HU203537B

HU203537B - Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203537B
Application number: HU8552A
Authority: HU
Inventors: Joel Gilbert Berger; Wei Kong Chang; Elijah Herman Gold; John Welch Clader
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1987-07-15
Publication date: 1991-08-28
Also published as: GR3006671T3; DE3780649D1; ZA875183B; DK9390D0; WO1989000561A1; EP0299101A1; NO177264B; NO177264C; FI93212B; ATE78467T1; NO900186D0; FI93212C; DE3780649T2; EP0363353B1; DK9390A; JPH02504629A; JPH0678317B2; DK162889C; FI900175A0; DK162889B

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kondenzált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin gyűrűrendszert magukban foglaló policiklusos vegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaiknál fogva alkalmasak pszichózis és depresszió kezelésére, azonkívül fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaiként is hasznosíthatók.

A szubsztituált l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepinek ismert vegyületek üyen vegyületekkel találkozunk például a 3 393192,3 609138,4011319, 4284555 és 4477378 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint az 1118688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, amelyek szerint a vegyületek antibakteriális és vérnyomáscsökkentő hatásúak, továbbá hatnak a központi idegrendszerre is.

Atalálmány tárgya ezzel szemben eljárás az (I) általános képletű vegyületek transz-izomerjeinek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására. Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése halogénatom, t jelentése kondenzált benzolgyűrű,

Y jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, antipszichotikus, fájdalomcsillapító és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozunk.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (Π) általános képletű vegyület redukciójával.

A redukciót valamilyen alkalmas redukálószerrel végezhetjük, aminek eredményeképpen a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyös például a katalitikus redukció, különösen platina-dioxid jelenlétében, vagy a 4-7 pH-intervallumban, célszerűen ecetsav jelenlétében, nátrium-(ciano-trihidrido-borát)-tal kivitelezett redukció.

A (Π) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet, illetve hasonlóképpen egy (XXI) általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas oldószerben, így N,Ndimetil-formamidban, valamilyen katalizátor, például alkálifém-jodidok, előnyösen kálium-jodid jelenlétében, valamilyen 2,2-dialkoxi-etil-halogeniddel reagáltatunk, amikor is először egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - keletkezik. A (ΧΙΠ) általános képletü vegyületekből erős sav, például trifluor-metánszulfonsav, metánszulfonsav vagy kénsav hatására, 025 °C-on végezve a reagáltatást, a megfelelő (XI) általános képletű vegyület keletkezik.

A kívánt (I) általános képletű vegyület előállítása végett kiindulhatunk a megfelelő kiindulási vegyületből, vagyis a kiindulási vegyületet úgy választjuk meg, hogy az a megfelelő R, X és Y csoportokat viselő (I) általános képletű vegyületet eredményezze, de eljárhatunk úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk a megfelelő reagensekkel, aminek eredményeképpen az adott R csoportot a kívánt szubsztituensre cseréljük.

A metoxi-csoportot úgy alakíthatjuk hidroxil-csoporttá, hogy a megfelelő vegyületet Ν,Ν-dimetil-főrmamid és etántiol elegyében nátrium-hidriddel viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk, vagy egy másik eljárást követve, hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Hasonlóképpen vihetünk be más szubsztituenseket is a molekulába ismert eljárások segítségével.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító, antikolinerg, antiagresszív és általános nyugtató hatást mutatnak. Ennélfogva a találmány eljárás olyan, elsősorban az elmebetegségek, így a pszichózisok, a skizofrénia és a depresszió kezelésére alkalmazható, valamint fájdalomcsillapító és anxiolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva. Az (I) általános képletű vegyületek hatása tartós.

Az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Y hidroxilcsoportot, és R hidrogénatomot jelent, némelyik a veseereket is tágítja, ezért ezeket mint hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinálva a magasvémyomás-betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál hasznosíthatjuk.

Bár a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek transz-izomerjeinek előállítására szolgáló eljárás képezi, a racém elegyek is jól hasznosíthatók, és nem tartjuk feltétlenül szükségesnek az izomerek szétválasztását. Ilyen értelemben az (I) általános képletű vegyületek izomer formái, illetve azok elegyei is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ha az adott helyen semmi nem utal arra, hogy másképpen értjük, akkor a találmány tárgyát képező eljárás valamennyi lehetséges szerkezeti izomer előállítására vonatkozik, mindazonáltal tudatában vagyunk annak, hogy a vegyületek fiziológiás hatása a térszerkezettől függően különböző lehet. Az izomerek elválasztására egyébként a szokásos eljárások, például frakcionált kristályosítás vagy nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek szolvatált vagy nem szolvatált formában egyaránt létezhetnek. Általában a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal vagy hasonlókkal képzett szolvatált formák a gyógyszerészeti alkalmazás tekintetében azonos értékűnek tekinthetők a nem szolvatált vegyületekkel.

Az (I) általános képletű vegyietek szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Az e célra alkalmas savak közé tar-21

HU 203 537 Β tozik például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav és metánszulfonsav, de említhetnénk más, a szakterület művelői előtt jól ismert ásványi savakat vagy karbonsavakat is. A sókat a szokásos módon, a szabad bázis és a kívánt sav megfelelő mennyiségének reagáltatásával állítjuk elő. A bázisokat a sókból egy alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát híg, vizes oldatával szabadítjuk fel. A sók bizonyos fizikai sajátságok, például protikus oldószerekben tapasztalható oldékonyságuk tekintetében meglehetősen különbőznek ugyan a szabad bázisoktól, egyébként azonban, gyógyászati hasznosításuk szempontjából a bázisok és megfelelő sóik egyenértékűnek tekintendők

Az (I) általános képletü vegyületek az antipszichotikus és antidepresszáns hatás kimutatására alkalmas farmakológiai tesztekben hatásosnak bizonyultak A vegyületek farmakológiailag hatásos dózisai nem toxikusak

A kompetitív receptorkötődés vizsgálata

Jelenlegi tudásunk szerint azok a vegyületek amelyek az idegszövetekben reprodukálható fiziológiás változást képesek előidézni, vagy legalábbis számosán ezek közül úgy fejtik ki hatásukat, hogy egy vagy több receptorhoz kötődnek Azok a vegyületek, amelyek in vitro körülmények között végzett kísérletek során, a megfelelő szervekből vagy szövetekből készült homogenizátumon vizsgálva erős kölcsönhatást mutatnak a receptorokkal, várhatóalg in vivő körülmények között is hasonlóképpen fognak viselkedni, ezért ezekkel a reménybeli, esetleg a terápiában éshf&gy diagnosztikában hasznosítható anyagokkal érdemes további vizsgálatokat is elvégezni.

Valamely receptor és egy hatóanyag in vitro kölcsönhatását a kötés specifikussága, valamint a rendelkezésre álló kötőhelyek telíthetősége mutatja. A D-l és D-2 receptorokhoz való kötődés vizsgálatának módszereit, valamint az eredmények értékelését Biliárd és munkatársai [Life Science 35, 1885 (1984)] írtákle, miszerint a dopamin D-l receptorokkal szembeni kölcsönhatást egy benzazepinszármazék, az (R)(+)-5-fenil-8-klór-3-metil-2,3,4,5,-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-01-hemimaleát (SCH 23390) segítségével határozták meg. A D-1 receptorokhoz való szelektív kötődés erőssége a D-2 receptorokhoz viszonyítva feltehetőleg arányban áll a vegyületek terápiás szempontból előnyös tulajdonságaival, vagyis hogy mentesek olyan, esetleg irreverzibilis neurológiai mellékhatásoktól, amelyek a D-2 kötőhelyek elfoglalásával hozhatók kapcsolatba.

Anyagok és módszerek

Biliárd és munkatársai fent idézett cikkében leírtak szerint állítottuk elő a triciált SCH 23390 jelű vegyületet, továbbá a triciált spiperont, amely a D-2 receptorokhoz jól kötődő ligandumok egyike. A triciált vegyületekből a szükséges oldatokat, 7,4 pH-jú, 0,05 M

TRIS pufferoldattal történt sorozatos hígítással készítettünk el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ugyancsak 7,4 pH-jú, 0,05 M TRIS pufferoldatb^n oldottuk, illetve szuszpendáltuk, és hígítottuk a kívánt mértékben.

A receptorokat tartalmazó szövethomogenizdtum készítése

A Charles River Breeding Laboratories, (Mass.) tenyészetéből származó, hím, 200-250 g tömegű Sprague-Dawley patkányok agyát használtuk a receptorok izolálásához. A patkányokat kíméletesen leöltük, az agyukat kivettük és azonnal jégre tettük. A striatumokat kimetszettük, majd egy Brinkman-féle Polytron berendezésben, együttes tömegükre számolva százszoros térfogatú, jéghideg, 25 ’C-on 7,4 pH-jú, 50 mM TRIS pufferoldatban 10 másodpercig homogenizáltuk. A homogenízátumot 10 percig 20000 g-vel centrifugáltuk, majd az üledéket ismételten TRIS pufferoldatban homogenizáltuk és újból centrifugáltuk. Az így kapott üledéket végül 7,4 pH-jú, 120 mM nátriumkloridot, 5 mM kálium-kloridot, 2 mM kalcium-kloridot és 1 mM magnézium-kloridot tartalmazó, 50 mM TRIS pufferoldatban szuszpendáltuk.

Mérés

Az egyes vizsgálati anyagokat különböző koncentrációban - oldva vagy szuszpendálva -, valamint 4 mg/ml koncentrációban metü-cellulózt tartalmazó,

7,4 pH-jú 0,05 M TRIS pufferoldattal készült mintákból 100 μΙ-t polipropilén inkubációs csövekbe mérünk, hozzáadunk 100 μΐ-nyi TRIS pufferban oldott [³H]SCH 23390 jelű vegyűletet vagy [³H]spiperont - a ligandumok végső koncentrációja a reakcióelegyben SCH23390 esetén 0,3 nM, spiperon esetén 0,2 nM - és 800 μΐ sejtszuszpenziót (ez csövenként mintegy 3 mg szövetnek felel meg). A csöveket 15 percig 37 ’C-on inkubáljuk, majd minden egyes mintát Whatman GF/B szűrőn vákuum segítségével gyorsan átszűrünk, és a szűrőket négyszer 4 ml jéghideg, 7,4 pH-jú, 50 mM TRIS pufferoldattal mossuk A szűrőket egyenként szcintillációs küvettába helyezzük, 10 ml szcintillációs folyadékot (Scintosol, Isolab, Inc.) töltünk rá, 25 ’C-on 16 órán át hagyjuk, hogy az egyensúly beálljon, majd szcintillációs számlálóberendezésben mérjük a radioaktivitásukat.

A Kj értéket Biliárd és munkatársai szerint, a következő egyenlet segítségével határozzuk meg: Kj-ICjo/n+i/IV/Kj))]. Az egyenletben IC₅₀ jelenti a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a specifikusan kötött [³H]SCH 23390 jelű vegyület 50%-át leszorítsa; [L]= a radioaktív ligandum koncentrációja a reakcióelegyben; és K_D=a disszociációs állandó.

Eredmények

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre kapott inhibíciós állandó (Kj) értéket az 1. táblázat tartalmazza

HU 203 537 Β

I. táblázat

X	Y	R	KinM
&	23390	Spipe- rone
Cl	OH	ch₃	o	7	12000
Cl	OH	H	o	7	1580

Az SCH 23390 jelű vegyülettel végzett kompetitív receptorkötődési vizsgálatok során Apott, viszonylag kis Kj értékek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületeke erősen kötődnek a D-l receptorokhoz. Ugyanakkor a spiperon - ez a vegyület nagy szelektivitást mutat a D-2 receptorokAl szemben - esetén tapasztalt magas Kj értékek azt jelzik, hogy ezekhez a kötőhelyekhez az (I) általános képletű vegyületek nem kötődnek specifikusan.

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása végett úgy járunk el, hogy a hatóanyagot közömbös, - gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagokkal összedolgozzuk. Ezek a vivőanyagok szüárd halmazállapotúak, vagy folyadékok egyaránt lehetnek. Megfelelő szüárd gyógyszerformák például a por, tabletta, diszpergálható granulátum, kapszula, ostya vagy kúp. A .. szilárd vivőanyagok egy vagy több összetevőből állhatnak, amely összetevők például hígítószerek, ízjavító anyagok, az oldódást elősegítő anyagok, síkosítószerek, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagok lehetnek. Ide számítjuk még azoAt az anyagoAt is, amelyekből a kapszulák készülnek.

A folyékony gyógyszerforma oldat, szuszpenzió vagy emulzió egyaránt lehet, hogy példát is említsünk, ilyenek a vizes, vagy a víz és propilénglikol elegyével készült, parenterális alkalmazásra szánt injekciós oldatok

A szüárd gyógyszerformák között tartjuk számon azoAt a készítményeket is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át folyékony gyógyszerformává, így oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá, és amelyek mind orális, mind parenterális beadásra alkalmasak lehetnek. Ezek a sajátságos szilárd gyógyszerformák különösen alkalmasak arra, hogy egységnyi dózist tartalmazó kiszerelésben kerüljenek forgalomba, és így egységnyi dózist tartalmazó folyékony gyógyszeré ormát nyerjünk belőlük.

A találmány szerinti eljárással más alkalmazási módnak megfelelő készítményeket is előállíthatunk, említhetjük például, anélkül hogy erre korlátoznánk az eljárást, a bőrön keresztül a szervezetbe juttatható készítményeket. Ezek közé számítjuk például a krémeket, a borogatószereket és/vagy emulziókat, amelyek alkalmazhatók tapasz formájában is, mégpedig úgy· hogy maga a tapasz, illetve más esetben egy kis tartály tartalmazza a hatóanyagot, amint ez a gyógyszerészeiben általánosan ismert a bőrön át felszívódó készítmények bejuttatására a szervezetbe.

Előnyös, ha a gyógyszerkészítmény egységnyi dózisokat tartalmazó formában van kiszerelve. Ez a kiszerelési forma abból áll, hogy a készítményt olyan adagokra osztva tartalmazza, amelyek mindegyike a megfelelő mennyiségű hatóanyagot foglalja magában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet úgy csomagolva, hogy az egyes csomagok adott mennyiségű gyógyszeradagot tartalmaznak Ilyen gyógyszerformák például a csomagolt tabletta, kapszula vagy por, és a csomagolóanyag lehet például fiola vagy ampulla. Megfelelő egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma például a kapszula, az ostya vagy a tabletta magában is, de lehetséges, hogy ezeket a megfelelő számú adagot tartalmazó, a tárgyalt csomagolt készítmények bármely formájában szereljük ki.

Az egységnyi dózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma 1 mg-tól 100 mgig terjedhet, a beadás módjától, a hatóanyag hatékonyságától, valamint a kezelés céljától függően. Ez a mennyiség nagyjából 0,02-2,0 mg/kg-os dózisoknak felel meg, amelyet napi 1-3 részletben adhatunk a páciensnek A gyógyszerkészítmény kívánt esetben még más hatóanyagoAt is tartalmazhat.

A gyógyszerkészítmény adagolása változhat a páciens szüAéglete és a betegség súlyossága szerint, valamint az alkalmazott hatóanyag sajátságainak figyelembevétele miatt. Azadott esetben a megfelelődóziszszint megáüapítása a kezelőorvosra tartozik. Előnyös, ha a napi dózist több részletben, egész napra elosztva Apja a beteg, de alkalmazhatunk olyan kezelési módot is, amely a gyógyszer folyamatos adagolását teszi lehetővé.

A találmány szerinti eljárást az itt következő részben példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmiképpen nem értelmezhetők úgy, hogy az oltalmi kört korlátoznák. Analóg szerkezetű vegyületek előállítása a találmány szerinti eljárással, vagy eltérő technikai megoldások nyilvánvalóan nem haladják meg a szakember köteles tudását.

1. példa transz-5,6,7,7 a, 8,12b-Hexahidro-2-hidroxi-3klór-6-metil-benzo[d]indeno[2,1 -bJazepin

a) l-(4-Klór-3-metoxi-fenil)-l-indén (XXIII) 500 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba bemérünk 4,6 g (0,189 mól) magnéziumforgácsot és hozzáadunk egy jód kristályt. A lombikot száraz nitrogéngázzal átöblítjük, miközben nyílt lánggal rövid időre felhevítjük. Lehűlés után, az adagolótölcséren át hozzáadunk 38,0 g (0,172 mól) 5-bróm-2-klór-anizol 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatából 25 ml-nyit, és a lombikot kissé megmelegítjük a reakció beindítása végett. Amikor a reakció beindult, az oldat többi részét

HU 203 537 Β olyan ütemben adagoljuk - hozzávetőlegesen 1 óra alatt - az elegyhez, hogy állandó lassú visszacsepegés legyen. Ezután a reakcióelegyet további 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd sós jéggel 0 ’C-ra hűtjük, és 90 perc alatt 100 ml vízmentes di- 5 etil-éterben oldva 1-indanont adagolunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 1 n sósavval megbontjuk és a pH-ját 7-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, extraháljuk kétszer 200 ml dietil- 10 éterrel, majd az egyesített éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen egy olaj marad vissza. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, melynek során az eluens 5% etil-acetátot tartalmazó 15 hexán. Az így kapott termék tömege 23,4 g, NMRspektruma (200 MHz, CDC1₃, δ): 3,51 (d, 2H, J-2Hz);

3,95 (s, 3H); 6,59 (t, ÍH), J-2Hz); 6,85-7,58 (m, 7H).

b) transz-l-(4-Klór-3-metoxi-fenil)-2-indán- 20 amin (XXIV)

17,9 g (69,7 mmól), az a) pont szerinti vegyületet feloldunk 70 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben, hozzáadunk 11,6 ml 2 M metilén-dikloridos borán-dímetil-szulfid komplex oldatot, és 65 ’C-on 24 25 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután 50 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldva 8,13 g (71,8 mmól) hidroxil-amin-O-szulfonsavat adunk hozzá, és 100 ’C-on folytatjuk a keverést további 6 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3 n sósav- 30 val megbontjuk és megsavanyítjuk, majd 2 óra hosszáig keverjük Ezt követően az elegyet 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk A vizes réteget kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk A szerves 35 fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk A maradékot szilikagél oszlopra visszük és előbb hexánnal, majd 10% metanoltartalmú metilén-dikloriddal eluáljuk az oszlopot, aminek eredményeképpen 5,47 g (28%) cím szerinti amint kapunk 40

A termék NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃, δ):

2,76 (dd, ÍH, J-9Hz, 16Hz); 3,24 (dd, ÍH, J=8Hz, 16 Hz); 3,86 (d, ÍH, J=8 Hz); 6,70-6,90 (m, 3H); 7,107,30 (m,4H).

c) N-(2,2-Dietoxi-etil)-transz-1 -(4-klór-3metoxi-fenil)-2-indán-amin (XXV)

1,0 g (3,65 mmól), a b) pontban leírtak szerint kapott amin, 0,55 ml (3,65 mmól) 2-bróm-acetaldehiddietil-acetál, 1,0 g (7,3 mmól) vízmentes kálium-kar- 50 bonát és 35 ml NJí-dimetil-formamid elegyét 4 órán át 150 ’C-on keverjük Szobahőmérsékletre hűtve az elegyet 300 ml dietil-éterre öntjük mossuk háromszor 50 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás el- 55 járással, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk, aminek eredményeképpen a kívánt terméket 1,1 g (77%) olaj formájában kapjuk

A termék NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃, δ):

1,15 (t, 6H, J«7Hz); 2,70-2,90 (m, 3H); 3,20-3,70 (m, 60

6H); 4,09 (d. ÍH, J=8Hz); 4,55 (t, ÍH, J-5 Hz); 6,706,90 (m, 3H); 7,10-7,30 (m, 4H).

d) transz-7,7a,8,12b-Tetrahidro-3-tíór-2metoxi-benzo[d]-indeno[2,1 -bJazepin (XXVI)

A c) pontban leírtak szerint előállított acetált feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és 0 ’C-on, 10 perc alatt, lassú, állandó ütemben 100 ml trifluor-metánszulfonsavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd újból lehűtjük 0 ’C-ra, és óvatosan annyi telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 7 legyen. Háromszor egymás után 100-100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott enamin sötét olaj, amelynek tömege 0,57 g, NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,79 (dd, ÍH, J-8 Hz); 3,50-3,59 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,27 (d, ÍH, J=6Hz); 5,21 (d, ÍH, J=10Hz); 6,23 (dd, ÍH, 5Hz, 10Hz); 6,99 (s, ÍH); 7,18 (s, ÍH); 7,20-7,55 (m, 4H).

e) transz-5,6,7,7a,8,12b-Hexahidro-3-kIór-2metoxi-benzo[d]indeno[2,1 -bJazepin (XXVII)

A d) pont szerinti nyers enamint feloldjuk 20 ml vízmentes etanolban és hozzáadunk 0,12 g (1,91mmól) nátrium-(ciano-trihidrido-borát)-ot. Ezután beadagolunk 0,108 ml vízmentes, tömény ecetsavat, : és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 3 órán át, ~ majd 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá, és folytatjuk a’keverést még 30 percig. 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk a reakcióelegyet, 250* ml etil- ; acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott termék egy olaj, amelynek tömege 350 mg (53%), NMR-spektruma (200 MHz, CDClj, δ): 3,60385 (m, 3H); 3,10-3,40 (m, 4H); 3,71 (s, 3H); 4,54 (d, ÍH, J=8Hz); 7,07 (s, ÍH); 7,16 (s, ÍH); 7,20-7,40 (m, 4H).

f) transz-5,6,7,7a, 8,12b-Hexahidro-3-klór-6meúl-2-metoxi-benzo[d]indeno[2,l-b]azepin (XXVIII)

300mg (1,00 mmól), azé) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml acetonitrilben, és hozzáadunk előbb 0,40 ml (5,3 mmól-37%-osvizes formaldehidoldatot, majd 0,10 g (1,59 mmól) nátrium-(cianotrihidrido-borát)-ot. 30 perc múlva az oldat pH-ját cseppenként hozzáadott tömény ecetsawal 7-re állítjuk, 1 óra és 45 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A maradékot felvesszük 125 ml etü-acetátban, az oldatot mossuk 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk Az így kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással, szüikagélen, etil-acetáttal eluálva tisztítjuk A tiszta termék olaj, amelynek tömege 150 mg NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,17 (dd. 1 H, J-12Hz,12Hz); 2,69 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,90-3,40 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 4,67 (d, ÍH, J-9Hz); 7,03 (s, ÍH); 7,17 (s, ÍH); 7,20-7,35 (m, 4H).

HU 203 537 Β

g) transz-5,6,7,7 a, 8,12b-Hexahidro-2-hidroxi3-klór-6-metil-benzo[d]indeno[2,l-bjazepinhidrobromid (XXIX) ml metilén-dikloridban feloldunk 147 mg (0,47 mmól), az f) pontban leírtak szerint kapott terméket, az oldatot lehűtjük -78 ’C-ra és hozzáadunk 90 μΐ bór-bromidot. Az elegyet 4 óra hosszáig keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 ml vízmentes metanolt adunk hozzá és folytatjuk a keverést még 10 percig. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz újból 10 ml metanolt adunk. 10 perc múlva az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 Hgmm-en, 50 ’C-on, 45 percig szárítjuk Az így kapott nyers hidrobromid tömege 180 mg (100%), NMR-spektruma (200 MHz, DMSOdö, δ): 2,97 (s, 3H); 2,90-3,90 (m, 7H); 5,02 (d, IH, J=8Hz); 6,99 (s, IH); 7,36 (m, 5H).

A metanol és dietil-éter elegyből átkristályosított minta elementáranalízise megfelel a számítottnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a „képletben

R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ,iK jelentése halogénatom, t jelentése kondenzált benzolgyűrű,

Y jelentése hidroxil- vagy egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

- egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R,

X, Y és t jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen redukálószerrel reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy ha Y alkoxicsoport, dezalkilezűnk, és/vagy sójává átalakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Y hidroxilcsoport és R metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet redukálunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként transz-5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2hidroxi-3-klór-6-metil-benzo[d]indeno[2,1 -bjazepin vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója; transz-5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-metoxi-3-klórbenzo[d]-indeno[2,l-bjazepin vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója;

transz-5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-klór-6metil-benzo[d]-indeno [2,1-bjazepin vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
4. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - R, X, Y és t a fenti - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítunk.