CN113038952A - 制备作为食欲素受体调节剂的稠合杂环化合物的改善合成方法 - Google Patents
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Abstract
描述了用于制备(((3aR,6aS)‑5‑(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑基)六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑2(1H)‑基)(2‑氟‑6‑(2H‑1,2,3‑三唑‑2‑基)苯基)甲酮
Description
技术领域
本发明涉及制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成方法，该化合物可用于调节食欲素受体并用于治疗由食欲素受体活性介导的疾病状态、障碍和病症。
背景技术
食欲素(或下视丘分泌素)信号传导由两种受体和两种肽激动剂介导。下文称为食欲素的两种食欲素肽(食欲素A和食欲素B)与称为食欲素-1和食欲素-2受体的两种高亲和力受体结合。食欲素-1受体选择性地更倾向于结合食欲素A，而食欲素-2受体以类似的亲和力结合两种食欲素。食欲素是相同基因—前增食欲素原的裂解产物。在表达前增食欲素原的中枢神经系统神经元中，产生食欲素的前体存在于穹隆周围核、背侧下丘脑和外侧下丘脑(C.Peyron等人，J.Neurosci.，1998年，第18卷第23期，第9996-10015页)中。这些核中的促食欲素细胞突出到脑的许多区域，在喙部延伸到嗅球并在尾部延伸到脊髓(van denPol,A.N.等人，J.Neuroscience.，1999年，第19卷第8期，第3171-3182页)。
对本文参考文献的引用不应理解为承认此类参考文献是本发明的现有技术。本文提及的所有出版物全文以引用方式并入。
取代的二氮杂双环化合物已被报道为用于治疗认知损害(WO2008067121，2008年6月5日)和用于改善认知(WO 2006124897，2006年11月23日和US20060258672，2006年11月16日)的中枢神经系统活性剂(国际公布WO2001081347，2001年11月1日；US2002/0019388，2002年2月14日)、α7乙酰胆碱受体调节剂(US2005/101602，2005年5月12日；US2005/0065178，2005年3月24日和Frost等人，Journal of Medicinal Chemistry，2006年，第49卷第26期，第7843-7853页)、脯氨酸转运蛋白抑制剂，被报道为用于治疗包括癌症在内的雄性激素受体相关病症(WO2009081197，2009年7月2日)的雄性激素受体配体，以及被报道为用于治疗癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(WO20060123121，2006年11月23日)。
在所开发的化合物中，发现(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮充当食欲素-2受体的抑制剂并且可用于治疗睡眠障碍和重度抑郁疾病(US 8,653,263 B2)。初始合成具有始于可商购获得的1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮的八个步骤的线性序列，包括四个保护基团操纵步骤(下面的方案)。
已报道制备(3aR,6aS)-2-苄基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯中间体
的其他多步尝试(Org.Proc.Res.Dev.2010年，第18卷，第592页和J.Med.Chem.2015年，第58卷，第5620页)。然而，对于(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的经济型商业生产需要改善的合成技术。
本发明的目的是提供一种用于制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法，该方法利用较少的保护基团步骤和较短的总体反应过程来降低制造成本。
发明内容
本发明包括一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
其中4,6-二甲基嘧啶-2-基基团的早期布置不再需要三个保护基团操纵步骤，从而将始于可商购获得的1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮的线性序列减少到四个步骤。
在本发明的其他实施方案中，保护基团被完全去除，并且始于可商购获得的1H-吡咯-2,5-二酮的线性序列被减少到少至三个步骤。
本发明包括一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
具体实施方式
本发明包括一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
d)使用10％(w/w)Pd/C和甲酸铵使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
去保护，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
d)使用10％(w/w)Pd/C和甲酸铵使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
去保护，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
e)使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
e)使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是未分离的。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是分离的。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是未分离的。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是分离的。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
其中所述还原包括使用选自NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al和BH3的一种或多种试剂。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
其中所述还原包括使用选自NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al和BH3的一种或多种试剂；
d)使用10％(w/w)Pd/C和甲酸铵使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
去保护，以形成(3aR，6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
其中所述还原包括使用选自NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al和BH3的一种或多种试剂；
d)使用10％(w/w)Pd/C和甲酸铵使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
去保护，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
e)使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
其中所述还原包括使用选自NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al和BH3的一种或多种试剂。
本发明的另一个实施方案为一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
b)使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
c)将(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
其中所述还原包括使用选自NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al和BH3的一种或多种试剂。
e)使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
本发明的另一个实施方案是作为3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
的化合物。
本发明的另一个实施方案是作为(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
的化合物。
本发明的另一个实施方案是作为(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
的化合物。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
定义
术语“(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮”意指
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。
本说明书中所述的化学反应的产物可直接与另外的试剂反应，或者可在后续反应之前分离。术语“分离的”意指反应产物与反应容器中的其他材料部分或完全分离。这些其他材料包括但不限于溶剂、未反应的原料、反应中使用的试剂、副产物、杂质和反应中使用的试剂产品。
术语“制备”意指使用化学方法合成。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
本领域的技术人员将认识到，用于本发明的反应中的化合物和试剂可作为盐存在。本发明设想使用本文所例示的反应中使用的任何化合物的所有盐。
盐的示例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当用于本发明的反应中的化合物或试剂含有碱性氮时，盐可通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及根据本技术领域的普通技能水平视为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
本领域的技术人员将认识到，许多试剂可用于去除苄基保护基团
并且用于此类去除的试剂既是多种多样的，又是熟练的从业者已知的。本发明设想使用所有常见的苄基基团去除手段，包括由T.W.Green和P.G.M.Wuts编写的“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley-Interscience，New York，1999年，第579-580、744-747页中所述的那些。
脱保护试剂的示例包括但不限于钯催化剂存在下的甲酸铵、钯催化剂存在下的氢气、甲酸、甲酸-三乙胺混合物、甲酸钠、甲酸钾、环己烯或环己二烯。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性反应，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域的技术人员将认识到，反应可在任何合适的溶剂中进行。本领域的技术人员还将认识到，除非明确限制，否则反应可在宽泛的温度范围内进行。除非另外指明，否则反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
缩写
在本文以及整个说明书中，可使用以下缩写：
| 缩写 | 术语 |
| acac | 乙酰丙酮化物 |
| Bn | 苄基 |
| BOC | 叔丁基氨基甲酰基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| EtOAc或EA | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| Et<sub>3</sub>SiH | 三乙基硅烷 |
| HOAc | 乙酸 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| KHMDS | 六甲基二甲硅烷基氨基钾 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| MeOH | 甲醇 |
| OAc | 乙酸盐 |
| PMHS | 聚(甲基氢硅氧烷) |
| 红铝 | 双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠 |
| TBAF | 四丁基氟化铵 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TMDS | 1,1,3,3-四甲基二硅氧烷 |
| UPLC | 超高压液相色谱 |
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则在室温(rt)和氮气气氛下搅拌反应混合物。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在BiotageInitiator或CEM Discover仪器中进行的。
正相快速柱层析(FCC)使用预封装的萃取小柱在硅胶(SiO2)上进行，用指定的溶剂洗脱。
除非另外指明，否则质谱(MS)使用电喷雾电离(ESI)以正模式在Bruker QTOF、Waters QTOF Ultima仪器上获得，或使用电子冲击(EI)在Waters GC-TOF上获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker光谱仪上获得的。以下1H NMR数据的格式是：在四甲基硅烷参照物的低场的化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
化学名称使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name第9版(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)产生。
常规方案
实施例1：由化合物2形成化合物3
实施例1a：使用多聚甲醛在甲苯中分离的间歇模式
向10L带夹套反应器中添加化合物2(496.10g)和甲苯(7.44L)。将反应混合物加热至65℃，随后装入多聚甲醛(1.2当量，98.65g)。在用强氮气流搅拌的同时，通过FTIR跟踪转化过程。23小时后，反应停止。装入更多的多聚甲醛(0.45当量，36.99g)。根据FTIR，20小时后反应完成。将反应混合物过滤以去除未反应的2和剩余的多聚甲醛。将母液蒸馏至干，得到化合物3(528.97g，收率：99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),5.64(s,2H),4.27(s,2H),2.33(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.5(C),167.95(2×C),158.76(CO),111.78(CH),80.29(CH2),45.01(CH2),24.0(2×CH3)。高分辨率MS(EI,m/z)：C9H11N3O2(M)+的计算值为193.0851；实测值：193.0847。熔点：130-135℃(分解温度)。
实施例1b：另选的合成—利用甲醛水溶液
在室温下向25mL反应器中装入化合物2(500mg)、甲苯(5mL)和甲醛水溶液(13.31mol/L，4当量)。将反应器连接Dean-Stark装置，并将溶液加热至120℃。1h后，反应混合物从异质混合物变成均质溶液，并将其冷却至25℃。将反应器的内容物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用水和盐水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥。真空去除溶剂，得到产物3，收率为80％。
实施例2：由化合物3形成化合物5a(R＝Bn)
实施例2a：在各种流动模式条件下在甲苯中筛检
通过注射器泵(Isco 250D)将化合物3和化合物4b(各1当量)在甲苯中的溶液(4L/mol)递送至流动装置。
将溶液在1.7mm内径的线圈中预热，并且反应在具有一定长度和流速的4mm内径的线圈中进行，以达到5分钟的停留时间。通过热交换器控制反应温度。预热单元和反应器线圈均由不锈钢制成并置于热交换器中以获得均一的反应温度。用背压调节器(Swagelock)将工艺压力调节至比甲苯蒸汽压高10巴。在出口处，将反应混合物在管中的不锈钢管(1.7mm的内径)中冷却至60℃，并且减压至大气压，之后进行UPLC分析。快速温度筛检表明，反应在200℃之前不发生，并且需要高于250℃的温度(参见下表)。在300℃下动力学非常快(<2分钟)，并且产物稳定至少5分钟。
实施例2b：与1.5当量的化合物4b的反应动力学
使用与实施例2a中所述的装置相同的装置进行的第二系列实验显示，反应在275℃下在约4分钟内完成，并且在300℃下在少于2分钟内完成。化合物5b在300℃下在这些条件下稳定至少5分钟(参见下表)。
实施例2c：在甲苯中分离的流动模式
将化合物3(1摩尔)和化合物4b(1.5或1.25当量)在甲苯中的溶液(4L/摩尔)以一定流量泵送通过实施例2a中所述的流动系统，以便在下表中所述的期望温度下达到期望时间。冷却后，收集溶液，在减压下部分地蒸发至0.8L/mol的最终浓度，并且在0℃下结晶5小时。将固体(化合物5b)过滤、洗涤并干燥。
| 温度(℃) | 停留时间(分钟) | 4b当量 | 5b原位收率％ | 5b分离收率％ |
| 275 | 6 | 1.5 | 87.1 | 82.2 |
| 300 | 3.5 | 1.5 | 87.9 | 73.8 |
| 275 | 6 | 1.25 | 92.1 | 80.7 |
| 300 | 3.5 | 1.25 | 89.1 | 78.2 |
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.29(m,2H),7.22-7.26(m,3H),6.35(s,1H),4.62(s,2H),4.41-4.44(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.42-3.44(m,2H),2.288(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.18(2×CO),167.36(2×C),161.08(C),135.58(C),128.74(2×CH),128.55(2×CH),127.98(CH),110.47(CH),48.88(2×CH2),44.61(2×CH),42.85(CH2),24.08(2×CH3)。高分辨率MS(ES,m/z)：C19H21N4O2(M+H)+的计算值：337.1665；实测值：337.1666。熔点＝162℃。
实施例3：由化合物3和化合物4a形成化合物5a
将1.00g(5.18mmol)化合物3、777mg(7.76mmol)化合物4a和12mL甲苯-d8置于微波小瓶中。将小瓶密封并加热至250℃保持约一小时，然后冷却至室温。使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标的对反应混合物的NMR分析显示，化合物5a以45％收率形成。通过快速层析将化合物5a分离并纯化为固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝6.47(s,1H),4.83(br s,1H),4.29(d,J＝10.1Hz,2H),3.59-3.47(m,4H),2.29(s,6H)。13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ＝182.26(2×C),169.15(2×C),162.62(C),111.33(CH),50.04(2×CH2),47.24(2×CH),23.91(2×CH3)。高分辨率MS(ES,m/z)：C12H15N4O2(M+H)+的计算值：247.1195；实测值：247.1189。
实施例4：由化合物2形成化合物5b
实施例4a：微波(MW)小瓶中的单釜反应
向微波小瓶(10mL)中添加化合物2(250mg)、化合物4b、多聚甲醛和甲苯-d8以及1,4-二氯苯(51mg，0.25当量)；化合物4b、多聚甲醛和甲苯-d8的量报告于下表中。将管用盖子密封，置于Biotage微波炉中，并一边搅拌，一边加热至250℃保持1小时。1小时后，将反应小瓶冷却至室温，并通过1H NMR分析样品以计算原位收率。下面是不同实验的结果。
| 样品编号 | 4b当量 | 多聚甲醛当量 | 甲苯-d<sub>8</sub>(L/kg) | 5b原位收率％ |
| 1 | 1 | 1.5 | 16 | 81 |
| 2 | 1.25 | 1.5 | 16 | 84 |
| 3 | 1.5 | 1.5 | 16 | 91 |
| 4 | 1 | 1.5 | 12 | 69 |
| 5 | 1 | 1.5 | 8 | 58 |
| 6 | 1 | 1.2 | 16 | 71 |
实施例4b：流动模式下的单釜反应
通过注射器泵(Isco 250D)将化合物2(1摩尔)、多聚甲醛(1.3摩尔/摩尔)和化合物4b(1.4摩尔/摩尔)在甲苯(4L/摩尔)中的混合悬浮液递送至流动装置。
将悬浮液在线圈(1.7mm内径)中预热，并且在具有由期望停留时间和流速限定的长度的线圈(1.7mm内径)中发生伸缩式套叠反应。第一反应(化合物3的形成)的温度由第一热交换器控制，并且第二反应(化合物5b的形成)的温度由第二热交换器控制。预热单元和反应器线圈均由不锈钢制成并置于两个受热区中以获得均一的反应温度。用背压调节器(Swagelock)将工艺压力调节至比甲苯蒸汽压高10巴。在出口处，将反应混合物在管中的不锈钢管(具有1.7mm的内径)中冷却至60℃，并且减压至大气压。将产物稀释并通过UPLC分析。
化合物2向化合物5b的转化过程记录于表中。
实施例4c：批量流动模式下的单釜反应
将化合物2(1摩尔)、多聚甲醛(1.5当量)和化合物4b(1.4摩尔/摩尔)在甲苯中的悬浮液(4L/摩尔)在密闭容器中加热至85℃(0.5巴超压)并搅拌两小时以达到2到3的完全转化(参见下表)。冷却后，将所得溶液(25℃)经MgSO4干燥。然后用于下一步骤。
通过注射器泵(Isco 250D)将所获得的化合物3的溶液递送至流动装置。将悬浮液在线圈(1.7mm内径)中预热，并且在具有由期望停留时间3分钟和流速限定的长度的线圈(1.7mm内径)中发生反应。通过热交换器将反应温度控制在300℃。预热单元和反应器线圈均由不锈钢制成并置于热交换器中以获得均一的反应温度。用背压调节器(Swagelock)将工艺压力调节至比甲苯蒸汽压高10巴。在出口处，将反应混合物在管中的不锈钢管(1.7mm的内径)中冷却至60℃，并且减压至大气压。以66％的收率获得化合物5b。
在氯苯中反应以与甲苯中类似的收率获得化合物5b。
实施例5：由化合物2和化合物4a形成化合物5a
将250mg(1.38mmol)化合物2、62mg(2.07mmol)多聚甲醛、207mg(2.07mmol)化合物4a和4mL甲苯-d8置于微波小瓶中。将小瓶密封并加热至250℃保持约一小时，然后冷却至室温。使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标的对反应混合物的NMR分析显示，化合物5a以28％收率形成。通过快速层析将化合物5a分离并纯化为固体。
实施例6：由化合物5b(R＝Bn)形成化合物6b(R＝Bn)
实施例6a：用NaBH4+BF3-THF还原
向1L反应器中装入化合物5b(75g)、NaBH4(19.4g，2.25当量)和THF(375mL)。一边搅拌，一边将反应混合物加热至50℃。在2h内向其中添加BF3·THF(78.1mL，3.1当量)(注意：开始时放热很强烈，在添加进行的同时强度随时间降低)。BF3·THF添加完成后，使反应继续进行1小时。在2.5h内将甲醇(108mL，12当量)缓慢添加到反应混合物中。再搅拌12h后，蒸馏出溶剂(THF和硼酸三甲酯)以将体积降至1/3，并且缓慢地添加水(560mL)，然后添加NaOH水溶液(47.2mL，4当量，18.8M)，使得反应混合物的pH达到约9.6。向其中添加MTBE(225mL)，相分离后弃除水相。蒸馏出一些MTBE(150mL)，并将乙醇(203mL)装入反应器中，然后进一步蒸馏去除更多的MTBE。蒸馏后，将反应混合物冷却至30℃，并且接种一些产物，并且等待30分钟，以使结晶开始。结晶开始后，在4h内添加水(450mL)，然后将反应混合物冷却至10℃。再搅拌6h后，使用烧结漏斗滤除固体，并且将湿产物在50℃烘箱中干燥12h。获得产物化合物5(63.3g，91％收率)，为灰白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.32-7.25(m,4H),7.24-7.19(m,1H),6.37(s,1H),3.67(dd,J＝8.1,11.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(dd,J＝3.4,11.3Hz,2H),2.88-2.81(m,2H),2.60(dd,J＝7.0,9.3Hz,2H),2.43(dd,J＝3.0,9.4Hz,2H),2.21(s,6H)。13C NMR(DMSO-d6)δ:166.4,160.3,139.1,128.3,128.1,126.7,108.3,60.0,58.8,52.3,41.0,23.7。熔点：80℃。高分辨率MS(ES,m/z)：C19H25N4(M+H)+的计算值：309.2079；实测值：309.2080。
实施例6b：用NaBH4+H2SO4还原
向500mL反应器中装入化合物5b(30g)、NaBH4(14.5g，4.2当量)和THF(210mL)。一边搅拌，一边将反应混合物加热至50℃。在2h内向其中添加H2SO4(10.5mL，2.1当量)(注意：开始时放热很强烈，在添加进行的同时强度随时间降低)。H2SO4添加完成后，使反应继续0.5h。在2h内将甲醇(73mL，20当量)缓慢添加到反应混合物中。再搅拌12h后，蒸馏掉溶剂(THF和硼酸三甲酯)以将体积降至1/3，并且缓慢添加水(120mL)，然后添加NaOH水溶液(2.4mL，0.5当量，18.8M)，使得反应混合物的pH达到约9.6。向其中添加MTBE(210mL)，相分离后弃除水相。蒸馏出一些MTBE(150mL)，并将乙醇(69mL)装入反应器中，然后进一步蒸馏去除更多的MTBE。蒸馏后，将反应混合物冷却至30℃，并且接种一些产物，并且等待30分钟，以使结晶开始。结晶开始后，在4h内添加水(207mL)，然后将反应混合物冷却至10℃。再搅拌6h后，使用烧结漏斗滤除固体，并且将湿产物在50℃的烘箱中干燥12h。获得产物化合物6b(23.7g，82％收率)，为灰白色固体。
实施例6c：用BH3-THF还原
向100mL反应器中装入化合物5b(10g)和THF(60mL)。一边搅拌，一边将反应混合物冷却至10℃。在1h内向其中添加BH3·THF(89.2mL，3当量，1M的THF溶液)。在该温度下搅拌3天后，在2h内添加甲醇(60mL)，然后将温度升至40℃，并且搅拌24h。真空去除所有溶剂，并且将粗料溶于乙酸乙酯和水中。相分离后，真空浓缩有机层，得到期望产物6b(9g，98％收率)。
实施例6d：用红铝还原
向25mL反应器中装入化合物5b(500mg)和甲苯(4mL)。一边搅拌，一边将反应混合物加热至60℃。在另一个反应器中，一边搅拌，一边将红铝(1.45mL，3当量，60％甲苯溶液)和甲苯(5mL)两者加热至60℃。然后在5分钟内将热红铝溶液添加至化合物5b的上述热溶液中。然后将反应温度升至100℃并搅拌2h。冷却至20℃后，滴加NaOH水溶液并搅拌2h。相分离，然后真空去除溶剂，得到化合物6b(480mg，测定值：56.7质量％，收率：59％)。
实施例6e：用硅烷还原(表)
用B(C6F5)3/TMDS程序还原：
向50mL反应器中装入化合物5b(2g)、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS—6.3mL，6当量)和甲苯(20mL)。一边搅拌，一边将反应混合物加热至60℃。向其中添加B(C6F5)3(152mg，5mol％)的甲苯(1mL)溶液，并且将温度升至100℃。搅拌1h后，将反应混合物冷却至25℃，并且将内容物转移至圆底烧瓶中。真空去除溶剂，得到粗制化合物6b(2.07g，测定值：88.6％，收率：95％)。
利用硅烷筛检(催化剂/氢化物源)还原：
按照上述程序，使用各种催化剂和硅烷试剂将化合物5b(500mg)还原为6b。
实施例7：由化合物5a形成化合物6a，其中R为H
向10mL管反应器中装入化合物5a(75mg)和THF(2mL)。一边搅拌，一边将反应混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加BH3·THF(0.91mL，3当量，1M的THF溶液)。一边搅拌，一边将反应混合物缓慢温热至50℃，并在该温度下保持4小时。向其中缓慢添加甲醇(0.3mL)并搅拌2h。冷却至室温后，真空浓缩粗混合物，并将残余物重新溶解于2-甲基四氢呋喃(3mL)中并加热至50℃，然后添加H2SO4水溶液(0.5mL，4当量，2.28M的水溶液)。2h后，通过添加NaOH水溶液(0.35mL，4.5当量，12.5质量％水溶液)中和上述溶液，然后进行相分离并真空浓缩，得到产物6a(60mg，测定值：80％，收率：72％)。
实施例8：由化合物6b形成化合物6a
将5.8g的10重量％Pd/C(湿)添加到58g(188mmol)化合物6b在406mL甲醇中的溶液中。将所得悬浮液加热至60℃，然后在一小时内添加13g(206mmol)甲酸铵在174mL甲醇中的溶液。然后将反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却至室温。滤除催化剂，并且将滤液真空浓缩，以获得40.7g化合物6a，为浅黄色固体。收率：97％。1H NMR(DMSO-d6)δ:6.35(s,1H),3.68(dd,J＝11.3,7.9Hz,2H),3.32(dd,J＝11.3,3.4Hz,2H),2.93(br dd,J＝10.2,6.0Hz,2H),2.76(br s,2H),2.61(br d,J＝9.4Hz,2H),2.21(s,6H)。13C NMR(DMSO-d6)δ:166.1,160.2,107.9,53.1,51.6,42.9,23.4。高分辨率MS(ES,m/z)：C12H19N4(M+H)+的计算值为219.1610；实测值：219.1624。熔点：99-100℃。
实施例9：由化合物6a和化合物7形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六
氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(1)
将4.3mL(60mmol)亚硫酰氯添加到9.5g(46mmol)化合物7在110mL甲苯的悬浮液中，然后加热至55℃保持2.5小时，然后真空浓缩至约100mL的残余体积(蒸馏约20mL溶剂)。将中间体酰氯在甲苯中的所得溶液添加到10.2g(45.7mmol)化合物6a在44mL甲苯中和7.26g(68.5mmol)碳酸钠在44mL水中的充分搅拌的双相混合物中。将所得双相混合物在30℃下搅拌3.5小时，然后加热至70℃。弃除水层，并且将有机层用57mL水洗涤两次，并且真空浓缩至约64mL的残余体积。将浓缩的混合物加热至90℃以获得溶液，然后冷却至室温并添加64mL环己烷。将所得悬浮液搅拌过夜。在过滤、用12mL环己烷和11mL水洗涤并真空干燥后，获得18.1g固体状(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(1)。收率：97％。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δppm 2.33(s,12H)2.81-2.97(m,4H)3.27(dd,J＝10.6,5.0Hz,1H)3.33(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H)3.57(br t,J＝7.1Hz,1H)3.59(br t,J＝7.0Hz,1H)3.67(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H)3.70-3.75(m,1H)3.75-3.82(m,2H)3.82-3.98(m,7H)4.11(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H)6.29(s,1H)6.29(s,1H)7.19(td,J＝8.7,1.0Hz,1H)7.26(td,J＝8.6,0.9Hz,1H)7.46(td,J＝8.3,6.2Hz,1H)7.46(td,J＝8.3,6.0Hz,1H)7.90(dt,J＝8.2,0.8Hz,1H)7.90(s,2H)7.98(dt,J＝8.2,0.8Hz,1H)8.04(s,2H)。13C NMR(101MHz,吡啶-d5)δppm 24.47,24.48,41.74,41.82,42.71,42.93,50.76,50.82,50.90,51.03,51.43,51.62,51.87,52.06,109.27,109.44,115.88(br d,J＝22.4Hz),115.89(br d,J＝22.4Hz),118.82(br d,J＝3.3Hz),118.97(br d,J＝3.3Hz),120.48(d,J＝24.9Hz),120.55(d,J＝24.6Hz),131.53(br d,J＝9.2Hz),131.54(d,J＝9.2Hz),137.33,137.47,138.04(d,J＝7.0Hz),138.07(brd,J＝7.0Hz),159.71(d,J＝245.8Hz),159.81(d,J＝245.4Hz),161.53,161.61,162.99(d,J＝7.3Hz),162.99(d,J＝7.3Hz),167.61,167.63。高分辨率MS(ES,m/z)：C21H23FN7O(M+H)+的计算值：408.1943；实测值：408.1946。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
Claims (15)
1.一种制备(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的方法。
所述方法包括下述步骤：
a)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甘氨酸的噁唑烷化，
其中所述噁唑烷化的特征在于使用甲醛或多聚甲醛来获得3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括将(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括使用10％(w/w)Pd/C和甲酸铵使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
去保护，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
6.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
与1H-吡咯-2,5-二酮
在大于250℃的温度下反应，以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括将(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
还原，以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括使用SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
与2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
进行酰胺化，以形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是未分离的。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是分离的。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是未分离的。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮在与所述1H-吡咯-2,5-二酮反应之前是分离的。
13.一种化合物，所述化合物为3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)噁唑烷-5-酮
14.一种化合物，所述化合物为(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
15.一种化合物，所述化合物为(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
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| GR01 | Patent grant | ||
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