BR112021009211A2 - métodos sintéticos aprimorados de produção de compostos heterocíclicos fundidos como moduladores de receptor de orexina - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS SINTÉTICOS APRIMORADOS DE
PRODUÇÃO DE COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS FUNDIDOS COMO MODULADORES DE
RECEPTOR DE OREXINA.
A presente invenção refere-se a processos para preparar
((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona,
que são úteis para a fabricação comercial. O dito composto é um
modulador do receptor de orexina e pode ser útil em composições
farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados, distúrbios e
condições da doença mediados pela atividade da orexina, como insônia e
depressão.
(((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS SINTÉTICOS APRIMORADOS DE PRODUÇÃO DE
[001] A presente invenção refere-se aos métodos de síntese que produzem ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, um composto útil para a modulação do receptor de orexina e para o tratamento de estados, distúrbios e condições da doença mediada pela atividade do receptor de orexina.
[002] A sinalização de orexina (ou hipocretina) é mediada por dois receptores e dois agonistas de peptídeos. Os dois peptídeos de orexina (orexina A e orexina B) mais adiante neste documento chamados de orexinas, se ligam a dois receptores de alta afinidade, denominados receptores de orexina-1 e orexina-2. O receptor de orexina-1 é seletivo em favor da orexina A, enquanto o receptor de orexina-2 se liga a ambas as orexinas com afinidades similares. As orexinas são produtos de clivagem do mesmo gene, o prepro-orexina. Nos neurônios do sistema nervoso central que expressam prepro-orexina, o precursor do qual a orexina é produzida é encontrado no núcleo perifornical, no hipotálamo dorsal e no hipotálamo lateral (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015). As células orexinérgicas nesses núcleos se projetam para muitas áreas do cérebro, se estendendo rostralmente para os bulbos olfatórios e caudalmente para o cordão espinhal (van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171 a 3182).
[003] A citação de uma referência na presente invenção não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência é a técnica anterior à presente invenção. Todas as publicações referidas na presente invenção são incorporadas por referência na sua totalidade.
[004] Os compostos diaza-bicíclicos substituídos foram relatados como agentes do sistema nervoso central ativo (publicação internacional n° WO2001081347, 1 de novembro de 2001; US2002/0019388, 14 de fevereiro de 2002), α7 moduladores do receptor de acetilcolina (US2005/101602, 12 de maio de 2005; US2005/0065178, 24 de março de 2005 e Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853), inibidores transportadores de prolina para o tratamento de comprometimento cognitivo (WO2008067121, 5 de junho de 2008) e para aprimorar a cognição (WO 2006 124897, 23 de novembro de 2006 e US20060258672, 16 de novembro de 2006), como ligantes do receptor de androgênio para o tratamento de condições associadas ao receptor de androgênio incluindo câncer (WO2009081197, 2 de julho de 2009), e como inibidores de histona desacetilase para o tratamento de cânceres, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes (WO20060123121, 23 de novembro de 2006).
[005] Entre os compostos desenvolvidos, verificou-se que (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona age como um inibidor do receptor de orexina-2 e é útil para o tratamento de distúrbios do sono e doenças depressivas principais (US 8.653.263 B2). A síntese original teve uma sequência linear de oito etapas a partir de 1-benzil- 1H-pirrol-2,5-diona comercialmente disponível, incluindo quatro etapas de manipulação de grupo protetor (esquema abaixo).
[006] Outros esforços de múltiplas etapas para tornar o intermediário de (3aR,6aS)-2-benzilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol,
H BnN NH H , foram relatados (Org. Proc. Res. padrão 2010, 18, 592, e J. Med. Chem. 2015, 58, 5620). Entretanto, uma síntese melhorada foi necessária para a produção comercial econômica de (((3aR,6aS)-5- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro- 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[007] É um objetivo da invenção fornecer um processo para preparar (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona com o uso de menos etapas de grupo protetor e uma sequência de reação geral mais curta para reduzir o custo de fabricação.
[008] A invenção compreende um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
[009] Em que a instalação precoce do grupo 4,6-dimetilpirimid-2- ila elimina a necessidade de três etapas de manipulação de grupo protetor, reduzindo a sequência linear de 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona comercialmente disponível para quatro etapas.
[0010] Em outras modalidades da invenção, os grupos protetores são totalmente eliminados, e a sequência linear de 1H-pirrol-2,5-diona comercialmente disponível é reduzida a apenas três etapas.
[0011] A invenção compreende um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0012] sendo que o dito processo compreende a etapa descrita a seguir:
[0013] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0014] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona
[0015] A invenção compreende um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0016] sendo que o dito processo compreende a etapa descrita a seguir:
[0017] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0018] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona .
[0019] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0020] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0021] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0022] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0023] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
[0024] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-
il)fenil)metanona
[0025] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0026] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0027] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona .
[0028] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
[0029] redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-
il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol .
[0030] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0031] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0032] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0033] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0034] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[0035] Redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol ;
[0036] Desproteção de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol por meio de 10% (p/p) de Pd/C e formiato de amônio.
[0037] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-
il)fenil)metanona
[0038] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0039] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0040] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0041] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[0042] Redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-
il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2 H,3 aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol ;
[0043] Desproteção de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol por meio de 10% (p/p) de Pd/C e formiato de amônio;
[0044] Amidação de ácido (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona .
[0045] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0046] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0047] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0048] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0049] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
[0050] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0051] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0052] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0053] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0054] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[0055] Redução de (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol .
[0056] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0057] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0058] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0059] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0060] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[0061] Redução de (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol ;
[0062] Amidação de ácido (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona .
[0063] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0064] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0065] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0066] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0067] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona , em que a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-
il)oxazolidin-5-ona não é isolada antes da reação com a dita 1-benzil- 1H-pirrol-2,5-diona.
[0068] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0069] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0070] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0071] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0072] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona
, em que a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona é isolada antes da reação com a dita 1-benzil-1H- pirrol-2,5-diona.
[0073] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0074] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0075] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0076] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0077] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona , em que a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona não é isolada antes da reação com a dita 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona.
[0078] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0079] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0080] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0081] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0082] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona , em que a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona é isolada antes da reação com a dita 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona.
[0083] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0084] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0085] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0086] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona .
[0087] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
[0088] Redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol
N H , em que a dita redução compreende o uso de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Al-vermelho e BH3.
[0089] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[0090] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0091] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0092] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[0093] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[0094] Redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol
N H , em que a dita redução compreende o uso de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Al-vermelho e BH3;
[0095] Desproteção de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-
N il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol H para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol por meio de 10% (p/p) de Pd/C e formiato de amônio.
[0096] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0097] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[0098] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[0099] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-
il)oxazolidin-5-ona ;
[00100] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[00101] Redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol
N H , em que a dita redução compreende o uso de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Al-vermelho e BH3;
[00102] Desproteção de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-
N il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol H para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol por meio de 10% (p/p) de Pd/C e formiato de amônio;
[00103] Amidação de ácido (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona .
[00104] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[00105] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[00106] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[00107] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[00108] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[00109] Redução de (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol , em que a dita redução compreende o uso de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Al-vermelho, e BH3.
[00110] Uma outra modalidade da invenção é um processo de preparação de ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona
[00111] sendo que o dito processo compreende as etapas descritas a seguir:
[00112] Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
[00113] em que a dita oxazolidinação é caracterizada pelo uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona ;
[00114] Reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona ;
[00115] Redução de (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol , em que a dita redução compreende o uso de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al, e BH3.
[00116] Amidação de ácido (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona .
[00117] Outra modalidade da invenção é um composto que é 3-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona .
[00118] Uma outra modalidade da invenção é um composto que é (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
[00119] Uma outra modalidade da invenção é um composto que é (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 1,3(2H,3aH)-diona .
[00120] A invenção pode ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência.
[00121] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não limitador. Definições
[00122] O termo "(((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona" significa .
[00123] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas.
[00124] Os produtos das reações químicas descritos neste relatório descritivo podem ser reagidos diretamente com reagentes adicionais ou podem ser separados antes da reação subsequente. O termo "isolado" significa a separação parcial ou completa de um produto de reação de outros materiais no vaso de reação. Estes outros materiais incluem, mas não se limitam a solventes, material de partida não reagido, reagentes usados na reação, produtos secundários, impurezas e os produtos de reagentes usados na reação.
[00125] O termo "preparar" significa sintetizar por meio de processos químicos.
[00126] Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas.
[00127] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não-identificadas como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3 11 13 14 15 18 17 H, C, C, C, N, O, O, respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (de preferência, com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2 H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente identificados dessa invenção e os pró- fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.
[00128] Os versados na técnica reconhecerão que os compostos e reagentes usados nas reações da invenção podem existir como sais. A invenção contempla o uso de todos os sais de qualquer composto usado em uma reação exemplificada na presente invenção.
[00129] Exemplos de sais incluem, sem limitação, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono- hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
[00130] Quando um composto ou reagente utilizado em uma reação da invenção contém um nitrogênio básico, um sal pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, por tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como substitutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.
[00131] Os versados na técnica reconhecerão que muitos reagentes podem ser usados para a remoção de um grupo protetor de benzila e os reagentes usados em tal remoção são tanto diversos como conhecidos pelo versado na técnica. A invenção contempla o uso de todos os meios comuns de remoção do grupo benzila, inclusive aqueles descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, by T. W. Green, e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, EUA, 1999, 579-580, 744-747.
[00132] Exemplos de reagentes desprotetores incluem, mas não se limitam a, formiato de amônio na presença de um catalisador de paládio, gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, ácido fórmico, mistura de ácido fórmico e trietilamina, formiato de sódio, formiato de potássio, ciclo-hexeno ou ciclo-hexadieno.
[00133] Exemplos de reações úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que as reações podem ser realizadas em qualquer solvente adequado. Os versados na técnica também reconhecerão que, exceto onde especificamente limitado, as reações podem ser realizadas em uma ampla gama de temperaturas. A menos que especificado de outra forma, as reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas utilizando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente. Abreviações
[00134] Aqui e ao longo deste relatório descritivo, as seguintes abreviações podem ser usadas.
Abreviação Termo acac acetilacetonato Bn benzila BOC terc-Butilcarbamoila DCM diclorometano DMSO dimetilsulfóxido EtOAc ou EA acetato de etila EtOH etanol Et3SiH trietilsilano HOAc ácido acético HPLC cromatografia líquida de alta eficiência KHMDS hexametildisililamida de potássio MTBE éter metil-terc-butílico MeOH metanol OAc acetato PMHS Poli(metil-hidrossiloxano) Al-Vermelho bis(2-metoxietóxi)alumínio hidreto de sódio TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMDS 1,1,3,3-tetrametildissiloxano UPLC cromatografia líquida de ultra pressão Exemplos
[00135] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.
[00136] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram agitadas à temperatura ambiente (rt - "room temperature") sob uma atmosfera de nitrogênio. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executadas em um instrumento CEM Discover ou Biotage Initiator.
[00137] Cromatografia de coluna rápida de fase normal (FCC - "flash column chromatography") foi realizada em gel de sílica (SiO2) com o uso de cartuchos pré-embalados, eluindo com os solventes indicados.
[00138] Espectros de massa (MS - "mass spectra") foram obtidos em instrumentos Bruker QTOF, Waters QTOF Ultima com o uso de ionização por eletrospray (ESI - "electrospray ionization") em modo positivo exceto onde indicado em contrário, ou em um Waters GC-TOF com o uso de impacto eletrônico (EI - "electronic impact"). A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.
[00139] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker. O formato dos dados de RMN 1H abaixo consiste em: deslocamento químico, em ppm, abaixo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).
[00140] Os nomes químicos foram gerados com o uso de Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
[00141] Esquema geral
Exemplo 1: Formação do composto 3 a partir do composto 2 Exemplo 1a: modo batelada em tolueno com o uso de paraformaldeído com isolamento
[00142] A um reator encamisado de 10 l foram adicionados o composto 2 (496,10 g) e tolueno (7,44 l). A mistura de reação foi aquecida até 65 °C e subsequentemente carregada com paraformaldeído (1,2 equivalente, 98,65 g). Durante a agitação com um forte fluxo de nitrogênio, a conversão foi seguida por FTIR. Após 23 horas a reação parou. Mais paraformaldeído (0,45 equivalente, 36,99 g) foi carregado. Após 20 horas, a reação foi concluída de acordo com a FTIR. A mistura de reação foi filtrada para remover 2 não reagido e restos de paraformaldeído. O licor-mãe foi destilado até a secura para produzir o composto 3 (528,97 g, rendimento: 99%). RMN 1H (400 MHz, 13 CDCl3) δ 6,48 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,33 (s, 6H); RMN C (101 MHz, CDCl3) δ 171,5 (C), 167,95 (2 x C), 158,76 (CO), 111,78 (CH), 80,29 (CH2), 45,01 (CH2), 24,0 (2 x CH3). MS de alta resolução (EI, m/z): calculado para C9H11N3O2 (M)+°: 193,0851; encontrado: 193,0847. p.f. (ponto de fusão) 130 a 135 °C (graus Celsius). Exemplo 1b: Síntese alternativa - com solução aquosa de formaldeído
[00143] Um reator de 25 ml foi carregado com o composto 2 (500 mg), tolueno (5 ml) e solução aquosa de formaldeído (13,31 mol/l, 4 equivalentes) à temperatura ambiente. Um aparelho Dean-Stark foi fixado ao reator e a solução foi aquecida a 120 °C. Após 1 h, a mistura de reação se tornou uma solução homogênea a partir de uma mistura heterogênea e foi resfriada até 25 °C. O teor do reator foi transferido para um funil de separação e diluído com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura seguido de secagem em MgSO4. A remoção do solvente a vácuo produziu o produto 3 com 80% de rendimento. Exemplo 2: Formação do composto 5a (R = Bn) a partir do composto 3
Exemplo 2a: Triagem em tolueno sob várias condições de modo de fluxo
[00144] Uma solução do composto 3 e do composto 4b (1 equivalente cada) em tolueno (4 l/mol) foi fornecida para o fluxo configurado por um pistão de seringa (Isco 250D).
[00145] A solução foi preaquecida em uma serpentina de 1,7 mm de i.d. e a reação ocorreu em uma serpentina de 4 mm de i.d., com um comprimento e uma vazão para atingir um tempo de residência de 5 minutos. A temperatura de reação foi controlada por um trocador de calor. A unidade de preaquecimento e a serpentina do reator foram todas produzidas a partir de aço inoxidável e colocadas no trocador de calor para se obter uma temperatura de reação uniforme. A pressão do processo foi ajustada a 10 bar acima da pressão de vapor do tolueno com um regulador de contrapressão (Swagelock). Na saída, a mistura de reação foi resfriada em um tubo de aço inoxidável no tubo (por exemplo, de 1,7 mm de i.d.) a 60 °C e despressurizada à pressão atmosférica antes da análise por UPLC. Uma triagem de temperatura rápida demonstra que a reação não ocorre antes de 200 °C e precisa de uma temperatura acima de 250 °C (vide gráfico abaixo). A cinética é muito rápida a 300 °C (< 2 min) e o produto é estável durante ao menos 5 minutos. °C % de rendimento localmente (5b) ou % de não convertido (3, 4b) 3 4b 5b 25 98 2 -- 200 97 2 1 250 74 2 21 300 5 -- 78 350 5 -- 80 Exemplo 2b: Cinética de reação com 1,5 equivalente do composto 4b
[00146] Uma segunda série de experimentos que usam o mesmo dispositivo que aquele descrito no Exemplo 2a mostra que a reação é concluída em cerca de 4 minutos a 275 °C, e em menos de 2 minutos a
300 °C. O composto 5b é estável sob essas condições a 300 °C durante ao menos 5 minutos (consulte os gráficos abaixo).
Temperatura: 275°C Temperatura: 300°C % de rendimento localmente % de rendimento localmente (5b) ou % de não convertido (3, (5b) ou % de não convertido (3, min min 4b) 4b) 3 4b 5b 3 4b 5b 0 100 100 0 0 100 100 0 1 46 50 54 1 4 16 86 1,5 27 35 66 1,5 1 11 88 2 17 28 77 2 1 10 88 2,5 11 23 83 2,5 0 9 88 3 7 19 85 3 0 8 88 4 3 15 89 3,5 0 8 88 5 2 13 90 4 0 7 88 Exemplo 2c: modo de fluxo em tolueno com isolamento
[00147] Uma solução do composto 3 (1 mol) e do composto 4b (1,5 ou 1,25 equivalente) em tolueno (4 l/mol) foi bombeada através do sistema de fluxo descrito no Exemplo 2a com um fluxo como para alcançar o tempo desejado na temperatura desejada descrita na tabela abaixo. Após o resfriamento, a solução foi coletada, parcialmente evaporada sob pressão reduzida até uma concentração final de 0,8 l/mol e cristalizada a 0 °C durante 5 horas. O sólido (composto 5b) foi filtrado, lavado e seco. Temperatura Tempo de Equivalent % de rendimento % de rendimento (°C) residência (min.) e 4b localmente 5b de isolado 5b 275 6 1,5 87,1 82,2 300 3,5 1,5 87,9 73,8 275 6 1,25 92,1 80,7 300 3,5 1,25 89,1 78,2 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,29 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,42-
3,44 (m, 2H), 2,288 (s, 6H); RMN de C(101 MHz, CDCl3) δ178,18 (2x CO), 167,36 (2 x C), 161,08 (C), 135,58 (C), 128,74 (2 x CH), 128,55 (2 x CH), 127,98 (CH), 110,47 (CH), 48,88(2 x CH2), 44,61 (2 x CH), 42,85 (CH2), 24,08 (2 x CH3). MS de alta resolução (ES, m/z): calculado para C19H21N4O2 (M + H)+: 337,1665; encontrado: 337.1666. p.f. (ponto de fusão) = 162 °C. Exemplo 3: Formação do composto 5a a partir do composto 3 e do composto 4a
[00148] 1,00 g (5,18 mmol) do composto 3, 777 mg (7,76 mmol) do composto 4a e 12 ml de tolueno-d8 foram colocados em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e aquecido até 250 °C durante cerca de uma hora antes de ser resfriado até a temperatura ambiente. A análise por RMN da mistura de reação com o uso de 1,3,5- trimetoxibenzeno como padrão interno divulga que o composto 5a foi formado com rendimento de 45%. O composto 5a foi isolado e purificado 1 como um sólido por cromatografia flash. RMN de H (400 MHz, METANOL-d4) δ = 6,47 (s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,29 (d, J=10,1 Hz, 2H), 13 3,59 - 3,47 (m, 4H), 2,29 (s, 6H). RMN C (101 MHz, METANOL-d4) δ = 182,26 (2 x C), 169,15 (2 x C), 162,62 (C), 111,33 (CH), 50,04 (2 x CH2), 47,24 (2 x CH), 23,91 (2 x CH3). MS de alta resolução (ES, m/z): calculado para C12H15N4O2 (M + H)+: 247,1195; encontrado: 247,1189. Exemplo 4: Formação do composto 5b a partir do composto 2
Exemplo 4a: reação em um recipiente em micro-ondas (MW - "microwave")
[00149] A um frasco de micro-ondas (10 ml) foram adicionados o composto 2 (250 mg), o composto 4b, paraformaldeído e tolueno-d8 e 1,4-diclorobenzeno (51 mg, 0,25 equivalente); as quantidades do composto 4b, paraformaldeído e tolueno-d8 são relatadas na tabela abaixo. O tubo foi vedado com uma tampa, colocado em um forno de micro-ondas Biotage e aquecido a 250 °C durante 1 h com agitação. Após 1 h, o frasco de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e uma amostra foi analisada por RMN de 1H para calcular o rendimento localmente. A seguir estão os resultados de diferentes experimentos.
n° Equivalente Equivalente de Tolueno-d8 % de rendimento Esquema 4b Paraformaldeído (l/kg) localmente 5b 1 1 1,5 16 81 2 1,25 1,5 16 84 3 1,5 1,5 16 91 4 1 1,5 12 69 5 1 1,5 8 58 6 1 1,2 16 71 Exemplo 4b: reação de um recipiente no modo de fluxo
[00150] Uma suspensão mista do composto 2 (1 mol), de paraformaldeído (1,3 mol/mol) e do composto 4b (1,4 mol/mol) em tolueno (4 l/mol) foi fornecida a um fluxo ajustado por um pistão da seringa (Isco 250D).
[00151] A suspensão foi preaquecida em uma serpentina (1,7 mm de i.d.) e uma reação telescópica ocorreu em uma serpentina (1,7 mm de i.d.) com um comprimento definido pelo tempo de residência desejado e vazões. A temperatura para a primeira reação (formação do composto 3) foi controlada por um primeiro trocador de calor e a temperatura para a segunda formação de reação do composto 5b) foi controlada por um segundo trocador de calor. A unidade de preaquecimento e as serpentinas do reator foram todas produzidas a partir de aço inoxidável e colocadas em duas zonas aquecidas para obter uma temperatura de reação uniforme. A pressão do processo foi ajustada a 10 bar acima da pressão de vapor do tolueno com um regulador de contrapressão (Swagelock). Na saída, a mistura de reação foi resfriada em um tubo de aço inoxidável em um tubo com ponto intermediário de 1,7 mm a 60 °C e despressurizada à pressão atmosférica. O produto foi diluído e analisado por UPLC.
[00152] A conversão do composto 2 ao composto 5b é relatada na tabela.
Etapa 1 Etapa 2 % de Rendimento em relação ao composto 2 T-°C min T-°C min Comp.3 Comp.2 Comp.5b 180 8 300 3,4 0 0 54,2 180 6 300 2,6 0,2 0,2 54,9 180 4 300 1,7 1,1 2,9 42,0 160 8 300 3,4 0 0 62,1 160 6 300 2,6 0 0 62,6 160 4 300 1,7 1,1 0,8 53,3 200 4 300 2,6 0,1 0,1 60,8 200 6 300 1,7 1 0,8 50,7 Exemplo 4c: reação de um recipiente no modo de fluxo em batelada
[00153] Uma suspensão do composto 2 (1 mol), de paraformaldeído (1,5 equivalente) e do composto 4b (1,4 mol/mol) em tolueno (4 l/mol) foi aquecida em um vaso fechado até 85 °C (0,5 bar de sobrepressão) e agitada durante duas horas para alcançar a conversão completa de 2 em 3 (consulte a tabela abaixo). Após o resfriamento, a solução resultante (25 °C) foi seca com MgSO4. Em seguida foi usada na etapa seguinte.
Condição UPLC (mol rel./ Y localmente) Composto 3 Composto 2 0 min a 85 °C 43 (44) 57 (58,9) 13 min 91,9 (95,2) 5,7 (5,9) 80 min 96,5 (102,2) 1,3 (1,4) 105 min 96,4 (101,4) 1,2 (1,3) Solução seca com MgSO4 91,4 1
[00154] A solução obtida do composto 3 foi fornecida ao fluxo configurado por um pistão de seringa (Isco 250D). A suspensão foi preaquecida em uma serpentina (1,7 mm de i.d.) e a reação ocorreu em uma serpentina (1,7 mm de i.d.) com um comprimento definido pelo tempo de residência desejado de 3 minutos e vazões. A temperatura das reações foi controlada a 300 °C por um trocador de calor. A unidade de preaquecimento e a serpentina do reator foram todas produzidas a partir de aço inoxidável e colocadas no trocador de calor para se obter uma temperatura de reação uniforme. A pressão do processo foi ajustada a 10 bar acima da pressão de vapor do tolueno com um regulador de contrapressão (Swagelock). Na saída, a mistura de reação foi resfriada em um tubo de aço inoxidável em um tubo (i.d. de 1,7 mm) a 60 °C e despressurizada à pressão atmosférica. O composto 5b foi obtido com 66% de rendimento.
[00155] A reação em clorobenzeno resultou no composto 5b com rendimento similar ao do tolueno. Exemplo 5: Formação do composto 5a a partir do composto 2 e do composto 4a
[00156] 250 mg (1,38 mmol) do composto 2, 62 mg (2,07 mmol) de paraformaldeído, 207 mg (2,07 mmol) do composto 4a e 4 ml de tolueno-d8 foram colocados em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e aquecido até 250 °C durante cerca de uma hora antes de ser resfriado até a temperatura ambiente. A análise por RMN da mistura de reação com o uso de 1,3,5-trimetoxibenzeno como padrão interno divulga que o composto 5a foi formado com rendimento de 28%. O composto 5a foi isolado e purificado como um sólido por cromatografia flash. Exemplo 6: Formação do composto 6b (R = Bn) a partir do composto 5b (R = Bn) Exemplo 6a: redução com NaBH4 + BF3-THF
[00157] Um reator de 1 l foi carregado com o composto 5b (75 g), NaBH4 (19,4 g, 2,25 equivalentes) e THF (375 ml). A mistura de reação foi aquecida até 50 °C sob agitação. A esta mistura foi adicionado BF3 THF (78,1 ml, 3,1 equivalentes) durante 2 h (Atenção: muito exotérmico no início e a intensidade é reduzida ao longo do tempo enquanto a adição prossegue). Após a adição completa de BF3 THF, a reação continuou durante 1 h. Metanol (108 mL, 12 equivalente) foi lentamente adicionado à mistura de reação durante 2,5 h. Após agitação por 12 horas adicionais, os solventes (THF e borato de trimetila) foram removidos por destilação para reduzir o volume para 1/3 e água (560 ml) seguido de NaOH aquoso (47,2 ml, 4 equivalentes, 18,8 M) foram lentamente adicionados de modo que o pH da mistura de reação alcançou ~9,6. A esta mistura foi adicionado MTBE (225 ml) e a fase aquosa foi descartada após a separação de fases. Parte do MTBE foi removida por destilação (150 ml) e o etanol (203 ml) foi carregado no reator seguido de destilação adicional removida mais MTBE. Após a destilação, a mistura de reação foi resfriada até 30 °C e foi semeada com algum produto e esperou-se por 30 minutos para que a cristalização fosse iniciada. Quando a cristalização começou, água (450 ml) foi adicionada durante 4 h e a mistura de reação foi, então, resfriada até 10 °C. Após agitação por mais 6 h, os sólidos foram removidos por filtração com o uso de funil de sinterização e o produto úmido foi seco em forno a 50 °C por 12 h. O composto 5 do produto (63,3 g, 91%) foi obtido como um sólido branco-sujo. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7,32 - 7,25 (m, 4 H), 7,24 - 7,19 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,67 (dd, J=8,1, 11,5 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,38 (dd, J=3,4, 11,3 Hz, 2 H), 2,88 - 2,81 (m, 2 H), 2,60 (dd, J=7,0, 9,3 Hz, 2 H), 2,43 (dd, J=3,0, 9,4 Hz, 2 H), 13 2,21 (s, 6 H). RMN de C (DMSO-d6) δ: 166,4, 160,3, 139,1, 128,3, 128,1, 126,7, 108,3, 60,0, 58,8, 52,3, 41,0, 23,7. p.f.: 80 °C. MS de alta resolução (ES, m/z): calculado para C19H25N4 (M + H)+: 309,2079; encontrado: 309,2080. Exemplo 6b: redução com NaBH4 + H2SO4
[00158] Um reator de 500 ml foi carregado com o composto 5b (30 g), NaBH4 (14,5 g, 4,2 equivalente) e THF (210 ml). A mistura de reação foi aquecida até 50 °C sob agitação. A esta mistura foi adicionado H2SO4 (10,5 mL, 2,1 equivalentes) durante 2 h (Atenção: muito exotérmico no início e a intensidade é reduzida ao longo do tempo enquanto a adição prossegue). Após completar a adição de H2SO4, a reação foi continuada por 0,5 h. Metanol (73 ml, 20 equivalentes) foi lentamente adicionado à mistura de reação durante 2 h. Após agitação por mais 12 h, os solventes (THF e trimetilborato) foram removidos por destilação para reduzir o volume para 1/3 e água (120 ml) seguido de NaOH aquoso (2,4 ml, 0,5 equivalente, 18,8 M) foram lentamente adicionados de modo que o pH da mistura de reação alcançou ~9,6. A esta mistura foi adicionado MTBE (210 ml) e a fase aquosa foi descartada após a separação de fases. Parte do MTBE foi removida por destilação (150 ml) e o etanol (69 ml) foi carregado no reator seguido de destilação adicional removida mais MTBE. Após a destilação, a mistura de reação foi resfriada até 30 °C e foi semeada com algum produto e esperou-se por 30 minutos para que a cristalização fosse iniciada. Quando a cristalização começou, água (207 ml) foi adicionada durante 4 h e a mistura de reação foi, então, resfriada até 10 °C. Após agitação por mais 6 h, os sólidos foram removidos por filtração com o uso de funil de sinterização e o produto úmido foi seco em forno a 50 °C durante 12 h. O composto 6b do produto (23,7 g, 82% de rendimento) foi obtido como um sólido branco-sujo. Exemplo 6c: redução com BH3-THF
[00159] Um reator de 100 ml foi carregado com o composto 5b (10 g) e THF (60 ml). A mistura de reação foi resfriada até 10 °C sob agitação. A esta mistura foi adicionado BH3 THF (89,2 ml, 3 equivalentes, 1 M em THF) durante 1 h. após a agitação durante 3 dias naquela temperatura, metanol (60 ml) foi adicionado durante 2 h e então a temperatura foi elevada para 40 °C e agitou-se durante 24 h. Todo o solvente foi removido sob vácuo e o material bruto foi dissolvido em acetato de etila e água. Após a separação de fases, a camada orgânica foi concentrada a vácuo para render o produto desejado 6b (9 g, 98% de rendimento). Exemplo 6d: redução com Al-vermelho
[00160] Um reator de 25 ml foi carregado com o composto 5b (500 mg) e tolueno (4 ml). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C sob agitação. Em um outro reator, tanto o Al-vermelho (1,45 ml, 3 equivalentes, solução a 60% em tolueno) como o tolueno (5 ml) foram aquecidos até 60 °C sob agitação. A solução quente de Al-vermelho foi, então, adicionada à solução quente acima do composto 5b durante 5 minutos. A temperatura de reação foi, então, elevada a 100 °C e agitou- se durante 2 h. Após o resfriamento para 20 °C, a solução aquosa de NaOH foi adicionada por gotejamento e agitada durante 2 h. A separação de fases seguida pela remoção do solvente a vácuo produziu o composto 6b (480 mg, 56,7% em massa por ensaio, 59% de rendimento). Exemplo 6e: redução com silanos (tabela) Redução com o procedimento de B(C6F5)3/TMDS:
[00161] Um reator de 50 ml foi carregado com o composto 5b (2 g), 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (TMDS - 6,3 ml, 6 equivalentes) e tolueno (20 ml). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C sob agitação. A esta mistura foi adicionada uma solução de B(C6F5)3 (152 mg, 5% em mol) em tolueno (1 ml) e a temperatura foi elevada para 100 °C. Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi resfriada até 25 °C e os teores foram transferidos para um frasco de fundo redondo. A remoção de solventes a vácuo forneceu o composto bruto 6b (2,07 g, ensaio de 88,6%, rendimento de 95%). Redução com triagem de silanos (fonte de catalisador/hidreto):
[00162] Seguindo o procedimento descrito acima, vários catalisadores e reagentes de silano foram usados para reduzir o composto 5b (500 mg) para 6b.
n° Silano Catalisador (% em mol) 6b (% de área relativa de LC) Esquema. (equivalente) 1 B(C6F5)3 (1) TMDS (5) 0 2 B(C6F5)3 (2) TMDS (5) 42 3 B(C6F5)3 (3) TMDS (5) 89 4 B(C6F5)3 (4) TMDS (5) 99 5 B(C6F5)3 (5) TMDS (5) 99 6 Fe3(CO)12 (5) TMDS (5) 38 7 H2PtCl6 (1) TMDS (5) 25 8 Zn(OAc)2.2H2O (5) TMDS (5) 0 9 TBAF (1M em THF) (5) TMDS (5) 0 10 Fe(acac)3 (5) TMDS (5) 0 11 Ni(acac)2 (5) TMDS (5) 0 12 Co(acac)3 (5) TMDS (5) 0 13 Mn(acac)3 (5) TMDS (5) 0 14 AlCl3 (5) TMDS (5) 0 15 KHMDS (1M em THF) TMDS (5) 0 n° Silano Catalisador (% em mol) 6b (% de área relativa de LC) Esquema. (equivalente) (5) 16 B(C6F5)3 (5) PMHS (6) 55 17 Fe3(CO)12 (5) PMHS (6) 57 18 H2PtCl6 (1) PMHS (6) 64 19 H2PtCl6 (4) PMHS (6) 76 20 Zn(OAc)2.2H2O (5) PMHS (6) 0 21 B(C6F5)3 (5) Et3SiH (8) 60 Exemplo 7: Formação do composto 6a a partir do composto 5a, sendo que R é H
[00163] Um reator tubular de 10 ml foi carregado com o composto 5a (75 mg) e THF (2 ml). A mistura de reação foi resfriada até 0 °C sob agitação. A esta mistura foi adicionado BH3 THF (0,91 ml, 3 equivalentes, 1 M em THF) lentamente. A mistura de reação foi lentamente aquecida a 50 °C com agitação e deixada durante 4 h naquela temperatura. A esta mistura foi lentamente adicionado metanol (0,3 ml) e agitou-se durante 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em 2-metiltetra-hidrofuram (3 ml) e aquecido até 50 °C, seguido pela adição de H2SO4 (0,5 ml, 4 equivalentes, 2,28 M em água). Após 2 h, a solução foi neutralizada pela adição de solução aquosa de NaOH (0,35 ml, 4,5 equivalentes, 12,5% em massa em água) seguido de separação de fases e a concentração a vácuo forneceu o produto 6a (60 mg, ensaio de 80%, rendimento de 72%).
Exemplo 8: Formação do composto 6a a partir do composto 6b
[00164] 5,8 g de Pd/C a 10% em peso (úmido) foram adicionados a uma solução de 58 g (188 mmol) do composto 6b em 406 ml de metanol. A suspensão resultante foi aquecida até 60 °C antes de uma solução de 13 g (206 mmol) de formiato de amônio em 174 ml de metanol ser adicionada ao longo de uma hora. A mistura de reação foi, então, agitada por 3 horas a 60 °C antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter 40,7 g do composto 6a como um sólido ligeiramente amarelo. Rendimento: 97%. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 6,35 (s, 1H), 3,68 (dd, J=11,3, 7,9 Hz, 2H), 3,32 (dd, J=11,3, 3,4 Hz, 2H), 2,93 (br dd, J=10,2, 6,0 Hz, 2H), 2,76 (br s, 2H), 2,61 (br d, J=9,4 13 Hz, 2 H), 2,21 (s, 6H). RMN de C (DMSO-d6) δ: 166,1, 160,2, 107,9, 53,1, 51,6, 42,9, 23,4. MS de alta resolução (ES, m/z): calculado para C12H19N4 (M + H)+: 219,1610; encontrado: 219,1624. p.f.: 99 a 100 °C. Exemplo 9: Formação de (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-fluoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona (1) a partir do composto 6a e do composto 7
N N N CO2H
1. SOCl2, F N N N N HN N 7
2. 6a, base 6a 1
[00165] [0077]4,3 ml (60 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados a uma suspensão de 9,5 g (46 mmol) do composto 7 em 110 ml de tolueno antes de ser aquecido a 55 °C durante 2,5 horas e então concentrado sob vácuo até um volume residual de cerca de 100 ml (cerca de 20 ml de solvente destilado). A solução resultante de cloreto de acila intermediário em tolueno foi adicionada a uma mistura bifásica bem agitada de 10,2 g (45,7 mmol) do composto 6a em 44 ml de tolueno e 7,26 g (68,5 mmol) de carbonato de sódio em 44 ml de água.
A mistura bifásica resultante foi agitada a 30 °C durante 3,5 horas antes de ser aquecida a 70 °C.
A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 57 ml de água e concentrada sob vácuo até um volume residual de cerca de 64 ml.
A mistura concentrada foi aquecida até 90 °C para obter uma solução antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e adição de 64 ml de ciclo-hexano.
A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro. 18,1 g de (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (1) foi obtido como um sólido após a filtração, lavagem com 12 ml de ciclo- hexano e 11 ml de água e secagem sob vácuo.
Rendimento: 97%. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,33 (s, 12H) 2,81 - 2,97 (m, 4H) 3,27 (dd, J=10,6, 5,0 Hz, 1H) 3,33 (dd, J=10,5, 4,7 Hz, 1H) 3,57 (br t, J=7,1 Hz, 1H) 3,59 (br t, J=7,0 Hz, 1H) 3,67 (dd, J=11,7, 4,5 Hz, 1H) 3,70 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 3,82 (m, 2H) 3,82 - 3,98 (m, 7H) 4,11 (dd, J=12,4, 7,6 Hz, 1H) 6,29 (s, 1H) 6,29 (s, 1 H) 7,19 (td, J=8,7, 1,0 Hz, 1H) 7,26 (td, J=8,6, 0,9 Hz, 1H) 7,46 (td, J=8,3, 6,2 Hz, 1H) 7,46 (td, J=8,3, 6,0 Hz, 1H) 7,90 (dt, J=8,2, 0,8 Hz, 1 H) 7,90 (s, 2H) 7,98 (dt, J=8,2, 0,8 13 Hz, 1H) 8,04 (s, 2H). RMN de C (101 MHz, piridina-d5) δ ppm 24,47, 24,48, 41,74, 41,82, 42,71, 42,93, 50,76, 50,82, 50,90, 51,03, 51,43, 51,62, 51,87, 52,06, 109,27, 109,44, 115,88 (br d, J=22,4 Hz), 115,89 (br d, J=22,4 Hz), 118,82 (br d, J=3,3 Hz), 118,97 (br d, J=3,3 Hz), 120,48 (d, J=24,9 Hz), 120,55 (d, J=24,6 Hz), 131,53 (br d, J=9,2 Hz),
131,54 (d, J=9,2 Hz), 137,33, 137,47, 138,04 (d, J=7,0 Hz), 138,07 (br d, J=7,0 Hz), 159,71 (d, J=245,8 Hz), 159,81 (d, J=245,4 Hz), 161,53, 161,61, 162,99 (d, J=7,3 Hz), 162,99 (d, J=7,3 Hz), 167,61, 167,63. MS de alta resolução (ES, m/z): calculado para C21H23FN7O (M + H)+: 408,1943; encontrado: 408,1946.
[00166] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.
[00167] Todos os documentos citados na presente invenção estão aqui incorporados a título de referência.
Claims (15)
1. Processo de preparação de (((3aR,6aS)-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona sendo que o dito processo compreende a etapa descrita a seguir: a) Oxazolidinação de (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina, em que a dita oxazolidinação é caracterizada por o uso de formaldeído ou paraformaldeído para obter 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona .
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona com 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar
(3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender ainda a redução de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol .
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender ainda a desproteção de (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol por meio de 10% (p/p) de Pd/C e formiato de amônio.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por compreender ainda a amidação de (3aR,6aS)-2-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona .
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a reação de 3-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oxazolidin-5-ona com 1H-pirrol-2,5-diona a uma temperatura maior que 250 °C para formar (3aR,6aS)-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender ainda a redução de (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona para formar (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol .
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender ainda a amidação de (3aR,6aS)-2-(4,6-
dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol com ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por meio de SOCl2 para formar ((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona .
9. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona não ser isolada antes da reação com a dita 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona ser isolada antes da reação com a dita 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona não ser isolada antes da reação com a dita 1H-pirrol-2,5-diona.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a dita 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxazolidin-5-ona ser isolada antes da reação com a dita 1H-pirrol-2,5-diona.
13. Composto, caracterizado por ser 3-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)oxazolidin-5-ona .
14. Composto, caracterizado por ser (3aR,6aS)-2-benzil-5- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona
.
15. Composto, caracterizado por ser (3aR,6aS)-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona .
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