TW202039452A - 製造作為食慾素受體調節劑的稠合雜環化合物之改良的合成方法 - Google Patents
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Abstract
描述一種製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
Description
本發明係關於製造(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成方法、用於調節食慾素受體的化合物、及用於治療由食慾素活性所介導之疾病狀態、病症、及病況的方法。
食慾素(或下視丘分泌素(hypocretin))的訊息傳遞係由兩種受體以及兩種胜肽促效劑所介導。在下文中稱為食慾素之兩種食慾素肽(食慾素A及食慾素B)結合至兩個高親和力受體,其等稱為食慾素-1受體及食慾素-2受體。食慾素-1受體對食慾素A有選擇性,而食慾素-2受體以相似的親和力結合兩種食慾素。食慾素是相同基因(前體食慾素(prepro orexin))的裂解產物。在中樞神經系統中,表現前體食慾素(產生食慾素之前體)的神經元經發現存在於穹隆周核(perifornical nucleus)、下丘腦背側、及下丘腦外側(C.Peyron et al.,J.Neurosci.,1998,18(23),9996-10015)。位於這些核內的食慾素促進(orexigenic)細胞投射至腦的諸多區域,其往前側延伸至嗅球,並往後側延伸至脊髓(van den Pol,A.N.et al.,J.Neuroscience.,1999,19(8),3171-3182)。
本文參考文獻的引用不應被解讀為承認該參考文獻是本發明的先前技術。本文中所有公開案之全文係以引用方式併入本文中。
已有報告將經取代氮雜雙環化合物視作活性中樞神經系統藥劑(International Publication No.WO2001081347,November 1,2001;
US2002/0019388,February 14,2002)、α7乙醯膽鹼受體調節劑(US2005/101602,May 12,2005;US2005/0065178,March 24,2005and Frost et al,Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(26),7843-7853)、用於治療認知損傷之脯胺酸運輸蛋白抑制劑(WO2008067121,June 5,2008)、及用於改善認知(WO 2006 124897,November 23,2006 and US20060258672,November 16,2006)、作為雄激素受體配體以用於治療雄激素受體相關病況,包括癌症(WO2009081197,July 2,2009)、以及作為組蛋白去乙醯酶抑制劑以用於治療癌症、神經退化性疾病、及自體免疫疾病(WO20060123121,November 23,2006)。
在已開發的化合物中,發現(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮作為食慾素-2受體之抑制劑且有用於治療睡眠障礙及重度憂鬱症(US 8,653,263 B2)。原始合成具有自可商購獲得的1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮之八個步驟的線性序列,其中包括四個保護基操作步驟(見以下方案)。
已有報告指出其他用以製造(3aR,6aS)-2-苄基八氫吡咯并[3,4-c]
吡咯中間物的多步驟方法(Org.Proc.Res.Dev. 2010,18,592,and J. Med.Chem. 2015,58,5620)。然而,需要一種改良的合成方法,用於(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的經濟商業生產。
本發明的目的為提供用於製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,其利用較少的保護基步驟及較短的總反應序列以降低生產成本。
本發明包含一種製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法。
其中4,6-二甲基嘧啶-2-基的提早安裝免除了對三個保護基操作步驟的需要,將來自市售之1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮的線性序列減少到四個步驟。
在本發明的其他實施例中,保護基被完全消除,且來自市售之1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮的線性序列減少到三個步驟。
本發明包含一種製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
本發明包含一種製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮。
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯;
d)藉由10%(w/w)Pd/C及甲酸銨對(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫
吡咯并[3,4-c]吡咯去保護,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基
嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯;
d)藉由10%(w/w)Pd/C及甲酸銨對(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八
氫吡咯并[3,4-c]吡咯去保護,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯;
e)藉由SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
與2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸醯胺化,以
形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-
6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
還原,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并
[3,4-c]吡咯。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
還原,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并
[3,4-c]吡咯;
e)藉由SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
與2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸醯胺化,以
形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-
6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮,
其中該3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮在與該1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應之前未經分離。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮,
其中該3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮在與該1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應之前經分離。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮,其中該3-(4,6-二甲基嘧啶-
2-基)唑啶-5-酮在與該1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應之前未經分離。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮,其中該3-(4,6-二甲基嘧啶-
2-基)唑啶-5-酮在與該1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應之前經分離。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮。
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯,其中該還原包含
使用一或多種選自由下列所組成之群組的試劑:NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al、及BH3。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯,其中該還原包含
使用一或多種選自由下列所組成之群組的試劑:NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al、及BH3;
d)藉由10%(w/w)Pd/C及甲酸銨對(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫
吡咯并[3,4-c]吡咯去保護,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲
基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
1,3(2H,3aH)-二酮還原,以形成(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-
二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯;其中該還原包
括使用一或多種選自由下列所組成之群組的試劑:NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al、及BH3;
d)藉由10%(w/w)Pd/C及甲酸銨對(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八
氫吡咯并[3,4-c]吡咯去保護,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二
甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯;
e)藉由SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
與2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸醯胺化,以
形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-
6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
還原,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并
[3,4-c]吡咯,其中該還原包括使用一或多種選自由下列所組成
之群組的試劑:NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al、及BH3。
本發明的另一實施例是製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之方法,
b)在大於250℃的溫度下使3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)唑啶-5-酮與
1H-吡咯-2,5-二酮反應,以形成(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡
咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮;
c)使(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
還原,以形成(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并
[3,4-c]吡咯,其中該還原包含使用一或多種選自由下列所組成
之群組的試劑:NaBH4、PMHS、TMDS、Et3SiH、Red-Al、及BH3。
e)藉由SOCl2使(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
與2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸醯胺化,以
形成(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-
6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
本發明的另一實施例是一種化合物,其係(3aR,6aS)-2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
藉由參照下列描述,包括下列用語彙編及總結實例,可更為充分地理解本發明。為了簡便起見,本說明書引述之公開揭露文件(包括專利)以引用方式併入本文中。
本文中所使用之用語「包括(including)」、「含有(containing)」及「包含(comprising)」在本文中係以其開放、非限制性的意義使用。
定義
用語「(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮」意指
在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。
本說明書中所述化學反應的產物可與額外的試劑直接反應或可在隨後的反應之前分離。用語「分離(isolated)」意指反應產物與反應容器中其他材料的部分或完全分離。這些其他材料包括但不限於溶劑、未反應的起始材料、反應中使用的試劑、副產物、雜質、及反應中使用的試劑的產物。
用語「製備(preparing)」意指藉由化學方法加以合成。
此外,在本文中給定之任何式也意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物、及多形體、及彼等之混合物,即使該些形式並未被明確列出。
本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記的化合物具有本文給定之式所描述的結構,除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯的同位素,諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O。該經同位素標記的化合物可用於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或用於患者之放射性治療。此外,以諸如氘(即2H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點,例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由執行下述方案或實例及製備方法中所揭示之方法,並以容易取得的經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到,在本發明的反應中使用的化合物及試劑可以鹽的形式存在。本發明設想到使用在本文所例示之反應中所使用的任何化合物的所有鹽。
鹽之實例包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。
當用於本發明的反應的化合物或試劑含有鹼性氮時,可藉由所屬技術領域中可得之任何合適方法來製備鹽,例如,用以下處理游離鹼:無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、及磷酸等)、或有機酸(諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸)、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(諸如本文中提供作為實例者)、及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他酸及其混合物。
所屬技術領域中具有通常知識者將認知到,可用許多試劑去除芐基保護基,且用於此類去除的試劑是多樣的並且是通常知識者已知的。本發明設想到使用所有常見的芐基去除方法,包括在Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Green,and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,1999,579-580,744-747中描述者。
去保護劑的實例包括但不限於:於鈀催化劑存在下的甲酸銨、於鈀催化劑存在下的氫氣、甲酸、甲酸-三乙胺混合物、甲酸鈉,甲酸鉀、環己烯、或環己二烯。
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性反應。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到,反應可以在任何合適的溶劑中進行。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到,除非特別限制,否則反應可以在廣泛的溫度範圍內進行。除非另有指明,否則反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行,且較佳地介於0℃及溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
縮寫
在本文與整個說明書中可使用下列縮寫。
實例
除非另有指示,否則依循下列實驗及分析規程,以獲得以下實例中所述之化合物及相應的分析數據。
除非另有說明,否則反應混合物係在氮氣氛下於室溫(rt)下攪拌。混合物、溶液、及萃取物經「濃縮(concentrated)」時,一般係於減壓下進行濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM Discover儀器中進行。
正相快速管柱層析(flash column chromatography,FCC)是使用預充填管柱利用矽膠(SiO2)進行,並利用所指明的溶劑進行洗提。
除非另有說明,否則使用正模式的電灑游離(electrospray ionization,ESI)在Bruker QTOF,Waters QTOF Ultima儀器上,或使用電子撞擊(electronic impact,EI)在Waters GC-TOF上獲得質譜(mass spectra,MS)。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係於Bruker光譜儀上獲得。以下1H NMR數據之格式為:以四甲基矽烷為參考物之低磁場化學位移(以ppm為單位)(多重性,偶合常數J(以Hz為單位),積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)產生。
一般方案
實例1:由化合物2形成化合物3
實例1a:使用多聚甲醛在甲苯中的批次模式與分離
將化合物2(496.10g)及甲苯(7.44L)加入10L的夾套反應器中。將反應混合物加熱至65℃,隨後加入多聚甲醛(1.2當量,98.65g)。在強氮氣流下攪拌的同時,藉由FTIR追蹤轉化。23小時後反應停止。加入更多的多聚甲醛(0.45當量,36.99g)。20小時後,根據FTIR反應完成。過濾反應混合物以
除去未反應的2及剩餘的多聚甲醛。將母液蒸餾至乾,得到化合物3(528.97g,產率:99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(s,1H),5.64(s,2H),4.27(s,2H),2.33(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.5(C),167.95(2×C),158.76(CO),111.78(CH),80.29(CH2),45.01(CH2),24.0(2×CH3).高解析度MS(EI,m/z):C9H11N3O2(M)+計算值:193.0851;實驗值:193.0847.mp.130-135℃(dec.)。
實例1b:替代合成-使用甲醛水溶液
在室溫下,於25mL的反應器中加入化合物2(500mg),甲苯(5mL)、及甲醛水溶液(13.31mol/L,4當量)。將Dean-Stark設備附接至反應器,並將溶液加熱至120℃。1小時後,反應混合物由非均質混合物變成均質溶液,並將其冷卻至25℃。將反應器的內容物轉移至分液漏斗中,並用乙酸乙酯(30mL)稀釋。將有機層用水和鹽水溶液洗滌,然後在MgSO4上乾燥。在真空中除去溶劑,以80%的產率提供產物3。
實例2:由化合物3形成化合物5a(R=Bn)
實例2a:在各種流動模式條件下在甲苯中進行篩選
將化合物3及化合物4b(各係1當量)在甲苯(4L/莫耳)中之溶液輸送至藉由注射泵(Isco 250D)所設定的流動中。
將溶液在內徑為1.7mm的線圈中預熱,且反應在內徑為4mm的線圈中進行,其長度及流速達到5分鐘的滯留時間。反應溫度係由熱交換器控制。預熱單元和反應器線圈均由不銹鋼製成,並放置在熱交換器中以獲得均勻的反應溫度。使用背壓調節器(Swagelock)將製程壓力調節為高於甲苯蒸氣壓10bar。在出口處,將反應混合物在管內不銹鋼管(內徑為1.7mm)中冷卻至60℃,並減壓至大氣壓,然後進行UPLC分析。快速的溫度篩選顯示反應在200℃之前不會發生,並且需要250℃以上的溫度(參見下表)。動力學在300℃(<2min)時非常快,且產品穩定至少5min。
實施例2b:使用1.5當量化合物4b的反應動力學
使用與實例2a中所述相同的裝置進行的第二系列實驗顯示,反應在275℃下於約4分鐘內完成,而在300℃下於不到2分鐘內完成。在這些條件下,化合物5b在300℃下穩定至少5分鐘(參見下表)。
實例2c:甲苯中的流動模式與分離
將化合物3(1莫耳)及化合物4b(1.5當量或1.25當量)在甲苯(4L/莫耳)中之溶液泵入實例2a所述的流動系統中,以使其流動在所需溫度下達到所需時間,如下表所述。冷卻後,收集溶液,其在減壓下部分蒸發至0.8L/莫耳之最終濃度,並在0℃下結晶5小時。將固體(化合物5b)過濾、洗滌、並乾燥。
實例3:由化合物3及化合物4a形成化合物5a
將1.00g(5.18mmol)的化合物3、777mg(7.76mmol)的化合物4a、及12ml的甲苯-d8置於微波小瓶中。將小瓶密封,並在冷卻至室溫之前加熱至250℃約一小時。使用1,3,5-三甲氧基苯作為內標準品的反應混合物的NMR分析顯示,化合物5a係以45%的產率形成。將化合物5a分離,並藉由快速層析純化為固體。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ=6.47(s,1H),4.83(br s,1H),4.29(d,J=10.1Hz,2H),3.59-3.47(m,4H),2.29(s,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ=182.26(2×C),169.15(2×C),162.62(C),111.33(CH),50.04(2×CH2),47.24(2×CH),23.91(2×CH3)。高解析MS(ES,m/z):C12H15N4O2(M+H)+計算值:247.1195;實驗值:247.1189。
實例4:由化合物2形成化合物5b
實施例4a:在微波(microwave,MW)小瓶中的一鍋化反應(one-pot reaction)
在微波小瓶(10mL)中加入化合物2(250mg)、化合物4b、多聚甲醛、及甲苯-d8、及1,4-二氯苯(51mg,0.25當量);化合物4b、多聚甲醛、及甲苯-d8之量係報告於以下表中。用蓋密封該管,將其置於Biotage微波爐中,並在攪拌下加熱至250℃達1h。1小時後,將反應小瓶冷卻至室溫,並使用1H NMR分析樣品以計算原位產率。以下是不同實驗的結果。
實施例4b:流動模式下的一鍋化反應
將化合物2(1莫耳)、多聚甲醛(1.3莫耳/莫耳)、及化合物4b(1.4莫耳/莫耳)在甲苯(4L/莫耳)中之混合懸浮液輸送至藉由注射泵(Isco 250D)所設定的流動中。
將懸浮液在線圈(內徑為1.7mm)中預熱,並在線圈(內徑為1.7mm)中發生可嵌入式(telescoped)反應,其長度由所欲滯留時間及流速界定。通過第一熱交換器控制用於第一反應(形成化合物3)的溫度,並且通過第二熱交換器控制用於第二反應(形成化合物5b)的溫度。預熱單元和反應器線圈均由不銹鋼製成,並放置在兩個加熱區中,以獲得均勻的反應溫度。使用背壓調節器(Swagelock)將製程壓力調節為高於甲苯蒸氣壓10bar。在出口處,將反應混合物在內徑為1.7mm的管內不銹鋼管中冷卻至60℃,並減壓至大氣壓。將產物稀釋並通過UPLC分析。
化合物2到化合物5b的轉化係報告於表中。
實施例4c:批次-流動模式下的一鍋化反應
將化合物2(1莫耳)、多聚甲醛(1.5當量)、及化合物4b(1.4莫耳/莫耳)在甲苯(4L/莫耳)中的懸浮液在密閉容器中加熱至85℃(超壓0.5bar)並攪拌兩個小時以完成2至3的完全轉換(參見下表)。冷卻後,將所得溶液(25℃)用MgSO4乾燥,然後用於下一步。
將所獲的化合物3的溶液輸送至藉由注射泵(Isco 250D)所設定的流動中。將懸浮液在線圈(內徑為1.7mm)中預熱,並在線圈(內徑為1.7mm)中發生反應,其長度由3分鐘之滯留時間及流速界定。反應溫度係由熱交換器控制為300℃。預熱單元和反應器線圈均由不銹鋼製成,並放置在熱交換
器中以獲得均勻的反應溫度。使用背壓調節器(Swagelock)將製程壓力調節為高於甲苯蒸氣壓10bar。在出口處,將反應混合物在管內不銹鋼管(內徑為1.7mm)中冷卻至60℃,並減壓至大氣壓。以66%的產率獲得化合物5b。
在氯苯中的反應給予化合物5b的產率與其在甲苯中的產率相似。
實例5:由化合物2及化合物4a形成化合物5a
將250mg(1.38mmol)的化合物2、62mg(2.07mmol)的多聚甲醛、207mg(2.07mmol)的化合物4a、及4ml的甲苯-d8置於微波小瓶中。將小瓶密封,並在冷卻至室溫之前加熱至250℃約一小時。使用1,3,5-三甲氧基苯作為內標準品的反應混合物的NMR分析顯示,化合物5a係以28%的產率形成。將化合物5a分離,並藉由快速層析純化為固體。
實例6:由化合物5b(R=Bn)形成化合物6b(R=Bn)
實例6a:使用NaBH4+BF3-THF進行還原
在1-L反應器中裝入化合物5b(75g)、NaBH4(19.4g,2.25當量)、及THF(375mL)。將反應混合物加熱至50℃,同時一邊攪拌。在2h內在其中添加BF3.THF(78.1mL,3.1當量)(注意:剛開始時放熱很大,並且隨
著添加的進行,強度會隨著時間降低)。完全加入BF3.THF後,反應繼續進行1小時。在2.5小時內將甲醇(108mL,12當量)緩慢加入到反應混合物中。額外攪拌12小時後,蒸餾出溶劑(THF和硼酸三甲酯)以減少體積至1/3,先緩慢加入水(560mL),再緩慢加入NaOH水溶液(47.2mL,4當量,18.8M),以使反應混合物的pH值達到~9.6。在其中加入MTBE(225mL),並在相分離後丟棄水相。蒸餾出一些MTBE(150mL),並將乙醇(203mL)加入反應器中,然後進一步蒸餾除去更多的MTBE。蒸餾後,將反應混合物冷卻至30℃,並向其中加入一些產物的晶種,並等待30分鐘以開始結晶。一旦開始結晶,在4小時內加入水(450mL),然後將反應混合物冷卻至10℃。額外攪拌6小時後,使用燒結漏斗將固體濾出,並將濕產物在50℃的烘箱中乾燥12小時。獲得呈灰白色固體之產物化合物5(63.3g,91%產率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=7.32-7.25(m,4H),7.24-7.19(m,1H),6.37(s,1H),3.67(dd,J=8.1,11.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(dd,J=3.4,11.3Hz,2H),2.88-2.81(m,2H),2.60(dd,J=7.0,9.3Hz,2H),2.43(dd,J=3.0,9.4Hz,2H),2.21(s,6H).13C NMR(DMSO-d6)δ:166.4,160.3,139.1,128.3,128.1,126.7,108.3,60.0,58.8,52.3,41.0,23.7.mp:80℃。高解析MS(ES,m/z):C19H25N4(M+H)+計算值:309.2079;實驗值:309.2080。
實例6b:使用aBH4+H2SO4進行還原
在500-ml反應器中裝入化合物5b(30g)、NaBH4(14.5g,4.2當量)、及THF(210mL)。將反應混合物加熱至50℃,同時一邊攪拌。在2h內在其中添加H2SO4(10.5mL,2.1當量)(注意:剛開始時放熱很大,並且隨著添加的進行,強度會隨著時間降低)。在完全加入H2SO4之後,反應繼續進行0.5h。在2小時內將甲醇(73mL,20當量)緩慢加入到反應混合物中。額外攪拌12小時後,蒸餾出溶劑(THF和硼酸三甲酯)以減少體積至1/3,先緩慢加入水(120mL),再緩慢加入NaOH水溶液(2.4mL,0.5當量,18.8M),以使反應混合物的pH值達到~9.6。向其中加入MTBE(210mL),並在相分離後丟棄水相。蒸餾出一些MTBE(150mL),並將乙醇(69mL)加入反應器中,然後進一步
蒸餾除去更多的MTBE。蒸餾後,將反應混合物冷卻至30℃,並向其中加入一些產物的晶種,並等待30分鐘以開始結晶。一旦開始結晶,在4小時內加入水(207mL),然後將反應混合物冷卻至10℃。額外攪拌6小時後,使用燒結漏斗將固體濾出,並將濕產物在50℃的烘箱中乾燥12小時。獲得呈灰白色固體之產物化合物6b(23.7g,82%產率)。
實例6c:使用BH3-THF進行還原
在100-ml反應器中裝入化合物5b(10g)及THF(60mL)。將反應混合物冷卻至10℃,同時一邊攪拌。在1小時內在其中加入BH3.THF(89.2mL,3當量,在THF中1M)。在該溫度下攪拌3天後,在2小時內添加甲醇(60mL),然後將溫度升至40℃並攪拌24小時。在真空中移除所有溶劑,並將粗材料溶解在乙酸乙酯及水中。相分離後,將有機層在真空中濃縮,得到所欲產物6b(9g,98%產率)。
實例6d:使用Red-Al還原
在25-ml反應器中裝入化合物5b(500mg)及甲苯(4mL)。將反應混合物加熱至60℃,同時一邊攪拌。在另一個反應器中,將Red-Al(1.45mL,3當量,60%的甲苯溶液)及甲苯(5mL)兩者加熱至60℃,同時一邊攪拌。然後在5分鐘內將熱的Red-Al溶液添加至上述化合物5b的熱溶液中。然後將反應溫度升高至100℃並攪拌2h。冷卻至20℃後,逐滴加入NaOH水溶液並攪拌2小時。相分離,然後在真空中除去溶劑,得到化合物6b(480mg,通過檢測為56.7質量%,59%產率)。
實施例6e:使用矽烷進行還原(表)
使用B(C6F5)3/TMDS方法進行還原:
在50-ml反應器中裝入化合物5b(2g)、1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS-6.3mL,6當量)、及甲苯(20mL)。將反應混合物加熱至60℃,同時
一邊攪拌。在其中加入B(C6F5)3(152mg,5mol%)於甲苯(1mL)中之溶液,並將溫度升至100℃。攪拌1小時後,將反應混合物冷卻至25℃,並將內容物轉移至圓底燒瓶中。在真空中除去溶劑,提供粗化合物6b(2.07g,檢測88.6%,95%產率)。
矽烷篩選還原(催化劑/氫化物來源):
按照上述方法,使用各種催化劑及矽烷試劑將化合物5b(500mg)還原為6b。
實例7:由化合物5a形成化合物6a,其中R係H
在10-ml管中裝入化合物5a(75mg)及THF(2mL)。將反應混合物冷卻至0℃,同時一邊攪拌。在1小時內在其中緩慢加入BH3.THF(0.91mL,3當量,在THF中1M)。在攪拌下將反應混合物緩慢加熱至50℃,並在該溫度下放置4小時。在其中緩慢加入甲醇(0.3mL)並攪拌2小時。冷卻至室溫後,將粗混合物在真空下濃縮並將殘餘物再溶解於2-甲基四氫呋喃(3mL)中,加熱至50℃,然後加入aq.H2SO4(0.5mL,4eq,在水中2.28M)。2小時後,藉由加入NaOH水溶液(0.35mL,4.5eq,在水中12.5質量%),隨後相分離並在真空中濃縮,提供產物6a(60mg,檢測80%,72%產率)。
實例8:由化合物6b形成化合物6a
將5.8g的10w% Pd/C(濕)添加到58g(188mmol)的化合物6b在406ml甲醇中的溶液中。將所得懸浮液加熱至60℃,然後在一個小時內加入13g(206mmol)的甲酸銨在174ml甲醇中的溶液。然後將反應混合物在60℃下攪拌3小時,接著冷卻至室溫。將催化劑濾出,並將濾液在真空下濃縮,得到40.7g呈淺黃色固體的化合物6a。產率:97%。1H NMR(DMSO-d6)δ:6.35(s,1H),3.68(dd,J=11.3,7.9Hz,2H),3.32(dd,J=11.3,3.4Hz,2H),2.93(br dd,J=10.2,6.0Hz,2H),2.76(br s,2H),2.61(br d,J=9.4Hz,2H),2.21(s,6H).13C NMR(DMSO-d6)δ:166.1,160.2,107.9,53.1,51.6,42.9,23.4。高解析MS(ES,m/z):C12H19N4(M+H)+計算值:219.1610;實驗值:219.1624.m.p.:99-100℃。
實例9:由化合物6a及化合物7製備(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(1)
將4.3ml(60mmol)的亞硫醯氯添加到9.5g(46mmol)的化合物7在110ml甲苯中的懸浮液中,然後加熱至55℃達2.5小時,然後在真空下濃縮至殘留體積約為100ml(約20ml溶劑被蒸餾)。將得到的中間體醯氯在甲苯中的溶液加入到充分攪拌的雙相混合物中,該雙相混合物係在44ml的甲苯中10.2g(45.7mmol)的化合物6a及在44ml水中7.26g(68.5mmol)的碳酸鈉之混合物。將所得雙相混合物在30℃下攪拌3.5小時,然後加熱至70℃。丟棄水層,將有機層用57ml水洗滌兩次,並在真空下濃縮至殘餘體積為約64ml。將濃縮的混合物加熱至90℃以獲得溶液,然後冷卻至室溫並添加64ml的環己烷。將所形成的懸浮液攪拌隔夜。過濾後,獲得18.1g呈固體的(((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(1),用12ml環己烷及11ml水洗滌,然後在真空下乾燥。產率:97%。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ ppm 2.33(s,12 H)2.81-2.97(m,4 H)3.27(dd,J=10.6,5.0Hz,1 H)3.33(dd,J=10.5,4.7Hz,1 H)3.57(br t,J=7.1Hz,1 H)3.59(br t,J=7.0Hz,1 H)3.67(dd,J=11.7,4.5Hz,1 H)3.70-3.75(m,1 H)3.75-3.82(m,2 H)3.82-3.98(m,7 H)4.11(dd,J=12.4,7.6Hz,1 H)6.29(s,1 H)6.29(s,1 H)7.19(td,J=8.7,1.0Hz,1 H)7.26(td,J=8.6,0.9Hz,1 H)7.46(td,J=8.3,6.2Hz,1 H)7.46(td,J=8.3,6.0Hz,1 H)7.90(dt,J=8.2,0.8Hz,1 H)7.90(s,2 H)7.98(dt,J=8.2,0.8Hz,1 H)8.04(s,2 H).13C NMR(101MHz,吡啶-d5)δ ppm 24.47,24.48,41.74,41.82,42.71,42.93,50.76,50.82,50.90,51.03,51.43,51.62,51.87,52.06,109.27,
109.44,115.88(br d,J=22.4Hz),115.89(br d,J=22.4Hz),118.82(br d,J=3.3Hz),118.97(br d,J=3.3Hz),120.48(d,J=24.9Hz),120.55(d,J=24.6Hz),131.53(br d,J=9.2Hz),131.54(d,J=9.2Hz),137.33,137.47,138.04(d,J=7.0Hz),138.07(br d,J=7.0Hz),159.71(d,J=245.8Hz),159.81(d,J=245.4Hz),161.53,161.61,162.99(d,J=7.3Hz),162.99(d,J=7.3Hz),167.61,167.63。高解析MS(ES,m/z):C21H23FN7O(M+H)+計算值:408.1943;實驗值:408.1946。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用,但應理解本發明之實際運用涵蓋所有通常之變化、改變及/或修改,上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇內。
本文中所引用之全部文件均以引用方式併入本文中。
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