EA045257B1 - Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина - Google Patents

Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина Download PDF

Info

Publication number
EA045257B1
EA045257B1 EA202191356 EA045257B1 EA 045257 B1 EA045257 B1 EA 045257B1 EA 202191356 EA202191356 EA 202191356 EA 045257 B1 EA045257 B1 EA 045257B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethylpyrimidin
pyrrole
dione
benzyl
oxazolidin
Prior art date
Application number
EA202191356
Other languages
English (en)
Inventor
Доминик Поль Мишель ДЕПРЕ
Киран Матча
Анди Йосефина Йоаннес Хейгартс
Люк Йозеф Рафаэль Мунс
Динеш Гала
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA045257B1 publication Critical patent/EA045257B1/ru

Links

Description

Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способам синтеза, позволяющим получать соединение (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона, используемое для модуляции рецептора орексина и для лечения заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных активностью рецептора орексина.
Предпосылки создания изобретения
Орексиновая (или гипокретиновая) сигнализация опосредована двумя рецепторами и двумя пептидными агонистами. Два пептида орексина (орексин А и орексин В), далее называемые в настоящем документе орексинами, связываются с двумя высокоаффинными рецепторами, называемыми рецепторами орексина-1 и орексина-2. Рецептор орексина-1 является селективным в сторону орексина А, тогда как рецептор орексина-2 связывает оба орексина со сходными значениями аффинности. Орексины являются продуктами расщепления одного и того же гена препроорексина. В нейронах центральной нервной системы, экспрессирующих предшественник препроорексина, из которого формируется орексин, обнаруживают в перифорникальном ядре, дорсальной области гипоталамуса и латеральной области гипоталамуса (С. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015). Орексигенные клетки в этих ядрах проецируются на многие области головного мозга и распространяются при этом рострально на обонятельные луковицы и каудально на спинной мозг (van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182).
Цитирование ссылки в настоящем документе не следует истолковывать как признание того, что такая ссылка указывает на предшествующий уровень техники настоящего изобретения. Все публикации, ссылки на которые приведены в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В качестве активных агентов центральной нервной системы описаны замещенные диазабициклические соединения (международная публикация № WO 2001081347, 1 ноября 2001 г.; US 2002/0019388, 14 февраля 2002 г.), а модуляторы 7 рецепторов ацетилхолина (US 2005/101602, 12 мая 2005 г.; US 2005/0065178, 24 марта 2005 г. и Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 78437853 г.), ингибиторы транспортера пролина для лечения нарушения когнитивных функций (WO 2008067121, 5 июня 2008 г.) и для улучшения когнитивных функций (WO 2006 124897, 23 ноября 2006 г. и US 20060258672, 16 ноября 2006 г.), в качестве лигандов андрогенового рецептора для лечения ассоциированных с андрогенным рецептором состояний, включая рак (WO 2009081197, 2 июля 2009 г.), и в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов для лечения раковых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и аутоиммунных заболеваний (WO 20060123121, 23 ноября 2006 г.).
Было обнаружено, что среди разработанных соединений (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)геkсагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон выступает в качестве ингибитора рецептора орексина-2 и его используют для лечения расстройств сна и больших депрессивных заболеваний (US 8,653,263 В2). Первоначальный синтез имел линейную последовательность из восьми стадий из имеющегося в продаже 1-бензил-1H-пиррол-2,5-диона, включая четыре стадии манипуляций с защитными группами (схема приведена ниже).
SOCI2, впоследствии амидное сочетание
Описаны другие многостадийные усилия для получения промежуточного соединения (3aR,6aS)-2- 1 045257
бензилоктагидропирроло[3,4-с] пиррола, . (Org. Proc. Res. Dev. 2010, 18, 592 и J. Med. Chem.
2015, 55, 5620). Однако для экономичного промышленного получения (((3aR,6aS)-5-(4,6диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона требовался усовершенствованный синтез.
Целью изобретения является разработка способа получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона при меньшем количестве стадий с использованием защитных групп и более короткой общей последовательностью реакций, чтобы снизить стоимость производства.
Изложение сущности изобретения
Изобретение включает способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанонα
причем встраивание 4,6-диметилпиримид-2-ильной группы на раннем этапе устраняет необходимость в трех стадиях манипуляций с защитными группами, что сокращает линейную последовательность от имеющегося в продаже 1 -бензил-1H-пиррол-2,5-диона до четырех стадий.
В других вариантах осуществления изобретения защитные группы полностью исключены, а линейная последовательность от имеющегося в продаже 1H-пиррол-2,5-диона сокращена уже до трех стадий.
Изобретение включает способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2 ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанную ниже стадию: а) оксазолидинирование (4,6диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
- 2 045257
Подробное описание изобретения
Изобретение включает способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанную ниже стадию: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-илX2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина о N НО HN—(' N при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
- 3 045257 при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5 -дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3 (2Н,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5 -дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
- 4 045257
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3 (2Н,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4с]пиррола
d) удаление защитных групп (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4с]пиррола
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
с использованием 10% (вес./вес.) Pd/C и формиата аммония.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
- 5 045257
d) удаление защитных ил)октагидропирроло [3,4-с] пиррола
групп (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола hn 1 /) м—К Н X с использованием 10% (вес./вес.) Pd/C и формиата аммония;
е) амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с] пиррола с
HN I N_ н
2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой
с использованием SOCl2 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с Ш-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5- 6 045257 (4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6диметилпиримидин-2-ил)глицина
НО HN^ Д N=\ при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с Ш-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол1,3(2Н,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
- 7 045257 с 1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-димeтилпиpимидин-2ил)тeтpагидpопиppоло[3,4-с]пиppол-1,3(2H,3aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-5-(4,6-димeтилпиpимидин-2-ил)тeтpагидpопиppоло[3,4-с] пиррол-1,3 (2Н,3aR)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-димeтилпиpимидин-2-ил)октагидpопиppоло[3,4-с]пиppола н \
е) амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-димeтилпиpимидин-2-ил)октагидpопиppоло[3,4-с]пиppола с
2-фтоp-6-(2H-1,2,3-тpиазол-2-ил)бeнзойной кислотой
с использованием SOCl2 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-димeтилпиpимидин-2ил)гексагидропирроло[3,4-с] пиppол-2(1H)-ил)(2-фтоp-6-(2H-1,2,3-тpиазол-2-ил)фeнил)мeтанона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-димeтилпиpимидин-2-ил)гeксагидpопиppоло[3,4-с]пиppол-2(Ш)-ил)(2-фтоp-6-(2H-1,2,3-тpиазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина о, / но при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5 -дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бeнзил-5-(4,6-димeтилпиpимидин-2- 8 045257 ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
причем указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он не выделен перед реакцией с указанным 1 -бензил-1 Н-пиррол-2,5 -дионом.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-Ш-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
причем указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он выделен перед реакцией с указанным 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина о N НО HN— N при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
- 9 045257 с 1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
причем указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он не выделен перед реакцией с указанным 1 -бензил-1 Н-пиррол-2,5-дионом.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с 1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
Q н /
HN о м 4 причем указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он выделен перед реакцией с указанным 1 -бензил-1 Н-пиррол-2,5-дионом.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина о, / но
- 10 045257 при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло [3,4-с] пиррол- 1,3(2H,3 aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3 (2Н,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
при этом указанное восстановление предусматривает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом
- 11 045257
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензuл-5-(4,6-дuметилпирuмидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пuррол-1,3(2Н,3aH)-дuона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
при этом указанное восстановление предусматривает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3;
d) удаление защитных групп (3aR,6aS)-2-бензuл-5-(4,6-диметилпиримидuн-2-ил)октагидропирроло[3,4с]пиррола
с образованием (3αR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримuдuн-2-uл)октагuдропирроло[3,4-с]пиррола
с использованием 10% (вес./вес.) Pd/C и формиата аммония.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропuрроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-uлχ2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она с 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дионом
- 12 045257 при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2Н,3аН)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3(2Н,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
при этом указанное восстановление предусматривает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3;
d) удаление защитных групп (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4с]пиррола
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
с использованием 10% (вес./вес.) Pd/C и формиата аммония;
е) амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола с ζψχ Ν=( HNCp% J
H \
2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой
с использованием SOCl2 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5 (4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2 ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина о N НО HN—(z
N при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
- 13 045257
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с 1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
с) восстановление (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол1,3(2H,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
при этом указанное восстановление предусматривает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения (((3aR,6aS)-5(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
b) реакция 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
с 1Н-пиррол-2,5-дионом
при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
- 14 045257
с) восстановление (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с] пиррол-1,3 (2H,3aH)-диона
с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
при этом указанное восстановление предусматривает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3.
е) амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола с
2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой
с использованием SOCl2 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, представляющее собой 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, представляющее собой (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-дион
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, представляющее собой (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-дион
Изобретение можно в более полной мере оценивать с использованием ссылки на нижеследующее описание, включающее следующие определения терминов и заключительные примеры. Для краткости описания всех цитируемых в настоящем описании публикаций, включая патенты, включено в настоящее описание путем ссылки.
В настоящем документе термины включающий в себя, содержащий, состоящий из применяют в их открытом значении, не имеющем ограничительного характера.
Определения
Термин (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон означает
- 15 045257
Любая из приведенных в настоящем документе формул предназначена для представления как соединений со структурами, показанными данной структурной формулой, так и определенных вариаций или форм таких структур.
Продукты химических реакций, описанные в настоящем документе, можно непосредственно подвергать взаимодействию с дополнительными реагентами или разделять перед последующей реакцией. Термин выделенный означает частичное или полное отделение продукта реакции от других материалов в реакционном сосуде. Эти другие материалы включают, без ограничений, растворители, непрореагировавший исходный материал, реагенты, используемые при реакции, побочные продукты, примеси и продукты реагентов, применяемых в реакции.
Термин получение означает синтез с помощью химических процессов.
Кроме того, каждая приведенная в настоящем документе формула помимо собственно соединений также включает их гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси, даже если такие формы не указаны явным образом.
Любая из приведенных в настоящем документе формул также представляет как немеченые, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, показанные представленными в настоящем документе формулами, при этом исключение заключается в замещении одного или более атомов атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. К примерам изотопов, которые могут входить в состав рассматриваемых в изобретении соединений, относятся изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, nC, 13C, 14C, 15N, 18O, 17О соответственно. Такие меченные изотопами соединения используют при исследованиях метаболизма (предпочтительно с применением С), кинетики реакций (например, с применением 2Н или 3Н), для методик детекции или получения изображений (таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), включая анализ распределения лекарственного средства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дополнительно обеспечивать определенные лечебные преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полужизни in vivo или сниженной необходимой дозировки. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, и их пролекарства можно по существу получать путем проведения процедур, описанных ниже в схемах или в примерах и способах приготовления, которые описаны ниже, путем замещения легкодоступного реагента, не содержащего меченных изотопами атомов, реагентом с меченными изотопами атомами.
Специалистам в данной области будет понятно, что соединения и реагенты, используемые в реакциях изобретения, могут существовать в виде солей. В настоящем изобретении рассматривается применение всех солей любого соединения, используемого в реакции, примеры которой приведены в настоящем документе.
Примеры солей включают, без ограничений, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение или реагент, используемые в реакции изобретения, содержат основной атом азота, соль можно получать любым приемлемым способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т. п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, такой как приведенные в примерах настоящего документа, и любой другой кислотой или смесью кислот, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете обычного уровня знаний в данной технологии.
Специалистам в данной области будет понятно, что для удаления бензильной защитной группы
- 16 045257
можно использовать множество реагентов, , и все реагенты, используемые при таком удалении, разнообразны и известны медработникам в данной области. Изобретение предусматривает применение всех распространенных средств удаления бензильных групп, включая средства, описанные в работе Protective Groups in Organic Synthesis, авторы Т. W. Green, and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999, 579-580, 744-747.
Примеры реагентов для удаления защитной группы, без ограничений, включают формиат аммония в присутствии палладиевого катализатора, газообразный водород в присутствии палладиевого катализатора, муравьиной кислоты, смеси муравьиной кислоты и триэтиламина, формиата натрия, формиата ка лия, циклогексена или циклогексадиена.
Ниже описаны примеры реакций, используемых в способах изобретения, путем ссылки на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и последующие конкретные примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что реакции можно выполнять в любом приемлемом растворителе. Специалистам в данной области будет также понятно, что, за исключением конкретных ограничений, реакции можно выполнять в широком диапазоне температур. Реакции можно выполнять в диапазоне между температурой плавления и температурой кипения растворителя с обратным холодильником и предпочтительно между 0°С и температурой кипения растворителя с обратным холодильником. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции можно также проводить в герметичных сосудах под давлением при температуре, которая выше обычной температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Сокращения.
Здесь и в остальном тексте описания могут применяться следующие сокращения._____
Сокращение Термин
асас ацетилацетонат
Вп бензил
ВОС трет-Бутилкарбамоил
DCM дихлорметан
DMSO диметилсульфоксид
ЕЮ Ас или ЕА этилацетат
EtOH этанол
Et3SiH триэтилсилан
НОАс уксусная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
KHMDS гексаметилдисилиламид калия
МТВЕ метил трет-бутиловый эфир
МеОН метанол
ОАс ацетат
PMHS поли(метилгидросилоксан)
Red-Al бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия
TBAF фторид тетрабутиламмония
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TMDS 1,1,3,3 -тетраметилдисилоксан
СВЭЖХ жидкостная хроматография сверхвысокого давления
Примеры
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре (кт) в атмосфере азота. Если смеси, растворы и экстракты концентрировали, их, как правило, концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе СЕМ Discover.
- 17 045257
Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (FCC) выполняли на силикагеле (SiO2) с использованием предварительно заполненных картриджей, элюируя указанными растворителями.
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали либо на приборах Bruker QTOF, Waters QTOF Ultima с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР) в положительном режиме, либо на Waters GC-TOF с использованием электронного удара (ЭУ). Рассчитанная (рассч.) масса соответствует точной массе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены на спектрометрах Bruker. Ниже приведен формат представления данных 1Н ЯМР: химический сдвиг в м.д. в сторону слабого поля от сигнала, используемого в качестве стандарта тетраметилсилана (мультиплетность, константа спинспинового взаимодействия J в Гц, интеграл).
Химические названия были составлены с помощью ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., г. Кембридж, штат Массачусетс, США) или ACD/Name версии 9 (Advanced Chemistry Development, г. Торонто, провинция Онтарио, Канада).
Общая схема.
Пример 1. Образование соединения 3 из соединения 2.
3
Пример 1а: периодический режим в толуоле с использованием параформальдегида с выделением.
В реактор с рубашкой объемом 10 л добавляли соединение 2 (496,10 г) и толуол (7,44 л). Реакционную смесь нагревали до 65°С и впоследствии загружали параформальдегид (1,2 экв., 98,65 г). При перемешивании в сильном потоке азота за превращением следили с помощью Фурье-ИК. Через 23 часа реакция теряла скорость. Добавляли дополнительное количество параформальдегида (0,45 экв., 36,99 г). Через 20 часов реакция была завершена по данным Фурье-ИК. Реакционную смесь фильтровали для удаления непрореагировавшего соединения 2 и остатков параформальдегида. Маточный раствор перегоняли до сухого состояния с получением соединения 3 (528,97 г, выход: 99%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,48 (с, 1H), 5,64 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,33 (с, 6Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,5 (С), 167,95 (2 х С), 158,76 (СО), 111,78 (СН), 80,29 (СН2), 45,01 (СН2), 24,0 (2 х СН3). МС высокого разрешения (ЭУ, m/z): масса, рассчитанная для C9H11N3O2 (М)+°: 193,0851; измеренная: 193,0847, т. пл. 130-135°С (разложение).
Пример 1b: альтернативный синтез - с водным раствором формальдегида.
В реактор объемом 25 мл загружали соединение 2 (500 мг), толуол (5 мл) и водный раствор формальдегида (13,31 моль/л, 4 экв.) при комнатной температуре. К реактору присоединяли аппарат ДинаСтарка и нагревали раствор до 120°С. Через 1 ч реакционная смесь становилась однородным раствором из неоднородной смеси, и ее охлаждали до 25 °С. Содержимое реактора переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором с последующим высушиванием на MgSO4 После удаления растворителя в вакууме получали продукт 3 с выходом 80%.
- 18 045257
Пример 2. Получение соединения 5b (R=Bn) из соединения 3.
Пример 2а. Скрининг в толуоле в различных условиях режима потока Раствор соединения 3 и соединения 4 b (по 1 экв. каждый) в толуоле (4 л/моль) доставляли в поток, заданный шприцевым насосом (Isco 250 D).
Раствор предварительно нагревали в змеевике с внутренним диаметром (ВД) 1,7 мм и проводили реакцию в змеевике с ВД 4 мм при длине и скорости потока для достижения времени пребывания 5 минут. Температуру реакции контролировали с помощью теплообменника. И блок предварительного нагрева, и змеевик реактора были изготовлены из нержавеющей стали и помещены в теплообменник для достижения однородной температуры реакции. Технологическое давление доводили до превышения давления пара толуола на 10 бар с помощью регулятора противодавления (Swagelock). На выходе реакцион ную смесь охлаждали в трубке из нержавеющей стали при температуре внутри трубки (ВД 1,7 мм) 60°С и сбрасывали давление до атмосферного давления, после чего проводили анализ методом сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). Быстрый скрининг температуры показывает, что реакция не протекает до 200 °С, и для нее необходима температура выше 250°С (см. таблицу ниже). Кинетика является очень быстрой при 300°С (<2 мин), и продукт остается стабильным в течение по меньшей мере 5 мин.
°C Выход in-situ в % (5Ь) или % неконвертированного (3, 4Ь)
3 4Ь 5Ь
25 98 2 -
200 97 2 1
250 74 2 21
300 5 - 78
350 5 - 80
Пример 2b. Кинетика реакции с 1,5 экв. соединения 4b.
Вторая серия экспериментов с использованием такого же устройства, как описано в примере 2а, показывает, что при 275 °С реакция завершается приблизительно за 4 минуты, а при 300°С - менее чем за 2 минуты. Соединение 5b стабильно в этих условиях при 300°С в течение по меньшей мере 5 минут (см. графики ниже).
Температура: 275 °C
мин Выход in-situ в % (5Ь) или % неконвертированного (3, 4Ь)
3 4Ь 5Ь
0 100 100 0
1 46 50 54
1,5 27 35 66
2 17 28 77
2,5 И 23 83
3 7 19 85
4 3 15 89
5 2 13 90
Температура: 300 °C
мин Выход in-situ в % (5Ь) или % неконвертированного (3, 4Ь)
3 4Ь 5Ь
0 100 100 0
1 4 16 86
1,5 1 и 88
2 1 10 88
2,5 0 9 88
3 0 8 88
3,5 0 8 88
4 0 7 88
Пример 2с: режим потока в толуоле с выделением.
Раствор соединения 3 (1 моль) и соединения 4b (1,5 или 1,25 экв.) в толуоле (4 л/моль) пропускали через описанную в примере 2а проточную систему, так, чтобы достичь необходимого времени при необходимой температуре, как описано в таблице ниже. После охлаждения раствор собирали, частично выпа ривали при пониженном давлении до конечной концентрации 0,8 л/моль и кристаллизовали при 0°С в течение 5 часов. Твердое вещество (соединение 5b) фильтровали, промывали и высушивали.
- 19 045257
Температура (°C) Продолжительность пребывания (мин) Экв. 4Ь Выход 5b, % insitu Выход выделенного продукта 5Ь, %
275 6 1,5 87,1 82,2
300 3,5 1,5 87,9 73,8
275 6 1,25 92,1 80,7
300 3,5 1,25 89,1 78,2
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 6,35 (с, 1H), 4,62 (с, 2Н), 4,41-4,44 (м, 2Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 3,42-3,44 (м, 2Н), 2,288 (с, 6Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 178,18 (2 х СО), 167,36 (2 х С), 161,08 (С), 135,58 (С), 128,74 (2 х СН), 128,55 (2 х СН), 127,98 (СН), 110,47 (СН), 48,88 (2 х СН2), 44,61 (2 х СН), 42,85 (СН2), 24,08 (2 х СН3). Высокое разрешение МС (ЭС, m/z): масса, рассчитанная для C19H21N4O2 (М+Н)+: 337,1665; измеренная: 337,1666, т. пл. = 162°С.
Пример 3. Получение соединения 5 а из соединения 3 и соединения 4а.
В виалу для микроволновой печи помещали 1,00 г (5,18 ммоль) соединения 3, 777 мг (7,76 ммоль) соединения 4а и 12 мл толуола-d8. Виалу запечатывали и нагревали до 250°С в течение около часа, после чего охлаждали до комнатной температуры. Анализ ЯМР реакционной смеси с использованием 1,3,5триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал, что соединение 5а образовалось с выходом 45%. Соединение 5а было выделено и очищено в виде твердого вещества методом флэшхроматографии. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ = 6,47 (с, 1H), 4,83 (уш. с, 1H), 4,29 (д, J=10,1 Гц, 2Н), 3,59-3,47 (м, 4Н), 2,29 (с, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, МЕТАНОЛ^) δ = 182,26 (2 х С), 169,15 (2 х С), 162,62 (С), 111,33 (СН), 50,04 (2 х СН2), 47,24 (2 х СН), 23,91 (2 х СН3). Высокое разрешение МС (ЭС, m/z): масса, рассчитанная для C12H15N4O2 (М+Н)+: 247,1195; измеренная: 247,1189.
Пример 4. Получение соединения 5b из соединения 2.
Пример 4а: реакция в одном сосуде в виале для микроволновой печи (MW).
В виалу для микроволновой печи (10 мл) добавляли соединение 2 (250 мг), соединение 4b, параформальдегид, и толуол-d8, и 1,4-дихлорбензол (51 мг, 0,25 экв.);
количества соединения 4b, параформальдегида и толуола-d8 приведены в таблице ниже.
Пробирку герметично закрывали крышкой, помещали в микроволновую печь Biotage и нагревали до 250°С в течение 1 ч при перемешивании. Через 1 ч реакционную виалу охлаждали до комнатной температуры и анализировали пробу методом 1Н ЯМР для расчета выхода in-situ. Ниже приведены результаты различных экспериментов.
№ п/п Экв. 4Ь Экв. параформальдегида Толуол-ds (л/кг) Выход 5b, % in-situ
1 1 1,5 16 81
2 1,25 1,5 16 84
3 1,5 1,5 16 91
4 1 1,5 12 69
5 1 1,5 8 58
6 1 1,2 16 71
Пример 4b: реакция в одном сосуде в режиме потока.
Смешанную суспензию соединения 2 (1 моль), параформальдегида (1,3 моль/моль) и соединения 4b
- 20 045257 (1,4 моль/моль) в толуоле (4 л/моль) доставляли в проточную установку с помощью шприцевого насоса (Isco 250 D).
Суспензию предварительно нагревали в змеевике (ВД 1,7 мм) и проводили телескопическую реакцию в змеевике (ВД 1,7 мм) с длиной, определяемой желаемым временем пребывания и скоростями потока. Температуру для первой реакции (образование соединения 3) контролировали с помощью первого теплообменника, а температуру для второй реакции образования соединения 5b) контролировали с помощью второго теплообменника. И блок предварительного нагрева, и змеевик реактора были изготовлены из нержавеющей стали и помещены в две нагревательных зоны теплообменника для получения однородной температуры реакции. Технологическое давление доводили до превышения давления пара толуола на 10 бар с помощью регулятора противодавления (Swagelock). На выходе реакционную смесь охлаждали в трубке из нержавеющей стали с ВД от 1,7 мм до температуры 60°С и сбрасывали давление до атмосферного. Продукт разбавляли и анализировали методом СВЭЖХ.
Превращение соединения 2 в соединение 5b предсталено в таблице.
Стадия 1 Стадия 2 Выход, % относительно соединения 2
Т[°С] мин Т[°С] мин Сравн. пр. 3 Сравн. пр. 2 Сравн. пр. 5Ь
180 8 300 3,4 0 0 54,2
180 6 300 2,6 0,2 0,2 54,9
180 4 300 1,7 1,1 2,9 42,0
160 8 300 3,4 0 0 62,1
160 6 300 2,6 0 0 62,6
160 4 300 1,7 1,1 0,8 53,3
200 4 300 2,6 0,1 ОД 60,8
200 6 300 1,7 1 0,8 50,7
Пример 4с: реакция в одном сосуде в режиме периодического потока.
Суспензию соединения 2 (1 моль), параформальдегида (1,5 экв.) и соединения 4b (1,4 моль/моль) в толуоле (4 л/моль) нагревали в закрытом сосуде до 85°С (избыточное давление 0,5 бар) и перемешивали в течение двух часов до достижения полного превращения 2 в 3 (см. таблицу ниже). После охлаждения полученный раствор (25°С) высушивали над MgSO4. Впоследствии его использовали на следующей стадии.
Условия СВЭЖХ (мол. отн. / in situ Y)
Соединение 3 Соединение 2
0 мин при 85 °C 43 (44) 57 (58,9)
13 мин 91,9 (95,2) 5,7 (5,9)
80 мин 96,5 (102,2) 1,3 (1,4)
105 мин 96,4 (101,4) 1,2 (1,3)
высушенный MgSO4 раствор 91,4 1
Полученный раствор соединения 3 доставляли в проточную установку с помощью шприцевого насоса (Isco 250D). Суспензию предварительно нагревали в змеевике (ВД 1,7 мм) и проводили реакцию в змеевике (ВД 1,7 мм) с длиной, определяемой требуемым временем пребывания в 3 минуты и скоростями потока. Температуру реакций контролировали на уровне 300°С с помощью теплообменника. И блок предварительного нагрева, и змеевик реактора были изготовлены из нержавеющей стали и помещены в теплообменник для достижения однородной температуры реакции. Технологическое давление доводили до превышения давления пара толуола на 10 бар с помощью регулятора противодавления (Swagelock). На выходе реакционную смесь охлаждали в трубке из нержавеющей стали (ВД 1,7 мм) до температуры в трубке 60°С и сбрасывали давление до атмосферного давления. Получали соединение 5b с выходом 66%.
В результате реакции в хлорбензоле получали соединение 5b с выходом, аналогичным выходу в толуоле.
- 21 045257
Пример 5. Получение соединения 5 а из соединения 2 и соединения 4а.
о
В виалу для микроволновой печи помещали 250 мг (1,38 ммоль) соединения 2, 62 мг (2,07 ммоль) параформальдегида, 207 мг (2,07 ммоль) соединения 4а и 4 мл толуола-d8. Виалу запечатывали и нагревали до 250°С в течение около часа, после чего охлаждали до комнатной температуры. Анализ ЯМР реакционной смеси с использованием 1,3,5-триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал, что соединение 5 а образовывалось с выходом 28%. Соединение 5 а было выделено и очищено в виде твердого вещества методом флэш-хроматографии.
Пример 6. Получение соединения 6b (R=Bn) из соединения 5b (R=Bn).
Пример 6а: восстановление NaBH4+BF3-THF.
В реактор объемом 1 л помещали соединение 5b (75 г), NaBH4 (19,4 г, 2,25 экв.) и THF (375 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С при перемешивании. К этой смеси добавляли BF3-THF (78,1 мл, 3,1 экв.) в течение 2 ч (осторожно: сначала сильное экзотермическое воздействие и снижение его интенсивности с течением времени по мере добавления). После завершения добавления BF3-THF реакцию продолжали в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли метанол (108 мл, 12 экв.) в течение 2,5 ч. После перемешивания в течение дополнительных 12 часов растворители (THF и триметилборат) отгоняли для уменьшения объема до 1/3 и медленно добавляли воду (560 мл), а затем водный раствор NaOH (47,2 мл, 4 экв., 18,8 М) до достижения рН реакционной смеси ~ 9,6. К этой смеси добавляли МТВЕ (225 мл) и после разделения фаз удаляли водную фазу. Часть МТВЕ отгоняли (150 мл), и в реактор загружали этанол (203 мл) с последующей дополнительной дистилляцией для удаления большего количества МТВЕ. После дистилляции реакционную смесь охлаждали до 30°С, вносили в нее некоторое количество продукта и выдерживали в течение 30 мин, чтобы началась кристаллизация. После начала кристаллизации в течение 4 ч добавляли воду (450 мл), а впоследствии охлаждали реакционную смесь до 10°С. После перемешивания в течение дополнительных 6 ч твердые вещества фильтровали, используя воронку с фриттой, и влажный продукт высушивали в печи при 50°С в течение 12 ч. Получали продукт соединения 5 (63,3 г, выход 91%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ = 7,327,25 (м, 4Н), 7,24-7,19 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,67 (дд, J=8,1, 11,5 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,38 (дд, J=3,4, 11,3 Гц, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,60 (дд, J=7,0, 9,3 Гц, 2Н), 2,43 (дд, J=3,0, 9,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н). 13С ЯМР (DMSO-d6) δ: 166,4, 160,3, 139,1, 128,3, 128,1, 126,7, 108,3, 60,0, 58,8, 52,3, 41,0, 23,7, т. пл.: 80°С. МС высокого разрешения (ЭС, m/z): рассчитано для C19H25N4 (М+Н)+: 309,2079; измеренная: 309,2080.
Пример 6b: восстановление NaBH4+H2SO4.
В реактор объемом 500 мл помещали соединение 5b (30 г), NaBH4 (14,5 г, 4,2 экв.) и THF (210 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С при перемешивании. К этой смеси добавляли H2SO4 (10,5 мл, 2,1 экв.) в течение 2 ч (осторожно: сначала сильное экзотермическое воздействие и снижение его интенсивности с течением времени по мере добавления). После завершения добавления H2SO4 реакцию продолжали в течение 0,5 ч. К реакционной смеси медленно добавляли метанол (73 мл, 20 экв.) в течение 2 ч. После перемешивания в течение дополнительных 12 ч растворители (THF и триметилборат) отгоняли для уменьшения объема до 1/3 и медленно добавляли воду (120 мл), а затем водный раствор NaOH (2,4 мл, 0,5 экв., 18,8 М) так, чтобы рН реакционной смеси достигал ~9,6. К этой смеси добавляли МТВЕ (210 мл) и после разделения фаз удаляли водную фазу. Часть МТВЕ отгоняли (150 мл), и в реактор загружали этанол (69 мл) с последующей дополнительной дистилляцией для удаления большего количества МТВЕ. После дистилляции реакционную смесь охлаждали до 30°С, вносили в нее некоторое количество продукта и выдерживали в течение 30 мин, чтобы началась кристаллизация. Сразу после начала кристаллизации добавляли воду (207 мл) в течение 4 ч, а впоследствии охлаждали реакционную смесь до 10°С. После перемешивания дополнительно в течение 6 ч твердые вещества фильтровали с помощью воронки с фриттой и высушивали влажный продукт в печи при 50°С в течение 12 ч. Получали продукт соединения 6b (23,7 г, выход 82%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 6с: восстановление BH3-THF.
В реактор объемом 100 мл загружали соединение 5b (10 г) и THF (60 мл). Реакционную смесь охлаждали до 10°С при перемешивании. К полученной смеси добавляли BH3-THF (89,2 мл, 3 экв., 1M в THF) в течение 1 ч. После перемешивания в течение 3 дней при этой температуре в течение 2 ч добавля- 22 045257 ли метанол (60 мл), а впоследствии повышали температуру до 40°С и перемешивали в течение 24 ч. Все растворители удаляли в вакууме и растворяли неочищенный материал в смеси этилацетата и воды. После разделения фаз органический слой концентрировали в вакууме с получением требуемого продукта 6b (9 г, выход 98%).
Пример 6d: восстановление с помощью Red-Al.
В реактор объемом 25 мл загружали соединение 5b (500 мг) и толуол (4 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С при перемешивании. В другом реакторе нагревали и Red-Al (1,45 мл, 3 экв., 60% раствор в толуоле), и толуол (5 мл) до 60°С при перемешивании. Впоследствии горячий раствор Red-Al в течение 5 мин добавляли к вышеуказанному горячему раствору соединения 5b. Затем температуру реакционной смеси повышали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 20°С по каплям добавляли водный раствор NaOH и перемешивали в течение 2 ч. Далее выполняли разделение фаз с удалением растворителя в вакууме с получением соединения 6b (480 мг, 56,7 масс.% по данным количественного определения, выход 59%).
Пример 6е: восстановление силаном (таблица).
Восстановление с помощью методики BfCfvFVh/TMDS.
В реактор объемом 50 мл загружали соединение 5b (2 г), 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (TMDS - 6,3 мл, 6 экв.) и толуол (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С при перемешивании. К смеси добавляли раствор В(С6Р5)3 (152 мг, 5 мол.%) в толуоле (1 мл) и повышали температуру до 100°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до 25°С и переносили содержимое в круглодонную колбу. После удаления растворителей в вакууме получали неочищенное соединение 6b (2,07 г, количественное определение 88,6%, выход 95%).
Восстановление с помощью просеивания силанов (катализатор/источник гидрида).
В соответствии с описанной выше методикой для восстановления соединения 5b (500 мг) до 6b использовали различные катализаторы и силановые реагенты.
№ п/п Катализатор (мол.%) Силан (экв.) 6b (относительная площадь пика ЖХ, %)
1 B(C6F5)3 (1) TMDS (5) 0
2 B(C6F5)3 (2) TMDS (5) 42
3 B(C6F5)3 (3) TMDS (5) 89
4 B(C6F5)3 (4) TMDS (5) 99
5 B(C6F5)3 (5) TMDS (5) 99
6 Fe3(CO)12 (5) TMDS (5) 38
7 H2PtCl6 (1) TMDS (5) 25
8 Zn(OAc)2-2H2O (5) TMDS (5) 0
9 TBAF (1Mb THF) (5) TMDS (5) 0
10 Fe(acac)3 (5) TMDS (5) 0
И Ni(acac)2 (5) TMDS (5) 0
12 Co(acac)3 (5) TMDS (5) 0
13 Mn(acac)3 (5) TMDS (5) 0
14 A1C13 (5) TMDS (5) 0
15 KHMDS (1Mb THF) (5) TMDS (5) 0
16 B(C6F5)3 (5) PMHS (6) 55
17 Fe3(CO)i2 (5) PMHS (6) 57
18 H2PtCl6 (1) PMHS (6) 64
19 H2PtCl6 (4) PMHS (6) 76
20 Zn(OAc)2 2H2O (5) PMHS (6) 0
21 B(C6F5)3 (5) Et3SiH (8) 60
Пример 7. Получение соединения 6а из соединения 5 а, в котором R представляет собой Н.
В трубчатый реактор объемом 10 мл загружали соединение 5а (75 мг) и THF (2 мл). Реакционную
- 23 045257 смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. К этой смеси медленно добавляли BH3-THF (0,91 мл, 3 экв., 1M в THF). Реакционную смесь медленно нагревали до 50°С при перемешивании и оставляли на 4 ч при этой температуре. К этой смеси медленно добавляли метанол (0,3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную смесь концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (3 мл) и нагревали до 50°С с последующим добавлением водного раствора H2SO4 (0,5 мл, 4 экв., 2,28 М в воде). Через 2 ч раствор нейтрализовали добавлением водн. NaOH (0,35 мл, 4,5 экв., 12,5 масс.% в воде) с последующим разделением фаз и концентрированием в вакууме с получением продукта 6а (60 мг, количественное определение 80%, выход 72%).
Пример 8. Получение соединения 6а из соединения 6b.
5, 8 г Pd/C с концентрацией 10% (влажный) добавляли к раствору 58 г (188 ммоль) соединения 6b в 406 мл метанола. Полученную суспензию нагревали до 60°С, после чего в течение часа добавляли 13 г (206 ммоль) формиата аммония в 174 мл метанола. Впоследствии реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°С, после чего охлаждали до комнатной температуры. Катализатор фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением 40,7 г соединения 6а в виде желтоватого твердого вещества. Выход: 97%. 1Н ЯМР (DMSO4) δ: 6,35 (с, 1H), 3,68 (дд, J=11,3, 7,9 Гц, 2Н), 3,32 (дд, J=11,3, 3,4 Гц, 2Н), 2,93 (уш. дд, J=10,2, 6,0 Гц, 2Н), 2,76 (уш. с, 2Н), 2,61 (уш. д, J=9,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н). 13С ЯМР (DMSO-06) δ: 166,1, 160,2, 107,9, 53,1, 51,6, 42,9, 23,4. Высокое разрешение МС (ЭС, m/z): масса, рассчитанная для C12H19N4 (М+Н)+: 219,1610; измеренная: 219,1624. т. пл.: 99-100°С.
Пример 9. Получение (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (1) из соединения 6а и соединения 7
4, 3 мл (60 ммоль) хлорида тионила добавляли к суспензии 9,5 г (46 ммоль) соединения 7 в 110 мл толуола, после чего нагревали до температуры 55°С в течение 2,5 часов, впоследствии концентрировали в вакууме до достижения остаточного объема около 100 мл (около 20 мл перегнанного растворителя). Полученный раствор промежуточного хлорида ацила в толуоле добавляли к хорошо перемешанной двухфазной смеси 10,2 г (45,7 ммоль) соединения 6а в 44 мл толуола и 7,26 г (68,5 ммоль) карбоната натрия в 44 мл воды. Полученную в результате двухфазную смесь нагревали при 30°С в течение 3,5 часа, а затем нагревали до 70°С. Водный слой отбрасывали и дважды промывали органическую фазу 57 мл воды и концентрировали в вакууме до получения остаточного объема около 64 мл. Концентрированную смесь нагревали до 90°С с получением раствора, после чего охлаждали до комнатной температуры и добавляли 64 мл циклогексана. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Получали 18,1 г (((3aR,6aS)5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанона (1) в виде твердого вещества после фильтрования, промывания 12 мл циклогексана и 11 мл воды и высушивали в вакууме. Выход: 97%. 1Н ЯМР (400 МГц, пиридин-б5) δ м.д. 2,33 (с, 12Н), 2,81-2,97 (м, 4Н), 3,27 (дд, J=10,6, 5,0 Гц, 1H), 3,33 (дд, J=10,5, 4,7 Гц, 1H), 3,57 (уш. т, J=7,1 Гц, 1H), 3,59 (уш. т, J=7,0 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=11,7, 4,5 Гц, 1H), 3,70-3,75 (м, 1H), 3,75-3,82 (м, 2Н), 3,82-3,98 (м, 7Н), 4,11 (дд, J=12,4, 7,6 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 7,19 (тд, J=8,7, 1,0 Гц, 1H), 7,26 (тд, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 7,90 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,98 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, пиридин-б5) δ м.д. 24,47, 24,48, 41,74, 41,82, 42,71, 42,93, 50,76, 50,82, 50,90, 51,03, 51,43, 51,62, 51,87, 52,06, 109,27, 109,44, 115,88 (уш. д, J=22,4 Гц), 115,89 (уш. д, J=22,4 Гц), 118,82 (уш. д, J=3,3 Гц), 118,97 (уш. д, J=3,3 Гц), 120,48 (д, J=24,9 Гц), 120,55 (д, J=24,6 Гц), 131,53 (уш. д, J=9,2 Гц), 131,54 (д, J=9,2 Гц), 137,33, 137,47, 138,04 (д, J=7,0 Гц), 138,07 (уш. д, J=7,0 Гц), 159,71 (д, J=245,8 Гц), 159,81 (д, J=245,4 Гц), 161,53, 161,61, 162,99 (д, J=7,3 Гц), 162,99 (д, J=7,3 Гц), 167,61, 167,63. МС высокого разрешения (ЭС, m/z): рассчитано для C21H23FN7O (М+Н)+: 408,1943; измеренная: 408,1946.
Хотя приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения с примерами, приведенными для иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.
Все процитированные здесь документы включены путем ссылки.
-

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпuримидин-2-ил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенuл)метанона
    , причем указанный способ включает описанные ниже стадии: а) оксазолидинирование (4,6-диметилпиримидин-2-ил)глицина
    при этом указанное оксазолидинирование отличается применением формальдегида или параформальдегида с получением 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она
    nV θ'7 N=/
    b) реакцию 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она \ с 1-бензил-1Нпиррол-2,5-дионом О при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)диона
    с) восстановление (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол1,3(2H,3aH)диона
    с образованием (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)октагидропирроло[3,4-с] пиррола
    где указанное восстановление включает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al и ВН3;
    d) удаление защитных групп (3aR,6aS)-2-бензил-5-(4,6-диметилπиримидин-2-ил)октагидроπирроло[3,4с]пиррола
    роло[3,4-с]пиррола с образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-дuметuлnuримидин-2-ил)октагидроnuр-
    с использованием 10% (вес./вес.) Pd/C и формиата аммония; и
    е) амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-uл)октагидропирроло[3,4-с]пuррола
    - 25 045257
    с 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой
    с использованием SOC12 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)геkсагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
  2. 2. Способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)геkсагидропирроло[3,4-с]пиррол-
    2(1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
    , причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
    а) реакцию 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-она О
    с Ш-пиррол-2,5HN | дионом θ при температуре выше 250°С с образованием (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2H,3aH)-диона
    ,
    b) восстановление (3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол
    1,3(2H,3aH)-диона
    , образованием (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2 ил)октагидропирроло [3,4-с] пиррола где указанное восстановление включает применение одного или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из NaBH4, PMHS, TMDS, Ei3SiH, Red-Al и ВН3; и амидирование (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола
    с)
    с 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой
    с использованием SOCl2 с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2( 1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
  3. 3. Способ по п.1, в котором указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он не выделен перед реакцией с указанным 1-бензил-1H-пиррол-2,5-дионом.
  4. 4. Способ по п.1, в котором указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он выделен перед реакцией с указанным 1-бензил-1H-пиррол-2,5-дионом.
  5. 5. Способ по п.2, в котором указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он не выделен перед реакцией с указанным Ш-пиррол-2,5-дионом.
  6. 6. Способ по п.2, в котором указанный 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он выделен
    - 26 045257 перед реакцией с указанным 1Н-пиррол-2,5-дионом.
  7. 7. Соединение, представляющее собой 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)оксазолидин-5-он
  8. 8. Соединение, представляющее собой (ЗаК,6а8)-2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2Н,ЗаН)дион
  9. 9. Соединение, представляющее собой (ЗаК,6а8)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тетрагидропир- роло[3,4-с]пиррол-1,3(2Н,ЗаН)дион
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA202191356 2018-11-14 2019-11-11 Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина EA045257B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/760,995 2018-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA045257B1 true EA045257B1 (ru) 2023-11-09

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3880204B1 (en) Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
CN111138448B (zh) 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
Gilman et al. Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. Synthesis and resolution of a diazepam-related 1, 4-benzodiazepine
CA3039090C (en) Process for preparing btk inhibitors
KR102609360B1 (ko) Cot 조정제 및 이의 사용 방법
IL300555A (en) Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
WO2022135610A1 (zh) 四并环化合物及其药物组合物和应用
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
EA045257B1 (ru) Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина
JP5870031B2 (ja) 自動化放射合成
Chiachio et al. Novel approach to the ring-opening of 4-isoxazolines: one-pot synthesis of α, β-enones
WO2024189472A1 (en) Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators
Abd-Elatif et al. A General and a Simple Synthesis of {4-[(Z)-4-(Arylimino)-3, 4-Dihydroquinazolin-2 (1 H)-Ylidene] Cyclohexa-2, 5-Dien-1-Ylidene} Malononitrile from the Reaction of 2-Amino-N′-Arylbenzimidamides with 7, 7, 8, 8-Tetracyanoquinodimethane
CN114685531B (zh) 四并环化合物及其药物组合物和应用
AU2018201013B2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
EA046399B1 (ru) Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина
Bhavaraju Preparation of E-1, 3-diaminoethenyl functional groups by the reaction of enol tosylate of alpha-formylglycine with primary and secondary amines
Hommen Design, synthesis, and evaluation of small molecules and associated bifunctional conjugates targeting the Protein–RNA interaction of LIN28 and let-7
WO2024220453A1 (en) Pyrrolidinone urea fpr2 agonists
WO2023230236A1 (en) Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
WO2021148793A1 (en) Process for the preparation of purine derivatives exhibiting cdk inhibitory activity
US20220289754A1 (en) Improved synthetic methods of making (2h-1, 2, 3-triazol-2-yl) phenyl compounds as orexin receptor modulators