EA046399B1 - Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина - Google Patents

Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина Download PDF

Info

Publication number
EA046399B1
EA046399B1 EA202290503 EA046399B1 EA 046399 B1 EA046399 B1 EA 046399B1 EA 202290503 EA202290503 EA 202290503 EA 046399 B1 EA046399 B1 EA 046399B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
nmr
formula
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA202290503
Other languages
English (en)
Inventor
Доминик Поль М Депре
Киран Матча
Флориан Дамьен Медина
Питер ВЕСТЕРДЕЙН
Чэн И Чэнь
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA046399B1 publication Critical patent/EA046399B1/ru

Links

Description

Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способам синтеза для получения соединения (((3aR,6aS)-5-(4,6диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло [3,4ю]пиррол-2(1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3 -триазол-2-ил)фенил)метанона (Селторексанта), используемого для модуляции рецепторов орексина и для лечения патологических состояний, расстройств и заболеваний, которые опосредуются активностью рецепторов орексина.
Предпосылки создания изобретения
Орексиновая (или гипокретиновая) сигнализация опосредована двумя рецепторами и двумя пептидными агонистами. Два пептида орексина (орексин A и орексин B), далее называемые в настоящем документе орексинами, связываются с двумя высокоаффинными рецепторами, называемыми рецепторами орексина-1 и орексина-2. Рецептор орексина-1 является селективным в отношении орексина А, а рецептор орексина-2 связывает оба орексина с аналогичными значениями аффинности. Орексины являются продуктами расщепления одного и того же гена препроорексина. В нейронах центральной нервной системы, экспрессирующих предшественник препроорексина, из которого формируется орексин, обнаруживают в перифорникальном ядре, дорсальной области гипоталамуса и латеральной области гипоталамуса (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015). Орексинергические клетки в этих ядрах проецируются на многие области головного мозга и распространяются при этом рострально на обонятельные луковицы и каудально на спинной мозг (van den Pol A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182).
Цитирование ссылки в настоящем документе не следует толковать как признание того, что такая ссылка указывает на предшествующий уровень техники настоящего изобретения. Все публикации, ссылки на которые приведены в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В качестве активных агентов центральной нервной системы описаны замещенные диазабициклические соединения (международная публикация № WO 2001081347, 1 ноября 2001 г.; US 2002/0019388, 14 февраля 2002 г.), α-модуляторы 7 рецепторов ацетилхолина (US 2005/101602, 12 мая 2005 г.; US 2005/0065178, 24 марта 2005 г., и Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 78437853), ингибиторы транспортера пролина для лечения нарушения когнитивных функций (WO 2008067121, 5 июня 2008 г.) и для улучшения когнитивных функций (WO 2006 124897, 23 ноября 2006 г., и US 20060258672, 16 ноября 2006 г.), в качестве лигандов андрогенных рецепторов для лечения ассоциированных с андрогенными рецепторами состояний, включая рак (WO 2009081197, 2 июля 2009 г.), и в качестве ингибиторов гистондеацетилазы для лечения онкологических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний (WO 20060123121, 23 ноября 2006 г.).
Было обнаружено, что среди разработанных соединений (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилnиримидин-2ил)гексагидропuрроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон выступает в качестве ингибитора рецептора орексина-2, и его используют для лечения расстройств сна и больших депрессивных заболеваний (US 8653263 B2). Соединение было создано из двух ключевых составляющих, как показано ниже на схеме 1:
Схема 1
SOCIj
В первоначальном синтезе использовалось непосредственное связывание фенила с триазолом. Смесь продуктов образовалась в результате неселективного связывания c разными атомами азота, содержащимися в триазоле, как показано ниже на схеме 2.
Схема 2
желаемый нежелательный
К2-арилтриазол N,-арилтриазол
Эксклюзивный синтез 2-арилтриазолов может осуществляться с помощью циклизации бисгидразонов, опосредованной Cu(II), как показано на схеме 3. Однако этот подход имеет недостаток в виде низкой атомной эффективности, так как бис-присоединение фенилгидразина к глиоксалю приводит к тому, что 50% арильных групп тратятся на получение побочного продукта - анилина (см., например, J. Org. Chem. 1948, 13, 815; для информации об актуальных оптимизациях подхода с использованием дигидразона см. Russian Journal of Organic Chemistry 2009, 45, 1683; и Chemistry of Heterocyclic Compounds
- 1 046399
2010, 46, 79).
Схема 3
Cu(ll)
желаемый продукт
уходящая группа, отходы
Сообщается и о других попытках получения 2-замещенных триазолов (Tome, A.C. Science of Synthesis 2004, Section 13.13.2, pp 528-540; Topics Heterocycl. Chem. 2015, 40, 51; Org. Let. 2009, 11, 5026; OPRD 2019, 23, 234; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8944; и Heterocycles 1980, 14, 1279), но во всех случаях подходы, связанные с циклизацией промежуточных продуктов к производным 2-арилтриазола, были низкопродуктивными, когда положения 4 и 5 триазольного кольца оказываются незамещенными.
Цель изобретения заключается в обеспечении процесса получения (((3aR,6aS)-5-(4,6диметилпиримидин-2-ил)гексαгидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триαзол-2-ил)фенил)метанона с использованием эксклюзивного производства N-2-арилтриазола для сокращения отходов, устранения необходимости в разделении нежелательных продуктов связывания и для снижения себе стоимости производства.
Изложение сущности изобретения
Изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2uл)гексαгидропuрроло[3,4-c]пuррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанную ниже стадию:
циклизация гидразона формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триaзола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H, -CO2H или -C.O2C |-4,алкил;
X представляет собой -OH, -OC(1-4^km, -OCH2Ph, -OPh, -OC(O)CH3, -OSO2CH3, -N(CH3)2, пиперидин-1-ил, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3 или -N(CH3)3I.
Подробное описание изобретения
Изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гекса гuдропuрроло[3,4-c]пuррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанную ниже стадию:
циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H, -CO2H или -C.O2C 1-4,алкил;
X представляет собой -OH, -OC(1-4^ku^ -OCH2Ph, -OPh, -OC(O)CH3, -OSO2CH3, -N(CH3)2, пиперидин-1-ил, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3 или -N(CH3)3I.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H- 2 046399
1,2,3 -триазол-2 -ил) фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанную ниже стадию:
циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2Н-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H или -CO2CH3;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H1,2,3 -триазол-2 -ил) фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2Н-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I.
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2Н-1.2.3-триазол2-ил)бензойной кислоты,
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется изопропил-MgCl и CO2.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H1,2,3 -триазол-2 -ил) фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2Н-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I;
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
- 3 046399
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется изопропил-MgCl и CO2;
с) реакция 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты с (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пирролом с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанная реакция отличается тем, что используется SOCl2.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение включает процесс получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный процесс включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2Н-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -H;
X представляет собой -О^-^алкил, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I;
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется LiCl, изопропил-MgCl и
CO2;
с) реакция 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты с (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пирролом с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанная реакция отличается тем, что используется SOCl2.
Изобретение также включает способ получения соединения формулы I включающий
- 4 046399 реакцию гидрохлорида (З-фторфенил)гидразина с глиоксалем в присутствии воды и/или метанола с образованием (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида с выходом более 90%;
где
R1 представляет собой H, CO2H или -C.O2C |-4,алкил и
X представляет собой -OH, -ОС(1-4)алкил, -OCH2Ph, -OPh, -OAc, -N(CH3)2, пиперидинил, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3 или -N(CH3)3I.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I
где
R1 представляет собой H, CO2H или -СО2С(1-4)алкил.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 5 046399
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
и
Изобретение можно в более полной мере оценить с использованием ссылки на представленное ниже описание, включающее следующие определения терминов и заключительные примеры. Для краткости описания всех цитируемых в настоящем описании публикаций, включая патенты, включены в настоящее описание путем ссылки.
В настоящем документе термины включающий, содержащий, состоящий из применяют в их открытом значении, не имеющем ограничительного характера.
Определения
Термин (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпuримидин-2-ил)гексaгидропuрроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон означает
Продукты химических реакций, описанные в настоящем документе, можно непосредственно вводить в реакцию с дополнительными реагентами или разделять перед последующей реакцией. Термин выделенный означает частичное или полное отделение продукта реакции от других материалов в реакционном сосуде. Эти другие материалы включают, без ограничений, растворители, непрореагировавший исходный материал, реагенты, используемые при реакции, побочные продукты, примеси и продукты реагентов, применяемых в реакции.
Термин получение означает синтез с помощью химических процессов.
Кроме того, любая приведенная в настоящем документе формула также включает гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений, а также их смеси, даже если такие формы не указаны явным образом.
Любая приведенная в настоящем документе формула также представляет как немеченые, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, показанные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. К примерам изотопов, которые могут входить в состав соединений по изобретению, относятся изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, C. 13C, 14C, 15N, 18O, 17O соответственно. Такие
- 6 046399 меченные изотопами соединения используют при исследованиях метаболизма (предпочтительно с применением 14C), кинетики реакций (например, с применением 2H или 3H), для методик детекции или получения изображений (таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), включая анализ распределения лекарственного средства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. 2H), может дополнительно обеспечивать определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полужизни in vivo или сниженной необходимой дозировки. Соединения изобретения, меченные изотопами, и их пролекарства можно по существу получать путем проведения процедур, описанных ниже в схемах или в примерах и способах приготовления, которые описаны ниже, путем замещения легкодоступного реагента, не содержащего меченных изотопами атомов, реагентом с меченными изотопами атомами.
Специалистам в данной области будет понятно, что соединения изобретения, в которых присутствует по меньшей мере одна двойная связь, могут существовать в виде стереоизомеров. Изобретение относится к обоим стереоизомерам (E) и (Z) и ко всем их смесям.
Специалистам в данной области будет понятно, что соединения и реагенты, используемые в реакциях изобретения, могут существовать в виде солей. В настоящем изобретении рассматривается применение всех солей любого соединения, используемого в реакции, примеры которой приведены в настоящем документе.
Примеры солей включают, без ограничений, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение или реагент, применяемые в реакции изобретения, содержат основной атом азота, соль можно получать любым приемлемым способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т. п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, такой как приведенные в примерах настоящего документа, и любой другой кислотой или смесью кислот, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете обычного уровня знаний в данной технологии.
Специалистам в данной области будет понятно, что для омыления сложного эфира можно примеси о . .. ._____ . . _____ ______..... ... ....
нять множество реагентов, R он и эти реагенты разнообразны и известны специалисту в данной области. Изобретение предусматривает применение всех распространенных средств превращения сложного эфира в карбоновую кислоту, включая средства, описанные в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, авторы T. W. Green, and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999, 579-580, 744-747.
Ниже описаны примеры реакций, используемых в способах изобретения, путем ссылки на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и последующие конкретные примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что реакции можно выполнять в любом приемлемом растворителе. Специалистам в данной области будет также понятно, что, за исключением конкретных ограничений, реакции можно выполнять в широком диапазоне температур. Реакции можно выполнять в диапазоне между температурой плавления и температурой кипения растворителя с обратным холодильником и предпочтительно между 0°C и температурой кипения растворителя с обратным холодильником. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции можно также проводить в герметичных сосудах под давлением при температуре, которая выше обычной температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
- 7 046399
Сокращения
Здесь и в тексте описания могут применяться следующие сокращения.
Сокращение Термин
Ac ацетил
ACN ацетонитрил
Bn бензил
ДХМ дихлорметан
ДМСО диметилсульфоксид
ЭГ этиленгликоль
EtOAc или EA этилацетат
Et этил
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
iPr или iPr изопропил
ЖХ жидкостная хроматография
Me метил
nBu или nBu н-бутил
OAc ацетат
OTf трифлат (= трифторметансульфонил)
Ph фенил
tBu или tBu трет-бутил
ТГФ тетрагидрофуран
Ts тозил (= п-толуолсульфонил)
Примеры
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре (кт) в атмосфере азота. Если смеси, растворы и экстракты концентрировали, то их, как правило, концентрировали при пониженном давлении. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе CEM Discover.
Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (FCC) выполняли на силикагеле (SiO2) с использованием предварительно заполненных картриджей, элюируя указанными растворителями.
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали либо на приборах Bruker QTOF, Waters QTOF Ultima с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР) в положительном режиме, либо на Waters GC-TOF с использованием электронного удара (ЭУ). Рассчитанная (рассч.) масса соответствует точной массе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены на спектрометрах Bruker. Ниже приведен формат представления данных 1H ЯМР: химический сдвиг в ч/млн в сторону слабого поля от сигнала, используемого в качестве стандарта тетраметилсилана (мультиплетность, константа спинспинового взаимодействия J в Гц, интеграл).
Химические названия были составлены с помощью ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., г. Кембридж, штат Массачусетс, США) или ACD/Name версии 9 (Advanced Chemistry Development, г. Торонто, провинция Онтарио, Канада).
- 8 046399
Общая схема
где R1 = COiCi^.алкил;
CH3OH/H2O/LiOH
Фенилгидразины III или соответствующие соли в присутствии ацетата натрия могут вводиться в реакцию с глиоксалем и водой или смесью вода - метанол с образованием гидразона ацетальдегида IV. В настоящем изобретении применяется водно-глиоксальная смесь, в которой фенилгидразин плохо растворяется, для достижения требуемой моноконденсации с относительно небольшим избытком глиоксаля. Желаемый продукт моноконденсации можно получать с большим выходом, используя соответствующий растворитель, такой как вода, или смесь метанола и воды, что сводит к минимуму концентрацию исход ного материала гидразина в растворе, а также позволяет осаждаться из раствора продукту моноконденсации по мере его образования.
Конденсация с H2N-X позволяет получать гидразон I. Продукт образуется в виде смеси стереоизомеров E/Z, претерпевающих взаимное превращение при нагревании; нет необходимости отделять стереоизомеры друг от друга. Циклизация гидразоновой смеси обеспечивает получение 2-фенил-2H-1,2,3триазола II формулы I за одну стацию.
Преобразование 2-фенил-2H-1,2,3-триазола II обеспечивается посредством омыления, когда R1 представляет собой -CO^Q.^OKnn, или посредством карбоксилирования, когда R1 представляет собой H, и позволяет получить 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту. Добавление LiCl к реакционной смеси уменьшило нежелательное бис-присоединение-CO2.
Полученную 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту активируют с использованием тионилхлорида или любого приемлемого активирующего агента и вводят в реакцию с (3aR,6aS)-2-(4,6диметилпиримидин^-ил^ктагидропирроло^^-^пирролом с образованием ((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона.
Пример 1. Синтез гидразонов ацетальдегидов формулы IV
Пример 1a. Синтез (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида.
Раствор глиоксаля в воде (40 мас./мас.%; 613 г, 4,22 моль) добавляли к суспензии 177 г (1,06 моль) (3-фторфенил)гидразина (соль HCl) в 1,24 л воды с последующим добавлением раствора 129,9 г (1,58 моль) ацетата натрия в 708 мл воды в течение 2 ч. После перемешивания в течение нескольких ч при комнатной температуре суспензию фильтровали, а осадок промывали 0,89 л воды и сушили в условиях вакуума с получением 172,8 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления (mp) 118-119°C.
1H ЯМР (ДМСО-de) δ: 11,80 (уш. с, 1H), 9,49 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,39 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 6,75-6,83 (м, 1H). 13C ЯМР (ДМСО^6) δ: 190,4, 163,0 (уш. д, J=242,7 Гц), 144,7 (уш. с, J=10,8 Гц), 136,3, 131,2 (д, J=10,0 Гц), 110,0 (д, J=2,3 Гц), 108,5 (д, J=21,6 Гц), 100,6 (д, J=27,0 Гц). 19F ЯМР (ДМСО^6) δ: -111,72.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с иониза
- 9 046399 цией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C8H8FN2O: 167,0621; полученное значение: 167,0611.
Пример 1b. Синтез метил (E)-2-фтор-6-(2-(2-оксоэтилиден)гидрαзинил)бензоата
Раствор метил 2-фтор-6-гидразинилбензоата (17,65 г, 0,08 моль) в растворе метанола в воде (90 мл+180 мл) добавляли при 10°C к смеси 40 мас.% раствора глиоксаля в воде (58,04 г, 0,8 моль), воды (100 мл) и ацетата натрия (9,85 г, 0,12 моль) в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали в течение приблизительно 1,5 ч перед фильтрацией. Осадок на фильтре промывали в воде (2*50 мл) и сушили в условиях вакуума. Высушенное твердое вещество (16,12 г) повторно растворяли при 50°C в этилацетате (50 мл) перед кристаллизацией, которая осуществлялась посредством медленного добавления гептана (200 мл) и охлаждения до 5°C. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали в гептане (2*15 мл) и сушили в условиях вакуума. Желаемый продукт (13,33 г, выход 74%) получали в виде желтого твердого вещества. mp 110,8°C.
1H ЯМР (ДМСО-d;) δ: 11,74 (с, 1H), 9,41 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 6,92 (м, 1H), 3,84 (с, 3H).
МС (ESI-TOF) m/z: 225,1 ([M+H]+).
Пример 1c. Синтез (Е)-2-фтор-6-(2-(2-оксоэтилиден)гидразинил)бензойной кислоты
Проводили реакцию 2-фтор-6-гидразинилбензойной кислоты с избытком глиоксаля в воде с получением 64%-го выхода желаемого соединения 2-фтор-6-(2-(2-оксоэтилиден)гидразинил)бензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Соединение применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример 2. Синтез гидразонов формулы I
Пример 2a. Синтез (1Е,2Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-метилоксима
Раствор 59,7 г (715 ммоль) гидрохлорида метоксиламина и 58,6 г (715 ммоль) ацетата натрия в 210 мл воды добавляли к раствору 70 г (408 ммоль) (Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида в 350 мл метанола в течение 1,5 ч с последующим добавлением 210 мл воды. Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение ночи при этой температуре перед фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 70 мл воды и сушили в условиях вакуума с получением 77,4 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЯМРанализ выявил присутствие 2 изомеров (соотношение ~ 1 : 1).
Разделение изомеров
изомер 1 изомер 2
Изомеры 10 г продукта реакции из примера 2a разделяли с использованием сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ; элюент: изократический 7%-й ацетонитрил в сверхкритическом CO2) с получением 6 г (выход 63%) изомера 1 (E, E) и 2,7 г (выход 28%) изомера 2 (E, Z).
Изомер 1 (E, E):
mp: 90°C.
1H ЯМР (ДМСО-d;) δ: 10,89 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 6,74-6,83 (м, 2H), 6,54-6,62 (м, 1H), 3,84 (с, 3H). 13C ЯМР (ДМСО-Я6) δ: 163,2 (уш. д, J=241,2 Гц), 148,3, 146,1 (уш. д, J=10,8 Гц), 132,8, 130,8 (д, J=10,0 Гц), 108,4 (д, J=2,3 Гц), 105,9 (д, J=21,6 Гц), 98,9 (д, J=27,0 Гц), 61,7. 19F ЯМР (ДМСО^) δ: -112,30.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C9HnFN3O: 196,0881; полученное значение: 196,0876.
Изомер 2 (E, Z):
mp 114°C.
1H ЯМР (ДМСОЛ) δ: 11,04 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 1H), 6,78-6,86 (м, 2H), 6,59-6,66 (м, 1H), 3,85 (с, 3H). 13C ЯМР (ДМСО^) δ=163,2 (уш. д, J=242,0 Гц), 145,8 (уш. д, J=10,8 Гц), 145,4, 130,8 (д, J=10,0 Гц), 127,9, 108,8 (д, J=2,3 Гц), 106,6 (д, J=21,6 Гц), 99,3 (д, J=26,2 Гц), 61,7. 19F ЯМР (ДМСОЧ0 δ: -112,18.
- 10 046399
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C9H11FN3O: 196,0881; полученное значение: 196,0876.
Пример 2b. Альтернативный синтез (1E,2E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида Oметилоксима из соединения (3-фторфенил)гидразина (соль HCl), глиоксаля и метоксиламина HCl без сушки (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида.
В первый реактор загружали 4,5 кг (3-фторфенил)гидразина (соль HCl) и 36 л воды. Суспензию перемешивали при 65°C в течение часа. Во второй реактор загружали 6,15 кг глиоксаля и 4,6 л воды и охлаждали до 10°C. Водный раствор (3-фторфенил)гидразина (соль HCl) переносили из первого реактора во второй реактор в течение 2 ч. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 3 ч перед фильтрацией и промывкой твердого (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида водой. Влажный осадок загружали в реактор вместе с 18 кг метанола. Затем при эффективном перемешивании добавляли 3,77 кг гидроксиламина HCl, 3,7 кг ацетата натрия и 9 кг воды. Суспензию перемешивали в течение 3060 мин, добавляли 18 кг воды, и готовую смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 1-2 ч. Смесь продуктов (1E,2E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-метилоксима и (1E,2Z)-2-(2-(3фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-метилоксима фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 5,01 кг желтого твердого вещества (выход: 93%) с чистотой > 99%.
Пример 2c. Синтез соединений формулы I из (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида и XNH2.
Если не указано иное, соединения формулы I, где R1 представляет собой H, получали из (E)-2-(2-(3фторфенил)гидразоно)ацетальдегида и X-NH2, следуя процедуре из примера 2a или очень похожей процедуре, и использовали либо неочищенными, либо очищенными с помощью кристаллизации или хроматографии. Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
X-NH2 H % выхода соотношение изомеров (наблюдалось от 2 до 4 изомеров)
HO-NH2 HCl ZI z z Q I 71 85 : 15
EtO-NH2^HC’l Ш p z \\ \\ z 0 91 76 : 24
tBuO-NH2-HCl ZI z z о CT 80 74 : 18 : 10 : 4
BnO-NH2^HC’l H 79 95 : 5
PhO-NH^HCl 99 67 : 33
HO-NH^HCl затем Ac2O H FT5N'N^N'0AC 65 86 :10 : 4
Me2N-NH2 Ρ-0-ΚΝ^ΝΝΜβ2 89 Одиночный изомер
л ,NH3 < N 2 p z z IZ p 90 Одиночный изомер
AcNH-NH2 О T z z ? z IZ 53 <95 : >5 (основной изомер демонстрирует ротамеризацию)
TsNH-NH2 uo Z Z 85 Одиночный изомер
- 11 046399
Me2N-NH2 Затем MeI Η К λ, ,Ν. t N N Μθ3 Г 90 Одиночный изомер
(1E,2E)-2-(2-(3 -фторфенил)гидразоно)ацетальдегидоксим
Желтое твердое вещество. mp 135°C.
Изомер 1 (основной): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=0,4, 8,8 Гц, 1H), 7,27-7,17 (м, 1H), 6,80-6,76 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,59-6,51 (м, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСОО δ=163,24 (уш. д, J=241,2 Гц), 147,88, 146,46 (уш. д, J=10,8 Гц), 134,44, 130,74 (д, J=10,0 Гц), 108,29 (д, J=2,3 Гц), 105,56 (д, J=21,6 Гц), 98,71 (д, J=26,2 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОЧО δ=-112,36.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C8H9FN3O: 182,0730; полученное значение: 182,0726.
Изомер 2 (второстепенный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ=11,28 (с, 1H), 10,90 (с, 1H), 8,06 (дд, J=0,7, 8,4 Гц, 1H), 7,27-7,17 (м, 2H), 6,83-6,80 (м, 1H), 6,80-6,76 (м, 1H), 6,63-6,59 (м, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО^) δ=163,21 (уш. д, J=241,2 Гц), 146,16 (уш. д, J=10,8 Гц), 144,96, 130,82 (д, J=10,0 Гц), 128,71, 108,65 (д, J=2,3 Гц), 106,14 (д, J=21,6 Гц), 99,09 (д, J=26,2 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^) δ=112,26.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C8H9FN3O: 182,0730; полученное значение: 182,0727.
(1E,2E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-этилоксим
Твердое вещество желтого цвета. mp: 82,7 и 101,7°C (смесь изомеров).
Изомер 1 (основной): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ=10,88 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 1H), 6,85-6,73 (м, 2H), 6,61-6,52 (м, 1H), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,0 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=163,21 (уш. д, J=241,2 Гц), 148,02, 146,20 (уш. д, J=10,8 Гц), 133,08, 130,73 (д, J=10,0 Гц), 108,40 (д, J=2,3 Гц), 105,84 (д, J=20,8 Гц), 98,86 (д, J=26,2 Гц), 69,24, 14,31. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^6) δ=-112,34.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C10H13FN3O: 210,1043; полученное значение: 210,1035.
Изомер 2 (второстепенный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ=11,05 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 2H), 6,85-6,73 (м, 2H), 6,66-6,58 (м, 1H), 4,11 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,22 (уш. т, J=7,0 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=163,16 (уш. д, J=241,2 Гц), 145,86 (уш. д, J=11,6 Гц), 145,17, 130,80 (уш. д, J=10,0 Гц), 128,15, 108,78 (д, J=2,3 Гц), 106,46 (д, J=21,6 Гц), 99,25 (д, J=27,0 Гц), 69,20, 14,38. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-б6) δ=-112,22.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C10H13FN3O: 210,1043; полученное значение: 210,1035.
(1E,2E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-(трет-бутил)оксим
Твердое вещество желтого цвета. mp: 93,8°C (смесь изомеров).
Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=10,80 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 1H), 6,84-6,75 (м, 2H), 6,60-6,53 (м, 1H), 1,28 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСОО δ=163,23 (уш. д, J=241,2 Гц), 147,19, 146,33 (уш. д, J=10,8 Гц), 133,76, 130,63 (д, J=10,0 Гц), 108,35 (д, J=2,3 Гц), 105,66 (д, J=21,6 Гц), 98,84 (д, J=26,2 Гц), 78,78, 27,18.19F ЯМР (377 МГц, ДМСОО δ=-112,36.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C12H17FN3O: 238,1356; полученное значение: 238,1351.
Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ=11,02 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 2H), 6,84-6,75 (м, 2H), 6,60-6,53 (м, 1H), 1,29 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-б6) δ=163,18 (уш. д, J=242,0 Гц), 146,01 (уш. д, J=10,8 Гц), 144,37, 130,69 (уш. д, J=10,0 Гц), 128,56, 108,70 (д, J=2,3 Гц), 99,17 (д, J=26,2 Гц), 78,40, 27,18. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО<) δ=-112,29.
- 12 046399
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C12H17FN3O: 238,1356; полученное значение: 238,1351.
Изомер 3: 1H ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-de) δ=10,93 (с, 1H) 7,80 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 7,29-7,18 (м, 1H), 6,84-6,75 (м, 2H), 6,60-6,53 (м, 1H), 1,34 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=163,30 (уш. д, J=241,2 Гц), 146,66 (d, J=11,6 Гц), 141,90, 137,58, 130,69 (уш. д, J=10,0 Гц, 1C), 130,63 (д, J=10,0 Гц, 1C), 130,56 (д, J=10,0 Гц, 1C), 128,56, 127,44, 108,13 (д, J=2,3 Гц), 105,04 (д, J=21,6 Гц), 98,49 (д, J=26,2 Гц), 79,63, 27,11. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОО δ=-112,16.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C12H17FN3O: 238,1356; полученное значение: 238,1351.
Изомер 4: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=11,35 (с, 1H), 8,28 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 1H), 6,84-6,75 (м, 3H), 6,60-6,53 (м, 1H), 1,27 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО^6 - обнаруженные сигналы) δ=163,30 (уш. д, J=241,2 Гц, 1C), 163,23 (уш. д, J=241,2 Гц, 1C), 163,18 (уш. д, J=242,0 Гц, 1C), 144,28, 127,44, 108,86 (д, J=2,3 Гц), 106,56 (д, J=21,6 Гц), 99,38 (уш. д, J=26,2 Гц), 27,06. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОЧО δ=-112,22.
(1E,2E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-бензилоксим
Твердое вещество желтого цвета. mp: 105,6°C (смесь изомеров).
Изомер 1 (основной): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=10,91 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 5H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,87-6,76 (м, 2H), 6,62-6,54 (м, 1H), 5,13 (с, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=163,20 (д, J=241,2 Гц), 148,86, 146,13 (уш. д, J=10,8 Гц, 1C), 137,43, 132,71, 130,74 (д, J=9,2 Гц), 128,25, 128,00, 127,74, 108,46 (д, J=2,3 Гц), 105,96 (д, J=21,6 Гц), 98,95 (д, J=26,2 Гц), 75,51. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОО δ=-112,23.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C15H15FN3O: 272,1199; полученное значение: 272,1198.
Изомер 2 (второстепенный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=11,08 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 5H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,87-6,76 (м, 2H), 6,66-6,62 (м, 1H), 5,14 (уш. с, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСОО δ=163,16 (уш. д, J=241,2 Гц), 145,94, 137,50, 108,83 (д, J=2,3 Гц), 106,58 (д, J=21,6 Гц), 99,31 (д, J=26,2 Гц) 75,56. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОО δ=-112,12.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C15H15FN3O: 272,1199; полученное значение: 272,1199.
Изомер 3: Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C15H15FN3O: 272,1199; полученное значение: 272,1200.
(Ш^^-^-р-ФторфенилХидразоно^етальдегида O-фенилоксим
Твердое вещество желтого цвета. mp: 93,4°C (смесь изомеров).
Изомер 1 (основной): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=11,17 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,64 (дт, J=2,2, 8,6 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=163,17 (уш. д, J=241,2 Гц), 158,61, 151,99, 145,82 (уш. д, J=11,6 Гц), 131,57, 130,87 (д, J=9,2 Гц), 129,44, 122,43, 114,18, 108,72 (д, J=2,3 Гц), 106,48 (д, J=21,6 Гц), 99,62 (д, J=26,2 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^) δ=-112,13.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C14H13FN3O: 258,1043; полученное значение: 258,1038.
Изомер 2 (второстепенный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=11,38 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (уш. д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,69 (дт, J=2,2, 8,6 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=163,13 (уш. д, J=242,0 Гц), 158,66, 148,82, 145,47 (уш. д, J=10,8 Гц), 130,95 (д, J=10,0 Гц), 129,44, 127,23, 122,33, 114,21, 109,14 (д, J=2,3 Гц), 107,14 (д, J=21,6 Гц), 99,62 (д, J=26,2 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОО δ=-112,02.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для C14H13FN3O: 258,1043; полученное значение: 258,1038.
- 13 046399 (1E,2E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-ацетилоксим
1,16 мл водного раствора (50 мас.%) гидроксиламина (19 ммоль) добавляли к раствору 3 г (18 ммоль) соединения (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегид в 15 мл метанола. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре двумя порциями добавляли 3,6 мл (19 ммоль) уксусного ангидрида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре для завершения осаждения добавляли 15 мл воды. Желаемое соединение фильтровали, промывали несколькими мл воды и сушили в условиях вакуума с получением 2,6 г (выход 65%) желтого твердого вещества.
Твердое вещество желтого цвета. mp: 100,8°C (смесь изомеров).
Изомер 1:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ=11,31 (уш. с, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,367,22 (м, 1H), 6,93-6,79 (м, 2H), 6,78-6,60 (м, 1H), 2,15 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-de) δ=167,88, 163,15 (уш. д, J=242,0 Гц), 155,53, 145,54 (уш. д, J=10,8 Гц), 131,12 (д, J=10,0 Гц), 130,58, 108,93 (д, J=2,3 Гц), 106,94 (д, J=21,6 Гц), 99,44 (д, J=26,2 Гц), 19,25. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО<) δ=-112,07.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для C10HnFN3O2: 224,0835; полученное значение: 224,0835.
Изомер 2:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfe видимые сигналы) δ=11,46 (уш. с, 1H), 7,36-7,22 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,93-6,79 (м, 2H), 6,78-6,60 (м, 1H), 1,91 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=171,93, 163,02 (уш. д, J=242,7 Гц), 151,84, 144,63 (уш. д, J=10,8 Гц), 130,95 (д, J=10,0 Гц), 130,97, 109,45 (д, J=2,3 Гц), 108,23 (д, J=21,6 Гц), 100,16 (д, J=26,2 Гц), 21,00.19F ЯМР (377 МГц, ДМСО<) δ=-111,71.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для C10HnFN3O2: 224,0835; полученное значение: 224,0836.
Изомер 3:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ=11,85 (уш. с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,367,22 (м, 1H), 6,93-6,79 (м, 2H), 6,78-6,60 (м, 1H), 2,17 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО^) δ=167,91, 163,11 (уш. д, J=242,0 Гц), 155,53, 145,20 (уш. д, J=10,0 Гц), 131,66 (д, J=9,3 Гц), 126,80, 109,35 (д, J=2,3 Гц), 107,57 (д, J=21,6 Гц), 99,85 (д, J=27,0 Гц), 19,37. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО<) δ=-111,95.
(E)-2-((E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1 -диметилгидразин
Твердое вещество желтого цвета. mp: 134,4°C (одиночный изомер).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ=10,27 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23-7,13 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77-6,67 (м, 2H), 6,52-6,42 (м, 1H), 2,89 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=163,33 (уш. д, J=240,4 Гц), 147,21 (д, J=10,8 Гц), 139,63, 130,69, 130,55 (д, J=10,0 Гц), 107,80 (д, J=1,5 Гц), 104,33 (д, J=21,6 Гц), 98,06 (д, J=26,2 Гц), 42,24. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-de) δ=-112,61.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для C10H14FN4: 209,1202; полученное значение: 209,1200.
(1E,2E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)-Ы-(пиперидин-1-ил)этан-1 -имин
Твердое вещество желтого цвета. mp: 155,4°C (одиночный изомер).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ=10,36 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,08 (м, 1H), 6,83-6,62 (м, 2H), 6,48 (дт, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 3,06 (уш. т, J=5,4 Гц, 4H), 1,81-1,52 (м, 4H), 1,521,23 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=163,31 (д, J=240,4 Гц, 1C), 147,05 (д, J=10,8 Гц, 1C), 139,45, 132,82, 130,55 (уш. д, J=10,0 Гц, 1C), 107,88 (уш. д, J=2,3 Гц, 1C), 104,54 (д, J=21,6 Гц, 1C), 98,17 (уш. д, J=26,2 Гц, 1C), 51,14, 24,43, 23,48. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО<) δ=-112,59.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для C13H18FN4: 249,1515; полученное значение: 249,1518.
N'-((1E,2E)-2-(2-(3-Фторфенил)гидразоно)этилиден)ацетогидразuд
Твердое вещество желтого цвета. mp: 265,1°C (смесь изомеров).
- 14 046399
Изомер 1 (ротамер 1, основной):
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ=11,22 (с, 1H), 10,85 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 6,93-6,73 (м, 2H), 6,59 (уш. т, J=7,8 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСОЧО δ=190,43, 171,62, 163,26 (д, J=241,2 Гц, 1C), 146,20 (уш. д, J=10,8 Гц, 1C), 142,49, 136,15, 130,79 (д, J=10,0 Гц, 1C), 108,44 (д, J=2,3 Гц, 1C), 105,84 (уш. д, J=21,6 Гц, 1C), 98,86 (уш. д, J=26,2 Гц, 1C), 20,07. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-de) δ=-112,21.
Изомер 1 (ротамер 2, второстепенный):
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ=11,37 (с, 1H), 10,92 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 6,93-6,73 (м, 2H), 6,59 (уш. т, J=7,8 Гц, 1H), 1,96 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=190,43, 165,52, 163,26 (д, J=241,2 Гц, 1C), 146,17 (уш. д, J=10,8 Гц, 1C), 145,05, 136,32, 130,79 (д, J=10,0 Гц, 1C), 108,48 (уш. д, J=2,3 Гц, 1C), 105,91 (уш. д, J=21,6 Гц, 1C), 98,89 (уш. д, J=26,2 Гц, 1C), 21,56. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^) δ=-112,21.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+, рассчитанное для Ci0Hi2FN4O: 223,0995; полученное значение: 223,0994.
№-((1Е,2Е)-2-(2-(3-Фторфенил)гидразоно)этилиден)-4-метилбензолсульфоногидразид
Твердое вещество желтого цвета. mp: 146,7°C (одиночный изомер).
1H ЯМР (400 МГц, Д МСО-ф) δ=11,48 (с, 1H), 10,84 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (уш. д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (уш. д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27-7,17 (м, 1H), 6,79-6,70 (м, 2H), 6,63-6,52 (м, 1H), 2,37 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСОО δ=163,18 (уш. д, J=241,2 Гц), 146,37, 145,99 (уш. д, J=10,8 Гц), 143,46, 136,07, 135,31, 130,83 (д, J=10,0 Гц), 129,68, 127,05, 108,52 (д, J=2,3 Гц), 106,07 (д, J=21,6 Гц), 98,92 (д, J=26,2 Гц), 20,96. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-de) δ=-112,20.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для Ci5Hi6FN4O2S: 335,0978; полученное значение: 335,0982.
(E)-2-((E)-2-(2-(3 -Фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1,1 -триметилгидразин-1-ия йодид н
Ν Ν Ме3 1'
К раствору (Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида (1 ммоль, 1,0 экв.) и NaOAc (1,5 ммоль, 1,5 экв.) в MeOH (3 мл) добавляли гидрохлоридную соль 1,1-диметилгидразина (1,2 ммоль, 1,2 экв.) одной порцией при 25°C. После израсходования исходного материала (в течение примерно 30 мин) в реакционную смесь добавляли воду (3 мл). Затем суспензию фильтровали, а осадок промывали водой. Промежуточный дигидразон (Е)-2-((Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1-диметилгидразин сушили в условиях вакуума при 50°C в течение 3 ч. К раствору полученного таким образом (E)-2-((E)-2-(2-(3фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1-диметилгидразина (1,0 ммоль, 1,0 экв.) (выделенное или невыделенное промежуточное соединение) в ACN (2 мл) добавляли MeI (5,0 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 25°C. После перемешивания в течение ночи или до израсходования исходного материала в суспензию добавляли EtOAc (3 мл). Суспензию фильтровали, а осадок промывали EtOAc. Гидразониевую соль (E)2-((Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1,1-триметилгидразин-1-ия йодида сушили в условиях вакуума при 30°C с получением 315 мг желтого твердого вещества (выход: 90%).
mp: 166,8°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 11,82 (с, 1H), 8,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=15,1, 8,2 Гц, 1H), 6,99-6,90 (м, 2H), 6,82-6,71 (м, 1H), 3,47 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-46): δ 164,73, 163,18, 162,32, 145,32, 145,22, 131,81, 131,72, 131,12, 110,01, 108,77, 108,56, 100,55, 100,29, 55,52, 55,46.
МСВР (ИЭР), рассчитано для CnH16FN4 + [M + ]: 223,1359, определено: 223,1348. Температура плавления (M.P.): 166,8°C.
Пример 2d. Синтез метил 2-фтор-6-(2-(2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензоата
Раствор гидрохлорида метоксиламина (3,61 г, 43,2 ммоль) и ацетата натрия (3,55 г, 43,2 ммоль) в воде (80 мл) добавляли к раствору метил (E)-2-фтор-6-(2-(2-оксоэтилиден)гидразинил)бензоата (8,07 г, 36,0 ммоль) в метаноле (40 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре указанное в заголовке соединение фильтровали, промывали водой (2^15 мл) и сушили в условиях вакуума. Желаемый продукт (7,85 г, выход 79%) получали в виде желтого твердого вещества. ЯМР показывает наличие нескольких изомеров. mp 90,0°C.
- 15 046399 1H ЯМР (ДМСО-de - основной изомер) δ: 10,87 (с, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,83 (с, 3H).
МС (ESI-TOF) m/z: 254,2 ([M+H]+).
Пример 2e. Синтез (Е)-2-((Е)-2-(2-(3-фтор-2-(метоксикарбонил)фенил)гидразинилиден)этилиден)1,1,1 -триметилгидразин-1 -ия йодида
Суспензию 1,1-диметилгидразина гидрохлорида (0,76 г, 7,9 ммоль) и ацетата натрия (0,74 г, 9,0 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно добавляли к раствору метил (Е)-2-фтор-6-(2-(2оксоэтилиден)гидразинил)бензоата (1,68 г, 7,5 ммоль) в смеси толуола и метанола (25 мл+6 мл). Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали в условиях вакуума, а остаток распределяли между водой и этилацетатом (10 мл+20 мл). После разделения фаз водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл), а объединенные органические слои концентрировали в условиях вакуума. Полученное масло очищали с помощью хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат - гептан, 1 : 8) и получали промежуточный дигидразон (1,8 г) в виде желтого твердого вещества. Затем промежуточное соединение (1,6 г) повторно растворяли в ацетонитриле (12 мл), добавляли йодметан (5,11 г, 36,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 36°C в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество фильтровали, промывали ацетонитрилом (2*20 мл) и сушили в условиях вакуума с получением желаемого соединения (2,0 г, общий выход 65%) в виде желтого твердого вещества. mp: 177,5°C.
1H ЯМР (ДМСО^6) δ: 11,51 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,45 (с, 9H). 19F ЯМР (ДМСО^) δ: -111,49.
МС (ESI-TOF) m/z: 281,1 ([ион гидразония]+).
Пример 2f. Синтез 2-фтор-6-(2-((1Е,2Е)-2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензойной кислоты
Проводили реакцию 2-фтор-6-(2-(2-оксоэтилиден)гидразинил)бензойной кислоты с метоксиламина гидрохлоридом и ацетатом натрия в смеси вода - метанол с получением 2-фтор-6-(2-((1Е,2Е)-2(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензойной кислоты с выходом 52% в виде желтого твердого вещества. Желаемое соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример 3. Синтез 2-фенил-2Н-1,2,3-триазолов формулы II
Пример 3a. Синтез 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола, X представляет собой -N+Me3 I-.
К раствору гидразониевой соли (Е)-2-((Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1,1триметилгидразин-1-ия йодида (X=-N+Me3 I- - 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (ДМФ) (3 мл) добавляли K2CO3 или KHCO3 (2,0 ммоль, 2,0 экв.) одной порцией при 25°C. Суспензию нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 2 ч или до тех пор, пока не прореагировал исходный материал, реакционную смесь охлаждали до 25°C и обрабатывали H2O и EtOAc. Органический слой разделяли и дважды экстрагировали EtOA. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием гептана/этилацетата в качестве элюента позволяла получать 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол с выходом 87%.
Выход увеличивался до 96% при замене K2CO3 на KHCO3.
Пример 3b. Синтез 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола с использованием других групп -X.
Синтез 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола из соединений формулы I, где R1 представляет собой H, может осуществляться с различными уходящими группами -X в соответствии с приведенной ниже процедурой:
ммоль раствора/суспензии соединения формулы I, где R1 представляет собой H, и 0,25 ммоль пентагидрата сульфата меди или гидрата мезилата меди в 5-7 мл н-бутанола или этиленгликоля (ЭГ) перемешивали в течение нескольких ч при 110°C перед охлаждением до комнатной температуры, промывали 7,5 мл водного 1 M HCl и анализировали с помощью ЖХ на 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол.
В приведенной ниже табл. 2 показаны величины выходов для каждой уходящей группы -X при указанных условиях. Условия реакции не оптимизированы, и в изобретении предполагаются условия реакции для каждой группы -X, а также их очевидные варианты. Пример различных условий скрининга, которые можно применять для оптимизации реакции для любой уходящей группы -X, показан в примере 3c, где -X представляет собой -OCH3.
- 16 046399
Таблица 2
Уходящая группа -X Условия (соль меди, растворитель) % выхода in situ Ν^\
-OMe C’uSO.r5H2O, н-бутанол 70
-OH CuSO<5H2O, этиленгликоль 28
-OEt CuSO.r5H2O. н-бутанол 70
-OtBu CuSO<5H2O, этиленгликоль 41
-OtBu мезилат меди, н-бутанол 54
-OBn CuSO<5H2O, н-бутанол 54
-OPh CuSO<5H2O, н-бутанол 18
-OAc CuSO<5H2O, н-бутанол 20
-OMs CuSO<5H2O, этиленгликоль 0
-NMe2 CuSO<5H2O, этиленгликоль 50
->3 CuSO4^5H2O, этиленгликоль 32
-NHAc CuSO<5H2O, этиленгликоль 25
-NHTs CuSO<5H2O, этиленгликоль 4
Пример 3c. Синтез 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола из (1Е,2Е)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-метилоксима (скрининг условий).
Раствор (1E,2E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегuда O-метилоксима (1 экв.) и катализатор в растворителе нагревали до 110°C-120°C в течение периода от 20 минут до целой ночи перед охлаждением до комнатной температуры и ЖХ-анализом на 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазол. Условия реакции и величины выходов приведены в табл. 3.
Таблица 3
Условия Полное время реакции Выделенный выход
CuSO4 (5 моль%), ЭГ (5 л/кг), 120°C 40 мин 60%
CuSO4 (5 моль%), ЭГ (3 л/кг), 120°C 40 мин 64%
CuSO4 (5 моль%), ЭГ (10 л/кг), 120°C 65 мин 68%
CuSO4 (5 моль%), MeOH (5 л/кг), 66°C (обр. хол.) 13 дней -
CuSO4 (5 моль%), MeOH (5 л/кг), 120°C (MW, избыточное давление) 50 ч 80%
CuSO4 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 2 ч 82%
Cu(OTf)2 (5 моль%), ЭГ (5 л/кг), 120°C 1 ч 20 мин 40%
Cu(OTf)2 (5 моль%), толуол (5 л/кг), 100°C 160 ч 71%
Cu(OTf)2 (5 моль%), ДМФ (5 л/кг), 120°C 160 ч 53%
Cu(OMs)2 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 1 ч 30 мин 86%
CuOTf (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 2 ч 30 мин 73%
Cu(OTf)2 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 3 ч 30 мин 55%
CuOAc (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 20 мин 66%
Cu(OAc)2 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 20 мин 72%
Ni(OAc)2 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 24 ч -
Zn(OAc)2 (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 24 ч -
Комплекс Au(I) (5 моль%), н-BuOH (5 л/кг), 110°C 24 ч -
ЭГ (5 л/кг), CH3SO3H (1 экв.), 120°C 24 ч разложение
- 17 046399
ЭГ (5 л/кг), K2CO3 (1 экв.), 120°C 24 ч разложение
ЭГ (5 л/кг), MeONa (1 экв.), 120°C 24 ч разложение
ДМФ (5 л/кг), K2CO3 (1 экв.), 120°C 24 ч < 5% продукта
Пример 3d. Образование и выделение 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола из (1E,2E)-2-(2-(3фторфенил)гидразоно)ацетальдегида O-метилоксима.
В реактор загружали 0,31 кг пентагидрата сульфата меди и 26,8 кг ЭГ, инертизировали и нагревали до 120-130°C при перемешивании. 4,8 кг (Ш^^-^-р-фторфенилХидразоно^етальдегида Oметилоксима добавляли 5 порциями. Через 1 ч перемешивания при 120-130°C часть реакционной смеси перегоняли в условиях вакуума. Дистиллят (13 л, 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазол+ЭГ) распределяли между 3,3 кг гептана и 4,8 кг 2 мас./мас.% водного HCl. Два слоя разделяли и полярный слой экстрагировали 3,3 кг гептана. Два гептановых слоя объединяли, промывали 4,8 кг воды и концентрировали в условиях вакуума с получением 3,09 кг 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола в виде масла от бесцветного до слегка желтого цвета (выход: 77%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=8,14 (с, 2H), 7,87 (дд, J=1,3, 8,1 Гц, 1H), 7,79 (тд, J=2,2, 10,1 Гц, 1H), 7,60 (дт, J=6,4, 8,3 Гц, 1H), 7,26 (ддт, J=0,9, 2,5, 8,5 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО<) δ=162,38 (уш. д, J=244,3 Гц), 140,32 (д, J=1,5 Гц), 136,88, 131,63 (д, J=9,2 Гц), 114,34 (д, J=3,1 Гц), 114,37 (д, J=20,8 Гц), 105,79 (д, J=27,7 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОЛ) δ=-110,88.
МСВР (ВП-ИЭР) m/z: [M]+ рассчитано для C8H6FN3: 163,0546; полученное значение: 163,0521.
Пример 3e, часть 1. Синтез метил 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоата из метил 2-фтор-6-(2(2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензоата
Метил 2-фтор-6-(2-(2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензоат (4,05 г, 16 ммоль) добавляли четырьмя порциями к раствору пентагидрата сульфата меди (250 мг, 1,0 ммоль) в этиленгликоле (25 мл), хранящемся при 125°C. Полученную смесь перемешивали при 125°C в течение дополнительных 3 ч перед охлаждением до 60°C. Добавляли воду (60 мл), гептан (30 мл) и этилацетат (20 мл) и разделяли слои. После концентрирования органического слоя и очистки остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гептан - этилацетат 8 : 1) получали 1,3 г (выход 37%) желаемого продукта. mp 56,9°C.
Выход метил 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоата увеличивался до 54%, когда метил 2-фтор6-(2-(2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензоат (633 мг, 2,50 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (31 мг, 0,125 ммоль) сначала смешивали при комнатной температуре в этиленгликоле (5 мл), а затем нагревали до 120°C (полное растворение химических веществ достигалось при нагревании) в течение около 4 ч перед охлаждением до комнатной температуры, растворением в воде, экстракцией изопропилацетатом и очисткой с помощью колоночной хроматографии. Выхода 57% достигали при повторении вышеописанной процедуры с 1,00 ммоль исходного материала, 0,05 ммоль пентагидрата сульфата меди в 10 мл этиленгликоля и при нагревании в течение около 8 ч.
1H ЯМР (ДМСОЧО δ: 8,18 (с, 2H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,48 (т, 1H), 3,78 (с, 3H). 13C ЯМР (ДМСОЧО δ: 163,68, 159,40 (д), 137,63, 137,6 (д), 133,27 (д), 118,00 (д), 115,86 (д), 115,8 (д), 53,28. 19F ЯМР (ДМСОЛ) δ: -114,28.
Пример 3e, часть 2. Синтез 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты из метил 2-фтор-6(2H-1,2,3 -триазол-2 -ил)бензоата
Раствор метил 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоата (360 мг) и гидрата гидроксида лития (66 мг, 10,2 ммоль) в смеси ТГФ - вода (2 мл каждого) перемешивали до полного превращения. После нейтрализации и выделения желаемый продукт получали с выходом 86%.
Пример 3f. Синтез метил 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоата из (E)-2-((E)-2-(2-(3фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1,1 -триметилгидразин-1-ия йодида
Раствор метил 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоата из (E)-2-((E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)этилиден)-1,1,1-триметилгидразин-1-ия йодида (0,61 г, 1,5 ммоль) и бикарбоната калия (0,75 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 56°C в течение 1 ч перед концентрацией в условиях вакуума. Остаток распределяли между гептаном и водой (15 мл+6 мл). После разделения фаз водный слой экстрагировали гептаном (15 мл), а объединенные органические слои концентрировали в условиях
- 18 046399 вакуума с получением желаемого продукта (0,27 г, выход 81%) в виде желтого порошка.
Пример 3g. Синтез 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты из 2-фтор-6-(2-((1Е,2Е)-2(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензойной кислоты
Проводили реакцию 2-фтор-6-(2-((1E,2E)-2-(метоксиимино)этилиден)гидразинил)бензойной кислоты в присутствии пентагидрата сульфата меди в теплом этиленгликоле с получением 2-Фтор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)бензойной кислоты с выходом около 25%.
Пример 4. Синтез 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты из 2-(3-фторфенил)-2Н-1,2,3триазола
Пример 4a: Скрининг оснований и добавок
К раствору соединения 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола добавляли основание, и смесь перемешивали перед барботированием газообразным CO2 до полного прекращения анионной и кислотной обработки реакционной смеси. Полученную смесь анализировали методом ЖХ, и 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)бензойную кислоту выделяли после прекращения обработки. Результаты представлены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Условия Смесь после прекращения реакции, ЖХ (площадь %) % выхода
iC,N N-N - 1 N·^ НО,С N'N НО2С Ν.Λ) НО2С Ν-Ν
iPrMgCl (1,2 экв.), ТГФ, 35-40°C, затем CO2 (1,3 экв.), -5°C. Обработка: толуол - водный HCl. Выделение: смена растворителя ^ смесь толуол - вода, обратный холодильник для поддержания 25°C 1,5 95,3 1,4 78
iPrMgCl (1,2 экв.), LiCl (0,5 экв.), ТГФ, 3540°C, затем CO2 (1,3 экв.), 5°C. Обработка: толуол водный HCl. Выделение: смена растворителя ^ смесь толуол - вода, обратный холодильник для поддержания 25°C 5,7 93,1 0,3 87
iPrMgCl (1,2 экв.), LiCl (1 экв.), ТГФ, 35-40°C, затем CO2 (1,3 экв.), -5°C. Обработка: толуол - водный HCl. Выделение: смена растворителя ^ смесь толуол вода, обратный холодильник для поддержания 25°C 14,8 84,4 0,2 78
Пример 4b. Синтез и выделение 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты
Раствор 2 M изопропилмагнийхлорида в ТГФ (735 мл, 1,47 моль) добавляли к нагретому (35-40°C) раствору 200 г (1,23 моль) 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола и 25,98 г (0,61 моль) хлорида лития в одном литре ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 35-40°C перед охлаждением до -5°C. Смесь барботировали газообразным CO2 (67,44 г, 1,53 моль) со скоростью, которая не позволяла темпе
- 19 046399 ратуре реакции превышать 10°C. Реакционную смесь гасили добавлением 800 мл толуола, 800 мл воды и 144 мл концентрированного раствора HCl. После растворения нерастворимых частиц два слоя разделяли и отбрасывали водный слой. Органический слой фильтровали через древесный уголь и концентрировали в условиях вакуума перед повторным растворением остатка в 1,80 л толуола и 800 мл воды; двухфазную смесь нагревали до кипения в обратном холодильнике в течение нескольких минут, охлаждали до 7580°C, вводили затравку и дополнительно охлаждали до 10°C. После кристаллизации продукт выделяли фильтрацией, промывали несколькими мл воды и толуола и сушили в условиях вакуума с получением 2фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (212-217 г, выход 83-85%) твердого вещества от белого до светло-желтого цвета.
Температура плавления (mp) 153-155°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ=13,70 (уш. с, 1H), 8,14 (с, 2H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (дт, J=6,1, 8,3 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=1,0, 8,4, 9,3 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-dg) δ=164,09, 158,90 (уш. д, J=247,4 Гц), 136,97, 136,77 (уш. д, J=6,2 Гц), 131,82 (d, J=9,2 Гц), 118,03 (д, J=3,1 Гц), 117,25 (уш. д, J=23,1 Гц), 115,48 (д, J=22,3 Гц). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-dg) δ=-114,93.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-TOF)) m/z: [M+H]+ рассчитано для C9H7FN3O2: 208,0517; полученное значение: 208,0517.
Пример 5. Синтез (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
Тионилхлорид (60 ммоль, 4,3 мл) добавляли в суспензию 2-фтор-6-(2И-1,2,3-триазол-2ил)бензойной кислоты (9,5 г, 46 ммоль) в толуоле (110 мл) и нагревали до 55°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума до достижения остаточного объема около 100 мл (около 20 мл дистиллированного растворителя) и добавляли к хорошо перемешанной двухфазной смеси (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-c]пиррола (10,2 г, 45,7 ммоль) в толуоле (44 мл) и водного раствора карбоната натрия (44 мл, 68,5 ммоль). Полученную двухфазную смесь нагревали при 30°C в течение 3,5 ч, а затем нагревали до 70°C. Органический слой дважды промывали 57 мл воды и концентрировали в условиях вакуума до получения остаточного объема около 64 мл. Концентрированную смесь нагревали до 90°C для получения раствора, после чего охлаждали до комнатной температуры и добавляли циклогексан (64 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали, промывали циклогексаном (12 мл), промывали водой (11 мл) и сушили в условиях вакуума с получением (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1И)-ил)(2-фтор6-(2И-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (18,1 г, выход 97%) в виде твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, пиридин^) δ ч/млн 2,33 (с, 12И), 2,81-2,97 (м, 4И), 3,27 (дд, J=10,6, 5,0 Гц, 1 И) 3,33 (дд, J=10,5, 4,7 Гц, 1 И) 3,57 (уш. т, J=7,1 Гц, 1 И) 3,59 (уш. т, J=7,0 Гц, 1 И) 3,67 (дд, J=11,7, 4,5 Гц, 1 И) 3,70-3,75 (м, 1 И) 3,75-3,82 (м, 2 И) 3,82-3,98 (м, 7 И) 4,11 (дд, J=12,4, 7,6 Гц, 1 И) 6,29 (с, 1 И) 6,29 (с, 1 И) 7,19 (тд, J=8,7, 1,0 Гц, 1 И) 7,26 (тд, J=8,6, 0,9 Гц, 1 И) 7,46 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1 И) 7,46 (тд, J=8,3, 6,0 Гц, 1 И) 7,90 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 1 И) 7,90 (с, 2 И) 7,98 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 1 И) 8,04 (с, 2 И). 13C ЯМР (101 МГц, пиридинd5) δ ч/млн 24,47, 24,48, 41,74, 41,82, 42,71, 42,93, 50,76, 50,82, 50,90, 51,03, 51,43, 51,62, 51,87, 52,06, 109,27, 109,44, 115,88 (уш. д, J=22,4 Гц), 115,89 (уш. д, J=22,4 Гц), 118,82 (уш. д, J=3,3 Гц), 118,97 (уш. д, J=3,3 Гц), 120,48 (д, J=24,9 Гц), 120,55 (д, J=24,6 Гц), 131,53 (уш. д, J=9,2 Гц), 131,54 (д, J=9,2 Гц), 137,33, 137,47, 138,04 (д, J=7,0 Гц), 138,07 (уш. д, J=7,0 Гц), 159,71 (д, J=245,8 Гц), 159,81 (д, J=245,4 Гц), 161,53, 161,61, 162,99 (д, J=7,3 Гц), 162,99 (д, J=7,3 Гц), 167,61, 167,63. МС высокого разрешения (ЭР, m/z): рассчитано для ^И^^О (М+И)+: 408,1943; определено: 408,1946.
Несмотря на то что приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения с примерами, приведенными для иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.
Все документы, процитированные в настоящем документе, включены путем ссылки.

Claims (13)

1. Способ получения промежуточного соединения 2-фенил-2Н-1,2,3-триазола формулы II, предназначенного для приготовления (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанную ниже стадию:
циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию с использованием соли металла и растворителя
где
R1 представляет собой -Н, -СО2Н или -СО2С(1.4)алкил;
X представляет собой -ОС^алкил, -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I.
2. Способ по п.1, в котором
R1 представляет собой -Н или -СО2СН3.
3. Способ по п.2, причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -Н;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I,
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется изопропил-MgCl и СО2.
4. Способ получения (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-
2( 1 Н)-ил)(2-Фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию с использованием соли металла и растворителя
где
R1 представляет собой -Н, -СО2Н или -СО2С(1-4)алкил;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I;
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
- 21 046399 причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется изопропил-MgCl и СО2;
с) реакция 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триaзол-2-ил)бензойной кислоты с (3аR,6аS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пирролом с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триαзол-2-ил)фенил)метанона
причем указанная реакция отличается тем, что используется SOCl2.
5. Способ по п.4, в котором R1 представляет собой -Н или -СО2СН3.
6. Способ по п.5, причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию с использованием соли металла и растворителя
где
R1 представляет собой -Н;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I;
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется изопропил-MgCl и СО2;
с) реакция 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты с (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пирролом с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триαзол-2-ил)фенил)метанона
причем указанная реакция отличается тем, что используется SOCl2.
7. Способ по п.6, причем указанный способ включает описанные ниже стадии:
а) циклизация гидразина формулы I с получением 2-фенил-2H-1,2,3-триазола формулы II за одну стадию
где
R1 представляет собой -Н;
X представляет собой -ОС(1-2)алкил, -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2 или -N(CH3)3I;
b) карбоксилирование 2-(3-фторфенил)-2H-1,2,3-триазола с получением 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)бензойной кислоты
причем указанное карбоксилирование отличается тем, что используется LiCl, изопропил-MgCl и СО2;
с) реакция 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты с (3aR,6aS)-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пирролом с образованием (((3aR,6aS)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)(2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона
- 22 046399
причем указанная реакция отличается тем, что используется SOCl2.
8. Способ получения соединения формулы I
причем указанный способ включает реакцию гидрохлорида (3-фторфенил)гидразина с глиоксалем в присутствии воды и/или метанола с образованием (E)-2-(2-(3-фторфенил)гидразоно)ацетальдегида с выходом более 90%;
где R1 представляет собой Н, СО2Н или -СО2С(1-4)алкил и
X представляет собой -ОН, -ОС(1-4)алкил, -OCH2Ph, -OPh, -OAc, -N(CH3)2, пиперидинил, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3 или -N(CH3)3I.
9. Соединение формулы I
где R1 представляет собой Н, СО2Н или -СО2С(1-4)алкил.
10. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 23 046399
12. Соединение, которое представляет собой
13. Соединение, которое представляет собой
EA202290503 2019-08-07 2020-08-06 Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина EA046399B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/883,857 2019-08-07
US62/971,265 2020-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA046399B1 true EA046399B1 (ru) 2024-03-08

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6333251B2 (ja) ２，３−ベンゾジアゼピン類
EP3773537B1 (en) Stat3 inhibitors
Gilman et al. Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. Synthesis and resolution of a diazepam-related 1, 4-benzodiazepine
EP3983064B1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
EP3752497B1 (en) P300/cbp hat inhibitors
JP2021535207A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
EP2621275A1 (en) Aryl-substituted imidazoles
TWI450896B (zh) 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
JP4982886B2 (ja) 新規なアゼチジン化合物
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
EP3880204B1 (en) Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
SK17482000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny, spôsob inhibície vírusov a farmaceutický prípravok
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
EP3752250B1 (en) P300/cbp hat inhibitors
EA046399B1 (ru) Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина
WO2018139471A1 (ja) ジベンゾジアゼピン誘導体
US10131674B2 (en) Process for preparing Substituted Indole Compounds
AU2020324552A1 (en) Improved synthetic methods of making (2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl compounds as orexin receptor modulators
JP6087035B1 (ja) 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途
KR20230077667A (ko) 신규 양성자방출단층촬영 방사성 화합물 및 이의 용도
Tang Synthesis of 6 or 7 membered nonplanar heterocycles presenting a NO bond
EP4370206A1 (en) Esters of 7-cooh cbd derivatives and their use as prevention, prophylaxis of progression, and/or treatment of neurogenerative diseases
EA045257B1 (ru) Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина