NO174507B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substiuerte benzazepiner - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye

1- eller 5-substituerte 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner. Forbindelsene utviser verdifulle farmakologiske egenskaper ved behandling av psykoser, depresjon, smerte og hypertensjon.

Substituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er blitt beskrevet innen faget. Se eksempelvis US patentskrifter 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555

og 4.477.378 såvel som britisk patent 1.118.688. Aktivi-tetene diskutert for forbindelsene beskrevet i disse patentskrifter, innbefatter antibakteriell aktivitet, sentralnervesystemaktivitet og hypotensiv aktivitet.

Weinstock et al. i Drugs of the Future, vol. 10,

nr. 8, s. 645-697 (1985) diskuterer den uttalte effekt som 1-fenylsubstituenter har på den dopaminerge aktivitet av visse typer av benzazepiner. Se tabell II på side 686.

Europapatentsøknad 83105610.6 (publikasjonsnr.

0 096 838) beskriver visse 1-aryloxy-substituerte 2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepiner som har H og/eller alkoxy-substituenter i 7- og 8-stilling. Disse forbindelser er angitt å ha anvendelighet ved behandling av depresjon.

Sammendrag av oppfinnelsen

Det er nå overraskende funnet at visse nye benzazepiner som mangler en slik 1-fenylsubstituent, tilveie-bringer god anti-dopaminerg aktivitet i særdeleshet, og utviser overraskende selektivitet for D-l subklassifiseringen av dopaminerge reseptorer.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformel I

og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:

R<1> er Ci-Cg-alkoxy, trifluor-C^-Cs-alkoxy, C^-Cg-alkylthio, fenoxy, fenylthio, fenyl-C^-Cg-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, C5-C8-cycloalkenyl, C3-C8-cycloalkyloxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, di-(C1-C6-alkyl)amino-C1-C6-alkyl, fenylamino, 1-piperidinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, hydroxy, C6K5- C=C-, 1-azacycloheptyl, C5-C8-cycloalkenyl-methyl, C3-C8-cycloalkyl-methyl; og

R2 er hydrogen; eller

R<1> sammen med R2 betegner -(CH2)4- eller =CHC6H5;

R3 er hydrogen, Cx-C6-alkyl eller brom;

R4 er klor;

R5 betegner -OR<10>, -0-CH2-0-C(0)R<13> eller NH2;

R<10> betegner H, -C(0)R<9> eller C^-Cg-alkyl; og

R<9> betegner C^-Cg-alkyl, fenyl, C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, -N(Ci-Cg-alkyl)2 eller -NH[di(Ci-Ce-alkyl)fenyl], -NH[di-(C^Ce-alkoxy)fenyl], -NH(C^-Cg-alkyl-fenyl) eller -NrU^-Cg-alkoxy-fenyl);

R<13> betegner C^-Cs-alkyl eller fenyl.

Anvendt her og i de medfølgende krav har de etter-følgende uttrykk, med mindre annet er angitt, følgende ramme: halogen (innbefattende halogendelen av halogenalkyl) - betegner fluor, klor, brom eller jod;

alkyl (innbefattende alkyldelene av cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl,

etc.) - betegner rettkjedede eller forgrenede carbonkjeder med 1 til 6 carbonatomer;

cycloalkyl (innbefattende cycloalkyIdelen av cycloalkylalkyl) - betegner en mettet carbocyklisk ring inneholdende fra 3 til 8 carbonatomer;

cycloalkenyl (innbefattende cycloalkenyldelen av cycloalkenylalkyl) - betegner en carbocyklisk ring inneholdende en carbon-carbon-dobbeltbinding og med 5 til 8 carbonatomer;

alkenyl (innbefattende alkenyldelene av aralkenyl ) - betegner rettkjedede eller forgrenede carbonkjeder som har minst én carbon-carbon-dobbeltbinding og inneholdende fra 2 til 6 carbonatomer;

alkynyl (innbefattende alkynyldelen av aralkynyl) -

betegner rettkjedede eller forgrenede carbonkjeder som har

minst én carbon-carbon-trippelbinding og inneholdende fra 2 til 6 carbonatomer;

carbonyloxygen - betegner en gruppe =0;

halogenalkyl - betegner en alkylgruppe som ovenfor definert, inneholdende fra 1 til 5 halogengrupper, (fortrinnsvis klor eller fluor) som erstatter ett eller alle av hydro-genene derav, avhengig av stedene for mulig halogenering, f.eks. CF3, -CH2C1, etc.

Foretrukne forbindelser av generell formel I innbefatter: 8-klor-5-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-ethoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-ethylthio-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-3-methyl-5-fenoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-3-methyl-5-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

7- klor-8-dimethylcarbamoyl-l-ethoxy-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

8- klor-3-methyl-5-(1-piperidinyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-cyclohexyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-cyclohexyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5— N,N-dimethylaminopropyl—3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-(2-cyclohexenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-benzyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-(fenethyloxy)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-5-(1-pyrrolyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol,

8-klor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-spiro[lH-3-benzazepin-5,5<1->cyclopentan],

8-klor-7-(ethoxy-formyloxy)-5-cyclohexyl-3-raethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

8-klor-7-(isopropyl-formyloxy)-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

8-klor-7-(methoxy-acetoxy)-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

8-klor-7-acetoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

8-klor-7-(t-butyroxy-methoxy)-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

og farmasøytisk akseptable salter av disse.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at den omfatter en fremgangsmåte valgt fra føl-gende fremgangsmåter A til E:

A: reduksjon av en carbonylforbindelse av generell

• formel:

B: reduksjon av en ester av generell formel:

C: reduksjon ved dobbeltbindingen av et salt av

generell formel:

D: intramolekylær kondensasjon av en forbindelse av generell formel:

og med eliminering av HD og dannelsen av azepinringen,

E: reduksjon ved den olefiniske dobbeltbinding av en

forbindelse av generell formel:

hvori den stiplede linje i azepinringen i de ovenfor angitte formler representerer en.fakultativ dobbeltbinding,

R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<13> er som definert i krav 1, R<3a> er

3 13 5a 5

R eller COOR , R er R som definert i krav 1 eller er alkoxy, L 3 er et anion, fortrinnsvis et anion avledet fra en halogensyre eller en sulfonsyre, D er en reaktiv gruppe som er i stand til å elimineres som DH under dannelse

1 2

av azepmrmgen, og Z er R eller R ,

hvilken fremgangsmåte etterfølges om ønsket av ett eller flere av følgende fakultative trinn:

(i) fjerning av enhver beskyttende gruppe tilstede- værende ved nitrogenatomet, (li) alkylering ved nitrogenatomet hvori R ■ 3 er hydro gen, for å innføre R 3 som betegner alkyl, allyl eller cyclopropyl, (iii) forethring eller thioforethring av R<1> hvori R<1 >er -0H og R er -H, under dannelse av en tilsvarende ether eller thiol,

5 5

(iv) forestring av R hvori R er -0H,

4 4

(v) halogenering av R <4> hvori R er -H,

4 4

(vi) hydroxymethylering av R hvori R er -H, etterfulgt av reduksjon av den således innførte

hydroxymethylgruppe til methyl,

og før eller etter angitte fakultative trinn, dealkylering av R5<a> hvori R<5a> er alkoxy,

hvoretter den således erholdte forbindelse av formel I isoleres i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av forbindelsene av formel r, dvs. mellomprodukter av formel II:

hvori:

Q betegner H, halogen eller -OS02R' ' hvori R' ' er CH3, CF3, fenyl eller tolyl;

R<3>a betegner C^-Cg-alkyl;

R<4> betegner halogen;

R5a b<e>tegner -OR<10> eller -0-CH2-0-C(0)R13;

R<10> betegner H eller -C(0)R<9>, hvor R<9> er C^-Cg-alkyl, fenyl, C x-C6-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-CVCg-alkyl eller -N( CVC^-alkyl )2 og

R<13> bete<g>ner Ci-Cg-alkyl.

Et foretrukket mellomprodukt er det av formel Ila

Forbindelsene av formel I utviser analgesiske, anticholinerge, antiaggressive og generelt beroligende egenskaper.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen, eksempelvis

1 2

hvor R og R er forskjellige, kan eksistere i isomere former. Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger.

Forbindelsene av formel I kan eksistere i usolvatiserte såvel sorti solvatiserte former, innbefattende hydratiserte former, eksempelvis hemihydrat. Generelt er de solvatiserte former, med farmasøytisk akseptable løs-ningsmidler slik som vann, ethanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.

Forbindelsene av formel I kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, raalonsyre, salicyl-syre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, malein-

, syre, methansulfonsyre og andre uorganiske syrer og carboxyl-syrer som er velkjente innen faget. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre under dannelse av et salt på konvensjonell måte. De frie baseformer kan regenereres

ved behandling av saltet med en egnet, fortynnet, vandig baseløsning slik som fortynnet, vandig natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, ammoniakk og natriumbicarbonat. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer noe i enkelte fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved fremgangsmåtene A-E beskrevet i det etterfølgende:

A. En forbindelse av formel III kan omsettes med et egnet reduksjonsmiddel for å redusere carbonyloxygenet:

Egnede reduksjonsmidler innbefatter BH^/THF, LiAlH^, NaBH4/pyridin, NaAlH2(OCH2CH2OC2H5)2, etc. Reaksjonen kan utføres ved en hvilken som helst egnet temperatur, eksempelvis fra 0°C til 120°C, og kan utføres i et inert løs-ningsmiddel slik som THF, ether, etc.

Forbindelsene av formel III kan fremstilles ved de nedenfor beskrevne fremgangsmåter: Eksempelvis kan en forbindelse av formel IV omsettes med en forbindelse av formel V under dannelse av en forbindelse av formel VI: hvori R 12 er en alkylgruppe slik som methyl eller ethyl. Denne reaksjon kan utføres ved en hvilken som helst egnet temperatur, eksempelvis fra 0°C til 50°C. Vanligvis anvendes et inert løsningsmiddel slik som DMF, CHjC^» etc., men reaksjonen kan også utføres bar. Reaksjonen ut-føres i nærvær av koblingsmidler eller dehydratiserings-midler slik som dicyclohexylcarbodiimid, etc. Alternativt kan forbindelsene av formel VI fremstilles ved omsetning av forbindelsene av formel IV med f.eks. SOCI2 eller (C0C1)^ under dannelse av syrekloridet av formel IVa

som deretter omsettes med en forbindelse av formel V. I denne reaksjon er det ikke noe behov for et koblingsmiddel.

Forbindelsene av formel IV er enten kjent eller kan fremstilles etter konvensjonelle teknikker innen faget. Acetalene av formel V er likeledes kjente eller kan lett fremstilles etter konvensjonelle teknikker. Se US patent 4.490.369.

Acetalet av formel VI omsettes med en sterk syre slik som CF3S03H, HC1, etc, under dannelse av en forbindelse av formel VII:

Denne reaksjon kan utføres uten løsningsmiddel, dvs. med syren som løsningsmiddel, eller i nærvær av et løsnings-middel slik som eddiksyre. En hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, f.eks. fra 0°C til 50°C.

Forbindelsene av formel VII reduseres deretter til en forbindelse av formel III ved anvendelse av et egnet hydrogeneringsmiddel som vil redusere den olefiniske binding av formel VII uten å redusere carbonylet, eksempelvis H2/Pt02, H2/Pd-C, etc:

Alternativt kan forbindelsene av formel III fremstilles ved en rekke av trinn ved å starte med omsetning av en forbindelse av formel IVb med en forbindelse av formel V under dannelse av en forbindelse av formel Via som deretter omsettes med en sterk syre og deretter et reduksjonsmiddel under dannelse av forbindelser av formel Vila og VIII som vist i det etterfølgende:

12

hvori R er som ovenfor definert.

Disse reaksjoner kan utføres under de ovenfor beskrevne betingelser for den respektive reaksjon.

Forbindelsen av formel VIII omsettes med et halogeneringsmiddel slik som S02Y2, f.eks. S02C12, S02Br2, etc, under dannelse av en forbindelse av formel IX:

Denne reaksjon kan utføres ved en hvilken som helst egnet temperatur og utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel slik som CH2C12, CHC13, etc.

Y-gruppen i forbindelsen av formel IX kan hydro-lyseres til en OH-gruppe som deretter kan omsettes med et egnet sulfonylhalogenid eller anhydrid (slik som tolyl-sulfonylklorid eller methansulfonylklorid) under dannelse av andre mellomprodukter av formel II.

Forbindelsen av formel IX eller sulfonylderivatene derav som beskrevet i det foregående avsnitt, kan omsettes med et egnet nucleofil (nu) hvori Y fortrenges, under dannelse av en forbindelse av formel X:

Nucleofilet er en forløper for gruppen R^" og kan være f.eks. en alkanol, primært eller sekundært amin, en thiol, natriumethylmalonat, cyanid, etc.

2

Hvis det ønskes at R skal være forskjellig fra hydrogen, kan forbindelsen av formel X omsettes med et egnet halogeneringsmiddel slik som ovenfor beskrevet, under dannelse av en forbindelse av formel XI:

Forbindelsen av formel XI omsettes deretter med et nucleofil (nu) som er forløperen for gruppen R 2, for å fortrenge gruppen Y og danne en forbindelse av formel III:

Reaksjonsbetingelsene for disse to trinn er som ovenfor beskrevet i det foregående avsnitt. Rekkefølgen av reaksjonene av nucleofilene kan ombyttes slik at R 2-gruppen tilsettes først, og R^-gruppen deretter.

Som et annet alternativ kan forbindelsen av

formel VIII omsettes i en elektrofil substitusjonsreaksjon med en forbindelse av formel R L hvori L er en forlatende gruppe slik som et halogen, f.eks. Cl, Br eller I, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. tosyloxy, methansulfonyloxy, etc, under dannelse av en forbindelse av formel X:

Denne reaksjon utføres i nærvær av en sterk base M+L slik som NaH, KH, kalium-tert.-butoxyd, etc. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer på fra 0°C til 100°C og kan ut-føres bar eller i et inert løsningsmiddel slik som THF, DMF, etc.

Hvis det ønskes at R 2 skal være forskjellig fra hydrogen, kan en forbindelse av formel X omsettes i en annen elektrofil substitusjonsreaksjon med en forbindelse

2 11

R L hvori L er som ovenfor beskrevet, under dannelse av en forbindelse av formel III:

Denne andre elektrofile substitusjon utføres under hovedsakelig de samme betingelser som beskrevet i det foregående 11 2 1 avsnitt. Igjen kan reaksjonsrekkefølgen for R L - og R L - reaktantene ombyttes slik at R 2-gruppen tilsettes først og R ^"-gruppen deretter.

Forbindelsene av formel VII kan også omdannes direkte til en forbindelse av formel I ved anvendelse av et sterkere reduksjonsmiddel som vil redusere både den olefiniske binding og carbonylgruppen av forbindelsen av formel VII:

Egnede, sterkere reduksjonsbetingelser innbefatter f.eks. katalytisk hydrogenering under forhøyet temperatur og trykk, f.eks. med Raney-nikkel ved 25 til 100°C og 20-100 atmos-færer. Disse reduksjoner kan utføres i et inert løsnings-middel slik som ethanol.

B. For å fremstille en forbindelse av formel I hvori R 3 er CH^, kan en forbindelse av formel XII reduseres under dannelse av en forbindelse av formel XIII:

hvori R er en alkyl- eller arylgruppe slik som methyl, ethyl, fenyl, etc. Ethvert egnet reduksjonsmiddel kan anvendes, eksempelvis LiAlH^, etc, i et egnet løsningsmiddel slik som ether, THF, etc, og ved en temperatur på fra 0°C opptil reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Forbindelsen av formel XII kan fremstilles ved et utall forskjellige teknikker. Eksempelvis kan en forbindelse av formel XIV omsettes med en forbindelse XV under dannelse av en forbindelse XVI:

I formel XV betegner L 2 en egnet, forlatende gruppe slik

12

som Cl, Br, I, tosyloxy, methansulfonyloxy, etc, og R betegner alkyl. Ethvert inert løsningsmiddel slik som ether, CI^C^, CHCl^, kan anvendes.

Forbindelsen av formel XVI "kan cykliseres med en sterk syre slik som HC1, CF^SO^H, etc, under dannelse av forbindelser av formel XVII og XVIII (forbindelsene XVII er også sluttforbindelser av formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåte D ifølge oppfinnelsen, heretter beskrevet mer i detalj):

Forbindelsen av formel XVII separeres og omsettes med en

0

■i

forbindelse av formel R0CC1 og deretter med et oxydasjons-middel slik som ceriumammoniumnitrat og natriumbromat under dannelse av en forbindelse av formel XIX:

Carbonylgruppen på forbindelsen av formel XIX kan reduseres til en hydroxylgruppe med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. NaBH^, under dannelse av en forbindelse av formel XX:

For å omdanne en forbindelse av formel XX til en forbindelse av formel Xlla hvori R<1> er 0R<6a>, R<6a> er fenyl, substituert fenyl eller nafthyl, og R 2er H, omsettes forbindelsen av formel XX med en forbindelse av formel R 6 aOH i nærvær av diethylazodicarboxylat (DEAD):

For å omdanne en forbindelse av formel XX til en forbindelse av formel Xllb hvori R 2 er H, R 1 er R la og R^"<a> er R forskjellig fra 0R^<a>, omsettes en forbindelse

av formel XX med et sulfonylhalogenid slik som tosylklorid (TsCl) under dannelse av en forbindelse av formel XXI. Forbindelsen av formel XXI omsettes deretter med et egnet

la

nucleofil (nu) som er forløperen .for R -gruppen, eks-

fi lo

empelvis HNR R , slik som methylamin, en alkanol slik som methanol, ethanol eller benzylalkohol, en thiol slik som methanthiol, et cyanid slik som NaCN, under dannelse av en forbindelse av formel Xllb:

For å omdanne forbindelsene av formel Xlla og Xllb til en forbindelse av formel XII hvori R 2 er forskjellig fra H, gjentas reaksjonene beskrevet i de foregående to avsnitt med et nucleofil som er egnet til å tilveiebringe den ønskede R 2 -gruppe. Igjen kan tilsetningene av R 1- og

2

R -gruppene ombyttes.

C. En forbindelse av formel XXIIa eller XXIIb kan 2 3 13

omsettes med en forbindelse R L eller R L , og deretter med et egnet hydrogeneringsmiddel slik som NaBH^, i et inert medium slik som en lavere alkohol, og ved en temperatur på fra 0°C opptil reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, under dannelse av en forbindelse av formel I:

hvori L 3 betegner en egnet, forlatende gruppe slik som et anion avledet fra en halogensyre eller sulfonsyre, eksempelvis Br, tosyloxy, Cl, etc. Forbindelsene av formel XXIIa eller XXIIb kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XVIII med 1 3 2 3 3 et egnet elektrofilt middel R L eller R L hvor L er som ovenfor definert. Egnede elektrofile midler innbefatter f.eks. benzylbromid. Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base slik som kaliumcarbonat og i nærvær av et inert løs-ningsmiddel slik som acetonitril. Ved en annen fremgangsmåte, fremgangsmåte E, hvor det ønskes å fremstille en forbindelse av formel XXIIIa eller XXIIIb, kan de olefiniske dobbeltbindinger av forbindelsene av formel XXIIa og XXIIb mettes ved konvensjonelle teknikker innen faget, f.eks. ved behandling med natriumborhydrid i nærvær av en carboxylsyre, f.eks. eddiksyre, i et inert medium ved en temperatur på fra 0°C opptil reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. D. Forbindelsene av generell formel I kan også fremstilles ved intramolekylær kondensasjon av en forbindelse av generell formel

hvori D er en reaktiv gruppe som er i stand til å fjernes som DH under dannelse av azepinringen. Typisk kan D være hydroxy, en substituert hydroxygruppe, i særdeleshet alkoxy, et halogen slik som klor eller brom, eller en sulfonsyre-ester slik som -O-tosyl-eller en -O-mesyl-gruppe. Kondensa-sjonen kan hensiktsmessig utføres ved behandling av forbindelsen av generell formel XVI' med en sterk syre slik som HC1, CF^SO^H i et inert medium ved en temperatur på fra 0°C opptil reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, og deretter isolering av den ønskede forbindelse av formel I.

Som et sluttrinn kan en forbindelse av formel XXIV omsettes med en forbindelse av formel XXV under dannelse av en forbindelse av formel I:

hvori L 4 er en forlatende gruppe slik som Br, tosyloxy, Cl, etc. Forbindelsene av formel XXIV kan fremstilles f.eks. ved behandling av en forbindelse av formel XII med et hydrolyseringsmiddel slik som en base, f.eks. vandig eller alkoholisk KOH eller NaOH. I de ovenfor angitte fremgangsmåter A-E er det enkelte ganger ønskelig og/eller nødvendig å beskytte 1 2 3 4 5 visse R-, R-, R-, R - og R -grupper under reaksjonene. Konvensjonelle beskyttende grupper er anvendbare. Eksempelvis kan gruppene oppført i spalte 1 i den etterfølgende tabell, beskyttes som angitt i spalte 2 i tabellen:

Selvsagt kan andre beskyttende grupper velkjente innen faget, anvendes. Etter reaksjonen eller reaksjonene kan de beskyttende grupper fjernes ved standardprosedyrer.

1 2 3 4 5

R-, R-, R-, R- og R -gruppene i formel I kan også varieres ved hensiktsmessig valg av utgangsmaterialer fra hvilke forbindelsene syntetiseres, eller ved omsetning av en forbindelse av formel I med et egnet reagens for å bevirke den ønskede omdannelse av substituenten til en

1 2 3 4 5

annen R -, R -, R -, R - eller R -gruppe.

Anvendeligheten av forbindelsene av formel I kan demonstreres ved testprosedyrer beregnet på å indikere deres antipsykotiske og antidepressive aktivitet.

Betinget avvergeundertrykkelse i rotter

Klinisk aktive antipsykotiske legemidler er kjent for å undertrykke adskilt prøve avvergeadferd ved doser som ikke retarderer rømningsrespons [Ann. N. Y. Acad. Sei. 66, 740 (1957)]. En serie forsøk ble utført for å bestemme evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å undertrykke den betingede avvergerespons (CAR) i rotter.

Materialer og metoder

Rotter ble tvunget til å hoppe opp på en plattform lokalisert 17,15 cm over gittergulvet av et forsøksbur i respons på en 5-sekunders tone for å unngå et 10-sekunders fotsjokk (0,6 ma). Hver forsøksperiode besto av 20 slike prøver presentert ved 30-sekunders intervaller. En korrekt CAR bedømmes når rotten hopper opp på plattformen under tonen (før fotsjokket). En rømningsrespons bedømmes når rotten hopper opp på plattformen under sjokket. En respons-fiasko defineres som mangel på en rømningsrespons under den 10 sekunder lange sjokkperiode.

Grupper på 6-8 rotter ble trenet i to påfølgende dager (totalt 40 prøver). Rotter som nådde kriteriet på

dag 2 (korrekt CAR på 16 eller mer av de 20 prøver) ble behandlet med enten et testlegemiddel eller bærer på dag 3. Undertrykkelse av CAR ble analysert statistisk under anvendelse av Student's t-test idet ytelsene av de lege-middelbehandlede rotter ble sammenlignet med de bærer-behandlede rotter. Den minimale effektive dose (MED) for hvert legemiddel er definert som den laveste testede dose som signifikant (P<0,05) reduserte avvergerespons.

Resultater

Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen utviste når disse ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, en dose-relatert, spesifikk blokkade av betinget avvergerespons som angitt i etterfølgende tabell 1:

Konkurrerende inhiberingsbestemmeIse

Mange forbindelser som er i stand til å bevirke reproduserbare fysiologiske forandringer i neuralt vev, er antatt å virke ved binding ved én eller flere reseptorseter. Forbindelser som interagerer sterkt med disse reseptorseter i in vitro-tester, under anvendelse av homo-genater av målorganet eller strukturen, er forventet å ut-vise lignende egenskaper når de administreres in vivo, og er derfor kandidater for fortsatt studium som potensielle terapeutiske og/eller diagnostiske midler.

Binding av en forbindelse til et reseptorsete in vitro demonstreres ved spesifisiteten av binding og mett-barheten av de tilgjengelige seter. En metodologi for karakterisering av binding og en fortolkning av dataene er beskrevet av Billard et al. , Life Sciences 3_5, 1885 (1984) hvori bindingen av benzazepinet (R)-(+)-8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin-7-ol-hemimaleat (SCH 23390) til dopamin D-l-reseptoren er karakterisert.

Materialer og metoder

Tritiert SCH 23390 og tritiert spiperon (en kraftig D-2-ligand) ble erholdt som beskrevet i Billard et al.-referansen supra, og ble seriefortynnet i 0,05 M Tris-buffer, pH 7,4. En forbindelse ifølge oppfinnelsen ble fortynnet i 0,05 M Tris-buffer, pH 7,4.

Vevfremstilling

Sprague-Dawley hannrotter (200 til 250 g) fra Charles River Breeding Laboratories, Mass., ble anvendt for å oppnå hjernevev. Rottene ble humant avlivet, og deres hjerner ble fjernet og anbragt på is. Striatal-vev ble utskåret, samlet og homogenisert (Brinkman Polytron,

10 sek.) i 100 volumer (w/v) iskald 50 mM Tris-buffer,

pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet ble sentrifugert ved 20.000 xg i 10 minutter. Den resulterende pellet ble rehomogenisert i Tris-buffer og igjen sentrifugert. Den sluttelige pellet ble resuspendert i 50 mM Tris-buffer,

pH 7,4, inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2-

Bestemmelse

Polypropylen-inkuberingsrøf mottok 100 ul av de individuelle testforbindelser til forskjellige konsentra-sjoner oppløst eller suspendert i 0,05 M Tris, pH 7,4 inneholdende 4 mg/ml methylcellulose, 100 vil av en løsning av <3>H-SCH 23390 i Tris-buffer (sluttelig reaksjonsblandings-konsentrasjon = 0,3 nM) eller 100 ul av en løsning av 3H-spiperon i Tris-buffer (sluttkonsentrasjon =0,2 nM) og 800 ul vevsuspensjon (ca. 3 mg/bestemmelse). Rørene ble inkubert ved 3 7°C i 15 minutter og ble hurtig vakuum-filtrert gjennom Whatman GF/B-filtere og skyllet 4 ganger med 4 ml iskald 50 mM Tris-buffer, pH 7,4. Filtrene ble overført til scintillasjonsampuller, ekvilibrert med 10 ml scintillasjonsvæske (Scintosol, Isolab, Inc.) i 16 timer ved 2 5°C, og radioaktiviteten ble bestemt i en vaeske-scintillasjonsteller. K^-verdier ble bestemt som beskrevet av Billard et al. under anvendelse av forholdet Ki=IC5Q/(l + ([L]/KD)) hvori IC5Q = konsentrasjonen av testlegemidlet som er nødvendig for å fortrenge 50% av spesifikt bundet <3>H-Sch 23390, [L] = konsentrasjonen av radioligang anvendt ved bestemmelsen, og KD = dissosiasjons-konstanten.

Resultater

Inhiberingskonstantene (K^) bestemt fra utprøv-ningene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er som vist i etterfølgende tabell 2 + tabell 3.

De sammenligningsvis små K^-verdier for disse forbindelser i den konkurrerende bindingsbestemmelse med SCH 23390 indikerer at forbindelsene av formel I bindes sterkt til D-l-reseptorsetet. De relativt høye K^-verdier for D-2-setet, for hvilket spiperon er sterkt selektivt, indikerer at forbindelsene ikke spesifikt bindes til dette reseptorsete.

Den antidepressive metode ifølge oppfinnelsen identifiseres eksempelvis ved testprosedyrer som måler en forbindelses effekt på tetrabenazin (TBZ)-fremkalt ptosis i mus, eller som måler en forbindelses effekt på muricid aktivitet hos rotter som diskutert i det etterfølgende.

Potensiell antidepressiv effekt

Effekt på tetrabenazin ( TBZ)- fremkalt ptosis i mus

Klinisk aktive, antidepressive legemidler er kjent for å blokkere TBZ-fremkalt ptosis i mus (Psychosomatic Medicine, Nodine og Moyer, red., Lea og Febiger, Phila-delphia, 1962, s. 683-90). Aktiviteten ved denne test anvendes for å forutsi antidepressiv aktivitet hos mennesker.

Metoder og materialer

Grupper på 5 mus ble administrert testlegemidler etterfulgt 30 minutter senere av ip-injeksjon av tetrabenazin, 30 mg/kg. 30 minutter senere ble graden av ptosis vurdert. Den prosentvise blokade av hver behandlet gruppe

ble anvendt for å bestemme ED ..^-verdier, definert som den

DU

dose som forhindrer ptosis i 50% av musene. ED^Q-verdier og 95% sikkerhetsgrenser ble beregnet ved sannsynlighets-analyse.

Effekt på muricidal adferd hos rotter

Blokkade av muricidal (musedrepende) adferd hos rotter anvendes som et mål for å vurdere den antidepressive aktivitet av legemidler (Int. J. Neuro-pharmacol. , _5, 405-11 (1966)).

Metoder og materialer

Grupper på 5 rotter ble administrert testlegemidlet intraperitonealt og ble testet 30 og 60 minutter senere med hensyn til nærvær av muricidal adferd. Prosentvis blokade av hver behandlet gruppe under anvendelse av data erholdt ved begge disse tidspunkter, ble beregnet, og dose-respons-data ble anvendt for å bestemme hver EDC^. EDC^ er definert

50 50

som den dose som blokkerer muricid adferd i 50% av de be-handlede rotter og beregnes under anvendelse av sannsynlig-hetsanalyse.

Den analgesiske effekt av forbindelsene av formel I og metoden for å tilveiebringe smertestillelse, kan eksemplifiseres ved eddiksyre-vridningstesten i mus som beskrevet i det etterfølgende.

Eddiksyre- vridningstest i mus

Blokaden av vridning fremkalt ved intraperitoneal injeksjon av eddiksyre er en etablert forsøksdyrmodell for screening av antinociceptive legemidler (legemidler som forhindrer oppfattelsen av eller overføringen av smerte-følelser) . Se Hendershot et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 125:237, (1959) og Koster et al., Fed. Proe. _18:412 (1959).

Metoder og materialer

Forbindelsene som skulle testes, ble oppløst eller suspendert i vandig 0,4% methylcellulosebærer. For oral administrering ble dosene fremstilt for utlevering av den valgte vekt av forbindelsen i et totalt volum på 20 mg/kg kroppsvekt. For subkutan eller intraperitoneal administrering ble dosene fremstilt for utlevering av den valgte vekt av forbindelsen i et volum på 10 ml/kg kroppsvekt.

Testprosedyren er den som er beskrevet av Hendershot et al., supra, bortsett fra at eddiksyre anvendes istedenfor fenylkinon. Grupper på fem CF1 hannmus (20-2 6 g) ble dosert oralt med testlegemiddel og injisert 15 minutter senere med 0,6% vandig eddiksyre (10 mg/kg). Musene ble anbrakt i et observasjonsbegerglass, og antall vridninger for hvert dyr ble tellet i løpet av et 10-minutters intervall som startet 3 minutter etter injeksjon av eddiksyre. En vridning er definert som en sekvens av ryggskytning, bekkenrotasjon og bakpotestrekk. En begynnelsesscreening utføres under anvendelse av en dose på 30 mg/kg. Hvis denne dose gir 50%

eller større reduksjon i antall vridninger sammenlignet med kontrollen, betraktes dyret å være beskyttet, og en dose-responskurve utvikles under anvendelse av en logaritmisk sekvens av de lavere doser, og en ED^Q bestemmes ved interpolering.

Med hensyn til toksisitet er forbindelsene ikke-toksiske ved den terapeutiske dose.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene av formel I blandes inerte, farmasøytisk akseptable bærere med de aktive forbindelser. De farma-søytisk akseptable bærere kan enten være faste eller væskeformige. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, poser og stikkpiller. En fast bærer kan være en eller flere substanser som også virker som fortynningsmidler, smaksgivende midler, oppløseliggjørende midler, smøremidler, suspenderings-midler, bindemidler eller tablettoppbrytende midler, og den kan også være et innkapslende materiale. I pulvere er bæreren et finoppdelt, fast materiale som er i blanding med den finoppdelte, aktive forbindelse. I tabletten blandes den aktive forbindelse med en bærer som har de nødvendige bindingsegenskaper, i egnede proporsjoner og presses til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder typisk fra 5 til 70% av den aktive bestanddel avhengig av styrken av den aktive forbindelse, størrelsen og alder på den beregnede bruker, og det nødvendige doser-ingsområde for den spesifikke behandling. Egnede, faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatin, tragant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og andre materialer som typisk anvendes innen den farmasøytiske industri. Uttrykket "preparat" er ment å innbefatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, under dannelse av en kapsel hvori den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med den. Tabletter, pulvere og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering .

For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks slik som en blanding av fettsyre-glycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dis-pergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i konvensjonelle former av egnet størrelse, tillates å avkjøle og derved å stivne.

Væskepreparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglycolløsninger for parenteral injeksjon. Væskepreparater kan også formuleres i løsning i vandig poly-ethylenglycolløsning. Vandige løsninger egnet for oral bruk kan fremstilles ved tilsetning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede farvestoffer, smaksgivende midler, stabiliseringsmidler, søtningsmidler, oppløselig-gjørende og fortykningsmidler, om ønsket. Vandige suspensjoner egnet for oral bruk, kan fremstilles ved disperger-ing av den finoppdelte, aktive komponent i vann med vis-køst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkjente suspenderi smidler.

Faste preparatformer som er beregnet på å omdannes kort før bruk til væskeformige preparater for enten oral eller parenteral administrering innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse bestemte, faste preparatformer tilveiebringes mest hensiktsmessig i enhetsdoseform og anvendes som sådan for å tilveiebringe en enkel væskedoseringsenhet.

Alternativt kan tilstrekkelig fast materiale tilveiebringes slik at det etter omdannelse til væskeform kan tilveiebringes multiple, individuelle væskedoser ved oppmåling av på forhånd bestemte volumer av væskeprep.aratformen, slik som med en sprøyte, teskje eller annen volumetrisk beholder. De faste preparatformer beregnet på å omdannes til væskeform, kan i tillegg til det aktive materiale inneholde smaksgivende midler, farvestoffer, stabiliseringsmidler, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjørende midler og lignende. Løsningsmidlet anvendt for fremstilling av væskepreparat-formen kan være vann, isotonisk, vandig saltløsning, ethanol, glycerol, propylenglycol og lignende, såvel som blandinger derav. Det anvendte løsningsmiddel velges under hensyntagen til administreringsmåten. Eksempelvis er væskepreparater inneholdende store mengder ethanol, generelt ikke egnet for parenteral bruk.

De transdermale preparater kan ha form som kremer, lotions og/eller emulsjoner og kan være innbefattet i et transdermalt plaster av matriks eller reservoartypen, hvilket er konvensjonelt innen faget for dette formål.

Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhetsdoseringsform. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av aktive kom-ponenter. Enhetsdoseringsformen kan være et forpakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparat slik som forpakkede tabletter, kapsler og pulvere i ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel eller tablett i seg selv, eller den kan være det egnede antall av hvilke som helst av disse i forpakket form.

Mengden av aktiv forbindelse i et enhetsdoserings-preparat kan varieres eller justeres på fra 1 mg til 100 mg alt etter det bestemte anvendelsesområde og styrken av den aktive bestanddel og den beregnede behandling.

En dose på 0,02 til 2,0 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 til

0,2 mg/kg, kan anvendes og kan oppdeles på 1 til 3 adminis-treringer pr. dag. Preparatet kan, om ønsket, også inneholde andre terapeutiske midler.

Dosene kan varieres avhengig av pasientens krav, strengheten av den tilstand som skal behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon hører inn under fag-mannens kunnskap innen medisinen. Hensiktsmessig kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, eller ved hjelp av midler som tilveie-bringer kontinuerlig avlevering.

Den her beskrevne oppfinnelse eksemplifiseres ved de etterfølgende eksempler. Alternative mekanismer og ana-loge strukturer innen oppfinnelsens ramme vil være innlys-ende for fagmannen.

Preparativt eksempel 1

En blanding av 30,0 g av forbindelsen av formel A, 32,8 g bromacetaldehyd-diethylacetal, 50 g vannfritt K2C03 og 150 ml tørt dimethylformamid (DMF) ble omrørt og oppvarmet under nitrogen til 120°C. Etter to timer ble løs-ningen filtrert, og filtratet ble helt over i vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml ether, de kombinerte etherlag ble vasket med saltvann, ble tørket og konsentrert til 38,4 g av en olje. Tynnskiktskromatografi viste forbindelsen av formel B som det eneste hovedprodukt, Rf = 0,73 fremkalt med CHCl3/CH3OH/NH4OH - 1000:40:3.

Eksempel 1

Trinn A

3,4 g av forbindelsen av formel B fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 1, ble blandet ved isbad-temperatur med 10 ml methansulfonsyre, og den resulterende løsning ble deretter oppvarmet til 70°C. Etter to timer ble den resulterende blanding helt over i kald overskudd-mettet NaHC03~løsning. Blandingen ble ekstrahert med ether. Ekstraktene ble vasket med saltvann, ble tørket og konsentrert til 2,7 g av en olje. Produktet ble oppløst i ether og behandlet med et svakt overskudd av etherisk HC1. En gul gummi utskiltes og krystalliserte. Filtrering av det faste materiale og omkrystallisering fra 2-butanon ga forbindelsen av formel C som hydrokloridsalt, smp. 195-197°C.

Trinn B

750 mg av forbindelsen av formel C fremstilt i eksempel IA i 20 ml dimethylformamid, ble dråpevis tilsatt til en løsning fremstilt fra 60% natriumhydrid i mineralolje (490 mg) og 0,9 ml ethanthiol i 20 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 130°C i

10 timer, ble helt over i vann og ekstrahert med ether.

Det vandige lag ble deretter surgjort til pH 1 med HC1 og ble igjen ekstrahert med ether. Det vandige lag ble på nytt gjort basisk med fast NaHCO^, og den utfelte olje ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSO^ og konsentrert til en olje som ble oppløst i ether og behandlet med etherisk HC1. Det utfelte salt ble fraskilt ved dekantering og omkrystallisert fra aceton under dannelse av forbindelsen av formel D som et hydrokloridsalt, smp. 235-236°C.

Ved å anvende hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av et egnet dimethylacetal av bromacetaldehyd, ble følgende 5-alkoxy-benzazepin-7-ol fremstilt:

Preparativt eksempel 2

Trinn A

En løsning av 19,5 g av forbindelsen av formel C

i 250 ml benzen ble behandlet under tilbakeløpskjøling med 20,7 ml ethylklorformiat. Den resulterende løsning ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling, løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom ether og 5% HC1. Etherlaget ble fraskilt, vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en mørk gummi som ble opp-løst i petroleumether, ble behandlet med "Darco" og "Florisil" og filtrert. Filtratet ble konsentrert til 16,9 g av en gul olje. Tynnskiktskromatografi viste forbindelsen av formel E som en enkel flekk, R f = 0,46 (hexan/ethylacetat -2:1).

Trinn B

16,9 g av forbindelsen av formel E ble oppløst i 175 ml acetonitril og ble behandlet med en løsning av 8,45 g natriumbromat og 548 mg ceriumammoniumnitrat i 75 ml vann. Tofaseblandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i

2 4 timer.

Den avkjølte blanding ble fortynnet med 250 ml vann og ekstrahert to ganger med 250 ml ether. Etherfasen ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en gummi. Triturering med ether/petroleumether ga forbindelsen av formel F som prismer (6,0 g), smp. 134-135°C.

Eksempel 2

Trinn A

1,0 g av forbindelsen av formel F (fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 2B og hvori R"'" sammen med R 2 betegner carbonyl) ble suspendert i 20 ml absolutt ethanol og behandlet med 140 mg natriumborhydrid porsjons-vis og under omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 40°C og ble omrørt i 20 minutter, hvoretter 10 ml 5% HC1 og ca. 10 g is ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble det faste produkt filtrert og tørket under dannelse av 930 mg av forbindelsen av formel G, smp. 143-144°C.

Trinn B

En løsning av 0,45 g av forbindelsen av formel G

i 10 ml tørt dimethylformamid ble tilsatt til en løsning av natriumthioethoxyd fremstilt fra 287 mg 60% NaH/mineralolje og 0,56 ml ethanthiol i 10 ml dimethylformamid. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 125°C over natten. Den ble deretter helt over i vann og ekstrahert med ether. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 og igjen gjort basisk med fast NaHCO^. Det oljeaktige produkt ble ekstrahert med ethylacetat, og løsningen ble fordampet under

dannelse av forbindelsen av formel H som et urent produkt (0,4 g). Denne forbindelse ble omdannet til dets hydro-klorid ved behandling av en etherisk løsning med et svakt overskudd av etherisk HC1. Det resulterende salt ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av et hvitt, amorft, fast materiale.

Eksempel 3

0,4 g av forbindelsen av formel H fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble oppløst i 5 ml dimethylformamid, 0,2 ml triethylamin ble tilsatt, etterfulgt av 0,093 ml methyljodid. Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble helt over i vann. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat, tørket og konsentrert til en olje. Dette materiale (250 mg) ble kromatografert på 25 g Merck silicagel 60-G og eluert med CHCl3/CH3OH/NH4OH - 1000:50:3. En TLC homogen komponent (R^ = 0,69, samme løsningsmiddelsystem) ble erholdt (105 mg) som ble oppløst i ether og behandlet med en etherisk løsning av 45 mg maleinsyre. Det utfelte, faste materiale ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av 88 mg av forbindelsen av formel J som maleatsaltet.

Analytisk beregnet for C-^H^NOSCl. C4H404 :

C 52,64 H 5,72 N 3,61.

Funnet: C 52,14 H 5,60 N 3,46.

FAB massespektrum m/e+1 = 272.

Preparativt eksempel 4

0,57 g trifenylfosfin og 0,21 g fenol ble tilsatt til en løsning av 0,6 g av forbindelsen av formel G fremstilt som beskrevet i eksempel 2A, i 30 ml benzen. Til denne løsning ble det deretter tilsatt en ytterligere løs-ning av 0,433 ml diisopropylazodicarboxylat i 10 ml benzen i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble konsentrert til en gummi. Dette produkt ble kromatografert på 100 g Merck silicagel 60 G og eluert med ethylacetat/hexan - 1:4, under dannelse av 0,5 g av forbindelsen av formel K som en gul olje.

Eksempel 4

Trinn A

4 30 mg av forbindelsen av formel I i 20 ml ether ble tilsatt til en suspensjon av 53 mg lithiumaluminiumhydrid i 20 ml ether. Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter spaltet ved behandling med kald 10% NaOH-løsning inntil alt fast materiale var blitt oppløst og fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til 350 mg av en olje som stivnet ved tørking over natten i vakuum under dannelse av forbindelsen av formel L.

Trinn B

En løsning av 350 mg av forbindelsen av formel L i 10 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en løsning av natriumthioethoxyd fremstilt fra 132 mg 50% NaH/mineral-oljedispersjon og 0,408 ml ethanthiol i 5 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved 100°C under en nitrogenatmosfære. Løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og ether under dannelse av forbindelsen av formel M, smp. 166-168°C.

Preparativt eksempel 5

Til en omrørt løsning av 0,485 g (2,4 mmol) tri-n-butylfosfin i 10 ml benzen ble tilsatt 475 mg (2,4 mmol) fast N-(fenylthio)-succinimid i en porsjon. Den resulterende løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 minutter, hvorpå 554 mg (1,8 mmol) av forbindelsen av formel G, fremstilt som beskrevet i eksempel 2A, ble tilsatt alt på en gang. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 12 timer. Ytterligere 0,2 ml tri-n-butylfosfin ble tilsatt og omrørt i ytterligere 2 timer.

Den resulterende blanding ble konsentrert til tørr-het, og vann og ether/hexan 1:1 ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til 0,8 g av en gummi. Gummien ble kromatografert på 8,0 g Merck silicagel G og eluert med hexan, og deretter hexan/ethylacetat 1:4 under dannelse av 0,6 g av forbindelsen av formel N som ble karakterisert ved NMR og TLC.

(R^ = 0,3 i ethylacetat/hexan 1:3).

Eksempel 5

Trinn A

0,55 g (1,4 mmol) av den kromatograferte forbindelse av formel N fra preparativt eksempel 5 i 20 ml ether ble

tilsatt til en isavkjølt oppslemming av 70 mg (1,8 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 20 ml ether. Den blakke løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 50 timer. Ytterligere 40 mg LiAlH^ i ether ble tilsatt. Etter 30 minutter viste TLC fullstendig reaksjon. Kald 10%" NaOH ble tilsatt inntil alt fast materiale var oppløst. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert under dannelse av forbindelsen av formel P som en gummi, 0,427 g.

Trinn B

Forbindelsen av formel P ble tilsatt i 5 ml DMF til en løsning av natriumthioethoxyd.(fremstilt fra 100 mg (2,5 mmol) NaH, 60% i oljedispersjon og 0,185 ml (2,5 mmol) ethanthiol i 10 ml DMF), og den klare løsning ble omrørt ved 100-110°C i 32 timer. Ytterligere 2,5 mmol natriumthioethoxyd (fremstilt som ovenfor beskrevet) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer, ved hvilket tidspunkt TLC viste virkelig fullstendig reaksjon.

Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med hexan. Den basiske, vandige løsning ble surgjort til pH 1 med 5% HCl og reekstrahert med hexan. Den sure fase ble gjort basisk med fast NaHCO^ og ekstrahert med ethylacetat under dannelse av 400 mg av oljeaktig produkt. Etter hen-stand krystalliserte materialet. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ether/petroleumether under dannelse av 170 mg av forbindelsen av formel Q, smp. 15 8-60°C.

Preparativt eksempel 6

Trinn A

85 ml thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 64,0 g av syren av formel R i 100 ml tørt diklor-methan under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer og ble deretter oppvarmet på

et dampbad under forsiktig tilbakeløpskokning i 2 timer.

Det lavtkokende materiale (løsningsmiddel og overskudd S0C12) ble destillert fra ved ca. 50°C under vakuum. Residuet ble tørket under vakuum ved romtemperatur i ytterligere 2 timer.

Det dannede, konsentrerte syreklorid ble oppløst i 120 ml CH2C12 og ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 50 ml N-methylaminoacetaldehyd-dimethylacetal og 80 ml triethylamin (50% overskudd) i 350 ml methylenklorid i 1,5 time ved 20-25°C under leilighetsvis avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 500 ml vann, tørket over MgSO^, filtrert og deretter rotasjonsfordampet ned til tørrhet under dannelse av 100 g av forbindelsen av formel S som en viskøs sirup.

Trinn B

Den viskøse sirup ble tilsatt i små porsjoner til 500 ml konsentrert HCL (på forhånd avkjølt i et isbad) under avkjøling og omrøring (isbad). Denne ble ytterligere fortynnet med 500 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 8 liter is og vann under omrøring i 30 minutter. Et gummiaktig, fast materiale ble filtrert fra og ble vasket med vann. Filtratet ble ekstrahert med 1 liter CH2Cl2 og rotasjonsfordampet ned til tørrhet. Residuet fra rotasjonsfordampningen og det våte, gummiaktige, faste materiale ble kombinert og oppløst på nytt i 700 ml ether. Etheren ble ekstrahert to ganger med 300 ml vann, og etherløsningen ble tørket over I^CO^, ble behandlet med carbon, filtert og deretter rotasjonsfordampet ned til tørrhet under dannelse av 68,0 g av en viskøs sirup som krystalliserte ut etter poding, under dannelse av forbindelsen av formel T.

Trinn C

6 8,0 g av materialet av formel T fra preparativt eksempel 6B ble oppløst i 600 ml ethanol som deretter ble oppdelt i to like porsjoner, og hver porsjon ble redusert med H2 over 2,5 g Pt02.

Etter fjerning av katalysatoren ble filtratene av begge forsøk kombinert, sjekket med TLC og rotasjonsfordampet ned til tørrhet. Residuet ble omrørt med 150 ml kald ethylacetat med krystalltilsetning. Løsningen ble av-kjølt på et isbad, filtrert, og det faste materiale ble vasket med kald ethylacetat under dannelse av 28,0 g av forbindelsen av formel U. 24,0 g av dette materiale og 12,0 g fra en annen sats ble kombinert og oppløst i 100 ml kokende ethylacetat. Blandingen ble avkjølt i en fryser og filtrert, og det faste materiale ble vasket med kald ethylacetat. Det faste materiale ble tørket ved romtemperatur i 1 time under dannelse av 22,50 g av forbindelsen av formel U, smp. 104-105°C.

Trinn D

Til en løsning av forbindelsen av formel U i 300 ml CH2C12 ble tilsatt en løsning av 15 ml S02C12 i 35 ml CH2C12 i løpet av 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2,5 time og ble helt over i 500 ml isvann under omrøring. Det organiske lag ble tørket over MgSO^, filtrert og deretter rotasjonsfordampet ned til tørrhet. Residuet krystalliserte ut delvis. Blandingen ble deretter triturert med 40 ml kald ethylacetat og ble filtrert, og det faste materiale som utskiltes, ble vasket med 10 ml kald ethylacetat under dannelse av 13,90 g av forbindelsen av formel W, smp. 162-164°C.

Filtratet ble holdt i en fryser over natten og ble deretter filtrert under dannelse av ytterligere 1,20 g av forbindelsen av formel W med mindre renhet.

Trinn E

Til en omrørt suspensjon av 1,20 g av forbindelsen av formel W og 2,0 g K2C03 i 10 ml DMF ble tilsatt i en porsjon 430 mg piperidin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og ble helt over i 700 ml vann under omrøring. Et gummiaktig, fast materiale ble filtrert fra. Dette våte, faste materiale ble oppløst i 50 ml CH2C12 og ble ekstrahert med 50 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over K2C03, filtrert og deretter rotasjonsfordampet ned til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra 10 ml acetonitril under dannelse av 700 mg av forbindelsen av formel Z, smp. 139-141°C.

Eksempel 6

Trinn A

En løsning av 2,95 g av forbindelsen av formel Z, fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 6E, i 20 ml THF og 40 ml diboran i THF (1,06 M) ble oppvarmet på et dampbad under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble destillert til tørrhet. Residuet ble behandlet forsiktig med 25 ml 4 N HC1 og ble deretter oppvarmet på et dampbad under omrøring i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med 30 ml vann, gjort bas"isk med NaOH og deretter ekstrahert to ganger med 50 ml ether. Etherlagene ble kombinert, tørket over K2C03, filtrert og deretter rotas jons-fordampet til tørrhet under dannelse av 2,0 g av en oljeaktig sirup som ble renset gjennom en kolonne av 100 g silicagel av TLC-kvalitet og eluert med CH2Cl2/C2H5OH/NH4OH (100/5/2). Fraksjonene inneholdende den ønskede komponent, ble kombinert og deretter rotasjonsfordampet til tørrhet under dannelse av 540 mg av det ønskede materiale av formel AA.

Trinn B

480 mg av forbindelsen av formel AA i 10 ml vandig 48% HBr ble oppvarmet til 130°C under omrøring i 6,5 time. Blandingen ble helt over i 100 ml isvann, og pH ble justert til ca. 8 med NaHC03. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 40 ml CH2C12. De tørkede, kombinerte ekstrakter ble rotasjonsfordampet under dannelse av 290 mg av orangefarvet, gummilignende materiale som ble renset gjennom 30 mg silicagel av TLC-kvalitet, og eluert med CH2Cl2/CH2H5OH/NH4OH (50/3/1). Residuet fra rotasjonsfordampningen av fraksjonene inneholdende den ønskede komponent, ble oppløst i 30 ml ether og fikk fordampe langsomt til ca. 5 ml. Det faste produkt ble filtrert fra, tørket ved 90°C i 5 timer under dannelse av 75 mg av forbindelsen av formel AB, smp. 155-157°C.

Preparativt eksempel 7

Trinn A

En blanding av 1,40 g av forbindelsen av formel W, fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 6D, 4,0 g NaHCO^ og 1,75 g natriumdithionitt i 20 ml hver av DMF og vann, ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. 200 ml vann ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble fraskilt og vasket med vann under dannelse av 1,09 g av et fast materiale som ble omkrystallisert fra acetontril under dannelse av en liten mengde av den ønskede forbindelse av formel AC, smp. 117-118°C. Filtratet fra acetonitrilomkrystalliseringen ga 950 mg av mindre ren forbindelse av formel AC.

Trinn B

Under N2 ble 876 mg NaH (60% oljedispersjon) tilsatt til en løsning av 2,5 g av forbindelsen av formel AC i 150 ml THF/DMF (10:1) ved romtemperatur. En løsning av 1,5 cm 3 cyclohexylbromid i 10 cm 3 THF/DMF ble tilsatt via en dråpetrakt til den ovenfor angitte blanding. Blandingen ble oppvarmet på et oljebad til 80°C. Etter 2 timer var reaksjonen fullført. Løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 40°C (pumpe tilkoblet), og residuet ble hurtig fortynnet med 200 cm<3> isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 200 ml CH2C12, og CH2Cl2-laget ble fraskilt og tørket over MgS04. Rotasjonsfordampning av CH2Cl2~laget ga 3 g amorft, fast materiale som ble kromatografert på kiselgel 60G under anvendelse av ethylacetat/hexan (40:60) som elueringsmidlet under dannelse av 1,54 g av produktet av formel AD.

Eksempel 7

Trinn A

1,53 g av forbindelsen av formel AD, fremstilt som

3

beskrevet i preparativt eksempel 7B, 50 cm tørt THF og diboran (16 cm 3 av en 1 M løsning i THF) ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 5 cm 3 vann ble forsiktig tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 30°C.

3 3

100 cm ethanol og 25 cm 4N HC1 ble tilsatt til residuet, og denne blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling på et dampbad i 1,5 time. Ethanolen ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 50-60°C, og den gjenværende, vandige del ble fortynnet med 100 ml isvann. Blandingen ble gjort basisk med 10% NaOH-løsning til pH ca. 8 og ble ekstrahert to ganger med 100 cm 3 porsjoner av CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgS04 og fordampet under dannelse av 1,26 g av forbindelsen av formel AE som en olje.

Trinn B

En løsning av 1,2 g av cyclohexylforbindelsen av formel AE i 6 ml dimethylformamid (DMF) ble tilsatt til en løsning av natriumthioethoxyd i 6 ml DMF fremstilt fra 757 mg 60% natriumhydrid i mineralolje og 1,4 ml ethanthiol. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 120°C på et oljebad i 4 timer, ble avkjølt, fortynnet med 100 ml isvann og vasket med 50 ml hexan. 5% HC1 ble tilsatt til det fra-skilte, vandige lag for å justere pH til 7,5-8. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml porsjoner av CH-^C^, og de kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^, filtrert og fordampet under dannelse av en olje som ble tørket i høy-vakuum. Oljen krystalliserte delvis og ble omkrystallisert fra ether-petroleumether under dannelse av 454 mg produkt av formel AF, smp. 144-147°C.

Ved anvendelse av den reaktant som er oppført i første spalte i tabell 4 i det etterfølgende istedenfor cyclohexylbromid i preparativt eksempel 7B, og under anvendelse av hovedsakelig samme hovedprosedyre som beskrevet i preparativt eksempel 7B og eksempel 7, ble forbindelsene oppført i andre spalte i tabell 4, også syntetisert.

En løsning av natriumethoxyd i 30 ml absolutt ethanol ble fremstilt under anvendelse av 253 mg natrium, 2,75 g av forbindelsen av formel W fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 6D, ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble rotasjonsfordampet ned til tørr-het. Residuet ble behandlet med 50 ml hver av vann og CH2C12. CH2Cl2-delen ble tørket med MgSO^ og konsentrert til tørrhet under dannelse av 2,50 g av et fast residuum som ble omkrystallisert fra 15 ml acetonitril under dannelse av 780 mg av forbindelsen av formel AH, smp. 106-108°C.

Eksempel 8

Trinn A

En løsning av 775 mg av forbindelsen av formel AH fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 8, i 20 ml THF ble tilsatt til 15 ml diboran/THF (1,06 M) under omrør-ing. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5,5 time og ble deretter destillert til tørrhet. Residuet ble behandlet med 15 ml 4 N HC1 og ble deretter oppvarmet på et dampbad under omrøring i 30 minutter. HCl-blandingen ble fortynnet med 20 ml vann, ble avkjølt og deretter gjort basisk med NaOH. Denne blanding ble ekstrahert med 50 ml ether. Etheren ble fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av 450 mg av en oljeaktig sirup som var en uren forbindelse av formel AI som bekreftet ved NMR.

Trinn B

NaSC2H5 ble fremstilt i DMF med 1,50 g NaH (60% i olje) og 3,0 ml ethanthiol i 30 ml DMF. Til 4 g av denne løsning ble tilsatt en løsning av 1,20 g av forbindelsen av formel AI i 2 ml DMF. Blandingen ble oppvarmet på et oljebad til 130-140°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 150 ml vann. pH ble justert til ca. 8 med dråpevis tilsetning av eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 30 ml CH2C12. CH2Cl2~lagene ble tørket over MgS04, ble filtrert og deretter rotasjonsfordampet ned til 4-5 ml og deretter destillert ned til tørr-het ved 10 mm ved 90°C. Residuet ble renset gjennom en kolonne av 50 g silicagel av TLC-kvalitet og eluert med CH2Cl2/C2H5OH/NH4OH (50/2,5/1). Fraksjonene inneholdende den ønskede komponent, ble kombinert og deretter rotasjonsfordampet ned til tørrhet under dannelse av ca. 800 mg av et viskøst residuum som var en uren forbindelse av formel AJ. Forbindelsen ble omdannet til hydrokloridsaltet i etherisk løsning med et svakt overskudd av tørt HC1. Det resulterende salt ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av HC1-saltet, smp. 235-236°C (spaltning).

Eksempel 9

Til en suspensjon av 0,8 g (2,7 mmol) av hydrokloridet av forbindelsen av formel AJ, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, i 20 ml tørt dimethoxyethan, ble tilsatt 210 mg NaH (60% i oljedispersjon) (5,5 mmol) i porsjoner under omrøring. Etter at utviklingen av gass hadde stoppet (ca. 10 minutter), ble en løsning av 0,290 g (0,248 ml,

2,7 mmol) dimethylcarbamylklorid i 10 ml dimethoxyethan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten og ble deretter oppvarmet til 50°C i 3 timer.

Reaksjonsblandingen ble filtrert (det ble erholdt 0,32 g fast materiale, teoretisk NaCl) og fordampet til nær tørrhet. Ether og fortynnet NaOH ble tilsatt. Fasene ble separert. Etherfasen ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04, avfarvet ("Darco" og "Florisil") og konsentrert til en gummi, 0,9 g, som var forbindelsen av formel AK som bekreftet ved NMR.

Dette gummiaktige materiale (0,9 g) av formel AK

fra eksempel 9 ble oppløst i ether og behandlet med et svakt overskudd av etherisk HC1 og deretter filtrert. Det separ-erte, hygroskopiske, faste materiale ble oppløst på nytt umiddelbart i 20 ml acetonitril, ble fortynnet med ca. 100 ml ether, avkjølt og filtrert under dannelse av 520 mg av den ønskede forbindelse av formel AK som hydrokloridet, smp. 199-202°C.

Preparativt eksempel 10

Trinn A

1,16 g natriumhydrid (60% oljedispersjon) ble tilsatt under nitrogen til en løsning av 3,5 g av forbindelsen av formel AC (fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 7A) i 35 ml THF/DMF (10:1) ved romtemperatur. En løsning av 1,4 cm 3 allylbromid i 10 ml THF/DMF (10:1) ble deretter tilsatt via en sprøyte, og blandingen ble oppvarmet til 50°C i 0,5 time og deretter til 65° i 1 time. Løs-ningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 40°C, og 200 cm 3 isvann ble hurtig tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble ekstrahert med to 150 cm 3 porsjoner av CH2C12, og det kombinerte ekstrakt ble vasket med en 50 cm<3> porsjon av vann og ble deretter tørket over MgSO^. Rotasjonsfordampning av CH2Cl2~ekstraktet ga 3,6 g av en olje. Omkrystallisering fra en ethylacetat/hexan-blanding (40:60) ga 2,8 g av produktet av formel AL. Eksempel 10 Trinn A

En løsning av 2,8 g av forbindelse AL, fremstilt

3

som beskrevet i preparativt eksempel 10 i 30 cm THF,

ble tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av 1,1 g LiAlH4 i 50 cm 3 THF. Etter 1 time var reaksjonen fullført som indikert ved tynnskiktskromatografi. Til den resulter-

3

ende reaksjonsblanding ble det tilsatt 1,1 cm vann,

3 3

1,1 cm 15% NaOH-løsning og deretter 3,3 cm vann. Bunn-fallet ble filtrert fra, THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper, hvorpå 200 cm 3 vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble deretter ekstrahert med to 150 cm 3 porsjoner C^C^, det kombinerte ekstrakt ble vasket med 75 cm 3 porsjon vann og ble deretter tørket over MgS04» Rotasjonsfordampning av det tørkede C^C^-lag ga en olje som ble kromato-graf ert på en silicakolonne under anvendelse av en 1:1 blanding av ethylacetat og hexan som elueringsmiddel, under dannelse av 1,52 g av det ønskede produkt AM som en olje.

Trinn B

NaSC^Hc- ble fremstilt ved satsvis tilsetning av 0,89 g NaH (60% oljedispersjon) til en iskald løsning av

3 3

1,6 cm ethanthiol i 20 cm DMF. Reaksjonsblandingen fikk stå i 15 minutter, hvorpå en løsning av 1,4 5 g av forbind-eisen av formel AM i 30 cm 3 DMF ble-sprøytet inn i blandingen. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet på et oljebad til 120°C i 2 timer, ble avkjølt til romtemperatur, hvorpå 400 cm 3 vann ble tilsatt. pH på produkt-blandingen ble justert til 1 med Nt^SO^, blandingen ble ekstrahert en gang med 150 cm<3> diethylether og ble deretter gjort basisk med fast NaHCO, til pH 8. Blandingen ble

3 J

ekstrahert med to 150 cm porsjoner ethylacetat, og det kombinerte ekstrakt ble deretter tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av 840 mg av en olje. Oljen ble kromatografert på en silicakolonne under anvendelse av 1:1 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel, under dannelse av 440 mg produkt som ble omkrystallisert fra en ethylacetat/hexanblanding under dannelse av 310 mg av det ønskede produkt AN (smp. 141-14 3°C).

Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i foregående eksempler, kan forbindelsene av generell formel I som angitt i etterfølgende tabell 5, fremstilles.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: R<1> er C^-Cg-alkoxy, trifluor-C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkylthio, fenoxy, fenylthio, fenyl-C^-Cg-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, C5-C8-cycloalkenyl, C3-C8-c<y>cloalkyloxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, di-(Ci-Cg-alkyl )amino-C1-C6-alkyl, fenylamino, 1-piperidinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, hydroxy, C6H5-C=C-, 1-azacycloheptyl, C5-C8-cycloalkenyl-methyl, C3-C8-cycloalkyl-methyl; og R2 er hydrogen; ellerR<1> sammen med R2 betegner -(CH2)4- eller =CHC6H5; R3 er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller brom; R4 er klor; R5 betegner -OR<10>, -0-CH2-0-C(0)R<13> eller NH2; R<10> betegner H, -C(0)R<9> eller C^-Cg-alkyl; ogR<9> betegner C^-Cg-alkyl, fenyl, C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, -NCCi-Cg-alkyDj eller -NH[di(C1-C6-alkyl)fenyl] , -NH[di-(C^Cg-alkoxy)fenyl], -NH(C^-Cg-alkyl-fenyl) eller -NH(C1-C6-alkoxy-fenyl); R<13> betegner C^-Cg-alkyl eller fenyl,karakterisert ved at den omfatter en fremgangsmåte valgt fra følgende fremgangsmåter A til E: A: reduksjon av en carbonylforbindelse av generell formel: B: reduksjon av en ester av generell formel: C: reduksjon ved dobbeltbindingen av et salt av generell formel: D: intramolekylær kondensasjon av en forbindelse av generell formel: og med eliminering av HD og dannelsen av azepinringen, E: reduksjon ved den olefiniske dobbeltbinding av en forbindelse av generell formel: hvori den stiplede linje i azepinringen i de ovenfor angitte formler representerer en.fakultativ dobbeltbinding, R1, R2, R3, R4 og R<13> er som definert i krav 1, R<3a> er R<3> eller COOR<13>, R<5a> er R5 som definert i krav 1 eller er alkoxy, L 3 er et anion, fortrinnsvis et anion avledet fra en halogensyre eller en sulfonsyre, D er en reaktiv gruppe som er i stand til å elimineres som DH under dannelse 1 2 av azepinringen, og Z er R eller R , hvilken fremgangsmåte etterfølges om ønsket av ett eller flere av følgende fakultative trinn: (i) fjerning av enhver beskyttende gruppe tilstede- værende ved nitrogenatomet, (li) alkylering ved nitrogenatomet hvori R 3 er hydro gen, for å innføre R 3 som betegner alkyl, allyl eller cyclopropyl, (iii) forethring eller thioforethring av R1 hvori R<1 >er -0H og R er -H, under dannelse av en tilsvarende ether eller thiol, (iv) forestring av R<5> hvori R<5> er -0H, 4 4 (v) halogenering av R hvori R er -H, (vi) hydroxymethylering av R 4 hvori R 4 er -H, etterfulgt av reduksjon av den således innførte hydroxymethylgruppe til methyl, og før eller etter angitte fakultative trinn, dealkylering av R<5a> hvori R<5a> er alkoxy, hvoretter den således erholdte forbindelse av formel I isoleres i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser valgt fra: 8-klor-5-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-ethoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-ethylthio-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-3-methyl-5-fenoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-3-methyl-5-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 7- klor-8-dimethylcarbamoyl-l-ethoxy-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8- klor-3-methyl-5-(1-piperidinyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-cyclohexyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-cyclohexyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5— N,N-dimethylaminopropyl—3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-(2-cyclohexenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-benzyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-(fenethyloxy)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-5-(1-pyrrolyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-klor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-spiro[lH-3-benzazepin-5,5<1->cyclopentan], 8-klor-7-(ethoxy-formyloxy)-5-cyclohexyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-klor-7-(isopropyl-formyloxy)-5-allyl-3-methyl-' 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-klor-7-(methoxy-acetoxy)-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-klor-7-acetoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-klor-7-(t-butyroxy-methoxy)-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, og farmasøytisk akseptable salter av disse, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Forbindelse av formel II hvori: Q betegner H, halogen eller -OS02R' ' hvori R' ' er CH3, CF3, fenyl eller tolyl; R<3a> betegner C^-Cg-alkyl;R<4> betegner halogen;R<5>a betegner -OR<10> eller -0-CH2-0-C(0)R13;R<10> betegner H eller -C(0)R<9>, hvor R<9> er C^-Cg-alkyl, fenyl, C^-C6-alkoxy, Ci-Cg-alkoxy-C^-Cg-alkyl eller -N( Cx-C6-alkyl )2 og R<13> betegner C^-Cg-alkyl.