DK162889B

DK162889B - Substituerede hexahydrobenzindenoazepiner, fremgangsmaader til fremstilling af saadanne forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne farmaceutiske praeparater

Info

Publication number: DK162889B
Application number: DK009390A
Authority: DK
Inventors: Elijah Herman Gold; Joel Gilbert Berger; Wei Kong Chang; John Welch Clader
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1991-12-23
Also published as: FI900175A0; NO900186L; DE3780649T2; GR3006671T3; DK9390D0; JPH0678317B2; JPH02504629A; EP0299101A1; FI93212C; DK162889C; WO1989000561A1; DK9390A; ATE78467T1; DE3780649D1; NO177264B; NO177264C; EP0363353B1; NO900186D0; AU8037887A; ZA875183B

Description

DK 162889 B

i

Opfindelsen angår kondenserede derivater af forbindelser med en kondenseret ringkerne, der inkluderer et 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinsystem, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater 5 indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater. Forbindelserne har værdifulde farmaceutiske egenskaber ved behandling af psykoser, depressioner, smerter og 10 hypertension.

Substituerede l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner findes beskrevet. Se f.eks. US Patentskrifterne 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555 og 4.477.378 samt GB Patentskrift nr. 1.118.688. De ak-15 tiviteter, der diskuteres for de forbindelser, der beskrives i ovennævnte patenter, inkluderer antibakteri-elle virkninger, virkninger på centralnervesystemet og hypertensive virkninger.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er hexahydro-20 benzindenoazepiner og ejendommelige ved, at de har den almene transisomere strukturformel I: 25 ]j I] V-/? hvori R betegner hydrogen eller 01-6 alkyl; R11 og R12, der kan være ens eller forskellige, beteg- 35 2

DK 162889 B

ner hver hydrogen eller alkyl; X betegner halogen; 5 Y betegner hydroxy eller alkoxy; og alkyl og alkyldele af alkoxy er lige eller forgrenede carbonkæder; 10 samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

Foretrukne undergrupper af de omhandlede forbindelser har substituenter som defineret i kravene 2-4.

Foretrukne forbindelser med formel I inkluderer: 15 (1) trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-chlor-7 -methylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; (2) (+)-trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3- 20 chlor-7-methyl-benz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; (3) (-)-trans 5,6,7,7a,8,l2b-hexahydro-2-hydroxy-3-chlor-7-methylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et 25 farmaceutisk acceptabelt salt deraf; (4) trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy- 7,8,8-trimethylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; 30 Særligt foretrukne forbindelser er de ovennævnte forbindelser (1)-(3).

Et andet aspekt af opfindelsen er anvendelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af 35 et farmaceutisk præparat, der er nyttigt ved behandling af psykoser, smerte og/eller depressioner.

3

DK 162889 B

Et yderligere aspekt af opfindelsen omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, hvorved man blander en forbindelse ifølge opfindelsen med en farmaceutisk acceptabel bærer, samt så-5 danne præparater.

Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man: (a) foretager en intramolekylær kondensation i en for-10 bindelse med den almene formel II: - cr' 20 (b) lader en forbindelse med den almene formel XI: L jf

1 c <*· XI

25 reagere med et reducerende middel; 30 (c) bringer en forbindelse med den almene formel XIV:

DK 162889B

XIV

4 _J> rr\r <?*· i kontakt med et reducerende middel eller lader en forbindelse med den almene formel XIII:

10 X

"fil tf*0* S' ** 15 V'1*/\ 20 hvori R' er en ^.3 alkylgruppe, og i hvilke formler X, Y, R, R11, og R12 har de i det foregående angivne betydninger, reagere med en stærk syre.

A. Forbindelser med formel I kan som nævnt frem-25 stilles ved intramolekylær kondensation i en forbindelse med strukturformel II under tilstedeværelse af en dehydratiseringskatalysator. Effektive dehydratise-ringskatalysatorer inkluderer svovlsyre, methansulfon-syre, trifluormethansulfonsyre, phosphorsyre og vandfri 30 fluorbrintesyre.

Den ovenfor nævnte intramolekylære kondensation kan udføres ved forskellige temperaturer og tryk, f.

O

eks. ved 0-100 C og ved reduceret, atmosfærisk eller forhøjet tryk. Man kan anvende et inert opløsningsmid-35 del eller udføre reaktionen uden opløsningsmiddel. Den nødvendige tid til opnåelse af det ønskede produkt va- 5

DK 162889 B

rierer noget med temperaturen, trykket og produktionsstørrelsen, men reaktionen er alment løbet til ende inden for 24 timer.

i. Forbindelser med formel II kan opnås, idet 5 man lader en amin med formel V reagere med en forbindelse med formel VI: V * 15 til fremstilling af en forbindelse med formel Vil: :crj & " 25 fulgt af reduktion af carbonylgruppen i produktet med formel VII til hydroxy. Symbolet L repræsenterer en let udskiftelig enhed, alment kendt som en "fraspaltelig gruppe". Passende fraspaltelige grupper, der anvendes af fagmanden, inkluderer, men er ikke begrænsede til 30 halogenider, f.eks. chlor, brom eller iod, og 0S02R, hvori H kan være hydrogen, alkyl, perfluoralkyl, aryl-alkyl eller aryl (f.eks. para-toluensulfonyl). Foretrukne reducerende midler til reduktionstrinnet inkluderer NaBH4, LiAlH4, BH3 og NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. Kata-35 lytiske reduktioner under anvendelse af katalysatorer såsom palladium på carbon eller Raneynikkel og hydrogengas ved 1-10 atmosfærers tryk er også effektive.

6

DK 162889 B

ii. Forbindelser med formel II kan også opnås, idet man lader en amin med formel vm reagere med en forbindelse med formel IX under betingelser som ovenfor beskrevet, men uden reduktionstrinnet: k

10 VIII IX

Aminen med formel VIII kan fremstilles ved fremgangsmåder kendt af fagmanden, deriblandt J. Org. Chem.

15 52, 1649(1987).

iii. Forbindelser med formel II kan fremstilles, idet man lader et aldehyd med formel X reagere med en aminoalkohol med formel VIII, under tilstedeværelse af et passende reducerende middel, såsom natriumcyanobor- 20 hydrid ved pH 4-7.

0 * J* , XT' - $ -

X VIII

iv. Forbindelser med formel II kan endvidere 30 fremstilles ved reaktion mellem forbindelser med formel VIII og aldehyder med formel X under fjernelse af kondensationsvand fulgt af reduktion af det opnåede mellemkondensationsprodukt med reducerende midler såsom NaBH4 eller NaCNBH3 eller ved katalytisk reduktion un- 35 der anvendelse af katalysatorer såsom palladium på carbon eller Raneynikkel under en hydrogenatmosfære ved 1-10 atmosfæres tryk.

7

DK 162889 B

(B) Som ovenfor nævnt kan man endvidere til fremstilling af forbindelser med formel I lade en forbindelse med formlen XI reagere med et passende reducerende middel til opnåelse af en forbindelse med formel 5 I. Foretrukne reducerende midler omfatter hydrogen og en katalysator med Pt02 som særligt foretrukket katalysator, samt NaCNBH3 ved pH 4-7 foretrukket under tilstedeværelse af eddikesyre. Forbindelsen med formel xi kan f.eks. fremstilles, idet man lader en forbindelse 10 med formel II, der er den samme som XXI, reagere med en l-halogen-2,2-dialkoxyethan under tilstedeværelse af et passende opløsningsmiddel såsom dimethylforamid og en katalysator, såsom et alkalimetaliodid foretrukket ka-liumiodid, til fremstilling af en forbindelse med for-15 mel XIII, hvori R' er en 0^-03 alkylgruppe.

x T Η 20 ΙΡΓ~{ BrCH?CH(OR*) 2

DMF,KI

JJJT m 25

Man kan lade forbindelsen med formel XIII reagere med en stærk syre, såsom trifluormethansulfonsyre, methansulfonsyre eller svovlsyre ved en temperatur i 0 området ca. 0-25 C til opnåelse af en forbindelse med 30 formel XI.

C. Som ovenfor nævnt kan forbindelser med formel I kan også fremstilles, idet man lader en forbindelse med formel XIV reagere med et reducerende middel såsom LiAlH4 eller BH3 foretrukket ΒΗ3# ved en temperatur på 35 ca. 0-70 C til fremstilling af forbindelsen med formel I.

8

DK 162889 B

En særlig egnet fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel XIV ses nedenunder. Man kan fremstille en forbindelse XIV ved først at lade en forbindelse med formel XV reagere med en forbindelse 5 med formel XVa:

jL

. 0

10 LJ *rM

XV XVa til fremstilling af en forbindelse med formel XVI: 15 y 20 K—\ / y xvi 25 der kan dehydratiseres til en forbindelse med formel XVII under anvendelse af sure katalysatorer såsom tolu-ensulfonsyre eller phosphoroxychlorid/pyridin ved en temperatur på ca. 20-120°C under kontinuert fjernelse af vand.

DK 162889 B

yS

Forbindelsen med formel XVII kan oxideres til 10 fremstilling af en forbindelse med nedenstående formel XVIII under anvendelse af m-chlorperbenzoesyre ved en

O

temperatur i omradet ca. 0-20 C fulgt af kontakt med et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid og fulgt af kontakt med en stærkt mineralsk syre.

15 20 / γβ f*

‘<^JI XVIII

Forbindelsen med formel XVIII kan på sin side 25 bringes til reaktion med en alkylamin under kontinuert fjernelse af vand til fremstilling af en forbindelse med formel XIX: / fn 30 ^ e

1_MR

/y Α/ί' 35 U/ der derefter kan reduceres under tilstedeværelse af en 10

DK 162889 B

katalysator såsom zinkstøv og eddikesyre eller NaCNBHg ved pH 4-7, foretrukket under tilstedeværelse af eddikesyre eller natriumcyanoborhydrid under tilstedeværelse af eddikesyre, til fremstilling af en forbindelse 5 med formel XX:

10 h4—p/V/W

7 u/?71· ΛΛ'

/ J XX

15 der derefter kan behandles med en stærk base i dime-thylsulfoxid (DMSO) eller et blandet opløsningsmiddel omfattende DMSO plus et polært aprotisk opløsningsmiddel f.eks. dimethylformamid (DMF) til fremstilling af en forbindelse med formel XXI. Anvendte stærke baser er 20 foretrukket kalium t-butoxid eller natriumhydrid.

/

2s M

HM—Ψ-ΝΗΚ 1 y*,v A/j<

30 XXI

Alternativt kan man lade forbindelsen med formel XVII reagere med BH3-methylsulfidkompleks i et halogen carbonopløsningsmiddel (f.eks. CH2Cl2) ved en tempera-

O

tur på 20-65 C og behandle den opnåede reaktionsblan-35 ding .med hydroxylamin-O-sulfonsyre ved temperaturer på

O

80-120 C i et blandet opløsningsmiddelsystem, såsom 11

DK 162889 B

diglym/CH2Cl2 til opnåelse af forbindelser med formel XXI med R=H.

Forbindelsen med formel XXI kan bringes i kontakt med et halogenacetylhalogenid til fremstilling af 5 en forbindelse med formel XXII:

/fS ffadL

ht^\n'r 15 der kan udsættes for lys til opnåelse af en forbindelse med formel XIV: ,0 Ι-r 1 2 3 4 5 6

XIV

2 der derefter kan reduceres til forbindelsen med formel 3 I.

4 I de ovenfor givne processer A-C er det nogen 5 gange ønskværdigt og/eller nødvendigt at beskytte visse 6 R, R11, R12, X og Y grupper under reaktionerne. Man kan benytte konventionelle beskyttende grupper. Man kan f.eks. beskytte grupperne, der ses i kolonne 1 i følgende tabel, som vist i kolonne 2 i tabellen: 12

DK 162889 B

1. Gruppe til beskyttelse 2, Beskyttet gruppe •C00® - -COO*Ucyl, -COObinsyl, -coophanyl 5 \ N \ \ ^M-C02*Ucyl, ^.H-COjbtniyl, ^ N-COjCH^C^ > v°"y N<°1 10 /So_/\ J / 0- -OH — 0 —/ \ -och3

Wj • o

15 IL

’ra2 _ h| _ r

Naturligvis kan man benytte andre beskyttende 20 grupper ifølge kendt teknik. Efter reaktionen eller reaktionerne kan man fjerne de beskyttende grupper ved kendt teknik.

Man kan endvidere variere R, R11, R12, X og Y grupperne i forbindelse med formel I ved passen-25 de udvælgelse af udgangsmaterialer, fra hvilke forbindelserne kan syntetiseres, eller ved at lade en forbindelse med formel I reagere med et passende reagens til opnåelse af den ønskede omdannelse af substituenten til en anden R, R11, R12, X og Y gruppe. Den sidstnævnte 30 fremgangsmåde er særligt egnet til ændring af substitu-enterne x. Man kan f.eks. indføre en chlorsubstituent i stedet for hydrogen til opnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen ved reaktion med et chlorerende middel, såsom sulfurylchlorid, i et ikke reagerende opløs-35 ningsmiddel. Man kan foretage andre substitutioner ifølge kendt teknik.

13

DK 162889 B

I nærværende beskrivelse og i de vedføjede krav vil halogen, med mindre andet angives, betegne fluor, chlor, brom eller iod;

Forbindelserne med formel I besidder analgesi-5 ske, anticholinerge, antiagressive og alment beroligende egenskaber. Opfindelsen inkluderer således som nævnt farmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formel I i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, idet disse kan anvendes til behandling af menta-10 le forstyrrelser, deriblandt psykoser, skizofreni eller depressioner hos pattedyr, eller til kontrol af smerter eller uro hos et pattedyr, idet man til det pågældende pattedyr indgiver en effektiv mængde af en forbindelse med formel I. Forbindelserne med formel I giver en 15 langvarig aktivitet.

Selvom opfindelsen er rettet på transisomere af forbindelser med formel I, vil racemiske blandinger også være nyttige. Man mener således, at det ikke er nødvendigt at skille transforbindelserne med formel I 20 fra en racemisk blanding. Med mindre andet angives, vil de her beskrevne fremstillingsmetoder føre til produktfordelinger, der inkluderer alle mulige strukturelle isomere, selvom det bør forstås, at det fysiologiske respons kan variere afhængigt af den stereokemiske 25 struktur. De isomere kan adskilles ved kendt teknik, såsom ved fraktioneret krystallisering eller ved HPLC.

Forbindelser med formel I kan eksistere både på ikke-solvatiserede og på solvatiserede former, deriblandt hydratiserede former. Alment vil de solvati-30 serede former med farmaceutisk acceptabel opløsningsmidler såsom vand, ethanol og lignende være ækvivalente med de ikke solvatiserede former, hvad angår opfindelsens formål.

Forbindelserne med formel I kan danne farma-35 ceutisk acceptable salte med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer til saltdannelse 14

DK 162889 B

er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, fumarsyre, rav-syre, maleinsyre, methansulfonsyre, og andre mineralske syrer og carboxylsyrer, der er kendt af fagman-5 den. Man fremstiller saltene ved at bringe den frie baseform i kontakt med en passende mængde af den ønskede syre til opnåelse af et salt ved kendt teknik. De frie baseformer kan gendannes, idet man behandler saltet med en passende fortyndet vandig baseopløsning, såsom for-10 tyndet vandig natriumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniak og natriumbicarbonat. De fri baseformer afviger til en vis grad fra deres forskellige saltformer, hvad angår visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men ellers er saltene ækvivalente til 15 deres tilsvarende fri baseformer, hvad angår opfindelsens formål.

Forbindelserne med formel I opviser farmakologisk aktivitet ved afprøvninger, der er konstrueret til at vise antipsykotisk og antidepressiv aktivitet. For-20 bindeiserne er ikke toksiske ved farmaceutisk terapeutiske doser.

Kompetitiv inhibitionsassay 25 Man mener, at mange forbindelser, der er i stand til at frembringe reproducerbare fysiologiske ændringer i neurale væv, virker ved at binde sig til et eller flere receptorsteder. Forbindelser, der vekselvirker kraftigt med disse receptorsteder ved in vitro afprøv-30 ninger under anvendelse af homogenater af det pågældende organ eller den pågældende struktur, ventes at opvise lignende egenskaber, når de indgives in vivo, og de bør derfor underkastes videre undersøgelse som mulige terapeutiske og/eller diagnostiske midler.

35 Bindingen af en forbindelse til et receptorsted in vitro påvises ved hjælp af bindingsspecificitet og 15

DK 162889 B

muligheden for at mætte de tilgængelige steder. En fremgangsmåde til karakterisering af D-l og D-2 receptorbinding og en forklaring af sådanne data beskrives af Billard et al., Life Sciences 35, 1885 (1984) hvor-5 ved man karakteriserer bindingen af benzazepin (R)-(+)- 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-3-ben-zazepin-7-ol, hemimaleat (SCH 23390) til dopamin D-l receptoren. Man mener, at en selektivitet for D-l receptorbinding sammenlignet med D-2 receptorbinding 10 overfører den terapeutiske fordel, at man undgår besværlige og mulige irreversible neurologiske bivirkninger i forbindelse med besætning af D-2 receptorer.

Materialer og fremgangsmåder 15

Man tilvejebragte tritieret SCH 23390 og tri-tieret spiperon (en kraftig D-2 receptorligand), som beskrevet i Billard et al. reference ovenfor og fortyndede disse i rækkefølge i 0,05 M Tris puffer, pH 7,4 20 efter behov. Man syntetiserede forbindelser ifølge opfindelsen som heri beskrevet og fortyndede dem i 0,05 M Trispuffer pH 7,4 efter behov.

Præparering af væv 25

Man benyttede Sprague-Dawleyrotter af hankøn (200-250 g) fra Charles River Breeding Laboratories,

Mass. til opnåelse af hjernevæv. Rotterne blev aflivet humant, man fjernede deres hjerner og anbragte disse på 30 is.

Man udskar, samlede og homogeniserede striatavæv (Brinkman Polytron, 10 see) i 100 rumfang (w/v) af is- 0 kold 50 mM Trispuffer, pH 7,4 (ved 25 C). Homogenatet blev centrifugeret ved 20.000 g i 10 minutter. Det op-35 nåede centrifugebundfald blev igen homogeniseret i Trispuffer og centrifugeret igen. Dette centrifugebund 16

DK 162889 B

fald blev suspenderet i 50 mM Trispuf fer pH 7,4 med indhold af 120 mM Nad, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2· 5 Assay

Man anbragte i polypropylen inkuberingsrør 100 μΐ af de forskellige prøveforbindelser ved forskellige koncentrationer, opløst eller suspenderet i 0,05 M Tris 10 pH 7,4 med indhold af 4 mg/ml methylcellulose, samt 100 μΐ af en opløsning af 3H-SCH 23390 i Tris puffer (slutkoncentration i reaktionsblandingen = 0,3 nM) eller 100 μΐ af en opløsning af 3H-spiperon i Tris puffer (slutkoncentration = 0,2 mM) og 800 μΐ vævssus-15 pension (ca. 3 mg/assay). Man inkuberede rørene ved 37 C i 15 minutter, hvorefter man hurtigt vacuumfiltrede indholdet gennem Whatman GP/B filtre og rensede 4 gange med 4 ml iskold 50 mM Trispuffer pH 7,4. Filtrene blev overført til scintillationsbeholdere, bragt i li- 20 gevægt med lOml scintillant (Scintosol, Isolab, inc.) 0 i 16 timer ved 25 C, hvorefter man bestemte radioaktiviteten i en væskescintilationstæller. Man bestemte værdier som beskrevet af Billard et al. under anvendelse af ligningen = IC50/(1 + ([L]/KD)) 25 hvori IC50 = koncentration af prøveforbindelse, der er nødvendig til at erstatte 50% af specifikt bundet 3H-SCH 23390, [L] = koncentrationen af radioligand anvendt ved assay'et og KD = dissociationskonstanten.

30 Resultater

Inhibitionskonstanterne (KjJ bestemt fra assay' ene for to forbindelser ifølge opfindelsen ses i tabel I nedenfor.

17

DK 162889 B

poo

φ 8 S

Q CN Ή •M

D

Ml Έ u o m λ ρ» p*

CN

r- «I S S

iH

dl

Si ro ti <n x

« X

-* * X

>-1 δ S

•Ή »H

x| u u 18

DK 162889 B

De temmelig små K^-værdier for disse forbindelser ved det ^competitive bindingsassay med SCH 23390 tyder på, at forbindelserne med formel I binder kraftigt til D-l receptorstedet. De temmeligt høje værdier 5 for D-2 stedet, for hvilket spiperon er meget selektiv, tyder på, at forbindelserne ikke bindes specifikt til dette receptorsted.

Til fremstilling af farmaceutiske præparater fra forbindelserne med formel I blander man inerte farma-10 ceutiske acceptable bærere med den aktive forbindelse.

De farmaceutisk acceptable bærere kan være enten faste eller væskeformige. Præparater på fast form inkluderer pulvere, tabletter, dispersibelt granulat, kapsler, cachetter og stikpiller. En fast bærer kan være en el-15 ler flere forbindelser, der også kan fungere som fortyndingsmiddel, aromastof, solubiliserende middel, smøremiddel, suspenderende middel, bindemiddel eller tab-letsprængmiddel; det kan også dreje sig om et indkapslende materiale. Præparater på væskeform inkluderer op-20 løsninger, suspensioner og emulsioner. Man kan som et eksempel nævne vand eller vand-propylenglycolopløsnin-ger til parenteral injektion.

Der inkluderes også præparater på fast form, der kort før anvendelsen skal omdannes til væskeformpræpa-25 rater, enten til oral eller paranteral indgivelse. Sådanne væskeformer inkluderer opløsninger, suspensioner og emulsioner. Disse præparater på fast partikelform tilvejebringes bedst på enhedsdosisform og benyttes som sådan til at tilvejebringe en enkelt væskedosisenhed.

30 Opfindelsen kan også benyttes i forbindelse med alternative indgivelsessystemer inkluderende, men ikke nødvendigvis begrænset til transdermal indgivelse. De transdermale præparater kan foreligge som cremer, lotioner og/eller emulsioner og kan indføres i en transder-35 mal lap af matrix eller reservoirtype ifølge kendt tek- 19

DK 162889 B

nik for dette formål. Et farmaceutisk præparat er foretrukket på enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af de aktive forbindelser. Enhedsdosisformen kan 5 være et indpakket præparat, hvor pakken indeholder adskilte mængder præparat, såsom indpakkede tabletter, kapsler og pulvere i småglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også i sig selv være en kapsel, en ca-chette eller tablet, eller det kan være en passende 10 mængde af en hvilken som helst af disse på indpakket form.

Mængden af aktiv forbindelse i et enhedsdosispræparat kan varieres eller tilpasses mellem 1-100 mg afhængig af den specielle anvendelse og styrken af den 15 aktive ingrediens samt den ønskede behandling. Dette vil svare til en dosis på ca. 0,02-2,0 mg/kg, der kan opdeles i 1-3 indgivelser pr. dag. Præparatet kan efter ønske også indeholde andre terapeutiske midler.

Dosis kan varieres afhængigt af patientens krav, 20 alvoren af den tilstand, der skal behandles, og af hvilken forbindelse, der anvendes. Bestemmelse af den rette dosis i en bestemt situation kan foretages af en medicinsk fagmand. Man kan af bekvemmelighedsgrunde opdele og indgive den totale daglige dosis i portioner i 25 løbet af dagen eller benytte anordninger, der giver kontinuert indgivelse.

Den heri beskrevne opfindelse eksemplificeres af de følgende synteseeksempler.

DK 162889 B

20

Præparation A

1- (3-Methoxy-4-chlorphenyl) -1-inden 5 g

i \—OMS

w/ JUK

00 I en 500 ml tre-halset kolbe, forsynet med en 15 tilbagesvaler og tilsætningstragt anbragte man 4,6 g (0,189 mmol) magnesiumspåner og 1 iodkrystal. Kolben blev gennemskyllet med vandfri nitrogen, idet den blev kortvarigt opvarmet med en flamme. Efter afkøling af kolben tilsatte man 25 ml af en opløsning af 38,0 g 20 (0,172 ml) 2-chlor-5 bromanisol i 200 ml vandfri ether via tilsætningstragten, og opvarmede kolben kortvarigt for at sætte reaktionen i gang. Nu tilsatte man opløsningen i løbet af en time med en hastighed til opretholdelse af blid tilbagesvaling. Efter fuldstændig til-25 sætning opvarmede man reaktionsblandingen til tilbagesvaling i yderligere 3 timer, hvorefter man afkølede kolben i et is-salt-bad til 0°C og tilsatte i løbet af 90 minutter en opløsning af 1-indanon i 100 ml vandfri 0 ether, idet man holdt reaktionstemperaturen under 10 C.

30 Derefter holdt man reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperaturen natten over og standsede reaktionen ved tilsætning af 1 M vandig HCl til pH 7. Man fraskilte det vandige lag og ekstraherede det 2 gange med 200 ml ether. De kombinerede etherlag blev tørret 35 (MgS04) og inddampet til opnåelse af en olie. Denne blev renset ved HPLC med 5% ethylacetat i hexan som 21

DK 162889 B

elueringsmiddel til opnåelse af 23,4 g af det ønskede produkt.

200 MHz NMR(CDC13) d 3,51(d,2H,J=2Hz), 3,95(s,3H), 6,59(tr,lH,J=2Hz), 6,85-7,58(m,7H).

5

Præparation B

trans-l-(3-Methoxy-4-chlorphenyl)-2-indanamin ff-m

W

Man behandlede en opløsning af 17,9 g (69,7 20 nunol) af forbindelsen fra præparation A opløst i 70 ml vandfri diglym med 11,6 ml af 2M boran-methyl-sulfidkompleks i methylenchlorid og holdt blandingen under 0 omrøring ved 65 C i 24 timer. Nu tilsatte man en opløsning af 8,13 g (71,8 mmol) hydroxylamin 0-sulfonsyre i 25 50 ml vandfri diglym og fortsatte omrøringen ved 100 C i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur standsede man reaktionen ved tilsætning af 3 N HC1 til sur reaktion og fortsatte omrøringen i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 300 ml vand og ekstraheret 3 30 gange med 200 ml ethylacetat. Man gjorde det vandige lag basisk med fast kaliumhydroxid og ekstraherede det 3 gange med 300 ml ethylacetat. Det organiske lag blev tørret (MgS04) og inddampet. Man filtrede remanensen igennem en silicagelkolonne, idet man først eluerede 35 med hexan og derefter med 10% methanol-methylenchlorid til opnåelse af 5,47 g (28%) af den ønskede amin.

22

DK 162889 B

200 MHz NMR (CDCI3) d 2,76(dd,lH,J=9,16 Hz), 3,24(dd,lH,J=8,16Hz), 3,86(d,lH,J=8Hz), 6,70-6,90.

(m,3H) ,7,10-7,30(m,4H).

5 Præparation C

N- (2,2-diethoxyethyl) -trans-1- (3-methoxy-4-chlorphe-nyl)-2-indanamin 10

ff J-OMB

)=/ ær 15 r |ΤΓ\- yB 0ΕΓ /"-•Ν / νΛ oir

Man holdt en blanding af 1,0 g (3,65 mmol) af 20 aminen præparat B, 0,55 ml (3,65 mmol) 2-bromacetalde-hyd, diethylacetal, og 1,0 g (7,3 mmol) vandfri kalium-

O

carbonat i 35 ml vandfri DMF under omrøring ved 150 C i 4 timer. Efter afkøling af blandingen til stuetemperatur udhældte man den i 300 ml ether, vaskede med tre 50 25 ml portioner vand, tørrede (MgS04) og inddampede. Man rensede remanensen ved flashkromatografi, idet man elu-erede med 1:1 hexan-ethylacetat til opnåelse af 1,1 g (77%) af det ønskede produkt som en olie.

200 MHz NMR(CDC13) d 1,15(tr,6H,J=7Hz), 2,70- 30 2,90(m,3H), 3,20-3,70(m,6H), 4,09(d,IH,J-8Hz), 4,55(tr,lH,J=5Hz), 6,70-6,90(m,3H), 7,10-7,30(m,4H) .

DK 162889B

23

Præparation D

trans 7,7 a,8,12b-tetrahydro-2-methoxy-3-chlor-benz Γ d1-indeno f2,1-b1azepin 5

NB

MeO r H

\ xxvi 15 Man behandlede en opløsning af acetalen fra præ paration C opløst i 100 ml methylenchlorid ved 0 C med 100 ml trifluormethansulfonsyre tilsat i en langsom rolig strøm i løbet af 10 minutter. Man holdt blandingen under omrøring i 5 minutter, idet temperaturen steg til 0 20 stuetemperatur. Nu afkølede man igen blandingen til 0 C og standsede forsigtigt reaktionen ved tilsætning af en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning til pH = 7.

Man ekstraherede blandingen med tre 100 ml portioner methylenchlorid, hvorefter man tørrede det organiske 25 lag (MgS04) og inddampede til opnåelse af 0,57 g af enaminen som en mørk olie.

200 MHz NMR (CDCl3) d 2,79(dd,lH,J=8Hz,15Hz), 3,50-3,59(m,2H), 3,78(S,3H), 4,27(d,lH,J=6Hz), 5,21(d,IH,J=10Hz), 6,23(dd,lH,J=5,10Hz), 6,99(S,1H), 30 7,18(S,IH), 7,20-7,55(m,4H).

24

Eksempel 1

DK 162889 B

trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-methoxy-3-chlor-benz-Tdlindenor 2,l-b]azepin 5 JL A nh

/ XXVII

10 Me0 —\H

15

Man opløste den rå enamin fra præparation D i 20 ml absolut ethanol og behandlede med 0,12 g (1,91 mmol) natriumborhydrid. Hertil satte man 0,108 ml iseddikesyre og holdt blandingen under omrøring ved stuetempera-20 tur i 3 timer.

Reaktionen blev standset ved tilsætning af 10 ml 1 M HC1 og holdt under omrøring i 30 minutter. Nu gjorde man reaktionsblandingen basisk med 30% NaOH og ekstraherede den med 250 ml ethylacetat. Det organiske 25 lag blev tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 350 mg (53%) af produktet som en olie.

200 MHz NMR (CDCl3) d 3,60-3,85(m,3H), 3,10- 3,40(m,4H) , 3,71(s,3H), 4,54(d,lH,J=8Hz), 7,07(s,lH), 7,16(8,IH), 7,20-7,40(m,4H).

25

Eksempel 2

DK 162889 B

trans 7-methyl-5,6,7,7a,8,l2b-hexahydro-2-methoxv-3-chlor-benzrdTindenor2,l-b]azepin 5 xxviii fir > 10 \\ 15 En opløsning af 300 mg (1,00 mmol) af forbindel sen fra Eksempel 1 blev opløst i 20 ml acetonitril, og man tilsatte 0,40 ml (5,3 mmol) 37% vandig formaldehyd fulgt af 0,10 g (1,59 mmol) natriumcyanoborhydrid. Efter 30 minutter bragte man pH af opløsningen til 7 ved 20 dråbevis at tilsætte iseddikesyre, hvorefter man foretog omrøring i yderligere 1 time og 45 minutter. Man fjernede opløsningsmidlet under reduceret tryk og optog remanensen i 125 ml ethylacetat. Denne blev vasket med 50 ml 10% natriumbicarbonatopløsning, tørret (MgS04) og 25 inddampet til opnåelse af en olie, der blev renset ved flashkromatografi på silicagel, idet man eluerede med ethylacetat til opnåelse af 150 mg produkt som en olie.

200 MHz NMR (CDCI3) d 2,17 (dd,lH, J=12,12Hz) 30 2,69(m,2H) 2,37(s,3H), 2,90-3,40(m,4H), 3,77(s,3H), 4,67(d,lH,J=9Hz), 7,03(S,IH),7,17(S,IH),7,20-7,35- (m,4H).

26

Eksempel 3

DK 162889 B

trans 7-methyl-5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hvdroxy-3-chlor-benz Γd T indeno Γ 2,1-b1azepin,hydrobromid 5

ιίΛχ/ s. H

* un\ 10 ' I / 15 Man behandlede en opløsning af 147 mg (0,47 mmol) af produktet fra eksempel 2 i 10 ml methylenchlo-rid ved -78 °C med 90 μΐ bortribromid og holdt blandingen under omrøring i 4 timer, mens temperaturen steg til stuetemperatur. Man standsede reaktionen ved til-20 sætning af 10 ml vandfri methanol og foretog omrøring i 10 minutter. Opløsningsmidlet blev bortfordampet under reduceret tryk, og man behandlede remanensen med en ny 10 ml portion methanol. Efter 10 minutters forløb bort- 0 fordampede man opløsningsmidlet ved 10 mm Hg og 50 C i 25 45 minutter til opnåelse af 180 mg (100%) af det rå hydrobromid.

200 MHz NMR(d6-DMSO) d 2,97(S,3H), 2,90-3,90(m,7H), 5,02(d,lH,J=8Hz), 6,99(S,1H), 7,36(m,5H) 30 Man omkrystalliserede en portion fra methanol- ether:

Beregnet C 56,79 H 5,03 N 3,68 Fundet C 56,40 H 4,92 N 3,55 35

Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne teknik og beslægtede fremgangsmåder kendt af fagmanden kan man

Claims

1. Substituerede hexahydrobenzindenoazepiner kendetegnet ved, at de har den almene 10 transisomere strukturformel I: 20 hvori R betegner hydrogen eller 01-6 alkyl;

25 R11 og R12, der kan være ens eller forskellige, beteg ner hver hydrogen eller C-^g alkyl; X betegner halogen; 30. betegner hydroxy eller C1-6 alkoxy; og alkyl og alkyldele af alkoxy er lige eller forgrenede carbonkæder; 35 samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R11 og R12 begge er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at DK 162889 B Y er hydroxy, X er halogen, og R er methyl;

4. Forbindelse ifølge et vilkårlig af kravene 1-3, kendetegnet ved, at 5 Y er hydroxy, X er chlor eller brom, og R er methyl;

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt: 10 (1) trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-chlor-7 -methylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; 15 (2) · (+)-trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3- chlor-7-methyl-benz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; (3) (-)-trans 5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3- 20 chlor-7-methylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; (4) trans 5,6,7,7a,8,l2b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy- 7,8,8-trimethylbenz[d]indeno[2,l-b]azepin eller et 25 farmaceutisk acceptabelt salt deraf; foretrukket blandt forbindelserne nummereret (1)-(3) eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 1 2 3 4 5 6

6. Farmaceutisk præparat kendetegnet 2 ved, at det omfatter en forbindelse som defineret i et 3 vilkårligt af kravene 1-5 kombineret med en farmaceu 4 tisk acceptabel bærer. 5

7. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vil- 6 kårligt af kravene 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der er nyttigt til behandling af psyko- DK 162889B ser, til behandling af smerter og/eller til behandling af depressioner.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 man (a) foretager en intramolekylær kondensation i en forbindelse med den almene formel II: > (b) lader en forbindelse med den almene formel XI: 20 L X V* XI 25. j) reagere med et reducerende middel; (c) bringer en forbindelse med den almene formel XIV: XIV DK 162889 B Pi Η λ/* i kontakt med et reducerende middel eller lader en forbindelse med den almene formel XIII: 10 χ fKo*% L \ n CU IS 1 2 3 4 5 6 hvori R' er en alkylgruppe, 2 og i hvilke formler X, Y, R, R11 og R12 har de i krav 1 3 angivne betydninger, 4 reagere med en stærk syre. 5

9. Fremgangsmåde til fremstilling af et farma- 6 ceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man blander en forbindelse ifølge krav 1-5 med en farmaceutisk acceptabel bærer.