JPH02504629A - 縮合ベンズアゼピン - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 縮合ベンズアゼピン 本発明は２，３，４，５−テトラヒドロ−’ＩＪ−３−ベンズアゼピン系を含む 縮合環核な有する化合物のｍ４誘導体、それらの製法、それらの製造に有用な中 間体、およびそれらを含む薬剤組成物に関する。これらの化合物は精神病、うつ 病、硼み、および高血圧の処置に有用な薬剤学的特性を備えている。

置換１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｍ−３−ベンズアゼピン は当技術分野で報告されている。たとえは米１特許第３，３９３，１９２．３， ６０９，１３８．４．０１１，３１９．４，２８４，５５５および４，４７７． ３７８号ならびに英国籍許蕗１，１１８，６８８号ｆ！Ａ１１ｉｉＩ書を参照さ れたい。これらの８ＭＭ＊に示された化合ｇＩＪＫつぃて論じられた活筐には抗 １作用、中枢Ｐｆ経系に対する作用および片圧作用が含まれる。

本発明は構造式ｌによる化合物のトランス異性体、およびそれらの薬剤学的に受 容できる塩に関する。

■ 式中二 Ｒは水素原子、アルキル、−Ｃ鳥ＣＥ＝ＣＭ、またはＲ１、Ｒ１１およびＲ■は 同一か、または異なり、それぞれ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アル；キシまたはトリフルオロメチルであり：す； ここでＲ１は上記に定めるものであり、Ｗは水素原子、ヒト賞キシまたはアル− キシであり；Ｒ（３＞は縮合チオフェンまたは縮合ベンゼン環であり、縮合ベン ゼン璋は後記に定める置換基Ｚで置換されていてもよく； Ｒ３およびＲｓは互いに無関係に水素原子（ただし双方が水素原子であることは ない）、アルキル、アルフルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはアル；キシアルキルであり； さらに、Ｒ１およびＲ１の一方が上記に定めたものである場合、他方は−Ａ’／ １’λｍＡ・であってもよく（ここでＲ６はアルカンジイルであり、Ｒｈは水ｆ ＃原子もしくはアルキルであり、Ｒａはアルキルであるか、またはＲＩとＲｏは ｉ！累厘子と一緒に１−７ゼチジニル、ｌ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、 １−（４−フルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくはｌ−へキサヒド ロアゼピニル基を形成する）、 さらＫまた、Ｒ２とＨｍは窒ｊＩ！厚子と一緒Ｋｌ−アゼチジニル、１−ピロリ ジニル、ｌ−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニ ル）、１−（４−フルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシア ルキルピペラジニル）、１−（３−ヒトルキシアゼチジニル）、１−（３−アル ；キシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−フル キルピペラジニル）、１−（３−４Ｌ＜は４−ヒト冒キシピペリジニル）、１− （３−もしくは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル ）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく； さらにまた、Ａｔが水素原子である場合、Ａｍは−ＣＥＲ”ＣＯ，Ｒ畠であって もよく、ここでＲ９およびＢａは互いに無−係に水素原子、アルキルまたはアル アルキルであり； Ｒ・はアルキル、アルアルキル、アリール、アル；キシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アル；キシカ ルボニルアルキル、シクロアルキル、１−７ダマンチル、シクロアル；キシアル キル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアル；キシ、アリールオキシまたは −ＣＩｉＲ１ｍＲ”であり（ここでＲ１およびＢｈは前記に定めたものである） ；そして Ｚは前記に定めたＸ、アミノ、アルキルアミノまたはだはアリールである）。

好ましい一部の化合管は、１１ｉ換基がすべて上記に定めたものであり、ただし ＸがＯＣＡ、であり、ＹがＯＲであり、２およびＲ１が双方ともＢである場合、 ＲはＣＢ、であることはできない。

他の好ましい一部は下記一般式Ｉａで夛わされる。

式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”％７（Ｉｔ、Ｘおよび２は前記に定めたものである。

（Ｒ１およびＲ３は双方ともアルキルであるか、またはＲ″およびＲ１のうち一 方が不素原子、他方がアルキルである）、　−ＮＨＫ’（Ｒ１は水素原子または メチルである）、たはヒドロキシである。Ｗは好ましくはＲである。Ｘは水素原 子、フルキル、ハロゲンまたはアル−キシであり；一方Ｚは水素原子、ハロゲン 、アルキル、ヒドロキシまたはアル−キシである。Ｒはメチルであり、　Ｒ１は 水素原子またはメチルである。Ｒ（Ｄは場合によりハロ、フルキルまたは−ＯＲ ’により置換された縮合ベンゼン環である。

第３の好ましい一部の化合物は、上記式１・においてＲがメチルであり；　Ａｌ 、Ｒ”ｌおよびＨｎ　が水素原子であり；Ｘが水素原子であり、メチル、メトキ シ、クロロもしくはブロモであり、Ｙがヒドロキシ、アミノ、もしくは−５ｌｉ ｃｉｉ、であり；Ｚが水素原子、ハロ、アルキルもしくは一〇ＲＩ（Ｒ’　は水 素１子またはアルキルである）であるもの；またはこれらの化合物の薬剤学的に 受容できる塩である。

好ましい式ｌの化合物には以下のものが含まれる＠（１）トランス５，６．７， ７ａ、８．１２１＋−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル ーベンス〔ｄ〕−インデノ−（２，１−４）アゼピンまたはその薬剤学的に受容 できる塩； （２１（＋）　−）ランス５，６，７，７ａ、８，１２４−ヘキサヒドロ−２− ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズＣｄ）−インデノ（２，１−４） アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩：（３１（−）−トランス５，６， ７．７ｇ、８．１２＆−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロ田−７−メチ ル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ［２，１−２１：ｌアゼピンまたはその薬剤学的に 受容できる塩；（４１）９ンｘ−５ｔ６＊７，７ａｓ８＋１２４＋ヘキサヒドロ −２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−ベンズ［ｄ）−インデノ（２， １−４）アゼピンまたはその薬剤学的に受容で鎗る塩： （５１）？ンスー５．６，７，７ａ、８．１２＆−ヘキサヒドロ−２−アミノ− ３−クロロ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノＩ：２．１−６）アゼピンま たはその薬剤学的に受容できる塩； （６ｉ）？ンスー５．６．７．７ａ、８．１２＆−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−７−メチルーベンス（、！：］−インデノ（２，１−６）７ゼピンまたはそ の薬剤学的に受容できる塩； （７）トランス−５，６，７，７ａ、８．１２に−へキサヒドロー３，７−ジメ チ／ｌ／−２−ヒドロキシ−ベンズ〔ｄ〕−インデノ（２，１−６）アゼピンま たはその薬剤学的に受容できる塩： （８１）９ン−ｘ−５ｔ６＋７，７ａｔ８＋１２４−ヘキサヒドロ−３−クロロ −７−シクロ７’ｔ＝ピルメチル−２−ヒドロキシ−ベンズ［ｄ）−インデノ［ ２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩；（９）トランス−５ ，６，７，７ａ、８，１２４−ヘキサヒドロ−７−アリル−３−クロロ−２−ヒ ドロキシ−ベンズ（ｄｌ−インデノ（２，１−＆、ｌアゼピンまたはその薬剤学 的に受容できる塩； （至）トランｘ−５ｙ６１７．７ａ＋８＋１２４−ヘキサヒドロ−３−クロロ− ２−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−ベンズＣｄ）−インデノ（２，ｌ− ４〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩；および （９）トランス−３−クロロ−５，６，７，７ｇ、８゜１１ｂ−へキサヒドロ− ７−メチル−チェノ〔２′。

３’：４，５）シクロペンタ（１，ｚ−ａ）（３）ベンズアゼピン−２−オール またはその薬剤学的に受容できる塩。

特に好ましい化合物は以下のものである。

（１）トランス−５，６，７，７ｇ、８．１２＆−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−３−クロｃＩ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕インデノ−（２，１−６）アゼピ ンまたはその薬剤学的に受容できる塩； ＜２１　　（＋）　−）ランス−５ｅ　６＋　７＋　７ａ、８＋　１２ｈ−ヘキ サヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズ（ｄ）−インデノ （２，１＝＆、］アアゼンまたはその薬剤学的に受容できる塩；（３）（−）− ）ランス−５，６，７，７ａ、８．１２４−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３ −クロロ−７−メチル−ベンズ［ｄ）−インデノ［：２．１−６］アゼピンまた はその薬剤学的に受容できる塩；（４）　トランス−５，６，７ｍ　７ａ、８． １２＆−ヘキサヒトｃ１−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メテルーペンズ ［、ｉ）−インデノ（２，１−１７ゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （５）トランス−５，６，７，７ａ、ｓ、１２＆−へキサヒドロ−２−アミノ− ３−クロロ−７−メテルーペンズ〔ｄ〕−インデノ（２，１−４）アゼピンまた はその薬剤学的に受容できる塩； （６１トランス−５，６，７ｅ　７　ａ　−８−１２ｋ−へキサヒドロ−２−ヒ ト京今シー７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ［２，１−ｈ］アゼピンまたは その薬剤学的に受容できる塩； （７＋トランス−５，６，７，７ａｔ　８，１２＆−へキサヒトＩ：Ｉ−３．７ −シメチルー２−ヒドロキシ−ベンズ［ｄ）−インデノ（２，１−＆）アゼピン またはその薬剤学的に受容できる塩；および （８）トランス−５ｍ　６，７．７ｇ、８，１２ｈ−””キサヒドロ−２−ヒド ロキシ−３−クロロ−７，８，８−トリメチ〃−ベンズ［ｄ）インデノ（２，１ −１，１アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩。

本発明の他の観点は式Ｉの化合物を、精神病、痛みおよび／またはうつ病の処置 に有用な薬剤組成物の製造に用いることである。

本発明のさらに他の観点は、式ｌの化合物を薬剤学的に受容できる式Ｉの化合物 と混合することよりなる。

不発明のさらに他の観点は、式ｎ、　ｘｔ、　距およびＸＩＶを有する中間体か らなる。

ｎ　　　　　　　　　　　℃ Ｘｕｘｔｖ これらは式Ｉの化合物の製造に有用である。これらの式中、 Ｒは水素原子、アルキル、−ＣＪｉ、ＣＣｌ１＝Ｃ，またはλ１．Ｒ１１および Ｒ１１は同一か、または興なり、それぞれ水誰厘子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキ〃、アルキルチオ、アルアルキルフイニ〃、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；す； Ｗは水素原子、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環のは縮合チオフェンまた は砧合ベン七ン環であり、縮合ベンゼン環は後記に定めるｔｔｉｔ換基Ｚで置換 されていてもよ（； Ｒ３およびＲ１は互いに無関係に水ｘｌＡ子（ただし双方が水素原子であること はない）、アルキル、アルフルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロ命ジア ルキルまたはアル；キシアルキルであり； さらに、Ｒ２およびＨｍの一方か上記に定めたものである場合、他方は−Ｒ’Ｎ Ｉｔ″Ｒ６であってもよく（ここでＲ４はアルカンジイルであり、Ｒ１は水素原 子もしくはアルキルであり、Ｒ１はフルキルであるか、またはＲ１とＲｅはｇｊ Ｌ素原子と一緒に１−７ゼチジニル、１−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル、１ −（４−フルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくは１−へキサヒドロ アゼピニル基な形成する）、 さらＫまた、Ｒ″とＲｓはｉｉ！累原子と一緒に１−７ゼチジニル、ｌ−ピロリ ジニル、ｌ−ピベリシニ〃、４−％ルホリニル、１−（４−フルキルピペラジニ ル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシア ル今ルビペラジニル）、１−（３−１）’ロキシアゼチジニル）、１−（３−フ ルキルピペラジニル）、１−（３−にドロキシピロリジニル）、１−（３−７Ａ −コキシピロリジニル）、１−（３−もしくは４−ヒトロキシピペリジニＡ−） ％　１−（３−もしくは４−フルコキシビペリジ：ｆ−ル）、１−（４−オキソ ピペリジニル）または１−（３−オキソピペリジニル）ＩＩな形成してもよく； さらにまた、Ｒ怠が水素原子である場合、Ｒ−は−ＣＩｉＲ”Ｃ０ｔ）ｔ”　　 であってもよく、ここでＲ１およびＲ畠は互いに無関係に水素Ｊ子、アルキルま たはアルアルキルであり； Ｒゝはアルキル、アルアルキル、アリール、アル：キシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、シクロアルキル、１−７ダマンチル、シクロアル−キシアル キル、アル；キシ、アルア／Ｉ／コキシ、シクキシルコ今シ、アリールオ井シま たは−ＣＩｉＲ’ＮＩＨｔ”であり（ここでＲ？およびＲ１は前記に定めたもの である）；Ｒ′はＣ，−Ｃ，アルキルであり；七して２は前記に定めたｘ１アミ ノ、アルキルアミノまたはたはアリールである〕。

本発明の他の散点は、構造式Ｉを有する化合物の製法において、 ！ 〔式中− 五は水素原子、アルキル、　−ＣＥ、ＣＥ＝ＣＥ、またはＲ１，Ｒ１１およびＲ ｌｔは同一か、または異なり、それぞれ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、７々フキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｗは 水素原子、ヒドロキシｌたはアルコキシであり；ｍ（９は縦合チオフェンまたは 縮合ベンゼン環であり、縦合ベンゼン環は後記に定める置換基２で１１換されて いてもよく； Ｒ１およびＲゝは互いに無関係に水素原子（ただし双方が水素原子であることは ない）、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはアル；キシアルキルであり； さらに、８才およびＨｍの一方が上記に定めたものである場合、他方は−Ｒ４！ ＩＲ”Ｒ”　　であってもよく（ここでＲ４はアルカンジイルであり、Ｒゝは水 素原子もしくはアルキルであり、Ｒ１はアルキルであるか、またはＲ＄とＲ６は ＳＲ素原子と一緒に１−アゼチジニル、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル、 １−（４−フルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくはｌ−へキサヒド ロアゼピニル基を形成する）、 さらにまた、ＲｔとＲ１は窒累厚子と一緒Ｋ１−７セチジニル、ｌ−ピロリジニ ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−フルキルピペラジニル） 、１−（４−フルコキシアルキルピペラジニルン、１−（４−ヒドロキシアルキ ルピペラジニ／１／）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アル ；キシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−フル キルピペラジニル八　１−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル）、１− （３−もしくは４−フルキルピペラジニル）、１−（４−オキソピペリジニル） ＝たはｌ　−（３−２−井ンビーリジ二ル）塊を形成してもよく； さらに＝た、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ３は−ＣＩＩＲ’ＣＯ，Ｒ番であっ てもよく、ここでＲ？およびＲ１は互いに無関係に水素原子、アルキルまたはア ルアル井〃であり： Ｒ−はアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカ ルボニル７にキル、シクロアルキル％　ｌ−７ダマンチル、シクロアルコキシア ルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまた は−ＣＢｋ’ＮＥＲ＆であり（ここでＲ７およびＲ１は前記に定めたものである ）；そして ２は前記に定めたｘ、７ミノ、アルキルアミノまたはことをＩ！＃徴とする。

式Ｉによる化合物は構造式■の化合物を脱水触媒の存在下に分子内縦合させるこ とＫより製造できる。有効な脱水ＰＢ課には硫酸、メタンスルホン酸、トリフル オロメタンスルホン酸、リン酸および無水７フ化水素酸が含まれる。

上記の分子内縮合は種々の温度および圧力、たとえば０〜１００℃で、減圧、大 気圧、またはＷ圧下に行うことができる。不活性溶剤を用いるか、または反応を 溶剤の存在下で行うことができる。目的生成物を得るのに要する時間は温度、圧 力およびバッチサイズに応じて若干異なるが、反応は一般に２４時間以内に終了 する。

１　式■の化合物は式■のアミンを式■の化合物と反式■の化合物となし、 ■ 次いで式■の主成物中のカルボニル基を還元することにより得られる。記号りは 一般に°脱離基”として知られる容易にａｍしうる部分を表わす。当技術分野で 用いられる逼切な脱離基にはハライド、たとえば虐累原子、兵素五子またはヨウ 素原子、およびＯＳ　Ｏ，Ｒを示すが、これらＫｖｋ定されず、ここでＲは水素 原子、アルキル、ペル７ＪＩ／オロアルキル、アルアルキル、またはアリール（ たとえばパラ−トルエンスルホニル）である。還元工＆に用いる好ましい還元剤 にはＮａＢＥ４、ＬｉＡＩＥ４、ＢＢｌ、およびＮａＡＩＥ、　（ＯＣＲ，ＣＭ 、ＯＣＥ、）ｔが含まれる。還元剤、たとえば炭素担持パラジウムまたはラネー ニッケルおよび１〜１０気圧の水素ガスを用いる接触還元も有効である。

ｂ　式■の化合物は式■のアミンと式■の化合物を上記節に記載の条件下で、た だし還元工程なしに反応させることによっても得られる。

鴇　　　　　　　　　　　　　　　　　　■式■のアミンは当業者に既知の方法 により製造され、これにはＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｋａｍ、５２．１６４９（１９８ ７）が含まれる。

轍　式■の化合物は、式Ｘのアルデヒド胞ＣＲ’−１またはケトンＭＣＲ”＝フ ルキル）と式ｌのアミノアル；−ルを適宜な還元剤、たとえばナトリウムシアノ ボロヒドリドの存在下に２Ｂ４〜７で反応させることにより製造できる。

１ｖ１式■の化合物は式■の化合物と式Ｘのアルデヒド類またはケトン類を反応 させ、あらかじめ縮合反応水を除去したのち、得られた中間縮合反応住成物を還 元剤、たとえばｙ・ＢＥ、もしくはＮａＣＮＢＥ、で還元することにより、また は触媒、たとえば炭素上パラジウムもしくはラネーニッケルを用いて１〜１０気 圧の水素雰囲気下で接触還元するととＫよっても製造できる。

（Ｅ）　式ｌの化合物は次式の化合物 を適宜な還元剤と反応させて式ｌの化合物となすことによっても製造できる。好 ましい還元剤は水素およびｍ−−／　１１）、が％に好ましい触媒であるーおよ びＮａＣＮＢＢ、からなるＣｐＥ４〜７、好ましくは酢酸の存在下）。

式（の化合物は、たとえば式Ｘ■の化合物１ｗと同じく１−ハロー２．２−ジア ルコ井シェタンと、適切な浴剤、たとえばジメチルホルムアミドおよび触媒、た とえばアルカリ金属ヨウ化物、好ましくはヨウ化カリウムの存在下に反応させて 、成立１（Ｒ’はＣ，−Ｃ，アルキルである）の化合物となすことにより製造で きる。

ＸＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　）ＧＩＩ弐■の化合物を 強酸、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸メタンスルホン酸または硫酸と、 約０〜２５℃の温度で反応させて弐℃の化合物、およびさらにｌがＯＢまたはＯ Ｒ’である式ｌの化合物となすことができる。

Ｃ３式ｌの化合物は式ｘｒ％Ｔの化合物語 を還元剤、たとえばＬｉＡＩＭ４またはＢＢ、、好１しくはＢｌｌ、と、約０〜 約７０℃の温度で反応させて式ｌの化合物となすことによっても製造できる。

式■の化合物を製造するための一方法を以下に示す。

この方法はＹがＵＥまたはアル−キシである場合に４９に利用できる。Ｙが他の 定められた置換基の１つである場合は、下記の工程のはかに当技術分野で既知の 付加的工程が必要であろ５゜化合物ソはます式ｘｖの化合物なＸＶａの化合物と 反応させて ｇｈｄ ＸＶ　　　　　　　　　　　ＸＶａ 式Ｗの化合物となし これを酸性水Ｔｓ、たとえばトルエンスルホン酸またはオキシ塩化リン／ピリジ ンにより、約２０〜約１２０℃の温度で連続的に水を除去しながら脱水して、式 ■の化合物となすことができる。

式■の化合物を、憔−クロロ過安息香酸により約０〜約２０℃の温度で、次いで アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムと接触させ、続いて強い鉱酸 と接触させることにより酸化して、式諜の化合物となすことかできる。

次いで式■の化合物とフルキルアミンを、連続的に水を除去しながら反応させて 式恵の化合物となし、次いでこれを！ｆＢ＊、たとえば亜鉛禾およびｈ酸または Ａ’　ａＣＡ’Ｂ１１ｍの存在下Ｋｐｌｉ４〜７で、好ましくは酢飯またはナト リウムシアノボロヒドリドの存在下に酢酸の存在下で還元して、式■の化合物と なし、 次いでこれを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＤＭＳＯと極性非プ ロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる混合溶剤中で強 塩基により処理して、式ぶり化合物となすことができる。用いられる強塩基は好 ましくはカリウム−ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムである。

あるいは式■の化合物とＢＢｌ−硫化メチルなハロカーボン系溶剤（たとえばＣ Ｈｔ　Ｃ１ｔ　）中で２０〜６５″において反応させ、得られた反応混合物を８ ０〜１２０°の温度で混合溶剤系、たとえばジグ之イム／ＣＥ、Ｃ４、中におい てヒドロキシルアミン−〇−スルホン駿で処理して、弐回の化合物ＫＲ＝Ｅを付 与することもできる。

式回の化合物なハロアセチルハライドと接触させて式ｍの化合物となすことかで する。

夏■ こｎを光で照射して式正の化合物となし、■ 次いでこれを還元して式Ｉの化合物となすことができる。

上記の方法Ａ〜Ｃにおいて、特定のＲ，Ｒ”、λＩＩ％ＲＳｔ。

Ｗ、ｘ％Ｙおよび２基を反応中保護しておくことが望ましく、および／または必 璧である。通常の保掻基が有効である。たとえば次表の第１４に挙げる基を同夛 の籐２欄に示すように保霞することかで鎗る。

もちろん、当技術分野で周匂の他の保護基も使用できる。

ｌまたは２以上の反応ののち、保護基を標準法により除去することができる。

また、式１中ノア＜、　ＲＩ、Ｒ１１％Ｒ１−ｒ、Ｘ、Ｙお！ＵＺ基は、化合物 を合成する原料の適宜な適訳により、または式ｌの化合物を、そのに！に基から 目的とする他のＲ１Ｒ１、Ｒ１１Ｊｌｔ、　ｊＪ／、　Ｊ（％Ｙ基への変換な行 うのに透した試薬と反応させることＫより、変化させることができる。

たとえば置換ｉｋ塩素原子は、塩菓化剤、たとえばスルフリルクロリドと、非反 応＠溶剤中で反応させることによ９、水素原子の代わりに付与することができる 。Ｘ位のヒドロキシメチル置換基は、適宜な溶剤系、たとえばジメトキシエタン および水性水酸化カリウムよりなる混合溶剤系中で、高められた温度において、 ホルムアルデヒドと反応させることｋより、水素原子の代わりに付与することが できる。このとドロ井ジメチル置換基は、触媒、たとえば水酸化パラジウムを用 いて水累芥囲気中で加圧下に反応させることＫより還元して、メチル基となすこ とができる。メトキシ置換基は、水素化ナトリウム、ＤＭＦおよびエタンチオー ルの混合物中で還流することにより、またはｆｌｋ塩酸との反応により、ヒドロ キシに変換できる。他の置換は′Ｉａ準法により達成される。

ことおよび請求の範囲において用いる下記の語は、特に明記しない限り下記の範 囲ケ含む。

ハ１２−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを嵌わ丁： アルキル（たとえはアルキルチオ、アル；キシ、アルアルキル、アルコキシアル −キシなどのアルキル部分を含む）−１〜６＠の炭素原子を含むｍ鎮または分枝 鎮状のｇＬ素鎖を表わす； シクロアルキルＭ（シクロアルコキシ基のシクロアルキル部分を含む）　−３〜 ７伽の炭素原子を含む飽和炭素環を表わす； アルカンジイル−１〜６個の炭素原子を含む二価の直鎖ｌたは分枝鯖状炭化水累 鎖を表わし、有効な２本の結合はそれの同一の、または異なる炭素原子から出る 、たとえばメチレン、エチレン、エチクデン、　−Ｃ１ｉ、ＣＭ、ＣＢ。

−１−ＣＥ、ＣＥＣＢ、、＝ＣＥＣＢ、ＣＥ、など；アリール（たとえばアルア ルキルまたはアルアルコキシ基の７リ一ル部分を含ｔｒ）−非置換フェニル、お よびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより モノ置換されたフェニル。

式■の化合物は鎮痛、抗コリン、攻撃抑制および全身性精神安定作用をもつ。従 って不発明は、式■の化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合わせたも のからなる薬剤組成物、および有効量の式Ｉの化合物を罹患動１１！ＥＩＫ投与 することＫより、嘩乳動ｆｍにおいて精神病、精神分裂症もしくはうつｇＲを含 む精神１１１！！Ｆを治療する方法、または喘乳動−において価みもしくは不安 を抑制する方法を包含する。式１の化合物は持続的な作用を与える。

ＸおよびＹがヒドロキシであり、Ｒが水素原子である特定の式Ｉの化合物は腎血 管艮張桑としても有効である。

従ってこれらの化合物は薬剤学的に受答できるキャリヤーと組合わせて薬剤ｍｇ 物中に、および哺乳動物に腎崩管拡張効釆を示す麓のこの極の化合物を投与する ことにより高血圧を抑制する方法に用いることができる。

本発明は式Ｉのトランス異性体を目的とするが、ラセミ混合物もｗ用である。従 って式ｌのトランス化合物を２セミ混合智から分離する必畳はないと考えられる 。この檀の異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。ｑ＃ に指示しない限り、ここに記載する製法によれば可能性のある構造異性体をすべ て含む生成物分布が得られるが、生理学的応答は立体化学構造に応じて異なる可 能性があると解される。異性体は常法、たとえば分別結晶化またはＥＰＬＣＫよ り分離できる。

環ρは縮合チオフェン環を表わし５る。この積の縮合チオフェン環中のイオウ原 子は、環の非縮合位置のいずれかにある。

式！および！Ｓの化合物は＃［和されていない形、または水和形を含めてｆ＃媒 和された形で存在しうる。一般に、薬剤学的に受容できる治剤、たとえば水、エ タノールなどで溶媒和された形のものは、本発明の目的に離して＃！媒和されて いない形のものと均等である。

式ｌおよび！８の化合物は有ｍ＊および無＊Ｉｌと薬剤学的に受答できる塩ｅン 形処しうる。扁の形成に過した酸の偽は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、 マロン酸、サリチル賑、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ インｗｋ％メタンスルホン酸、ならびに当技術分野で周知の他の鉱酸およびカル ボン撒である。

塩類は常法により、遊離塩基形を塩類の形成に十分な量の目的酸と接触させると とＫより製造される。塩類を一！な希塩基水溶液、たとえば希水酸化ナトリウム 水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水紮ナトリウムで処理することに より、遊離塩基を再生しうる。遊離塩基形はある種の物理的特性、たとえば極性 溶剤中での溶解性においてそれらの各塩形と若干異なるが、他の点では塩類は本 発明の目的に対してそれらの各遊離塩基形と均等である。

式Ｉの化合物は抗精神病活性および抗５っ活性な示すべく企画された試験法にお いて栗埋活性を示す。これらの化合物は薬剤治療用量において無毒性である。

崩合抑制活性 神経組織において再現性のある生理学的変化を生じうる多くの化合物は１または ２以上のレセプタ一部位に結合することｋより作用すると考えられる。標的器官 または組織のホモジネートを用いたインビトロ試験においてこれらのレセプタ一 部位と強く相互作用する化合物は、インビボにおいて投与された際にも同様な！ 性を示すと予想され、従って有効な治療薬および／または診断薬として＊＆研究 するための叛補となる。

インビトロにおけるレセプタ一部位へのある化合物の結合は、結合の特異性およ び有′！Ｉｎ部位の飽和性によって証明される。Ｄ−１およびＤ−２レセプター の結合を解明する方法、ならびにデータの解釈がビラード（ＢｊｊＪａｒｄ）　 　らＬｉｆｅ　　Ｓｃ１ｍ悴ｇａａ　　３５、１８８５（１９８４，）に記載さ れており、この場合ドーパミンＤ−ルセプターに対するベンズアゼピンＣＲ）　 −（＋）　−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−５−７ 二二ルーＩＢ−３−ベンズアゼピン−７−オール・ヘミスレエート＜ｓｃｈ　　 ２３３９０）の結合が解明されている。

Ｄ−ルセプター結合に対する選択性はＤ−２レセプタ一結合と対比して、Ｄ−２ レセプター占有に伴う不都合な潜在的に不可逆性の秤台学的副作用を避けるとい う治療上の利点を与えると考えられる。

材料および方法 トリチワム化５ＣＥ２３３９０およびトリチウム化スヒヘロン（有効なり一２レ セプターリカンド）を前記とラードらの文献の記載に従ってＯＡ製し、必要に応 じ０．０５λトリス酸衝液（ｐｌｉ　　７．４）中に系列希釈した。本発明化合 物な本明細書の記載に従って合成し、必要に応じ０．０５Ｍ　）　’）ス酸衝液 （、Ｂ　７．４）Ｋ希釈した。

組漱のｉｉＩ製 チャールズ・リバー・ブリーディング・ラポラトリーメ（マサチェセツツ州）か らの臣のスジ２−クードーレイ２ツ）（２００〜２５０ｔ）を用いて脳組織を得 た。

２ツトを人道的に層殺し、それらの脳を摘出して氷に乗せたａＳ条組織（５ｔｒ ｉａｔａＬ　ｔｉａａｓａ　）を切除し、プールし、１００容ｔ（替／、）の氷 冷５０惰にトリス鞭衝液、ｐｔ７．４ｃ２５℃）甲でホモジナイズした（ブリン クマン・ポリトロン、１０秒）。ホモジネートを２０，０００ｘｆで１０分間遠 心分離した。祷られたペレットをトリスｌｌ！：衝液午で再度ホモジナイズし、 再び遠心分離した。

ｊｌｌペレットは１２０　ｔｍＭ　−ＮａＣ１，５鴨Ｍ　−ＫＣｌ、　　２ｔｐ ｂＭ−Ｃａｃｔ　ｔ−および１　情Ｍ　・ＭｇＣ７，ｆ含有する５０、Ｍ　）リ スｉ＆看液ＣｐＨ７，４＞に再懸濁された。

アッセイ ポリプロピレン製インキュベーション試験管に下記のものを入れた。極々の良度 の各被験化合物１００μ！−メチルセルロース４■／ＩＬｔｋ含有する０、０５ ｊ／）リスＣｐＢ７．４）に俗解または懸濁−、トリスＩｌｋ責液中のＢＥ−５ ＣＥＩ　　２３３９０浴液ＺｏｏμＥ（最終の反応混合物濃度−〇、３ｎＭ）ま ｙｌ：はトリス緩衝液中のｓＨ−スビペロン（最終１ｊｋＫ　−０，２ｓ　Ａｌ ）、および組９８濁液８００　ｐｔ（約３ｍ９／アツセイ）。試験管を３７℃で １５分間インキエヘートシ、ワットマンＧ　Ｆ　／　Ｂ　：ｙイルターによって 速やかに減圧Ｆ遇し、氷冷した５　Ｑ　ｍＭ　）　リス緩衝液（ＰＨ７，４）　 ４ａ＋ｊｒ＜回り７７．した。フィルターを７ンテＶ−ジョンバイアルに移し、 シンデレーター（シントシル、アイソラボ社）１０ｄにより２５℃で１６時間平 衡化し、液体シンチレーション計数管により放射能ｔｔ＠定した。ビラードらの 記載に従って関係式１ｉ″″Ｉｃ５ｏ／（１＋（［Ｌ）／４）　）を用いてＸｉ 　＠を測定した。式中、ノＣｓａ　−特典的に結合した”Ｍ−５ｃｋ　２３３９ ０　の５０％を置換するのに必要な被ｕＩＬ薬物の濃度、〔Ｌ）−アッセイに用 いた次射性リガンドの濃度、ＳよびＸＤ−解離定数である。

結果 不発明の一連の化合物に関するアッセイにより測定された抑制定数（４）ン下巳 の第１表に示す。

本発明は憾のデリバリ−システムｔも包含し、これには経皮デリバリ−が含まれ る（必ずしもこれに限定されない）、経ｇＬｍ成物はりシーム剤、ローションお よび／また舎ヱ乳剤の形をとることができ、この目的のために当技術分野で一般 的なマトリックスｍまたは貯留裂の経皮パッチに含有されてもよい。

好ましくはに刑は単位用型剤形である。この形態の場合、製剤は適量の有効化合 物を含有する単位用量に小分割され℃いる。単位用型剤形はパッケージ製剤であ り℃もよく、各パッケージは区別された量の製剤、たとえばバイアルまたはアン プル中のバクット錠剤、カプセル剤および散剤ｖＰ３ｊＭＪ、する。単位用型剤 形はカプセル剤、カシェ−剤％Ｌ＜は錠剤自体であってもよく、これらのいずれ かが過工な数量パッケージされたものであってもよい。

単位用量製剤中の有効化合物の亀は憐々の用途、および有効成分の効力ならびに 意図する処置法に従って１〜１００Ｍｇの範囲で変更または自警される。これは 約０．０２〜約２．０■／確の用量に相当し、これを１日１〜３回の投与に分割 することもできる。組成＠は所望により他の′＠僚県な官有し℃もよい。

用１は患者の要件、処置される状態の程度、および用Ｖる個々の化合物に応じて 変えられる。個々の状況に遥した用量の決足は医療の分野の専門家が容易になし うる範囲のものである。１日童全体な分割して９童ずつ１日にわたって、または 連続投与手段により投与することができる。

本発明を以下の実施例により例示するが、これらは本発明の範囲を限定するもの と解すべきではない。他の８路および同族構造は当業者に自明であろう。

トラ／スー６−メチル−５，６，７，７ａｓ　８＝　１２４−ヘキサヒドロ−２ −ヒドロキシ−３−りｔ２０−ペンゾ還流冷却器および添加ろうとを備えたｓ　 ｏ　ｏＭｔの三ロフラスコにマグネシウムリボン４．６　ｆ　（，１８９ミリ七 ル）および田つ素結晶１個を装入した。クラス；を乾燥ｉｉ素で７ラツシし、そ の間火炎で短時間加熱した。冷却後、乾燥エーテル２００μ中の２−クロロ−５ −ブｐモ７二ソー、ｂ３８．０ｆ（０，１７２ｊリモ／Ｉ／）の溶液２５−を添 加ろうとから添加し、フラスコを短時間加温して反応を開始した。次いで溶液を １時間にわたって、ｌｉ和な遺流が維持される速度で添加した。添加終了後、反 応物をさらに３時間、加熱ｌｌ流した。フラスーを氷−塩浴中で０＠に冷却し、 乾燥エーテｙ１００ν中の１−インダノンのｆ＃液を９０分間にわたって添加し 、その間反応ｉｔ度を０００以下に維持した。次〜で反応物を室温で一夜攪拌し 、次いでＩＭ、ＨｃｌＷ液でｐＥ　　７となし反応停止した。

水層な分離し、エーテル２００−で２回抽出した。エーテル層を合わせて乾燥さ せ（ＭｇＳＯ４）、　蒸発させて油を得た。これを、ヘキサン中の５％酢酸エチ ルで溶離するＥＰＬＣにより精製して、目的生成物２３．４ｆ’に得た。

２００ＭＥｔＮＪＩＲ（ＣＤＣＩｓ）４３．５１ｃｄ、２Ｅ、Ｊ−２Ｅｇ）、３ ．９５（ａ、３ｊ？）、６．５９　（ｔｒ、　ＩＪ　、　／＝　２Ｂｇ　）、６ ．８５−７．５８　（雫、７Ｂ） Ｂ、　　）ランス−１−（３−メトキシ−４−りｐロ７二二＃）−２−インダン アミン を燥ジグライム７Ｑｗｔに俗解した、工程Ａで得た化合物１フ、９ｔ（６９，７ ミリモル）の溶液を％塩化メチレン中の２ＭｆＮランー硫化メチル＊會体１１． ６−で外場した。

■燥ジグライム５０μ中のヒドロキシルアミン−〇−スルホｙ＊８．１３　ｆ　 （７１，８ミリ％＆　）　ｆ）浴１ｆｉｋｆｆＳ７ＫＪ　Ｌ、１００℃で６時間 攪拌を続けた。室温に冷却したのち、３Ｎ−ＢＣＩを添加して酸性となし反応停 止した。次いで２時間攪拌した。反応物を水３００−で希釈し、酢酸エチル２０ ０−で３回抽出した。水層を固体水酸化カリウムで塩基性となし、酢酸エチル３ ００−で３＠抽出した。

有機層をｔ燥させ（ＭｇＳＯ，）、Ｗｋ発させた。勉渣をシリカゲルカラムに導 通し、まずヘキサンで、次〜１で１０％メタノール−塩化メチレンで溶離して、 目的のアミン５．４７ｆＣ２８％）を得た。

２００ＭＥｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）　ｄ　２．７６　（ｄｄ、　ＩＪ　、　Ｊ ＝９．１６７／寥）、３．２４　（ｄｄ、　ＩＢ　、　／＝８．１６Ｂ謬）、３ ．８６Ｃｄ、１Ｂ、Ｊ＝ＢＢ寥）、６．７０−６．９０　（ｍ　、　３Ｅ　）、 ７．１０−７．３０　（ｍ　、　４Ｅ　）乾燥ＤＡＦ３Ｓ−中の工％Ｂからのア ミン１．０ｔ（３，６５ミリ七ル）、２−ブロセアセＦアルデヒドジエチルアセ ターＡ１０．５５＊（３，６５ミリモル）、および無水炭酸カリウム１．０　ｆ 　（７，３ミリモル）の混合−な１５０°で４時間攪拌した。室温に冷却したの ち、混合智をエーテル３００−に注入し、水５０−ずつで３回洗浄し、乾燥させ （Ｍ　ｔｔ　Ｓ　Ｏ４）　ｓ蒸発させた。残渣をｌ：１ヘキサン−酢酸エチルで 溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的性成物を油として 得た。

２００　ＭＪｓ　ｈＭＲ（ＣＣＤｌ５）　ｄｌ、１５　（ｔｒ、６Ｂ　、　／＝ ７１１ｇ）、２．７０−２．９０　（愼、３Ｂ）、３−２０−３．７０　（鴨。

６Ｂ）、４．０９（ｄ　、ＩＢ、Ｊ＝８Ｂ霧）、４．５５（ｔｒｌｌＢ。

Ｊ＝５Ｍ露）、６．７０　６．９０（ｓ、３Ｂ）、７．１０−７．３０［２，１ −４）アゼピン 塩化メチレン１００−に溶解した、工程Ｃで得たアセタールの溶液なＯ″で、ト リフルオロメタンスルホン酸１００−を１０分間にわたって低速の定常流で添加 することにより処理した。混合物をＭ温になるまで５４間攪拌した。混合物を再 び０°に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで惧１１／ＣｐＥ７となした。混合物 を塩化メチレン１００１１７ずつで３回抽出した。Ｍ機層を乾燥させＣＭｔｔＳ Ｏ＊）、蒸発させて、上記エナミン０．５７ｆｋ暗色の油として得た。

２００ＭＥｓ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）４２．７９（ｄｄ、ｌＢ、／＝８Ｅ雰、１ ５ｊ？ｇ）、３．５Ｏ−３−５９（餌、２Ｂ）、３，７８（ａ、３Ｂ）、４．２ ７Ｃｄ、ＩＥ、ノ＝６Ｅ廖）、ｓ、２ｘ（ｄ。

ｌｊ？、Ｊ＝１０Ｅｍ）、６．２３（ｄｄ、ＩＢ、Ｊ＝５．１０Ｂｇ）、６．９ ９（ａ、ＩＪ？）、７．１８（ｓ、ｌｊ？）、７．２０−７．５５ヒドロ−２− メトキシ−３−クロローベンメ（ｄ〕イエ程りで得た粗製エナミンを無水エタノ −ｙ２ＱＮｔに溶解し、ナトリウムシアノボロヒドリド０．１２Ｆ（１，９１ミ リモル）で処理した。こｎｒｉｃ氷酢酸０．１０８１Ｌｔを添加し、混合物を室 温で３時間攪拌した。１１４−ｌｉｃｔ　１０１Ｅｔにより反応ｆｔ停止し、３ ０分間攪拌した。反応智を３０％ＮＧＣ）Ｅで塩基性となし、酢酸エチル２５０ −中に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｍａ　ＳＯ２）、蒸発させて、生成物３５ ０■（５３％）を油として得た。

２００　ＭＢｚ　ＮＭＮ　ＣＣＤＣｌ５）　ｄ　３．６０−３−８５　（ｍ、３ Ｅ　）、３．１０　３．４０Ｃｔｈ、４Ｅ）、３．７１（ｓ、３Ｂ）、４．５４ （ｄ、　ｌＥ、Ｊ＝８＆ｇ）、７．０７（ｓ、ＩＢ）、７．１６（ａ。

ｌＢ）、７．２０−７．４０　（愼、４Ｅン工程Ｅで得た化合物３００ダ（１， ００ミり七ル）の溶液をアセトニトリル２０ｍ！ｊＫ溶解し、３７％ホルムアル デヒド水溶液０．４μ（５，３１モル）を添加し、次いでナトリウムシアノボロ ヒドリド０．１（１（１，５９ミリモル）を添加した。３０分後に１氷酢酸の流 加により溶液を、Ｂ　７となし、次いでさらに１時間４５分攪拌した。

溶剤を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル１２５１に入れた。これをｌＯ％炭酸 炭酸水トナトリウム５０ｍ１ｊ浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油を 得た。これをシリカゲル上で酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して、生成ｅｆ１１１１５０■を油とし１得た。

２００ＭＥ寥　ＮＪｄＲ（ＣＤＣＩ、）　ｄ　２．１７　（ｄｄ、　ｌＥ　、　 ！≠１２．１２１ｉ霧）、２．６９（惟、２Ｂ）、２．３７（ａ、３Ｂ）１．２ ．９０−３．４０　（餌、４Ｂ）％　３．７７　（ａ　、　　３Ｅン、　４．６ ７（ｄ　ｒ　ｌＢ、／−＝９Ｂｇ）、７．０３（ａ、ＩＪ）、７．１７（＃。

ｌＥ）、７．２０−７．３５　（講、４Ｂ）−ヒドロキシアミド 工程Ｆで得たＩｊ：酸物１４７１９（０，４７ミリモル）の塩化メチレン１〇− 中の溶液を一７８１′で三共化ホウ８９０μｊＫより処理し、混合物を４時間攪 拌し、その間に室温に達した。反応を！燥メタノールｌＯ−で停止し、１０分間 攪拌した。蓄剤を瓢圧下に蒸発さセ、へ渣を２回目のメタノール１０鄭で処理し た。１０分後に溶剤を１０■Ｅｆおよび５０９で４５分間蒸発させて粗臭化水素 酸塩１８０Ｍ９（１００％）を得た。

２００　Ｍｌｉ　ｇ　Ｎｍ　Ｒ（ｄｓ　−ＤＭ　５　（）　）　４２．９７　（ ｔ　、３　Ｎ　）、２．９０−３．９０　（雫、７Ｂ）、５．０２　（ｄ　、　 ｌＥ　、　Ｊ＝ＢＨｇ　）、６．９９←＊、ＩＥ）、７．３６（鴨、５Ｉｉ）一 部をメタノール−エーテルから再結晶した。

計算値　Ｃ５６，７９Ｂ５．０３　７３．６８実測僅　Ｃ５６，４０Ｂ４．９２ 　　Ｎ３．５５上記の方法および当業者に既知の関連法を適用することｋより、 下記の第■表に挙げる化合物を台底することができる。蕗ｎ表に示す置換基の組 合わせｋついて％　Ｆ％λ１息およびＡｌｌはすべて水素原子であり、υは２， ３位または３．２位で縮合したベンゼンまたはチオフェンである。

第２表 ＯＣＥ、　　　　０１１　　　　Ｅ　　　　　Ｅ　　　　　ＣＥ。

ＣＪ　　　　　ＯＥ　　　　Ｅ　　　　　Ｅ　　　　　ＣＥ。

ＯＣＲ，（ｊｍ　　　　＃　　　　　Ｊ　　　　　Ｃｊｉ。

Ｊ　　　　　　（ＪＪｉｌｉｈＣＪｉ。

ＣＪｉ、　　　　　０１ｉＪ　　　　　Ｊ　　　　　ＣＥ。

（’Ｊ　　　Ｏｌｉ　　１１　　　β　　ＲＢ　　　　　鳩　　　Ｊｉ　　　　 　Ｅ　　　　　Ｃ１ｌ。

ＣＥ、ＲＥｔＪｉＥ　　　　　ＣＥ。

Ｃ４Ｎ１１ＲＢ　　　　　１１　　　　　ＣＪｉｓＣ７ｊ　　　　　ｅ　　　　 　ｍ　　　　　ＪｉＣｊｉ。

ＣＥｓ０　　　　、　　　　　ＪｉＥ　　　　　ＣＥ。

注：　骨＝　０ＣＯＩＷ　（（’ｊｌｓＪｔ補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 特許庁長官　　吉　１）文数　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１６３６ ２、発明の名称 縮合ベンズアゼピン ３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルヮース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　　シェリング・コーポレー シヨン４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ６、添付書類の目録 （１）　補正書の翻訳文　　　　　　　１通稙ニなものはＪ充）浄書（内容に変 更なし） 補正書の翻訳 （英文３８員） さらに、Ｒ１およびＲ１の−万が上記に定めたものである場合、他方は　−Ｒ６ ８Ｒ”Ｒ＊であってもよ（１ここでＲ′は７にカンジイルであり、Ｒｓ　は水素 ぶ子もしくはアルキルであり、Ｒ６はアルキルであるか、またはＪｊＳとＲ６は 窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル％　１−に；’ぺｙリニ ル、１−（４−アル中ルビペクシエＡ／）、４−そルホリニルもしくはｌ−へキ サヒドロアゼピニル基な形成する１゜ さらにまた、Ｒ１とＲ１は窒素原子と一緒に１−７ゼチジニル、ｌ−ピロリジニ ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−フルキルヒヘツジニＡ／ ）、１−（４−アルコ午シフルキルピペ９ジニル）、１−（４−ヒドロキシアル キルビペツジニル）、１−（３−ヒドロ午７７ゼテジニル）、１−（３−アル； キシアゼチジニル）、１−（３−ヒトＩ２１？シピロリジニル）、１−（３−７ Ａ−；キシピロリジーＳル）、１−（３−％しくは４−区ドロキシビペリジニル ）、１−（３−もしくは４−フルコキシビペリジ二Ａ−）、１−（４−オキソピ ペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）壌を形成してもよく： さらにまた、Ｒ１が水素原子である。Ｓ合、Ｒｓは−ＣＨＲ’ＣＯ，Ｒ”　　で あってもよく、ここでＲ？およびＢｓ昏１互いに無関係に水素原子、アル中ルま たはアルアルキルであり； Ｒ９はアルキル、アルアル＄　、Ａ／、アリール、アルコキシアルキル、アリー ルオキシアルキル、アルアル；キシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ キシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ｌ−アダマンチル、シクロアルコキ シアルキル、アルコキシ、アルアル；キク、ククロアルコキク、アリールオキシ または−ＣＨＲ’！１ｌｌＲ”であり（ここでＢｑおよびＢａは前記に定めたも のである１；Ｚは前記に定めたＸ、アミノ、アル午ルアミノまたはたはアリール であり１：そして アル中ル、ならびにアル；キシおよびアルアルキルのアル中Ａ一部分は１〜６儂 の窒素原子な含む厘鍋または分枝鎮状の炭拭鎮を表わし、アリール、およびアル アルキルの７リ一ル部分は非ｍ換フェニル、およびアルキル、ヒトｃＩｗＩＰり 、アルコ呼り、ハロまたはトｖフルオロメチルによりモノ１１１ｇ＆された７工 品ｋを表わす〕。

Ｌｉ１ｌ換基がａ求の範囲纂１項に定めたものであり、ただしＸがｔ）ＣＨ，で あり、ＹがＯＢであり％ＺおよびＲ１が双方ともＢである場合、ＲはＣＭ、であ ることはできない化合−０ （英文４２頁） 七）　トランス−５＊６，７ｔ７ｃｔ８ｔ１２＆−へキサヒドロー２−アミノー ３−クロロ−７−メチル−ベンズＣｄ）−インデノ［２，１１）アゼピンまたは その薬剤学的に受容できる塩： （６）トランス−５ａ６ｒ７＊７ｃＬ＋８ｅ　１２ｂ−へキサヒドロ−２−ヒド ロキシ−７−メチル−ベンズＣｄ）−インデノ［２，１−ｂ］アゼピンまたはそ の薬剤学的に受容できる塩； （７）トランス−５，６ｓ７，７ｇ、８ｅｌＺ６−ヘキサヒドロ−３，７−ヅメ デル−２中上−ロ中シーベンズ［ｄｌ−インデノ［２，Ｌ−ｂ）アゼピンまたは その薬剤学的に受容できる項； （８）トランス−５＊６ｍ？、７ｃＬ、８，１２６−”％キサヒドロー２−ヒド ロキシー３−クロロ−７，８，８−トリメチル−ベンズＣｄ）インデノ［２，１ −６）アセビンまたはその薬剤学的に受容できる塩。

＆　請求の！囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の化合物を薬剤学的に受容 できるキャリヤーと組合わせたものからなる栗剤組成物。

９、　　ｆｌ求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の組成−を用いる。

ｗｔ神病の処置、痛みの処置、うつ病の処置に、および／または腎血管拡張栗と し″Ｃ有用な薬剤組成物の製法。

１０、式璽、工、Ｘ［ＩまたはＸＩＶの化合物：ＩＨ （英文４４Ｊ［） さらにまた、Ｒｔ　が水素原子である場合、Ｒ１はさらニーＣＢＲ’Ｃ０ｔＲ” 　７：ｈツテ％ヨ＜、ＣコＴ：　Ｒ’　オヨ（Ｊ　Ｒ’は互いに無関係に水素原 子、アルキルまたはアルアルキルであり： Ｒ９はアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキクアルキル、アリールオキ シアルΦル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ中シカ ルボ８ＡＩアルキル、シクロアルキル、ｌ−７ダマンテル、シクロアル；キシア ルキル、アルコキク、アルアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまた は−ＣＢＲ１ＮｌｉＲ”であり１ここでＲｇおよびＲ１は前記に定めたものであ るｌ；ＲｇはＣ，−Ｃ，アルキルであり； Ｚは前記に定めたＸ、ニトロ、アミノ、アル中ルアミアルキルまたはアリールで ある）；そしてアルキル、ならびにアル；キシ？よびフルアルキルのアルキル部 分は１〜６＠の炭素原子を含む属領または分枝鎖状の炭素！ａ１に表わし、アリ ール、およびアルアルキルのアリール部分は非置換フェニル、およびアルキル、 ヒドロキシ、アル；キシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェ ニルを表わす〕。

１１、構造式！を有する化合物の製法において、Ｒ＋を水素Ｎ子、７　＃　＋　 ＃、−ＣＢ、ＣＢ　−ＣＨ，４ｐ−６ｚＲ１、Ｒ１１およびＲｌｍは同一か、ま たは異なり、それぞれ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素ぶ子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アル；キシまたはトリフルオロメチルであり；（英 文４６員） Ｒ′はＣ３−Ｃ，アルキルであり； Ｚは前記に定０たｘ１アミノ、アルキルアミノまたはたはアリールである１；そ して アルキル、なうびにアルコキシおよびアルアルキルのアルキル部分は１−６個の 炭素原子な含む［鯖または分枝鎖状の戻素鎖を表わし、アリール、およびアルキ ルの７リ一ル部分は非置換フェニル、およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ 、ハロまたはトリフルオルメチルにより置換されたフエ二ｋを表わす〕； （−次式の化合物な分子内縮合させる：ｔｂ）　　次式の化合物な還元剤と反応 させる：（６７次式の化合＠な還元剤と接触させる：手続補正書（方力 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１６３６ ２、発明の名称 縮合ベンズアゼピン ３、補正をする者 新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　平成　２年　９月　４日　Ｃ送日）６、補正の対象 （１）タイプ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文７、補正の内容 別紙の通り（尚、（１）の書面の内容には変更ない手続補正書（扶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．トランス異性体構造式Ｉを有する化合物およびそれらの薬剤学的に受容でき る塩； ▲数式、化学式、表等があります▼） 〔式中： Ｒは水素原子、アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等が あります▼であり；Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は同一か、または異なり、それぞ れ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは 水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ１２、▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ここでＲ１は上記に定める ものであり、Ｗは水素原子、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環▲数式、化 学式、表等があります▼は縮合チオフエンまたは縮合ベンゼン環であり、該ベン ゼン環は後記に定める置換基Ｚで置換されていてもよく； Ｒ２およびＲ３は互いに無関係に水素原子（ただし双方が水素原子であることは ない）、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはアルコキシアルキルであり； さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上記に定めたものである場合、他方は−Ｒ４Ｎ Ｒ５Ｒ６であってもよく｛ここでＲ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素原子 もしくはアルキルであり、Ｒ６はアルキルであるか、またはＲ５とＲ６は窒素原 子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４ −アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくは１−へキサヒドロアゼビ ニル基を形成する｝、 さらにまた、Ｒ２とＲ３は窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニ ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル） 、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキ ルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アルコキ シアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−アルコキ シピロリジニル）、１−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（ ３−もしくは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル） または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく； さらにまた、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ７ＣＯ２Ｒ５であって もよく、ここでＲ７およびＲ８は互いに無関係に水素原子、アルキルまたはアル アルキルであり； Ｒ３はアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアル キル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは −ＣＨＲ７ＮＨＲ８であり｛ここでＲ７およびＲ８は前記に定めたものである｝ ；そして Ｚは前記に定めたＸ、アミノ、アルキルアミノまたは▲数式、化学式、表等があ ります▼である｛ここでＲ１０は水素原子、アルキルまたはアリール｝〕。 ２．置換基が請求の範囲第１項に定めたものであり、ただしＸがＯＣＨ３であり 、ＹがＯＨであり、ＺおよびＲ１が双方ともＨである場合、ＲはＣＨ２であるこ とはできない化合物。 ３．請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物において、Ｗ、Ｒ１１および Ｒ１２がすべて水素原子である化合物。 ４．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物において、 Ｙがヒドロキシ、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ２およびＲ３は双方と もアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３のうち一方が水素原子、他方がアル キルである）；−ＮＨＲ１（Ｒ１は本素原子またはメチルである）；▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｒ１は水素原子またはメチルである）；または▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｒ９は請求の範囲第１項に定めたものである）で あり；Ｘが水素原子、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり； Ｚが水素原子、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり； Ｒがメチルであり；そして Ｒ１が水素原子またはメチである化合物。 ５．請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物において、 Ｙがヒドロキシ、アミノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼または−ＮＨＣＨ３であり；ここでＲ９は請求の範囲第１項 に定めるものであり； 環▲数式、化学式、表等があります▼は縮合ベンゼン環であり；Ｚは水素原子、 ハロ、アルキルまたは−ＯＲ１であり、ここでＲ１は水素原子またはアルキルで あり；Ｘは水素原子、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり； Ｒはメチルであり；そして Ｒ１は水素原子である化合物。 ６．請求の範囲第１項に記載の下記の化合物：（１）トランス５，６，７，７ａ ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベン ズ〔ｄ〕−インデノ−〔２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる 塩； （２）（±）−トランス５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−へキサヒドロ−２−ヒ ドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕ア ゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （３）（−）−トランス５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒ ドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕ア ゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （４）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−へキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−３−メトキシ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピ ンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （５）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ− ３−クロロ−７−メチル−べンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまた はその薬剤学的に受容できる塩； （６）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−７−メチル−べンゾ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬 剤学的に受容できる塩； （７）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメ チル−２−ヒドロキシ−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまたは その薬剤学的に受容できる塩； （８）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ− ７−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−べンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１ −ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩；（９）トランス−５，６， ７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−アリル−３−クロロ−２−ヒドロキ シ−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容 できる塩； （１０）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ −２−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１ −ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩；および （１１）トランス−３−クロロ−５，６，７，７ａ，８，１１ｂ−ヘキサヒドロ −７−メチル−チエノ〔２′，３′：４，５〕シクロペンタ〔１，２−ａ〕〔３ 〕ベンズアゼピン−２−オールまたはその薬剤学的に受容できる塩。 ７．請求の範囲第１項に記載の下記の化合物：（１）トランス５，６，７，７ａ ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベン ズ〔ｄ〕−インデノ−〔２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる 塩； （２）（±）−トランス５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−へキサヒドロ−２−ヒ ドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕ア ゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （３）（−）−トランス５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒ ドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕ア ゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （４）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−へキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−３−メトキシ−７−メチル−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピ ンまたはその薬剤学的に受容できる塩； （５）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ− ３−クロロ−７−メチル−べンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまた はその薬剤学的に受容できる塩； （６）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−７−メチル−べンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまたはその薬 剤学的に受容できる塩； （７）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメ チル−２−ヒドロキシ−ベンズ〔ｄ〕−インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピンまたは その薬剤学的に受容できる塩； （８）トランス−５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ シ−３−クロロ−７，８，８−トリメチル−べンズ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ 〕アゼピンまたはその薬剤学的に受容できる塩。 ８．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の化合物を薬剤学的に受容 できるキャリヤーと組合わせたものからなる薬剤組成物。 ９．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の組成物を用いる、精神病 の処置、痛みの処置、うつ病の処置、うつ病の処置に、および／または腎血管拡 張薬として有用な薬剤組成物の製法。 １０．式ＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物：▲数式、化学式、表等が あります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ▲数式、化学式、表等が あります▼ＸＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ〔式中： Ｒは水素原子、アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等が あります▼であり；Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は同一か、または異なり、それぞ れ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフイニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは 水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼−ＮＲ１２、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｗは水素原子、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環▲数式、化学式、表等が あります▼は縮合チオフエンまたは縮合ベンゼン環であり、縮合ベンゼン環は後 記に定める置換基Ｚで置換されていてもよく； Ｒ２およびＲ２は互いに無関係に水素原子（ただし双方が水素原子であることは ない）、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはアルコキシアルキルであり； さらに、Ｒ２およびＲ２の一方が上記に定めたものである場合、他方は−Ｒ４Ｎ Ｒ５Ｒ６であってもよく｛ここでＲ４はアルキレンであり、Ｒ５は水素原子もし くはアルキルてあり、Ｒ６はアルキルであるか、またはＲ５とＲ６は窒素原子と 一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−ア ルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくは１−へキサヒドロアゼビニル 基を形成する｝、 さらにまた、Ｒ２とＲ３は窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニ ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル） 、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキ ルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アルコキ シアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−アルコキ シピロリジニル）、１−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（ ３−もしくは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル） または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく； さらにまた、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はさらに−ＣＨＲ７ＣＯ２Ｒ８で あってもよく、ここでＲ７およびＲ８は互いに無関係に水素原子、アルキルまた はアルアルキルであり； Ｒ９はアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアル キル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは −ＣＨＲ７ＮＨＲ８であり｛ここでＲ７およびＲ８は前記に定めたものである｝ ；Ｒ′はＣ１−Ｃ２アルキルであり；そしてＺは前記に定めたＸ、ニトロ、アミ ノ、アルキルアミノまたは▲数式、化学式、表等があります▼である｛ここでＲ １０は水素原子、アルキルまたはアリールである｝〕。 １１．構造式Ｉを有する化合物の製法において、▲数式、化学式、表等がありま す▼ 〔式中： Ｒは水素原子、アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等が あります▼であり；Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は同一か、または異なり、それぞ れ水素原子またはアルキルであり； Ｘは水素原子、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフイニル、アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは 水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ１２、▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｗは水素原子、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環▲数式、化学式、表等が あります▼は縮合チオフエンまたは縮合ベンゼン環であり、縮合ベンゼン環は後 記に定める置換基Ｚで置換されていてもよく； Ｒ２およびＲ３は互いに無関係に水素原子（ただし双方が水素原子てあることは ない）、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはアルコキシアルキルであり； さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上記に定めたものである場合、他方は−Ｒ４Ｎ Ｒ５Ｒ６であってもよく｛ここでＲ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素原子 もしくはアルキルであり、Ｒ６はアルキルであるか、またはＲ５とＲ６は窒素原 子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４ −アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルもしくは１−ヘキサヒドロアゼビ ニル基を形成する｝、 さらにまた、Ｒ２とＲ３は窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニ ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル） 、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキ ルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アルコキ シアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１−（３−アルコキ シピロリジニル）、１−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（ ３−もしくは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル） または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく； さらにまた、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ７ＣＯ２Ｒ３であって もよく、ここでＲ７およびＲ８は互いに無関係に水素原子、アルキルまたはアル アルキルであり； Ｒ９はアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアル キル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは −ＣＨＲ７ＮＨＲ８であり｛ここでＲ７およびＲ８は前記に定めたものである｝ ；Ｒ′はＣ１−Ｃ２アルキルであり；そしてＺは前記に定めたＸ、アミノ、アル キルアミノまたは▲数式、化学式、表等があります▼である｛ここでＲ１０は水 素原子、アルキルまたはアリールである｝〕； （ａ）次式の化合物を分子内縮合させる：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （ｂ）次式の化合物を還元剤と反応させる；▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＩ（ｃ）次式の化合物を還元剤と接触させる：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＩＶまたは次式の化合物ＶＩＩを強酸と反応させる：▲数式、化学式、表 等があります▼ＸＩＩＩことを特徴とする方法。 １２．置換が請求の範囲第１１項に定めるものであり、ただしＸがＯＣＨ３であ り、ＹがＯＨであり、ＸおよびＲ１が双方ともＨである場合、ＲはＣＨ２である ことはできない、請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３．式Ｉの化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤーと混合することよりなる 、薬剤組成物の製法。