KR930008235B1

KR930008235B1 - 융합된 벤즈아제핀 화합물

Info

Publication number: KR930008235B1
Application number: KR1019890700461A
Authority: KR
Inventors: 길버트 버거 죠엘; 콩 장 웨이; 허만 골드 엘리야; 웰치 클레이더 죤
Original assignee: 쉐링 코포레이션; 스타이나 브이. 칸스타드
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1987-07-15
Publication date: 1993-08-27
Also published as: KR890701565A

Abstract

내용 없음.

Description

융합된 벤즈아제핀 화합물

본 발명은 2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-3-벤즈아제핀계를 포함하는 융합된 환핵을 가진 화합물의 융합된 유도체, 이의 제조방법, 이의 제조용으로 사용되는 중간체 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 화합물들은 정신병, 우울증, 통증 및 고혈압 치료에 있어서 약제학적 특성을 가지고 있다.

치환된 1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀에 관해서는 이미 공지되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제 3,393,192호, 제 3,609,138호, 제 4,011,319호, 제 4,284,555호 및 제 4,477,378호, 및 영국 특허 제 1,118,688호]. 이들 특허에 기술되어 있는 화합물들에 대한 활성으로는 항균효과, 중추신경계 효과 및 혈압강하 효과가 있다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)화합물의 트란스 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다 :

상기식에서, R은 수소, 알킬,-CH₂CH=CH₂또는

이고, R¹,R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 알킬이고, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬 설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로 메틸이며, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,

-NH

또는

(여기서, R¹은 상기에서 정의한 바와 같다)이고, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며,

환은 융합된 티오펜 또는 융합된 벤젠환(여기서, 융합된 벤젠환은 하기에 정의되는 치환체 Z로 임의 치환된다)이고, R²및 R³은 독립적으로 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며 ; R²및 R³중 하나가 상기에서 정의한 바와 같은 것일 경우, 다른 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이며, R⁵는 수소 또는 알킬이고, R⁶은 알킬이거나, R⁵및 R⁶은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐,1-피롤리디닐,1-피페리디닐,1-(4-알킬피페라지닐),4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐) 그룹을 형성한다]일 수 있고 ; R²및 R³은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐),1-(3-알콕시아제티디닐),1-(3-하이드록시피롤리디닐),1-(3-알콕시피롤리디닐),1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐),1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐) 환을 형성할 수 있으며, R2가 수소인 경우에는 R³은 -CHR⁷CO₂R⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R⁹는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이며, Z는 상기에서 정의한 바와 같은 X, 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소,알킬 또는 아릴이다)이다.

바람직한 아속(subgenus)으로는 상기 일반식(Ⅰ)의 것으로서 치환체 모두가 상기한 바와 같으나, 단 X가 OCH₃이고, Y가 OH이며, Z 및 R¹이 둘다 수소인 경우에는 R은 CH₃가 될 수 없는 화합물들이다.

또다른 바람직한 아속은 하기 일반식(Ⅰa)으로 나타내어지는 것이다 :

상기식에서, R,R¹,R¹¹,R¹²,X,Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.

세번째 바람직한 일반식(Ⅰ)의 아속은 Y가

(여기서, R²및 R³은 둘다 알킬이거나, R²및 R³중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다), -NHR¹(여기서, R¹은 수소 또는 메틸이다),

(여기서, R¹은 수소 또는 메틸이다),

(여기서, R⁹는 상기에서 정의한 바와 같다), 아미노 또는 하이드록시이고, W는 H인 것이 바람직하며, X는 수소, 알킬, 할로겐 또는 알콕시이고, Z는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다. R은 메틸이고 R¹은 수소 또는 메틸이다.

환은 할로, 알킬 또는 -OR¹으로 임의 치환된 융합된 벤젠환이다.

세 번째의 바람직한 이들 화합물의 아속은 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인데, 즉, R이 메틸이고, R¹,R¹¹및 R¹²가 수소이며, X는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 브로모이고, Y는 하이드록시, 아미노,

(여기서, R⁹는 상기에 정의한 바와 같다),

또는 NHCH₃이며, Z는 수소, 할로, 알킬 또는 -OR¹(여기서, R¹은 수소 또는 알킬이다)인 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들로는 하기와 같다 :

(1) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(2) (+)-트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(3) (-)-트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(4) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(5) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(6) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(7) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3,7-디메틸-2-하이드록시-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(8) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-7-사이클로-프로필메틸-2-하이드록시-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(9) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-7-알릴-3-클로로-2-하이드록시-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(10) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7,8,8-트리메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(11) 트란스-3-클로로-5,6,7,7a,8,11b-헥사하이드로-7-메틸-티에노[2',3' : 4,5]사이클로펜타[1,2-a][3]벤즈아제핀-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

특히 바람직한 화합물들은 하기와 같다:

(1) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,

(8) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7,8,8-트리메틸-벤즈[d]-인데노-[2,1-b]아제핀.

본 발명의 다른 양상은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용해서 정신병, 통증 및/또는 우울증 치료용으로 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합시킴을 특징으로 하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조시에 사용되는 하기 일반식(Ⅱ),(ⅩI),(XⅢ) 및 (ⅩIV)의 중간체들을 함유한다 :

상기식에서, R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂, 또는

이고, R¹,R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 알킬이고, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,

-

또는

이고, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며,

환은 융합된 티오펜 또는 융합된 벤젠 환(여기서, 융합된 벤젠환은 하기에서 정의되는 치환체 Z로 임의 치환된다)이고, R²및 R³은 독립적으로 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며 : R²및 R³중 하나가 상기에서 정의된 바와 같을 경우 다른 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이고, R⁵는 수소 또는 알킬이며, R⁶은 알킬이거나, R⁵및 R⁶은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피레리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]이고, R²및 R³은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐) 환을 형성하며 ; R²가 수소인 경우 R³은 -CHR⁷CO₂R⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)이고, R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이며, R¹은 (C₁-C₃)알킬이고, Z는 상기에서 정의된 바 있는 X, 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이다.

본 발명의 또다른 양상은 하기와 같은 방법을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법이다 :

상기식에서, R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂또는

- 또는

이고, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며,

환은 융합된 티오펜 또는 융합된 벤젠 환(여기서, 융합된 벤젠환은 하기에 정의되는 바와같은 치환체 Z로 임의 치환된다)이고, R²및 R³은 독립적으로 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며 ; R²및 R³중 하나는 상기에서 정의한 바와 같고, 다른 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이고, R⁵는 수소 또는 알킬이며, R⁶은 알킬이거나, R⁵및 R⁶는 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]이며 ; R²및 R³은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3- 또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐) 환을 형성할 수 있고 ; R²가 수소인 경우 R³은 -CHR⁷CO₂R⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)이며, R⁹는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이고, Z는 상기에서 정의된 바 있는 X, 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이다.

즉, 이들 화합물의 제조방법의 특징은 하기와 같다 : (A) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 분자내 축합반응 :

일반식(Ⅰ)의 화합물은 탈수촉매 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 분자내 축합반응시켜 제조한다. 효과적인 탈수촉매에는 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 인산 및 무수 플루오르화수소산 등이 포함된다.

상기한 분자내 축합반응은 다양한 온도 및 압력, 즉 0

내지 100℃의 온도 및 감압, 대기압 또는 승압하에서 수행한다. 불활성 용매를 사용하거나 용매없이 반응시켜도 된다. 목적하는 생성물을 수득하는데 필요한 시간은 온도, 압력 및 배치(batch) 크기에 따라 달라지지만 일반적으로 24시간내에 반응이 완료된다.

(ⅰ) 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 아민과 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물중의 카보닐 그룹을 하이드록시 그룹으로 환원시킴으로써 수득한다 :

부호 L은 "이탈그룹"으로서 통상적으로 공지된 용이하게 치환가능한 잔기를 나타낸다. 본 분야의 숙련가들이 사용하는 적당한 이탈그룹으로는 한정된 것을 아니지만 할라이드(예 : 염소, 브롬 또는 요오드) 및 OSO2R(여기서, R은 수소, 알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴알킬 또는 아릴(예 : p-톨루엔설포닐)이다)이 있다. 환원단계용으로 바람직한 환원제로는 NaBH₄, LiAlH₄, BH₃및 NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂가 있다. 탄소상 팔라듐 또는 라네이 니켈 등의 촉매 및 수소 기체를 사용해서 1 내지 10기압하에서 촉매 환원시켜도 효과적이다.]

(ⅱ) 일반식(Ⅱ)의 화합물은 환원단계 없이 상기한 조건하에서 일반식(Ⅷ)의 아민과 일반식(Ⅸ)의 화합물을 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.

일반식(Ⅷ)의 아민과 본 분야의 숙련가들에 의해 공지방법에 따라 제조한다[참조 : J.Org.Chem.52,1649(1987)].

(ⅲ) 일반식(Ⅱ)의 화합물은 나트륨 시아노보로하이드라이드 등의 적당한 환원제의 존재하에 pH 4 내지 7에서 일반식(Ⅹ)의 알데하이드(R¹=H) 또는 케톤(R¹=알킬)과 일반식(Ⅷ)의 아미노 알코올을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(ⅳ) 일반식(Ⅱ)의 화합물은 축합반응에서 생성된 물을 미리 제거한 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅹ)의 알데하이드 또는 케톤을 반응시켜 수득한 중간체 축합반응 생성물을 NaBH₄또는 NaCNBH₃등의 환원제로 환원시키거나, 탄소상 팔라듐 또는 라네이 니켈 등의 촉매를 사용해서 1 내지 10기압의 수소대기 하에서 촉매환원시킴으로써 제조할 수도 있다.

(B) 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(ⅩⅠ)의 화합물과 적당한 환원제를 반응시켜 제조한다.

바람직한 환원제로는 수소 및 촉매, 특히 바람직한 촉매인 PtO2, 아세트산 존재하에 pH 4 내지 7에서의 NaCNBH₃가 포함된다.

예를들어, 일반식(XI)의 화합물은 디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 및 알칼리금속 요오드화물, 바람직하게는 요오드화칼륨 등의 촉매의 존재하에서 일반식(XXI)과 동일한 일반식(XⅡ)의 화합물과 1-할로-2,2-디알콕시에탄을 반응시켜 일반식(XⅢ)의 화합물(여기서, R¹은 (C₁-C₃)알킬이다)을 제조한다:

일반식(XⅢ)의 화합물을 강산(예 : 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 또는 황산)과 약 0

내지 25℃의 온도에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, W는 OH 또는 OR¹이다) 외에 일반식(XI)의 화합물을 제조한다.

(C) 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(XⅣ)의 화합물을 LiAlH₄또는 BH₃, 바람직하게는 BH₃등의 환원제와 약 0˚내지 약 70℃의 온도에서 반응시켜 제조한다.

일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 제조할 수 있는 한가지 방법이 하기에 기술되어 있다. 이 방법은 특히 Y가 OH 또는 알콕시인 경우에 적용할 수 있다. Y가 기타의 치환제중의 하나인 경우에는 하기에 기술되어 있는 방법 외에 공지된 추가공정 단계를 필요로 한다. 화합물(ⅩⅣ)은 우선 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 일반식(ⅩⅤa)의 화합물을 반응시켜 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 제조하고 이것을 톨루엔설폰산 또는 옥시염화인/피리딘 등의 산성 촉매를 사용해서 약 20˚내지 약 120℃의 온도에서 계속하여 물을 제거하면서 탈수시켜 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 수득한다:

일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 m-클로로퍼벤조산을 사용해서 약 0˚내지 약 20℃의 온도에서 산화시켜 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 수득하고, 이것을 알칼리금속의 수산화물(예 : 수산화나트륨)과 반응시킨 다음, 무기질의 강산과 반응시킨다:

일반식(ⅩⅧ)의 화합물은 물을 계속해서 제거하면서 알킬아민과 반응시켜 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 제조한 다음, pH 4 내지 7에서 아연 분말 및 아세트산 등의 촉매 또는 NaCNBH₃의 존재하에, 바람직하게는 아세트산 또는 아세트산 중의 나트륨시아노보로하이드라이드와 환원시켜 일반식(ⅩⅩ)의 화합물을 제조한 후, 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 또는 DMSO와 극성의 비양성자성 용매[예 : 디메틸포름아미드(DMF)]로 이루어진 혼합용매중에서 강염기와 반응시켜 일반식(XXI)의 화합물을 제조한다:

사용되는 강염기는 3급 부톡사이드 또는 수소화나트륨이 바람직하다.

대안적으로, 일반식(ⅩⅦ)의 화합물과 BH₃-메틸설파이드 착화합물을 할로카본 용매(예 : CH₂Cl₂)중에서 20˚내지 65℃에서 반응시키고 수득한 반응 혼합물을 혼합용매계(예 : 디글라임/CH₂Cl₂)중에서 80 내지 120℃에서 하이드록실아민-0-설폰산과 반응시켜 R이 H인 일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물을 제조한다.

일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물과 할로아세틸 할라이드를 접촉시켜 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 제조한 다음, 빛에 노출시켜 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 제조한 후, 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

상기 공정 (A) 내지 (C)에서, 반응중에 특정한 R,R¹,R¹¹,R¹²,W,X,Y 및 Z 그룹을 보호해야할 경우 및/또는 필요가 가끔 있다. 종래의 보호그룹을 사용한다. 예를들어, 하기 표의 제 1 행에 나열된 그룹들을 표의 제 2 행에 있는 그룹들로 보호한다:

물론, 본 분야에서 널리 공지된 기타 보호그룹을 사용할 수 있다. 반응 후에는 보호그룹을 표준방법으로 제거할 수 있다.

또한, 화합물이 합성되는 출발물질을 적절히 선택하거나 일반식(Ⅰ)의 화합물과 적당한 시약을 반응시켜 치환체를 또다른 그룹, 즉 R,R¹,R¹¹,R¹²,W,X,Y 및 Z 그룹으로 바람직하게 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)에 있는 R,R¹,R¹¹,R¹²,W,X,Y 및 Z 그룹을 변화시킬 수도 있다. 후자의 공정은 특히 치환체 X를 변화시키 위해 적용할 수 있다. 예를들어, 비반응 용매중에서 염화설푸릴 등의 염소화제와 반응시켜 수소 대신에 염소 치환체를 부가시킨다. X 위치에서의 하이드록시메틸 치환체를 적당한 용매계, 즉 디메톡시에탄과 수성수산화칼륨으로 이루어진 혼합용매계중에서 바람직하게는 승온에서 포름알데하이드와 반응시켜 수소 대신에 부가시킬 수 있다. 이러한 하이드록시메틸 치환체는 가압하에 수소 대기중에서 수산화팔라듐 등의 촉매와 반응시켜 메틸 그룹으로 환원시킬 수 있다. 메톡시 치환체는 수소화나트륨, DMF 및 에탄티올로 이루어진 혼합물중에서 환류시키거나 농축 브롬산과 반응시킴으로써 하이드록시로 전환될 수 있다. 기타 치환반응은 표준방법을 사용하여 수행 할 수 있다.

본원 및 부가된 청구범위에서 하기 용어를 사용하는 경우 달리 지적하지 않는한 하기 범주에 있다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이고, "알킬"(예를들어, 알킬티오, 알콕시, 아르알킬, 알콕시알콕시 등에 있어서의 알킬 잔기를 포함한다)은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄이며, "사이클로알킬 그룹"(사이클로알콕시 그룹의 사이클로알킬 부분을 포함한다)은 탄소수가 3내지 7인 포화된 카보사이 클릭환이고, "알칸디일"은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소쇄인데, 이의 동일하거나 상이한 탄소원자로부터 두 개의 가능한 결합이 형성되고, 이들 그룹의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, - CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CHCH₃, =CHCH₂CH₃등이 있으며, "아릴"(예를들어, 아르알킬 또는 아르알콕시 그룹의 아릴 잔기를 포함한다)은 치환되지 않은 페닐, 및 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로 일치환된 페닐이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 진통제, 항콜린제, 항호전제 및 일반적인 안정제로서의 특성을 가지고 있다. 따라서 본 발명에는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물 및 포유동물의 정신병, 정신분열증 또는 우울증 등을 비롯한 정신적인 장애 또는 포유동물의 통증이나 불안을 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하여 치료하는 방법이 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 활성이 장시간 동안 지속된다.

X 및 Y가 하이드록시이고, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 어떤 화합물들은 신장혈관 이완제로서의 활성도 가지고 있다. 따라서 이들 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 더불어 약제학적 조성물에 사용할 수 있고 신장혈관확장에 필요한 유효량의 화합물을 포유동물에 투여하여 고혈압을 억제하는 방법에도 사용할 수 있다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 트란스 이성체에 관한 것이지만 그 라세미 혼합물도 또한 유용하다. 따라서 라세미 혼합물로부터 일반식(Ⅰ)의 트란스 화합물을 분리할 필요까지는 없다고 본다. 이러한 모든 이성체 형 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 속한다. 달리 지적하지 않는한 본원에서 기술된 제조방법은 입체화학적인 구조에 따라 생리학적인 응답이 달라질 수 있다고 이해할지라도 모든 가능한 구조 이성체를 포함하는 생성물 분포를 생성한다. 이들 이성체를 분별 결정화법 또는 HPLC 등의 종래의 수단으로 분리한다.

환은 융합된 티오펜 환을 나타낸다. 이러한 융합된 티오펜 환에 있는 황원자는 이 환중에서 융합되지 않은 어떤 위치에서도 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물들은 수화된 형태를 포함하여 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화 형태는 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 본 발명에 있어서 비용매화 형태와 동일한 것이다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물들은 유기산 및 무기산과 더불어 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 염 형성에 적당한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 기타 본 분야에서 공지된 무기산 및 카복실산이 있다. 이들염은 종래의 방식으로 유리염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 반응시켜 제조한다. 유리염기 형태는 희석된 수성의 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 탄산수소나트륨등의 적당한 희석된 염기 수용액으로 염을 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리염기 형태는 극성 용매에 대한 용해도 등의 특정한 물리적 성질에 있어서 이들의 각기 해당되는 염 형태와는 다소 상이하지만 염은 본 발명의 목적상 각기 해당되는 유리염기 형태와 동일한 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 항정신병 및 항우울증에 대한 활성을 확인하기 위한 시험방법에 있어서 약리학적인 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 약제학적으로 치료효과가 있는 용량에서는 무독성이다.

[경쟁 억제 분석]

신경조직에 있어서 재생성 생리학적 변화를 일으킬 수 있는 많은 화합물들은 하나 이상의 감각 수용점에서 결합함으로써 그 작용을 나타낸다고 생각하고 있다. 표적기관 또는 표적 구조의 균질액을 사용하는 생체의 시험에서 이들 감각 수용점과 강력히 상호작용하는 화합물들은 생체내에 투여되었을 경우 유사한 성질을 나타내는 것이라고 생각하기 때문에 이들 화합물은 지속적인 연구에 있어서 가능성이 있는 치료제 및/또는 진단제로서 가치가 있다.

생체외에는 감각 수용점에 화합물이 결합하는 것은 결합의 특이성 및 가능성 위치의 포화특성에 의하여 입증이 된다.

D-1 및 D-2 수용체 결합의 특성화 및 데이타 해석 등에 적용되는 방법론에 관해서는 하기 문헌에 기술되어 있는데, 즉, 벤즈아제핀, (R)-(+)-8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1H-3-벤즈아제핀-7-올헤미말레에이트(SCH 23390)의 도파민 D-1 수용체에 대한 결합이 특징적이다. [참조 : Billard et al., Life Science 35,1885(1984)].

D-2 수용체 결합에 비하여 D-1에 수용체 결합에 대한 선택성에 의하여 D-2 수용체 존재와 관련되어 나타나는 비가역적인 신경학적인 부작용과 난점을 피할 수 있는 치료상의 장점을 부여하고 있다고 믿고있다.

[재료 및 방법]

삼중화(tritiated)SCH 23390 및 삼중화 스피페론(효능있는 D-2 수용체 리간드)을 상기의 Billard 등의 문헌에서 기술된 바에 따라 수득하여 필요에 따라 0.05M 트란스 완충액(pH 7.4)중에서 계열 희석한다. 본 발명의 화합물들을 본원에서 기술한 바와같이 합성하여, 필요에 따라 0.05M 트리스 완충액(pH 7.4)중에 희석한다.

[조직 제조]

수컷 래트(Sprague-Dawley,체중 200 내지 250g : Charles River Breeding Laboratories, Mass. 제공)를 사용하여 뇌조직을 수득한다. 래트를 죽여 뇌를 분리해서 얼음위에 둔다. 종선 조직을 절제하여 모아 빙냉의 50mM 트리스 완충액(pH 7.4) 100용적(w/v)중에서 균질화(Brinkman polytron, 10초, 25℃)시킨다. 균질액을 20,000xg에서 10분 동안 원심분리한다. 수득한 펠렛을 트리스 완충액중에서 재균질화시키고 다시 원심분리한다. 최종적인 펠렛을 NaCl 120mM, KC1 5mM, CaCl2 2mM 및 MgCl2 1mM을 함유한 트리스 완충액(pH 7.4) 50mM 중에 재현탁시킨다.

[분석]

메틸셀룰로스 4㎎/ml, 트리스 완충액중에 3H-SCH 23390 용액(최종반응 혼합물 농도 =0.3mM) 100㎕ 또는 트리스 완충액 중에 3H-스피페론 용액)최종농도=0.2mM) 100㎕ 및 조직 현탁액 800㎕(약 3㎎/분석치)를 함유하는 0.05M 트리스(pH 7.4)중에 용해시키거나 현탁시킨 각종 농도에서의 개개 시험 화합물 100㎕을 폴리프로필렌 배양관에 넣는다. 배양관을 37℃에서 15분 동안 배양시킨 다음 필터(Whatman GF/B filter)를 통해 신속히 진공여과하고 빙냉의 50mM 트리스 완충액(pH 7.4) 4ml로 4회 세척한다. 필터를 섬광 바이알(scintillation vial)로 옮기고 섬광제(Scintillant : Scintosol. Isolab, Inc.) 10ml로 25℃에서 16시간 동안 평형화하고 난 후 액체 섬광 계수기에서 방사능을 측정한다. 하기의 관계식을 사용하여 Billard 등에 의해 기술된 방법으로 ki 값을 측정한다.

Ki=IC₅₀/(1+([L]/KD))

상기식에서, IC₅₀는 특이하게 결합된³H-SCH 23390의 50%를 치환하는데 필요한 시험약물의 농도이고, [L]은 분석에 사용된 방사성 리간드의 농도이며 KD는 해리상수이다.

[결과]

본 발명의 일련의 화합물들에 대한 분석에서 측정된 억제상수(Ki)는 하기 표 1에 나와 있다 :

[표 1]

SCH 23390에 대한 경쟁적인 결합분석에 있어서 이들 화합물의 비교적 작은 ki값으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물이 D-1 수용부위에 대하여 강하게 결합한다는 것을 나타낸다. 스피페론이 매우 선택적인 D-2 부위에 대하여 ki값이 비교적 큰 것으로부터 이들 화합물이 상기 수용부위에 대하여는 특이하게 결합하지 않는 다는 것을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 약제학적인 조성물을 제조하기 위해서 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 활성 화합물과 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체의 제제형에는 분말, 정제, 분산성과립, 캡슐, 카시에낭(cachet) 및 좌제가 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제붕해제등으로서도 작용을 할수 있는 하나 이상의 물질일 수 있고 이는 또한 캡슐용 물질일 수도 있다.

액상의 제제형에는 용액, 현탁액 및 유액이 있다. 예를들어 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌글리콜용액이 가능하다.

또한 사용하기 직전에 경구투여용 또는 비경구 투여용의 액상 제제형으로 전환시키는 고체의 제제형도 포함된다. 이러한 액상의 제제형에는 용액, 현탁액 및 유액이 있다. 이러한 특수한 고체의 제제형은 가장 편리하게는 단위 복용형으로 제공되고 있으며, 이들을 사용하여 단일의 액상 용량단위로 제공하고 있다.

또한 본 발명에서는 제한된 것은 아니나 경피성 방출을 포함하는 것도 고려되고 있다. 경피성 조성물의 형태는 크림, 로우션 및/또는 유액의 형태로 할수 있고, 이를 위해 본 분야에서는 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장실 형식의 경피성 패치(patch)속에 포함시킬 수 있다.

바람직하게 약제학적 제제형은 단위 용량형의 것이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량형은 포장된 제제로 할수 있는데, 포장에는 정확한 양의 제제(예 : 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀속에 포장된 분말)를 함유한다. 단위 용량형을 캡슐, 카시에낭 또는 정제 그 자체로 할수 있고 또는 이들을 적당한 수의 포장된 형태로 할 수도 있다.

단위 용량형 제제중의 활성 화합물의 양은 특수한 적용분야와 활성 성분의 효능 및 치료목적에 따라 1㎎내지 100㎎의 범위에서 변화시키거나 조절한다. 이러한 양은 약 0.02 내지 약 2.0㎎/㎏의 용량에 상응한 것인데, 이것을 매일 1회 내지 3회에 걸쳐 투여한다. 경우에 따라서는 조성물중에 다른 치료제를 함유시킬수도 있다.

이러한 용량은 환자의 상태, 치료조건의 심도 및 사용되는 특수한 화합물에 따라 달라진다. 특수한 경우에 있어서의 적당한 용량을 결정하는 것은 의학분야의 숙련가들의 소관이다. 편의상, 1일 총용량을 세분하여 하루에 수차례로 나누어 투여하거나 계속적인 방출을 할수 있는 수단에 의해 투여한다.

본 원에서 기술된 본 발명을 본 기술의 범주에 제한하지 않는 하기 제조 실시예에 따라 예시한다. 대안적인 기계적 방법 및 유사한 구조는 본 분야의 숙련자들 소관이다.

트란스-6-메틸-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀

A. 1-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-인덴

환류 콘덴서 및 첨가 펀넬이 장착된 5000ml 용적의 3구 플라스크에 마그네슘 리본 4.6gm(0.189mmol) 및 요오드 결정 하나를 넣는다. 플라스크를 화염으로 잠깐 가열하면서 건조 질소로 세정한다. 냉각시킨 다음, 무수 에테르 200ml중 2-클로로-5-브로모아니솔 38.0gm(0.172mmol)의 용액 25ml을 첨가 펀넬을 통해 가하고 난 후, 플라스크를 잠깐 가열하여 반응을 개시시킨다. 그런후에 용액을 완만한 환류를 유지하는 속도에서 1시간에 걸쳐 가한다. 첨가가 완료된 경우 반응을 3시간동안 추가로 가열환류시킨다. 플라스크를 빙염욕중에서 0℃까지 냉각하고, 무수 에테르 100ml중 1-인다논의 용액을 반응 온도를 10℃미만으로 유지하면서 90분에 걸쳐 가한다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 난 다음, pH가 7이 될 때까지 1M Mcl 수용액으로 급냉시킨다. 수성층을 분리하여 에테르 200ml로 2회 추출한다. 합한 에테르층을 건조(MgSO₄)시킨 후, 증발시켜서 오일을 수득한다. 이것을 헥산중에서 5%에틸 에세테이트로 용리하면서 HPLC로 정제함으로써 목적하는 생성물 23.4g을 수득한다.

200MHz NMR(CDCl₃)d 3.51(d,2H, J=2Hz), 3.95(s,3H), 6.59(tr. 1H, J=2Hz), 6.85-7.58(m, 7H).

B. 트란스-1-(3-메톡시-4-클로로페닐)-2-인단아민

무수 디글라임 70ml중 단계 A에서 수득한 화합물 17.9g(69.7mmol) 용액을 염화 메틸렌중 2M 보란-메틸 설파이드 착화합물 11.6ml로 처리하고 혼합물을 65℃에서 24시간동안 교반한다. 무수 디글라임 50ml중 하이드록실아민 C-설폰산 8.13g(71.8mmol)의 용액을 가하고, 100℃에서 6시간동안 교반시킨다. 실온까지 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 산성이 될 때까지 3N HCl로 급냉시킨 다음 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 300ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 200/ml로 3회추출한다. 수성층은 고체 수산화칼륨으로 염기성으로 만들고 난 다음, 에틸 아세테이트 300ml로 3회 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 후 증발시키나.

잔사는 헥산으로 우선 용리한 다음 10% 메탄올-염화 메틸렌으로 용리하는 실리카겔 칼럼을 통과시켜 여과함으로써 목적하는 아민 5.47g(28%)을 수득한다.

200MHz NMR(CDCl3)d 2.76(dd,1H, J=9,16Hz), 3.24(dd,1H J=8,16Hz), 3.86(d,1H,J=8Hz), 6.70-6.90(m,3H,), 7.10-7.30(m, 4H).

C. N-(2,2-디에톡시에틸)-트란스-1-(3-메톡시-4-클로로페닐)-2-인단아민

무수 DMF 35ml중 단계 B로부터 수득한 아민 1.0g(3.65mmol), 2-브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 0.55ml(3.65mmol) 및 무수 탄산칼륨 1.0g(7.3mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 교반시킨다. 실온까지 냉각시킨 다음, 혼합물을 에테르 300ml중에 따라 붓고 물 50ml씩으로 3회 세척한 수 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 목적하는 생성물 1.1g(77%)을 오일로서 수득한다.

200MHz NMR(CDCl₃)d 1.15(tr,6H, J=7Hz), 2.70-2.90(m,3H), 3.20-3.70(m,6H), 4.09(d,1H, J=8Hz), 4.55(tr,1H, J=5Hz), 6.70-6.90(m, 3H), 7.10-7.30(m,4H).

D. 트란스-7,7a,8,12b-테트라하이드로-2-메톡시-3-클로로벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀

0℃에서 염화 메틸렌 100ml중에 용해된 단계 C에서 수득한 아세탈의 용액을 10여분동안 일정하게 느린스트림에서 트리플루오로메탄설폰산 100ml로 처리시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 온도를 올리면서 5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고, pH가 7이 될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 주의하여 급냉시킨다. 혼합물은 염화 메틸렌 100ml씩 3회 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 증발시켜 암색 오일로서 엔아민 0.57g을 수득한다.

200MHz NMR(CDCl₃) d 2.79(dd,1H, J=8Hz,15Hz), 3.50-3.59(m,2H), 3.78(s,3H), 4.27(d,1H,J=6Hz), 5.21(d,1H,J=10Hz), 6.23(dd,1H,J=5,10Hz), 6.99(s,1H), 7.18(s,1H), 7.20-7.55(m,4H)

E. 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-메톡시-3-클로로벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀

단계 D로부터 수득한 조 엔아민을 무수 에탄올 20ml중에 용해하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.12g(1.91mmol)으로 처리한다. 여기에 빙초산 0.108ml을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1M HCl 10ml로 급냉시키고 30분간 교반시킨다. 반응을 30% NaOH를 가해 염기성으로 만들고난 후 에틸 아세테이트 250ml로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 증발시킴으로써 생성물 350ml(53%)을 오일로서 수득한다.

200MHz NMR(CDCl₃)d 3.60-3.85(m, 3H), 3.10-3.40(m,4H), 3.71(s, 3H), 4.54(d,1H, J=8Hz), 7,07(s,1H), 7.16(s,1H), 7.20-7.40(m,4H).

F. 트란스-6-메틸-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-메톡시-3-클로로-벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀

단계 E에서 수득한 화합물 300ml(1.00mmol)의 용액을 아세토니트릴 20ml중에 용해하고 37% 포름알데하이드 0.40ml(5.3mmol)을 가한 다음 나트륨 시아노보로 하이드라이드 0.10g(1.59mmol)을 가한다. 30분후, 빙초산을 적가함으로써 용액의 pH가 7이 되게한 다음, 1시간 45분동안 추가로 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트 125ml중에 용해한다. 이를 10% 중탄산나트륨 50ml로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하는데 이는 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피로 정제함으로서 생성물 150ml을 오일로서 수득한다.

200MHz NMR(CDCl₃) d 2.17(dd,1H, J=12,12Hz), 2.69(m,2H), 2.37(s,3H), 2.90-3.40(m,4H), 3.77(s,3H), 4.67(d,1H J=9Hz), 7.03(s,1H,), 7.17(s,1H), 7.20-7.35(m, 4H).

G. 트란스-6-메틸-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀 하이드록시아미드

-78℃의 염화메틸렌 10ml중 단계 F에서 수득한 생성물 147㎎(0.47mmol)의 용액을 보론 트리브로마이드 90㎕로 처리하고 혼합물을 실온까지 온도를 올리면서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 무수메탄올 10ml로 급냉시키고, 10분동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메탄올 10ml씩으로 하여 2회 처리한다. 10분후, 용매를 10mmHg 및 50℃에서 45분동안 증발시켜 조생성물인 하이드로브로마이드 180㎎(100%)을 수득한다.

200MHz NMR(d6-DMSO) d 2.97(s, 3H), 2.90-3.90(m, 7H), 5.02(d,1H,J=8Hz), 6.99(s,1H), 7.36(m,5H).

일부를 메탄올-에케르에서 재결정한다.

원소분석 :

이론치 : C ; 56.79, H ; 5.03, N ; 3.68

실측치 : C ; 56.40, H ; 4.92, N ; 3.55

상기한 방법 및 본 분야의 숙련가에게 공지된 관련 방법들을 적용하여 하기 표 2에 나열된 화합물들도 또한 합성할 수 있다. 표 2에 나타난 치환체들의 혼합물을 위해서 W, R¹¹및 R¹²모두가 수소이고, ⓣ는 2,3위치 또는 3,2위치에서 융합된 티오펜 또는 벤젠일 수 있다.

[표 Ⅱ]

주 : *=-OCON(CH₃)₂

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 트란스 이성체를 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂또는 -CH₂-
이고, R¹,R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 알킬이며, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,
R¹또는

(여기서, R¹은 상기에서 정의한 바와같다)이며, W는 수소, 하이드록시, 또는 알콕시이고,
환은 융합된 티오펜 또는 융합된 벤젠환(여기서, 융합된 벤젠환은 하기에 정의되는 치환체 Z로 임의 치환된다)이며, R²및 R³은 독립적으로 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시 알킬 또는 알콕시알킬이고, ; R²및 R³중 하나가 상기에서 정의한 바와같은 경우, 다른 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이며, R⁵는 수소 또는 알킬이고, R⁶은 알킬이거나, R⁵및 R⁶은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]일 수 있으며 ; R²및 R³은 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있고 ; R²가 수소인 경우, R³은 -CHR⁷CO₂R⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있으며, R⁹은 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와같다)이고, Z는 상기에서 정의한 바와같은 X, 아미노, 알킬아미노 또는
(여기서, R¹⁰은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이다.
제 1 항에 있어서, (1) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노-[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (2)(±)-트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (3)(-)-트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (4) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (5) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (6) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (7) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3,7-디메틸-2-하이드록시-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 (8) 트란스-5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7,8,8-트리메틸-벤즈[d]-인데노[2,1-b]아제핀인 화합물.