；ｍ／ｚ実測値：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３８：［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに３−メトキシ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０２．４９；ｍ／ｚ実測値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３３９：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに１−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ナフタレン−２−カルボン酸（中間体７４）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３９．５２；ｍ／ｚ実測値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４０：［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに１−メトキシ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０２．４９；ｍ／ｚ実測値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４１：（４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸（中間体７８）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ３としての質量計算値：４４９．５１；ｍ／ｚ実測値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．３，１５．１，７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４２：（４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2013508403
実施例２７５と類似の方法で、６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸の代わりに２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体７７）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ3としての質量計算値：４４９．５１；ｍ／ｚ実測値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４３：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２４８と類似の方法で、５−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに４−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３４４：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−プロポキシピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２−プロポキシニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８１．４８；ｍ／ｚ実測値：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の理論実施例は、上記実施例に記載の手順を用いて、調製され得る。
実施例３４５：（３−プロポキシピリジン−２−イル）（５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｆ3Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４２１．１７。
実施例３４６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２４８と類似の方法で、５−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
理論実施例３４７〜３４８は、上記実施例に記載の手順を用いて、調製され得る。
実施例３４７：（３−プロポキシピリジン−２−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４０３．２０。
実施例３４８：２−（５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノキサリン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、ビフェニルスルホニルクロリド及び中間体３５を用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４５６．１６。
実施例３４９：２−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−［５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3としての質量計算値：４２１．４２；ｍ／ｚ実測値：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．４８（ｍ，１４Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５０：（２，６−ジメトキシフェニル）（５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題理論的化合物を合成してもよい。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４２２．１６。
実施例３５１：（２，６−ジメトキシフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体２３及び２，６−ジメトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３８２．４７；ｍ／ｚ実測値：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）。
実施例３５２：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチルフラン−２−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸の代わりに３−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３２６．１７；ｍ／ｚ実測値：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５３：２−［（３−メチルフラン−２−イル）カルボニル］−５−［５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び３−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：３６５．３６；ｍ／ｚ実測値：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５４：（３−メチルフラン−２−イル）（５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び３−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、表題理論的化合物を調製してもよい。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．１３。
実施例３５５：（３−メチルフラン−２−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、中間体３５及び３−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３４８．１６；ｍ／ｚ実測値：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５６：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
ビフェニルスルホニルクロリド及び５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、表題化合物を調製し得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４７３．１４；ｍ／ｚ実測値：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５７：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
ビフェニルスルホニルクロリド及び５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、表題理論的化合物を調製し得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４７４．１３。
実施例３５８：２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
ビフェニルスルホニルクロリド及び４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４３４．１８；ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５９：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−メトキシフェニル）スルホニルクロリド及び中間体２３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：３８８．１６；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６０：２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−メトキシフェニル）スルホニルクロリド及び５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、表題理論的化合物を調製し得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２８．１１。
実施例３６１：２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
２−メトキシフェニル）スルホニルクロリド及び５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２７．１２；ｍ／ｚ実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６２：２−（５−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノキサリン
Figure 2013508403
２−メトキシフェニル）スルホニルクロリド及び中間体３５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４１０．１４；ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
理論的実施例３６３〜３６５は、先述のように調製され得る。
実施例３６３：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４５０．２２。
実施例３６４：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４６８．１９。
実施例３６５：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４６７．１９。
実施例３６６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノンの代わりに（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノンを用い、並びに、触媒ＣｕＩを追加し、ＤＭＥの代わりにジオキサンを用いて、６０分にわたってマイクロ波において１３０℃に加熱して、表題化合物を調製した。この反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、その後、濃縮し、ＲＰアジレントＨＰＬＣで精製し、分画を凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６７：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルすずピリジン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ中に溶解させ、その後、Ｎ2を５分にわたって泡立たせてパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、マイクロ波で１６０℃に９０分にわたって加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮し、１６ｇのＳｉＯ2上で０から３．５％のＮＨ3のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．４９；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３６８：［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的実施例は、先述のような手順により、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４００．４８
実施例３６９：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２４８と類似の方法で、２−トリブチルすずピリミジンの代わりに２−（トリ−Ｎ−ブチルすず）オキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７０：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、２−トリブチルすずピリジンの代わりに６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．５１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，Ｊ＝２０．１，１２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３７１：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．５１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３７（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，Ｊ＝１９．５，９．７Ｈｚ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．１９（ｍ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７２：（２−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４５１．９３；ｍ／ｚ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，Ｊ＝２３．３，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝３３．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１１（ｍ，Ｊ＝５９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例３７３：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．５１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例３７４：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．５１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，Ｊ＝１１．３，７．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，９Ｈ）。
実施例３７５：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、２−トリブチルすずピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．４８；ｍ／ｚ実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例３７６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３６７と類似の方法で、２−トリブチルすずピリジンの代わりに２−（トリ−Ｎ−ブチルすず）オキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３７７：２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例２８８−工程Ｂ、３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（中間体５５、１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液をマイクロ波において２時間にわたって２００℃にて加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，ｂａｓｉｃ）を介して精製して、透明油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４２３．４５；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７８：２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３７７と類似の方法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンの代わりに２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（中間体６５）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ7Ｏ2としての質量計算値：４３９．９１；ｍ／ｚ実測値：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７９：２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３７７と類似の方法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン（中間体６９）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４３７．４８；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３８０：２−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３７７と類似の方法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン（中間体５７）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８１：２−［（３−プロポキシピリジン−２−イル）カルボニル］−５−［５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及び２−プロポキシニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４２０．４０；ｍ／ｚ実測値：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．３１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８２：２−｛４，６−ビス［（2Ｈ3）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
中間体９１（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）溶液に、中間体１２（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、その後、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１４時間にわたって撹拌し、追加量のＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温での更なる２４時間の後、この混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色発泡体として所望の生成物を得た（６３ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ15Ｄ7ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４１４．２３；ｍ／ｚ実測値：４１５．２［Ｍ＋１］+．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８３：２−｛４，６−ビス［（2Ｈ3）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３８２と類似の方法で、中間体１２の代わりに中間体６３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ16Ｄ7ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４２９．２３；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋１］+．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８４：２−｛４，６−ビス［（2Ｈ3）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例３８２と類似の方法で、中間体１２の代わりに中間体５４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｄ7Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４２６．２５；ｍ／ｚ実測値：４２７．３［Ｍ＋１］+．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８５：２−（５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
実施例２９０と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体６８を用い、並びに、中間体５５の代わりに中間体６７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．２２；ｍ／ｚ実測値：４１９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Figure 2013508403
工程Ａ：２−（メトキシカルボニル）ニコチン酸
２，３−ピリジンカルボン酸無水物（２．３２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中に溶解させ、還流に対して１４時間にわたって加熱した。この混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得たが、これは、２−（メトキシカルボニル）ニコチン酸と３−（メトキシカルボニル）ピコリン酸の混合物であった。この混合物をそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ7ＮＯ4としての質量計算値：１８１．０４；ｍ／ｚ実測値：１８１．９。
工程Ｂ：（Ｅ）−メチル３−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピコリネート
工程Ａの生成物（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、０℃にて、エチルクロロホルメート（０．１７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、氷浴を除去し、２時間後、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。室温での１４時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、所望の（Ｅ）−メチル３−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピコリネート（２００ｍｇ、７０％）及び（Ｅ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ニコチネート（６０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２３７．０８；ｍ／ｚ実測値：２３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピコリン酸
工程Ｂの生成物（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＯＡｃ（９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４時間にわたって１００℃で加熱した。この混合物を室温に放冷し、濾過して、白色固体として３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピコリン酸を得た（６０ｍｇ、３９％）。
工程Ｄ：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
工程Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、中間体２３（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、その後、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１４時間にわたって撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭから８％の２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液）により、無色発泡体として所望の化合物を得た（４９ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４０５．１９；ｍ／ｚ実測値：４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８２−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例３８７：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、最終工程において中間体４４及び中間体５０を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４７６．１６；ｍ／ｚ実測値：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．７４（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２０．５，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．４，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６，１Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８８：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、最終工程において中間体４３及び中間体５４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：４５９．１８；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５，２．６，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１１．６，８．８，３Ｈ），３．６４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８９：（５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例１５と類似の方法で、最終工程において中間体４４及び中間体５４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４７７．１７；ｍ／ｚ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．２６（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．５，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９０：（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例２８８、工程Ｂからの生成物）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：４３４．４９；ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９１：（５−（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例２８８、工程Ｂからの生成物）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ、２−トリメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ28Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：４４８．５２；ｍ／ｚ実測値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
理論的実施例３９２〜３９８は、先述の手順を用いて、作製され得る。
実施例３９２：（５−（６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、６−クロロ−Ｎ，Ｎ、２−トリメチルピリミジン−４−アミンを用いて合成され得る。並びに、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４４７．５１。
実施例３９３：（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４３３．４８。
実施例３９４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸及び２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ2Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４３６．４６。
実施例３９５：（５−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸及び２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＣｌＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４５２．９１。
実施例３９６：（５−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸及び２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジンを用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４３８．８９。
実施例３９７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
表題理論的化合物は、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸及び２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンを用いて、合成され得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４３４．４９。
実施例３９８：（５−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７。
実施例３９９：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例２４８に類似の方法で、（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノンの代わりに（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノンを用い、２−トリブチルすずピリミジンの代わりに６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用い、Ｃｕを添加して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋１］+。
実施例４００：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３９９と類似の方法で、６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに４−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋１］+。
実施例４０１：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３９９と類似の方法で、６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに５−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；ｍ／ｚ実測値：４３２．２［Ｍ＋１］+。
実施例４０２：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３９９と類似の方法で、６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリブチルすず）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；ｍ／ｚ実測値：４３６．２［Ｍ＋１］+。
実施例４０３：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３９９と類似の方法で、６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに２−トリ−Ｎ−ブチルすずピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋１］+。
実施例４０４：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
実施例３９９と類似の方法で、６−メチル−２−（トリブチルすず）ピリジンの代わりに２−（トリ−Ｎ−ブチルすず）オキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；１Ｈ 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
理論的実施例４０５〜４１０は、先述の手順を用いて、作製され得る。
実施例４０５：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
実施例４０６：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
実施例４０７：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
実施例４０８：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
実施例４０９：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；
実施例４１０：（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；
実施例４１１：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
Figure 2013508403
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４５０．２２。
実施例４１２：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン・ＨＣｌ・１．６５Ｈ2Ｏ
Figure 2013508403
［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（１．５ｍＬ）の混合物に、室温にて、６ＭのＨＣｌ(水溶液)（８３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃に加温し、次にゆっくりと３５℃に冷却した。次に、この混合物に、予め形成させておいた固体を撒いた［シードの形成は以下の通り：［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２ｍＬ）の混合物に、室温にて、５ＭのＨＣｌのＩＰＡ溶液（１００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物は均質になり、室温にて３週間にわたって撹拌された。雰囲気下で溶媒が蒸発していくと、固体が生じた。］いったん撒いてから、この混合物を室温まで冷却し、３日にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を真空炉で２時間にわたって４５℃で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（２０１．９ｍｇ、９１％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１６（ｓ，０．８Ｈ），８．０５（ｓ，１．２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２，０．４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｓ，１Ｈ），４．０−３．４（ｍ，７Ｈ），３．２５−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，６Ｈ）．Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ・ＨＣｌ・１．６５Ｈ2Ｏとしての分析計算値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，５．６０；Ｎ，２０．７０；Ｃｌ，７．４９；実測値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，５．６４；Ｎ，２１．０４；Ｃｌ，７．１０．水計算値：６．２８％；カール・フィッシャー滴定による実測値：６．３２％。
生物学的アッセイ
［3Ｈ］ＳＢ ＳＢ６７４０４２（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，１４１：３４０〜３４６．）及び［3Ｈ］ＥＭＰＡ（Ｎ−エチル−２［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｍａｌｈｅｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６（８），１３２６〜１３４１）をそれぞれ用いて、拮抗放射性リガンド結合アッセイにより、ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のインビトロ親和性を判定した。
蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを用いて、ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のインビトロ機能性拮抗性を判定した。
ヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合研究
１５０ｃｍ2組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ ＃１１０３９）、１０％ＦＢＳ、１Ｘ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、ヒトオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００１５２６）を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ １Ｘ ｗｉｔｈ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ＃ＳＨ３０２６４．０１、以降では単にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に掻き取った。遠心分離（２０００ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−８０℃で保存した。５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に先立って、４５秒にわたってボルテックスにかけた。［3Ｈ］−ＳＢ６７４０４２（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝３５．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ中に１０ｎＭ濃度（最終４ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｃａｔ．＃６１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。不在下及び１０μＭ（１−（６，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン−４−イル）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素、ＣＡＳ登録＃２８８１５０−９２−５）の存在下で、総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−ＳＢ６７４０４２が８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として、見かけＫi値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝４ｎＭである）。
ヒトオレキシン２受容体と放射性リガンドの結合の研究
１５０ｃｍ2組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ ＃１１０３９）、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１Ｘ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘ ＮａＰｙｒｕｖａｔｅ、１Ｘ ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、ヒトオレキシン−２受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００１５２６）を安定発現するＨＥＫ２９３を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ １Ｘ ｗｉｔｈ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ＃ＳＨ３０２６４．０１、以降では単にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に掻き取った。遠心分離（２０００ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−８０℃で保存した。５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に直前に、４５分にわたってボルテックスにかけた。［3Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ中に２０ｎＭ濃度（最終濃度５ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｃａｔ．＃６１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。不在下及び１０μＭ（Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド、ＣＡＳ登録＃ １０８９５６３−８８−１）の存在下で総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−ＥＭＰＡが８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として、見かけＫi値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝２ｎＭである）。
ヒトオレキシン１受容体のＣａ2+動員アッセイ
ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１Ｘピルビン酸Ｎａ、１Ｘ ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８において、ヒトオレキシン−１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００１５２６）を安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄ ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、３７℃、５％ ＣＯ2で一晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ2+染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し、３７℃、５％ ＣＯ2で一時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）刺激前に３０分にわたって、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予備インキュベートした。Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、リガンド誘導によるＣａ2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により示される。変更済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値を見かけｐＫB値に変換した。見かけｐＫB＝−ｌｏｇＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］．データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
ヒトオレキシン２受容体のＣａ2+動員アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ＦＢＳ、１Ｘ ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐにおいて、ヒトオレキシン２受容体を内因性発現するＰＦＳＫ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄ ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、３７℃、５％ ＣＯ2で一晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ2+染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し、３７℃、５％ ＣＯ2で一時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＢ、１００ｎＭ）刺激前に３０分にわたって、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予備インキュベートした。Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、リガンド誘導によるＣａ2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により示される。変更済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値を見かけｐＫB値に変換した。見かけｐＫB＝−ｌｏｇＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］．データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表し、表記ＮＴは、試験されていないことを意味する。
Figure 2013508403
Figure 2013508403
Figure 2013508403
Figure 2013508403
Figure 2013508403
Figure 2013508403
粉末Ｘ線回折
［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
リアルタイム多重処理ストリップＸ線検出技術を備えたＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ Ｃｕ検出装置を用いて、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’ＰＥＲＴ ＰＲＯで、参考化合物の粉末Ｘ線回折を行って、図１のＸ線粉末パターンを得た。４°〜４０°２θにわたって、ステップサイズ０．０１６７°２θ及びステップ当たり時間２９．８４５０秒で、サンプルをスキャンした。試験管の電圧及び電流はそれぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。サンプルをゼロバックグランドホルダー上に配置し、回転台上で分析した。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013508403
     〔式中、
    Ｒ1は、
    Ａ）１又は２個のＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
    Ｒaは、独立して、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＯ2からなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
    Ｒbは、
    ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＣＮ、
    ｂ）１個の酸素又は１個のイオウ原子を含有する五員ヘテロアリール環、
    ｃ）１個、２個又は３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有し、ハロ又は−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｄ）ハロ、−ＣＨ3又は−ＣＦ3により置換されている又は未置換であるフェニル
    からなる群から選択される基であり、
    Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換されている又は未置換であり、Ｒdにより置換されている、ピリジンであり、Ｒdは、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
    Ｒcは−Ｃ1〜4アルキルであり、
    Ｒdは、
    ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリジニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、フェニル及びピリミジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ及び−Ｃ1〜4アルコキシ
    からなる群から選択される基であり、
    Ｃ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール、イソオキサゾリル、チオフェン−２−イル及びフラン−２−イルからなる群から選択され、−Ｆにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｄ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルからなる群から選択される五〜十三員アリール又はヘテロアリール環
    からなる群から選択される基であり、
    Ｒ2は、
    Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＤ3、−Ｄ、−Ｃ1〜4アルコキシ、シクロプロピル、モルホリン−２−イル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
    Ｂ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１個又は２個の基により置換されているピリジン、
    Ｃ）ベンゾオキサゾール−２−イル、６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール、６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンからなる群から選択される九員ヘテロアリール環、
    Ｄ）キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、キノリン、４−メチルキノリン及び６−フルオロキナゾリン−２−イルからなる群から選択される十員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｅ）４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル又は２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
    からなる群から選択される基である。〕
    の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩である、化学物質。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2013508403
     〔式中、
    Ｒ3は、−Ｃ1〜4アルコキシ及びフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるフェニルであり、並びに、
    Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群から選択される基である。〕
    の化合物、及び式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩である、化学物質。
  3. Ｒ1がフェニルであり、Ｒaが、独立して、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3及び−ＮＯ2からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  4. Ｒ1がフェニルであり、Ｒbが、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  5. Ｒ1がフェニルであり、Ｒaが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、Ｒbが−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化学物質。
  6. Ｒ1がフェニルであり、Ｒbが２−チオフェン−２−イル又は２−フラン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  7. Ｒ1がフェニルであり、
    Ｒbが、フェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化学物質。
  8. Ｒ1がフェニルであり、
    Ｒbが、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  9. Ｒ1がフェニルであり、
    Ｒbが、ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イル及び２−ピリミジン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  10. Ｒ1がフェニルであり、
    Ｒbが３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及びオキサゾール−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  11. Ｒ1がフェニルであり、
    Ｒaが、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル又は−Ｃ1〜4アルコキシであり、Ｒbが、ハロ若しくは−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、トリアゾール又はピリミジンである、請求項１に記載の化学物質。
  12. Ｒ1が、（１−メチルエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−イル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル、２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル、３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニルである、請求項１に記載の化学物質。
  13. Ｒ1がピリジンであり、
    Ｒdが、−ＣＦ3、−Ｂｒ及び−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  14. Ｒ1がピリジンであり、
    Ｒdが、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−２−イル及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  15. Ｒ1がピリジンであり、
    Ｒdが、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  16. Ｒ1が、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−フェニルチオフェン−２−イル、３−フェニルフラン−２−イル、５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル又は５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  17. Ｒ1が、３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルからなる群から選択され、Ｒ2が、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、キノキサリン及び４−メトキシピリミジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化学物質。
  18. Ｒ2が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｄ、−ＣＤ3、−ＣＨ3、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリミジンである、請求項１に記載の化学物質。
  19. Ｒ2が、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸、５−ニトロ−ピリミジン−２−イル、６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−カルボキサミド、６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、４−（フラン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル、４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イル及び５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  20. Ｒ2が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｄ及び−ＣＤ3からなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリミジンである、請求項１に記載の化学物質。
  21. Ｒ2が、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル及び４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  22. Ｒ2が、１個以上の−ＣＨ3により置換されている、ピラジン又はトリアジンである、請求項１に記載の化学物質。
  23. Ｒ2が、−Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリジンである、請求項１に記載の化学物質。
  24. Ｒ2が、ベンゾオキサゾール−２−イル、２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンからなる群から選択される基であり、Ｒ1が、オルト位においてＲbにより置換されているフェニルであり、Ｒbが、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は２−ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  25. Ｒ2が、キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、４−メチルキノリン及び６−フルオロキナゾリン−２−イルからなる群から選択される基であり、Ｒ1が、オルト位においてＲbにより置換されているフェニルであり、Ｒbが、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は２−ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
  26. Ｒ3がビフェニル又は２−メトキシフェニルであり、Ｒ4が（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又はキノキサリン−２−イルである、請求項２に記載の化学物質。
  27. Ｒ1が、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル、４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル、２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル、３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル及び５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニルからなる群から選択される基であり、Ｒ2が４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ピリミジン−４−アミン、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−ピリミジン−４−オール、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル及び４，６−ビス［（2Ｈ３）メチル］（2Ｈ）ピリミジン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  28. Ｒ1が、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、６−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル及び３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される基であり、Ｒ2が、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル及び５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学物質。
  29. ４−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
    ６−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
    ４−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    ４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ６−［５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
    ４−［５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル］カルボニルオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ６−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ８−｛［５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−キノリン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フェニルチオフェン−２−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−［５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−｛５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルカルボニル）−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；−２−カルボニル）−ベンゾニトリル；
    ２−［５−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−｛５−［（４’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−｛５−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−｛５−［（２−メチルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノリン；
    ２−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（２−エチルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−［５−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−メタノン；
    ２−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（３’−クロロビフェニル−２−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−｛５−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ６−フルオロ−２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３’−フルオロビフェニル−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−［（４’−メチルビフェニル−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（３’−クロロビフェニル−２−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（４−フルオロナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−エトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−メトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−メチル−３−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−メチルキノキサリン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−ピリジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−ピリジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ２−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール；
    ２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（２−エトキシフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（４−フルオロナフタレン−１−イル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
    ２−メチル−３−［５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−５−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（６−メチルピラジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−ヨード−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ４−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛５−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−［５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−［（５−メチル−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ４−｛５−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
    ２−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−６−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ２−［５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−４−アミン；
    ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
    ２−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール；
    ２−｛５−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−（６−エトキシピリジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−フラン−２−イルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（６−メチルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    （２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ６−クロロ−２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛５−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝キノキサリン；
    ２−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−（４−フェニルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノキサリン；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−４−メチルキノリン；
    ２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−｛５−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］キノリン；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール；
    ２−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−（ビフェニル−２−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−４−メチルキノリン；
    （２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン；
    （２−ピリジン−３−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−メタノン；
    （５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
    （５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン；
    （２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ビフェニル−２−イル−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ビフェニル−２−イル−［５−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
    ビフェニル−２−イル−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
    （５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
    （４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
    （５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
    （４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
    （４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（５−キノキサリン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
    （３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−［５（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （２−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （２−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン；
    ２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；−２−カルボニル］−ベンゾニトリル；
    シンノリン−４−イル−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）［５−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    ［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    ［５−（６−メチル−２−プロピル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン；
    ［５−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
    ２−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，５−ジエトキシフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２，６−ジエトキシフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （２−ブロモピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）（５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ６−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ６−［５−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛５−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    メチル２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
    ２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸；
    （２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
    （４，５−ジフルオロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン；
    ２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド；
    ２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（メシチル）メタノン；
    （２，３−ジフルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （２，３−ジメトキシフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノン；
    （２，６−ジフルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
    ２−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６−メチルピリミジン−４−オール；
    （２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４−（フラン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］−５−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［５−（１−メチルエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−６−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−［４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ４−メチル−２−［５−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
    ２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルボニル｝−５−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    （２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    ［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル）−メタノン；
    ［５（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    （４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−プロポキシピリジン−２−イル）メタノン；
    （３−プロポキシピリジン−２−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （３−プロポキシピリジン−２−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−（５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノキサリン；
    ２−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （２，６−ジメトキシフェニル）（５−（５−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，６−ジメトキシフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−メチルフラン−２−イル）メタノン；
    ２−［（３−メチルフラン−２−イル）カルボニル］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （３−メチルフラン−２−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−メチルフラン−２−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノキサリン；
    （３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    ［２，３’−ビピリジン］−２’−イル（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （２−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    ２−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−［（３−プロポキシピリジン−２−イル）カルボニル］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛４，６−ビス［（２Ｈ３）メチル］（２Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛４，６−ビス［（２Ｈ３）メチル］（２Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−｛４，６−ビス［（２Ｈ３）メチル］（２Ｈ）ピリミジン−２−イル｝−５−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    ２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
    （５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
    （３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（５−（キノキサリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；及び
    ［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン・ＨＣｌ・１．６５Ｈ２Ｏ
    からなる群から選択される、化学物質。
  30. オレキシン活性が介在する疾病、疾患又は病状を治療するための医薬組成物であって、
    （ａ）有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2013508403
     〔式中、
    Ｒ1は、
    Ａ）１又は２個のＲa基により置換され又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
    Ｒaは、独立して、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＯ2からなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
    Ｒbは、
    ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＣＮ、
    ｂ）１個の酸素又は１個のイオウ原子を含有する五員ヘテロアリール環、
    ｃ）１個、２個又は３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有し、ハロ又は−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｄ）ハロ、−ＣＨ3又は−ＣＦ3により置換されている又は未置換であるフェニル
    からなる群から選択される基であり、
    Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換され又は未置換であり、Ｒdにより置換されているピリジンであり、Ｒdは、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
    Ｒcは−Ｃ1〜4アルキルであり、
    Ｒdは、
    ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリジニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、フェニル及びピリミジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ及び−Ｃ1〜4アルコキシ
    からなる群から選択される基であり、
    Ｃ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール、イソオキサゾリル、チオフェン−２−イル及びフラン−２−イルからなる群から選択され、−Ｆにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｄ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルからなる群から選択される五〜十三員アリール又はヘテロアリール環
    からなる群から選択される基であり、
    Ｒ2は、
    Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＤ3、−Ｄ、−Ｃ1〜4アルコキシ、シクロプロピル、モルホリン−２−イル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
    Ｂ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１個又は２個の基により置換されているピリジン、
    Ｃ）ベンゾオキサゾール−２−イル、２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール、６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンからなる群から選択される九員ヘテロアリール環、
    Ｄ）キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、キノリン、４−メチルキノリン及び６−フルオロキナゾリン−２−イルからなる群から選択される十員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｅ）４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル
    からなる群から選択される基である。〕
    の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、
    並びに
    （ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤
    を含む、前記医薬組成物。
  31. 有効量の請求項２９に記載の少なくとも１つの化学物質と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. オレキシン受容体活性が介在する疾病、疾患又は病状に罹患している、又はそれと診断される患者を治療する方法であって、このような治療を必要としている患者に式（Ｉ）：
    Figure 2013508403
     〔式中、
    Ｒ1は、
    Ａ）１又は２個のＲa基により置換され又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
    Ｒaは、独立して、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＯ2からなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
    Ｒbは、
    ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又は−ＣＮ、
    ｂ）１個の酸素又は１個のイオウ原子を含有する五員ヘテロアリール環、
    ｃ）１個、２個又は３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有し、ハロ又は−Ｃ1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｄ）ハロ、−ＣＨ3又は−ＣＦ3により置換されている又は未置換であるフェニル
    からなる群から選択される基であり、
    Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換され又は未置換であり、Ｒdにより置換されているピリジンであり、Ｒdは、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
    Ｒcは−Ｃ1〜4アルキルであり、
    Ｒdは、
    ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリジニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、フェニル及びピリミジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに、
    ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ及び−Ｃ1〜4アルコキシ
    からなる群から選択される基であり、
    Ｃ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール、イソオキサゾリル、チオフェン−２−イル及びフラン−２−イルからなる群から選択され、−Ｆにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｄ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、キノリン、シンノリン、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル、８−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル及びナフタレン−１−イルからなる群から選択される五〜十三員アリール又はヘテロアリール環
    からなる群から選択される基であり、
    Ｒ2は、
    Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＤ3、−Ｄ、−Ｃ1〜4アルコキシ、シクロプロピル、モルホリン−２−イル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
    Ｂ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１個又は２個の基により置換されているピリジン、
    Ｃ）ベンゾオキサゾール−２−イル、２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール、６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンからなる群から選択される九員ヘテロアリール環、
    Ｄ）キノキサリン−２−イル、３−メチルキノキサリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン、キノリン、４−メチルキノリン及び６−フルオロキナゾリン−２−イルからなる群から選択される十員ヘテロアリール環、並びに、
    Ｅ）４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル
    からなる群から選択される基である。〕
    の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される、有効量の少なくとも１つの化学物質、並びに製薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含む、前記治療方法。
  33. 前記疾病、疾患又は病状が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重又は肥満及び過体重又は肥満に関連する症状、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢並びに胃食道逆流からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記疾病、疾患又は病状が不眠症である、請求項３２に記載の方法。
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