JPH0662574B2 - 置換ベンゾアゼピン，それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

置換ベンゾアゼピン，それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物

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JPH0662574B2 JP63503399A JP50339988A JPH0662574B2 JP H0662574 B2 JPH0662574 B2 JP H0662574B2 JP 63503399 A JP63503399 A JP 63503399A JP 50339988 A JP50339988 A JP 50339988A JP H0662574 B2 JPH0662574 B2 JP H0662574B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な１−または５−置換−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、それらの製
法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明
化合物は精神病、うつ病、疼痛および高血圧症の治療に
おいて価値ある薬学的特性を有する。
置換された１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン類は当分野で知られてい
る。例えば、英国特許第3,393,192号、同第3,609,138
号、同第4,011,319号、同第4,284,555号および同第4,47
7,378号並びに英国特許第1,118,688号の各明細書を参照
されたい。これらの特許に記載の化合物に関して述べら
れた活性には、抗菌作用、中枢神経作用および降圧作用
が含まれる。Drugs of the Future ，１０巻，８号，pp６４５−６
９７（１９８５）においてWeinstockらは、１−フェニ
ル置換体がベンゾアゼピン類のある種のタイプのドーパ
ミン様活性(dopaminergic actiyity)を有しているとい
う理解しがたい効果について論じている。６８６頁の表
IIを参照されたい。
欧州特許出願第83105610.6号（公開第0096838号）は、
７−および８−位にＨおよび／またはアルコキシ置換基
をもつ１−アリールオキシ置換２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−３−ベンゾアゼピン類を開示している。
発明の概略 今や、驚いたことに１−フェニル置換基を除く新規なベ
ンゾアゼピン類が優れた抗ドーバミン活性（特にドーパ
ン受容体(dopaminergic receptor)のＤ−１サブクラス
類に選択性を示す）を有することがわかった。そこで、
一つの面において、本発明は構造式Ｉの新規なベンゾア
ゼピン類および薬学的に受容される塩を提供する： 式中、 R1は−XR6，−CHR7R8，シクロアルキル，シクロアルケ
ニル，−Ｈ，−ＣＮ，−(CO)OR9，−O(CO)R9，−O(CO)N
(R9)2，−Ｃ≡CR9，−(CO)N(R9)2， イミダゾリルまたはピロリルを表わし； R2は−Ｈ（ただし、R1はＨではない）、−ＯＨ（ただし
R1は−ＯＨまたは−ＳＨではない）またはアルコキシを
表わし； さらに、R1とR2は一緒になってカルボニル酸素、＝ＣＨ
−アリール基または式 （式中、Ｂはアルカンジイルを表わし、そしてＷは−Ｏ
−，−Ｓ−または−CH2−を表わす）であってもよく； R3はＨ，アルキル，アリルまたはシクロプロピルメチル
を表わし； R4はＨ，ハロ，アルキル，ハロアルキルまたはアルコキ
シを表わし； R5は−OR10，−N(R9)2または−Ｏ・C(R7)2・OCOR13を表
わし； R6は−Ｈ，アリール，ヘテロアリール，ナフチル，アラ
ルキル，ヘテロアリールアルキル，アルキル，シクロア
ルキル，シクロアルケニル，ハロアルキル，アルケニ
ル，アルキニル，シクロアルキニルアルキル，シクロア
ルケニルアルキル，アルコキシアルキルまたは−(CH2)n
R11を表わし； R7は−Ｈまたはアルキルであり； R8はシクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルキ
ルアルキル，シクロアルケニルアルキル，アラルケニ
ル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアリールア
ルキル，アルケニル，アルキニル，ハロアルキル，アル
コキシアルキルまたは−(CH2)nR12を表わし； R9はそれぞれ独立にＨ，アルキル，アルコキシ，アルコ
キシアルキル，アラルキルまたはアリールを表わし； R10はＨ，−COR9または−CON(R9)2を表わし； R11は−(CO)OR9，−COR9，−(CO)N(R9)2，−ＣＮ，−O
(CO)N(R9)2，−O(CO)R9，−N(R9)2，−OR9または−SR9
を表わし（ただし、R11はnが１であるとき、−N(R9)2，
−OR9または−SR9ではない）； R12は−(CO)R9，−COR9，−(CO)N(R9)2，−ＣＮ，−O(C
O)N(R9)2，−O(CO)R9，−N(R9)2，−OR9，または−SR9
を表わし； R13はアルキル，アラルキルまたはアリールを表わし； Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−，または−N(R9)−を表わし； mは０または１を表わし； ｎは１〜４の整数を表わし； ＹはＮまたはＣＨを表わし； ＺはCH2（ただし、ＹがＣＨではない場合）またはNR9を
表わし；そして pおよびqはそれぞれ独立に整数１〜３を表わす（pとqの
和は１〜５でありそして、ＹがＮでありＺがNR9である
ときpとqはもとに１を表わさない）。
明細書および請求の範囲において使用される場合、下記
の用語は特にことわらない限り以下の意味を有する。
ハロ（ハロアルキルのハロも含む）は、フルオロ，クロ
ロ，ブロモまたはヨードを表わし； アルキル（シクロアルキルアルキル，シクロアルケニル
アルキル，ヘテロアリールアルキル，アルコキシ，アル
コキシアルキルなどのアルキル部分を含む）は、炭素原
子１〜６個を有する直鎖または枝分れ炭素鎖を表わし； シクロアルキル（シクロアルキルアルキルのシクロアル
キル部分を含む）は、炭素原子３〜８個を含む飽和炭素
環を表わし； シクロアルケニル（シクロアルケニルアルキルのシクロ
アルケニル部分を含む）は、炭素原子５〜８個を有しそ
して炭素−炭素二重結合を含む炭素環を表わし； アルケニル（アラルケニルのアルケニル部分を含む）
は、炭素原子２〜６個を含みそして少なくとも１個の炭
素−炭素二重結合を有する直鎖または枝分れ炭素鎖を表
わし； アルキニル（アラルキニルのアルキニル部分を含む）
は、炭素原子２〜６個を含みそして少なくとも１個の炭
素−炭素三重結合を有する直鎖または枝分れ炭素鎖を表
わし； アリール（アラルキル，アラルケニルおよびアラルキニ
ルにおけるアリール部分を含む）は、置換されていない
フェニルまたは置換されたフェニルを表わし； 置換されたフェニルは、アルキル，ヒドロキシ，アルコ
キシ，アルキルチオ，ハロ，トリフルオロメチルまたは
それらの組合せによってモノまたはジ置換されたフェニ
ルを表わし； カルボニル酸素は＝Ｏ基を表わし； ハロアルキルは、ハロゲン化可能な部位に応じハロゲン
の一部または全てを交換し（好ましくはクロロまたはフ
ルオロ）、１〜５個のハロ基からなる上記定義通りのア
ルキル基を表わし（例えば、CF3，−ＣＨ２Ｃな
ど）； アルカンジイルは、同一または異なる端子原子からの利
用可能な２個の結合手を有する、２価の炭素原子１〜６
個を有する直鎖または枝分れ炭化水素鎖を表わし（例え
ば、メチレン，エチレン，エチリデン，−CH2CH2CH
2−， そして ヘテロアリール（ヘトロアリールアルキルのヘテロアリ
ール部分を含む）は、芳香族性を付与するのに十分な数
の非局在π電子を有しそして炭素環構造を中断する少な
くとも１個のＯ，Ｓおよび／またはＮを有する芳香族複
素環式基を表わし、芳香族複素環式基は好ましくは炭素
原子２〜１４個を含み（例えば、２−、３−または４−
ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエ
ニル、２−、４−または５−チアゾリル、１−、２−ま
たは４−イミダゾリル、２−、４−、５−または６−ピ
リミジニル、２−または３−ピラジニル、３−または４
−ピリダジニル、３−、５−または６−［１−，２−，
４−トリアジニル］、２−、３−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６
−または７−インドリル、１−、３−、４−または５−
ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリルな
ど）、その全ての利用可能な置換可能な炭素または窒素
原子はベンゾアゼピン環系に接続可能点を表わす。
本発明の好適な具体例では、R1は−XR6，−CHR7R8，シ
クロアルキルまたはクロアルケニルを表わし、ここで、
R6は−Ｈ，フェニル、置換フェニル、アラルキル，アル
キル，ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表わ
し、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、R7はＨまたはア
ルキルを表わし、そしてR8はシクロアルキル，シクロア
ルケニル，ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表
わす。特に好適なR1はシクロアルキルとシクロアルケニ
ルであり、中でもシクロヘキシルとシクロヘキセニルが
好ましい。R1がXR6のとき、好適なR6はアルキルであ
り、特にメチル，エチルおよびシクロアルキルが好適で
あり、中でもとりわけシクロヘキシルが好適であり、そ
して好適なＸは−Ｏ−と−Ｓ−である。
本発明の更に好適な具体例においては、R1は （ここで、mは１であり、そしてR9は水素またはアルキ
ルである）を表わす。本発明の更に好適な具体例では、
R1は１−ピロリルである。
R2として好適なのは−Ｈであり、そしてR3として好適な
のは−CH3である。R4はハロゲンが好ましく、特に好ま
しいのはクロロであり、そしてR5は好ましくは−ＯＨ，
−OCOR9または−OC(R7)2OCOR13（ここでR9はアルキル，
アルコキシまたはアルコキシアルキルを表わし、R7はハ
ロゲンを表わしそしてR13はアルキルを表わす）であ
る。
一般式Ｉの好適な化合物には次のものが含まれる： ８−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−エトキシ−３−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−エチルチオ−３−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オー
ル、 ８−クロロ−３−メチル−５−フェノキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オー
ル、 ８−クロロ−３−メチル−５−フェニルチオ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オー
ル、 ７−クロロ−８−ジメチルカルバモイル−１−エトキシ
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ
アゼピン、 ８−クロロ−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−
７−オール、 ８−クロロ−５−シクロヘキシル−３−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オ
ール、 ８−クロロ−５−シクロヘキシルオキシ−３−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−
７−オール、 ８−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）
−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−（２−シクロヘキセニル）−３−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピ
ン−７−オール、 ８−クロロ−５−アリル−３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−
３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−ベンジルオキシ−３−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オ
ール、 ８−クロロ−５−（フェネチルオキシ）−３−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−
７−オール、 ８−クロロ−５−（１−ピロリル）−３−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−
オール、 ８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−5,
5′−シクロペンタン］、 ８−クロロ−７−（エトキシ−ホルミルオキシ）−５−
シクロヘキシル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（イソプロピル−ホルミルオキシ）−
５−アリル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（メトキシ−アセトキシ）−５−アリ
ル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−アセトキシ−５−（３−メチル−２−
ブテニル）−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（ｔ−ブチリルオキシ−メトキシ）−
５−アリル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 および薬学的に受容しうるこれらの塩類。
他の面において、本発明は以下の工程Ａ〜Ｅから選択さ
れた工程からなる式Ｉの化合物の製造方法を提供する： Ａ：下記式のカルボニル化合物の還元： Ｂ：下記式のエステルの還元： Ｃ：下記式の塩の二重結合を還元： Ｄ：ＨＤの脱離およびアゼピン環の形成を伴う下記式の
化合物の分子内縮合： Ｅ：下記式の化合物のオレフィン二重結合の還元： ここで、前記式においてアゼピン環内の点線は、任意に
二重結合を表わし、R1,R2,R3,R4およびR13は式Ｉで定義
した通りであり、R3aはR3またはCOOR13であり、R5aは式
Ｉで定義した通りのR5であるかまたはアルコキシであ
り、L3はアニオンであり、ハロ酸またはスルホン酸由来
のアニオンが好適であり、Ｄはアゼピン環の形成に伴い
ＤＨとして脱離されうる反応基であり、そしてＺはR1ま
たはR2であり、 前記工程の後に所望により、１以上の下記の任意の工程
が続く： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
アルキル化、 （iii）R1が−ＯＨでありそしてR2が−Ｈである場合
に、対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1の
エーテル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−ＯＨである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
化、 続いて導入されたヒドロキシメチル基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
薬学的に受容される塩の形で単離する。
本発明は式Ｉの化合物の製造における有用な中間体、即
ち式IIの中間体も包含する： 式中、R3aは上記で定義した通りのR3または−COOR
14（ここでR14はアルキル，アリール、アラルキルまた
はハロアルキルである）を表わし；R4は上記定義の通り
であり；R5aは上記で定義した通りのR5またはアルコキ
シを表わし；そしてＱはＨ，ハロまたは−SO2R11（ここ
でR11はCH3，CF3，フェニルまたはトリルである）を表
わす。Ｑは好適にはクロロまたはブロモを表わす。好適
な中間体は式IIaの中間体である。
式Ｉの化合物は鎮痛作用、抗コリン作用、抗攻撃作用お
よび一般的な精神安定作用を有する。それ故に、本発明
は哺乳動物の精神病、精神分裂病またはうつ病を含む精
神障害を治療するための、または哺乳動物における疼痛
または不安を制御するための式Ｉの化合物および薬学的
に受容される担体を含む医薬組成物、ならびに有効量の
式Ｉの化合物を患者に投与することからなる治療方法を
包含する。
発明の詳細な説明 本発明のある化合物（例えばR1とR2が異なる）は、異性
体の形で存在しうる。本発明は、ラセミ混合物を含め、
純粋な形および混合物のいずれにおいてもそのような全
ての異性体を予定している。
式Ｉの化合物は、非溶媒和された形と水和物を含む溶媒
和された形（例えば半水和物）で存在しうる。一般的
に、水、エタノールなどの薬学的に受容される溶媒で溶
媒和された形は、本発明の目的について溶媒和されてい
ない形と均等である。
式Ｉの化合物は、有機塩および無機塩との薬学的に受容
しうる塩を形成してもよい。塩形成に適する酸の例は、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリ
チル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当分野でよく
知られた他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩
は、遊離塩基体を塩を製造するのに十分量の所望の酸と
慣用的手段によって接触させることにより製造しうる。
遊離塩基体は塩を適当な希釈塩基水溶液（例えば水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナ
トリウムの希釈水溶液）で処理することにより生成され
る。遊離塩基体はある種の物理的性質（例えば極性溶媒
への溶解性）がそれらのそれぞれの塩体とやや異なる
が、その他の点で塩はそれらのそれぞれの遊離塩基体と
本発明の目的において均等である。
上記式Ｉの化合物は、下記の方法Ａ−Ｅにより製造する
ことができる： Ａ．式IIIの化合物をカルボニル酸素を還元するのに適
当な還元試薬と反応させる： 好適な還元剤はBH3／ＴＨＦ，ＬｉＡＨ４，NaBH4／ピ
リジン、ＮａＡＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５）２
などを含む。反応は適当な温度（例えば約０℃から１２
０℃）で、ＴＨＦ，エーテルなどの不活性溶媒中で行な
われる。
式IIIの化合物は、下記に記載される工程によって製造
することができる。
例えば、下記の式IVの化合物は式Ｖの化合物と反応さ
せ、式VIの化合物を形成することができる： 式中、R12はメチルまたはエチルのようなアルキル基で
ある。この反応は適当な温度（例えば約０℃から約５０
℃）で行なうことができる。通常、ＤＭＦ，ＣＨ２Ｃ
２などの不活性溶媒が用いられるが、反応はそのままで
も行なうことができる。反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，Ｎ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノ）エ
チルカルボジイミドなどの脱水剤またはカップリング剤
の存在下でも行なうことができる。
あるいは、式VIの化合物は式IVの化合物を例えばＳＯＣ
２または（ＣＯＣ２）と反応させ、式IVaの酸塩化
物を製造し、 そして式IVaは式Ｖの化合物と反応させることによって
製造することができる。この反応においては、カップリ
ング剤は不要である。
式IVの化合物は公知であるかまたは当分野で慣用の技術
によって製造することができる。式Ｖのアセタールは同
様に公知であるか、慣用技術によって製造される。米国
特許第4,490,369号を参照されたい。
式VIのアセタールを、CF3SO3H，ＨＣなどの強酸と反
応させ、式VIIの化合物を製造する。
この反応はそのまま、即ち、溶媒としての酸と反応させ
るか、酢酸のような溶媒の存在下で行なうことができ
る。適当な温度、例えば約０℃から約５０℃で行ないう
る。
次いで、式VIIの化合物は、式VIIのオレフィン結合をそ
のカルボニルは還元せずに還元する好適な水素添加剤を
用いることによって式IIIの化合物に還元される。
あるいは、式IIIの化合物は式IVbの化合物を式Ｖの化合
物と反応させ、式IVaの化合物を製造することによって
始まる一連の工程で製造することができる、下記に示す
ように式VIaの化合物を強酸次いで還元剤と反応させ、
式VIIaおよび式VIIIの化合物を形成する。
式中、R12は上記定義の通りである。これらの反応はそ
れぞれの反応について上記のような条件下で行なわれ
る。
式VIIIの化合物をSO2Y2（例えばＳＯ２Ｃ２，SO2Br2
など）のようなハロゲン化剤と反応させ、式IXの化合物
を製造する： この反応は適当な温度で行なわれ、そして通常ＣＨ２Ｃ
２，ＣＨＣ３などの不活性溶媒中で行なわれる。
式IXの化合物中Ｙ基は、次いで適当なスルホニルクロリ
ドまたは酸無水物（トリルスルホニルクロリドまたはメ
タンスルホニルクロリドなど）と反応させることができ
るＯＨ基に加水分解することができ、上記式IIの他の中
間体を提供する。
以上のように式IXの化合物またはそのスルホニル誘導体
を適当な求核剤(nu)（Ｙが置換される）と反応させ、式
Ｘの化合物を製造する： 求核剤はR1の前駆体であり、例えばアルカノール、第１
アミン、第２アミン、チオール、ソディオエチルマロネ
ート、シアニドなどであり得る。
R2が水素でないことが望まれるならば、式Ｘの化合物を
上記のような適当なハロゲン化剤と反応させ、式XIの化
合物を形成する。
式XIの化合物をR2の前駆体である求核剤(nu)と反応さ
せ、Ｙを置換しそして式IIIの化合物を製造する： この２工程の反応条件は、前記の通りである。求核剤の
反応順番もまた、初めにR2を導入し次にR1というように
逆にすることもできる。
また別の方法として、式VIIIの化合物を親電子置換反応
で式R1L1｛ここでL1はハロゲン（例えばＣ，Brまたは
Ｉ）またはスルフォニルオキシ基（例えばトシルオキ
シ，メタンスルホニルオキシなど）のような脱離基であ
る｝の化合物と反応させ、式Ｘの化合物を製造すること
もできる。
この反応はNaH，ＫＨ，第３ブトキシドカリウムなどの
強塩基Ｍ＋Ｌ−の存在下で行う。反応は約０℃から約１
００℃の温度で行なうことができそして、そのままある
いはＴＨＦ，ＤＭＦのような不活性溶媒中で実施しう
る。
R2が他のハロゲンであることが望まれるならば、式Ｘの
化合物を別の親電子置換反応で化合物R2L1（L1は上記定
義の通りである）と反応させ、式IIIの化合物を製造す
ることができる。
この第２の親電子置換反応は、基本的に前記と同一条件
で遂行される。また、R1L1およびR2L1反応体の反応順番
は、R2基を先に入れ、次にR1というように逆にすること
もできる。
上記の式VIIの化合物は、式VIIの化合物のオレフィン結
合とカルボニル基の両方を還元するより強い還元剤を用
いることによって直接式Ｉの化合物に変換することもで
きる： 好適な還元条件には例えば昇温、昇圧で水素添加触媒
（例えば約２５°から約１００℃、２０〜１００気圧で
ラネーニッケル）が含まれる。このような還元はエタノ
ールのような不活性溶媒中で行なうことができる。
Ｂ．R3がCH3である式Ｉの化合物を製造するために、式X
IIの化合物を還元し、式XIIIの化合物を得る： （式中、Ｒはメチル，エチル，フェニルのようなアルキ
ルまたはアリール基である） 好適な還元剤（例えばＬｉＡＨ４など）は、好適な溶
媒中（例えばエーテル，ＴＨＦなど）、０℃から反応混
合物の還流温度までの温度で使用することができる。
式XIIの化合物は、種々の異なる方法で製造されうる。
例えば、化合物XIVを化合物XVと反応させ、化合物XVIを
製造する： 式XV中、L2は好適な脱離基（Ｃ，Br，Ｉ，トシルオキ
シ，メタンスルフォニルオキシなど）を表わし、そして
R12はアルキルを表わす。エーテル，ＣＨ２Ｃ２，Ｃ
ＨＣ３などの不活性溶媒を用いうる。
式XVIの化合物を、ＨＣ，CF3SO3Hなどの強酸で環化さ
せ、式XVIIおよびXVIIIの化合物を製造する（化合物XVI
Iも、以下により詳細に記載される本発明の工程Ｄによ
り製造される式Ｉの最終化合物である）： 式XVIIの化合物を分離し、式 の化合物と反応させ、次いで硝酸アルミニウムセリウム
および臭素酸ナトリウムのような酸化剤と反応させ、式
XIXの化合物を製造する： 式XIXの化合物のカルボニル基を好適な還元剤（例えばN
aBH4）で還元し、式XXの化合物を製造することができ
る： 式XXの化合物を式XIIa（ここで、R1はOR6aであり、R6a
はフェニル、置換フェニルまたはナフチルであり、そし
てR2はＨである）の化合物に変換するために、式XXの化
合物をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の
存在下で式R6aOHの化合物と反応させる： 式XXの化合物を式XIIb（ここで、R2はＨであり、R1はR
1aでありそしてR1aはOR6a以外のR1である）の化合物に
変換するために、式XXの化合物をトシルクロリド（Ｔｓ
Ｃ）のようなスルホニルクロリドと反応させ、式XXI
の化合物を形成する。次いで式XXIの化合物をR1a基の前
駆体である（例えばメチルアミンのようなHNR6R10，メ
タノール，エタノールまたはベンジルアルコールのよう
なアルカノール，メタンチオールのようなチオール，Na
CNのようなシアニドなど）好適な求核剤(nu)と反応さ
せ、式XIIbの化合物を得る： 式XIIaおよびXIIbの化合物を式XII（ここで、R2はＨで
はない）の化合物に変換するために、先の２段落に記載
した反応を好適な求核剤で繰り返し、所望のR2基を得
る。また、R1とR2基の付加を逆にすることができる。
Ｃ．式XXIIaまたはXXIIb化合物をそれぞれ、R2L3または
R1L3と反応させ、次いで０℃から還流温度までの温度で
低級アルコールのような不活性媒体中NaBH4のような好
適な水素添加剤と反応させ、式Ｉの化合物を得る： ｛式中、L3はハロ酸またはスルホン酸に由来するような
脱離基（例えばBr，トシルオキシ，Ｃなど）を表わ
す。｝ 式XXIIaまたはXXIIbの化合物は、式XVIIIの化合物をそ
れぞれ好適な親電子試薬R1L3またはR2L3（ここでL3は上
記定義の通りである）と反応させることによって製造す
ることができる。好適な親電子試薬は、例えばベンジル
ブロミドを含む。この反応はアセトニトリルのような不
活性溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で実
施されうる。
他の方法、工程Ｅ（この方法は、式XXIIIaまたはXXIIIb
の化合物を製造することを含む場合である）によって、
式XXIIaおよびXXIIbの化合物のオレフィン二重結合は、
当分野で慣用の技術（例えば、０℃から反応混合物の還
流温度までの温度で不活性溶媒中、例えば酢酸などのカ
ルボン酸の存在下でホウ水素化ナトリウムで処理する）
によって飽和される得る。
Ｄ．一般式Ｉの化合物も一般式式XVI′の化合物 （式中、Ｄはアゼピン環の形成でＤＨとして脱離され得
る反応基である）の分子内縮合によって製造することが
できる。代表的には、Ｄはヒドロキシ、置換されたヒド
ロキシ基、特にアルコキシ、塩素または臭素のようなハ
ロゲン、または−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−メシル基のよ
うなスルホン酸エステルである。縮合は、一般式XVI′
の化合物を０℃から反応混合物の還流温度までの温度で
不活性溶媒中、ＨＣ，CF3SO3Hのような強酸で処理
し、次いで所望の式Ｉの化合物を単離することによって
好適に遂行することができる。
仕上げの段階として、式XXIVの化合物を式XXVの化合物
と反応させ、式Ｉの化合物を製造する： （式中、L4はBr，トシルオキシ，Ｃなどの脱離基であ
る。）上記式XXIVの化合物は、例えば式XIIの化合物を
塩基（例えば水性またはアルコール性ＫＯＨまたはNaO
H）のような加水分解剤で処理することによって製造さ
れうる。
上記方法Ａ−Ｅにおいて、反応の間中ある種のR1,R2,
R3,R4およびR5基を保護することが往々にして望ましく
かつ／または必要である。慣用の保護基を使用すること
ができる。例えば、次の表の１欄に記載の基は２欄に示
すように保護することができる： もちろん、当分野でよく知られた他の保護基も使用し得
る。反応後、保護基は標準方法により除去される。
また、式Ｉ中のR1,R2,R3,R4およびR5基は、その化合物
を合成する出発物質を選択することにより、あるいは式
Ｉの化合物を適当な試薬と反応させその置換基を他の
R1,R2,R3,R4またはR5基に変換させることにより、いろ
いろに変えることができる。
式Ｉの化合物の有用性は、抗精神作用および抗うつ作用
を示すように考案された試験法によって示され得る。
ラットにおける条件付け回避の抑制 臨床上有効な抗精神病薬は、逃避応答を遅らせない用量
で試行回避行動を抑制することが知られている［Ann．
Ｎ．Ｙ．Acad．Sci．６６，７４０（１９５７）を参
照］。一連の実験は、ラットにおける条件付け回避応答
（ＣＡＲ）を抑制する本発明化合物の効力を評価するた
めに行った。
物質および方法 ラットは１０秒のフットショック(0.6mA)を回避するた
めに、５秒のトーン（音）に応答して実験室の格子床か
ら17.15cm(6.75インチ）上に配置された台の上にジャン
プすることが必要であった。それぞれの実験期間は３０
秒の間隔をおいた２０回のこのような試行から成ってい
た。正しいＣＡＲはラットが（フットショックに先立っ
て）トーンのしている間に台の上にジャンプするときに
記録される。逃避応答はラットがショックの間に台の上
にジャンプするときに記録される。応答失敗は１０秒の
ショック期間中における逃避応答の欠如として定義され
る。
１群６〜８匹のラット数群は２日間連続して訓練した
（全部で４０回の試行）。２日目に基準（２０回の試行
のうち１６回またはそれ以上の正しいＣＡＲ）に達した
ラットは、３日目に試験薬物またはビヒクルのいずれか
で処理した。ＣＡＲの抑制は薬物処理ラットとビヒクル
処理ラットの行動を比較することによりスチューデント
ｔ−テストを使って統計学的に分析した。各薬物に対す
る最小有効量（ＭＥＤ）は回避応答を有意に（Ｐ＜0.0
5)減少させた最低の試験用量として定義される。
結果 上記方法によって試験した代表的な本発明化合物は、以
下の表１のような条件づきの回避応答の用量相関特別封
鎖を示した： 競合的阻害検定 神経組織に再現性のある生理学的変化をもたらし得る多
くの化合物は、１つまたはそれ以上のレセプター部位に
結合することによって作動すると考えられる。標的器官
または組織のホモジネートを使用するin vitro試験に
おいて、これらのレセプター部材と強く相互作用する化
合物は、in vivo投与したときに類似の性質を示すこと
が期待され、それ故に可能性のある治療剤および／また
は診断剤としての継続的研究用の対象化合物となり得
る。
レセプター部位への化合物のin vitro結合は、結合特
異性および利用可能な部位の飽和度により証明される。
結合の性状決定のための方法論およびそのデータの解釈
はビラード(Billard)ら、Life Sciences ３５，１８
８５（１９８４）に記載されており、その中でドパミン
Ｄ−１レセプターへのベンゾアゼピン(R)−(+)−８−ク
ロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール半マレエ
ート（ＳＣＨ23390）の結合が明らかにされている。
物質および方法 トリチウム（三重水素）化ＳＣＨ２３３９０およびトリ
チウム化スピペロン（強力なＤ−２リガンド）はビラー
ドらの上記文献に記載の如く製造し、必要に応じて0.05
Mトリス緩衝液(pH7.4)で段階的に希釈した。本発明化合
物は必要に応じて0.05Mトリス緩衝液(pH7.4)で希釈し
た。
組織の調製 マサチューセッツ州チャールス・リバー・ブリーディン
グ・ラボラトリーズから入手した雄スプラグーダウレー
系ラット（体重２００〜２５０ｇ）は脳の組織を得るた
めに使用された。ラットは人道的に殺し、それらの脳を
摘出して氷上に置いた。線条組織を切除し、プールし、
そして氷冷した５０mMトリス緩衝液(pH7.4)１００倍容
量(w/v)中２５℃でホモジナイズした（ブリンクマン・
ポリトロン，１０秒）。ホモジネートは20,000×ｇで１
０分間遠心した。得られた沈殿物をトリス緩衝液中で再
度ホモジナイズし、再度遠心した。最終沈殿物は１２０
mM ＮａＣ，５mM ＫＣ，２mM ＣａＣ２および
１mM ＭｇＣ２を含む５０mMトリス緩衝液(pH7.4)中
に再懸濁した。
検定 ４mg／ｍメチルセルロース、トリス緩衝液に溶解した
3H-ＳＣＨ２３３９０の溶液１００μ（最終反応混合
物濃度＝0.3nM）またはトリス緩衝液に溶解した3H−ス
ピペロンの溶液１００μ（最終濃度＝0.2nM）、およ
び組織懸濁液８００μ（約３mg／検定）を含む0.05M
トリス緩衝液(pH7.4)中にいろいろな濃度で溶解または
懸濁した個々の試験化合物１００μをポリプロピレン
製インキュベーション管に加えた。その管を３７℃で１
５分間インキュベーションし、ワットマンＧＦ／Ｂフィ
ルターを通して速やかに真空過し、その後氷冷した５
０mMトリス緩衝液(pH7.4)４ｍで４回洗浄した。フィ
ルターをシンチレーションバイアルに移し、シンチラン
ト（シントゾル，アイソラブ社製）１０ｍを用いて２
５℃で１６時間平衡化し、そして液体シンチレーション
カウンターで放射能を測定した。Ki値は次式： Ki＝ＩC50／（１＋([L])／ＫＤ）） （式中ＩC50＝特異的に結合した3H−ＳＣＨ２３３９０
の５０％を置換するのに要する試験薬物の濃度、[L]＝
検定で使用する放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝解
離定数） で表される関係を用いて、ビラードらの上記文献に記載
されるようにして決定した。
結果 一連の本発明化合物に対する上記検定より求めた阻害定
数(Ki)は以下の表２に示す通りである。
ＳＣＨ２３３９０を用いた競合的結合検定におけるこれ
らの化合物の比較的小さいKi値は、式Ｉの化合物がＤ−
１レセプター部位に強く結合することを示している。Ｄ
−２レセプター部位（スピペロンが高度に選択的であ
る）の比較的高いKi値は、本発明化合物がこのレセプタ
ー部位に特異的に結合しないことを示している。
本発明の抗うつ作用は、例えば以下で論ずるようなマウ
スのテトラベナジン（ＴＢＺ）誘導下垂症に対する化合
物の作用を測定する試験法、またはラットの殺ネズミ活
性(muricide activity)に対する化合物の作用を測定す
る試験法により確認される。
抗うつ剤としての可能性 マウスのテトラベナジン（ＴＢＺ）誘導下垂症に対する
作用 臨床上有効な抗うつ剤はマウスのＴＢＺ誘導下垂症を阻
止することが知られている［精神身体医療(Psychosomat
ic Medicine)，ノジン(Nodine)およびモイヤー(Moyer)
編集，リー(Lea)およびフェビガー(Febiger)，フィラデ
ルフィア，１９６２，ｐ．６８３〜６９０を参照された
い］。この試験における活性を使用して、ヒトの場合の
抗うつ活性を予測することができる。
物質および方法 １群５匹のマウス数群に試験薬物を投与し、３０分後に
テトラベナジン３０mg／kgを腹腔内注射する。３０分後
下垂症の程度を評価する。それぞれの処理群の阻止パー
セントを使用してＥＤ50（５０％のマウスの下垂症を抑
制する用量として定義される）を求める。ＥＤ50および
９５％信頼限界はプロビット分析により算定される。
ラットの殺ネズミ行動に対する作用 ラットにおける殺ネズミ（マウス殺害）行動の阻止は、
薬物の抗うつ活性を評価する尺度として使用される[In
t.J.Neuropharmacol.５，４０５〜４１１（１９６６）
を参照されたい］。
方法および物質 １群５匹のラット数群に試験薬物を腹腔内投与し、３０
分後と６０分後にネズミ行動の存在について試験する。
これらの時点の両方で得られたデータを使用してそれぞ
れの処理群の阻止パーセントを算定し、また用量−応答
データを使用してそれぞれのＥＤ50を求める。ＥＤ50は
５０％の処理ラットの殺ネズミ行動を阻害する用量とし
て定義され、プロビット分析を用いて算定される。
式Ｉの化合物の鎮痛作用および痛覚脱失法は以下で述べ
るマウスの酢酸よじり運動(writhing)試験により例示さ
れる。
マウスによる酢酸よじり運動試験 酢酸の腹腔内注射により誘発されたよじり運動の阻止
は、抗侵害受容薬物（痛覚の認識または伝達を防止する
薬物）のスクリーニングのために確立された動物実験モ
デルである。ヘンダーショット(Hendershot)ら，J.Phar
macol.Exp.Therap.１２５：２３７（１９５７）および
コスター(Koster)ら，Fed.Proc.１８：４１２（１９５
９）を参照されたい。
方法および物質 試験すべき化合物は水性0.4%メチルセルロースビヒクル
中に溶解または懸濁する。経口投与の場合は、体重１kg
当たり２０ｍの全容量で所定重量の化合物を投与する
ように投与量を調製する。皮下または腹腔内投与の場合
は、体重１kg当たり１０ｍの容量で所定重量の化合物
を投与するように投与量を調製する。
試験法はヘンダーショットらの上記文献に記載されたも
のであるが、但しフェニルキノンの代わりに酢酸を使用
する。１群５匹の雄ＣＦ１マウス（体重２０〜２６ｇ）
数群に試験薬物を経口投与し、１５分後0.6%酢酸水溶液
（１０mg／kg）を注射する。マウスを大きな観察用ビー
カーに入れ、そして酢酸注射の３分後に開始して、各動
物のよじり運動の回数を１０分間にわたって数える。よ
じり運動は一連の背の弓なり、骨盤の回転および後足の
伸展として定義される。初期スクリーニングは３０mg／
kgの投与量を用いて行われる。この用量が対照と比較し
てよじり運動の回数を５０％以上減少させる場合、動物
は保護されたと見なされ、用量応答曲線をより低い用量
の対数列を用いて作成し、そしてＥＤ50を内挿法により
求める。
毒性については、本発明化合物は治療量で無毒性であ
る。
式Ｉの化合物から薬物組成物を調製するために、薬学的
に受容される不活性担体が活性化合物と混合される。薬
学的に受容される担体は固体または液体のいずれかであ
り得る。固体製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプ
セル剤、カシエ剤および坐剤が含まれる。固体の担体は
希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤
または錠剤用崩壊剤としても作用しうる１種以上の物質
であり得る。それはまたカプセル化材料であってもよ
い。粉剤の場合、担体は微粉状の活性化合物と混合した
微粉固体である。錠剤の場合、活性化合物を必要な結合
特性を持つ担体と適切な割合で混合し、所望の形状およ
び寸法に圧縮成形する。粉剤および錠剤は、活性化合物
の力価、所期の使用者の大きさおよび年齢および特別な
治療に必要とされる投与量範囲により活性化合物５〜約
７０％を含有することが好ましい。適切な固形担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココア脂およ
び製薬工業において代表的に使用される他の物質であ
る。“製剤”という語は封入材料を担体として含み、カ
プセル剤を形成した活性化合物の配合物であって、活性
化合物（他の担体を含むかまたは含まない）が担体にな
り包囲され、従ってこれが付随するものも包含するもの
とする。同様にカシェ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カシ
ェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固形投与剤形
として使用できる。
坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはココア脂
の混合物のような低融点ろうを初めに溶融し、そして活
性成分を攪拌によって均一にその中に分散させる。次い
で溶融均一混合物を手ごろな大きさの型に流し込み、放
冷し、それによって固化する。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。１
つの例として非経口注射用の水溶液剤または水−プロピ
レングリコール溶液剤を挙げることができる。液体製剤
はまた水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に形成
することができる。経口使用に好適な水性溶液は水に活
性化合物を加え、そして好適な着色剤、着香剤、安定
剤、甘味剤、溶解剤および濃稠化剤を添加することによ
って製造することができる。経口使用に好適な懸濁剤
は、粘性物質（即ち、天然または合成のゴム、樹脂、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよび他のよく知られた懸濁剤を含む水中によく粉砕
された活性化合物を分散することによって製造すること
ができる。
また、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に
変換することを目的とした固体製剤も含まれる。この種
の液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
これらの特定の固体製剤は最も有利には単位剤形で提供
され、単一の液体投与単位を調製するためにそのまま使
用される。
本発明はまた経皮的デリバリー（必ずしもこれに限定さ
れない）を含む別のデリバリーシステムを包含する。経
皮的組成物はクリーム剤、ローション剤および／または
エマルジョンの形をとることができ、そしてこの目的の
ために当分野で慣例的なマトリックスまたは貯蔵所タイ
プの経皮パッチ中にその組成物が内包される。
好ましくは、薬学的製剤は単位剤形である。このような
剤形では、その製剤は適量の活性成分を含む単位用量に
再分割される。単位剤形は包装製剤であり得、その包装
品は離散量の製剤（例えば小包装錠剤、カプセル剤およ
びバイアルやアンプル中の粉剤）を含む。単位剤形はま
たカプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体であっても
よく、またそれは包装形体中のこれらのいずれかの適当
数であり得る。
単位投与製剤中の活性化合物の量は、個々の適用法、活
性成分の効力および意図する治療により１mg〜１００mg
の間で変化し、調節される。これは約0.02〜2.0mg/kgの
用量に相当し、この用量は１日当たり１〜３回に分割し
て投与される。本発明組成物は所望により他の治療剤を
含むこともできる。
投与量は患者の必要条件、治療すべき症状の程度、およ
び使用する特定化合物に応じて変化する。それぞれの場
合における適切な投与量の決定は医療分野にいる者の技
術の範囲内である。便宜上、１日の全投与量は分割して
その日のうちに少しずつ投与することができ、また連続
的デリバリーをもたらす手段により投与することもでき
る。
ここに記載の本発明は以下の実施例により例示される
が、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと解
釈されるべきでない。本願発明の範囲内で別の機構経路
および類似の構造が当分野で習熟した者には明らかであ
るだろう。
製造例１ 上記式Ａの化合物30.0ｇ，プロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール32.8ｇ、無水K2CO3 ５０ｇおよび乾燥
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍの混合物を
攪拌し、そして窒素下１２０℃に加熱した。２時間後、
溶液をろ過し、ろ液を水に注いだ。混合物をエーテル２
００ｍで２回抽出し、合わせたエーテル層をブライン
で洗い、乾燥濃縮し、油状物を得た(38.4g)。薄層クロ
マトグラフィーは上記式Ｂの化合物を単一の主スポット
として示した。Rf＝0.73(ＣＨＣ３／CH3OH／NH4OH−1
000：40：３で展開） 実施例１ 工程Ａ 製造例１で記載したようにして製造した式Ｂの化合物Ｂ
(3.4g)を氷浴温度でメタンスルホン酸１０ｍと混合
し、得られる溶液を７０℃に加熱した。２時間後、得ら
れる溶液を過剰の冷飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物を
エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥
濃縮し、油状物を得た(2.7g)。生成物をエーテルに溶解
し、わずかに過剰のエーテル性ＨＣで処理した。黄色
のガムを分離し、結晶化した。固形物を取し、２−ブ
タノンからの再結晶により上記式Ｃの化合物を塩酸塩と
して得た。
工程Ｂ ジメチルホルムアミド２０ｍ中実施例１Ａで製造した
式Ｃの化合物(750mg)を鉱油(490mg)中６０％水素化ナト
リウムとジメチルホルムアミド２０ｍ中エタンチオー
ル(0.9ｍ）から調製した溶液に滴加した。得られる混
合物を１３０℃で１０時間加熱し、水に注ぎ、エーテル
抽出した。次いで水性層をＨＣでpH１に酸性化した。
水性層を再び固体NaHCO3で塩基性となし、沈殿した油状
物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。そ
れをエーテル中に溶解し、エーテル性ＨＣで処理し
た。沈殿した塩をデカンテーションにより分離し、アセ
トンから再結晶し、上記式Ｄの化合物を塩酸塩として得
た。m.p.２３５〜２３６℃。
基本的に実施例１に記載したのと同一の方法を用い、適
当なブロモアセトアルデヒドのジメチルアセタールを用
い、下記の５−アルコキシ−ベンゾアゼピン−７−オー
ルを製造した： 製造例２ 工程Ａ ベンゼン２５０ｍ中上記式Ｃの化合物(19.5g)の溶液
をエチルクロロホルメート20.7ｍで還流した。得られ
る溶液を３時間加熱還流し、次いで真空中溶媒を除去
し、残留物をエーテルと５％ＨＣの間で分配した。エ
ーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥濃縮し黒っ
ぽいガムを得た。これを石油エーテルに溶解し、Darco
とFlorisilで処理し、ろ過した。ろ液を濃縮し黄色油状
物(16.9g)を得た。薄層ウロマトグラフィーは単一スポ
ットとして上記式Ｅの化合物を示した。Rf＝0.46（ヘキ
サン／酢酸エチル＝２：１） 工程Ｂ 上記式Ｅの化合物(16.9g)をアセトニトリル１７５ｍ
中に溶解し、水７５ｍ中硝酸アンモニウムセリウム５
４８mgと臭素酸ナトリウム8.45ｇの溶液で処理した。２
層混合物を２４時間還流攪拌した。
冷却された混合物を水２５０ｍで希釈し、エーテル２
５０ｍで２回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄
し、乾燥濃縮しガムを得た。エーテル／石油エーテルに
よる粉末化を行ない式Ｆの化合物をプリズムとして得た
(6.0g)。m.p.１３４〜１３５℃。
実施例２ 工程Ａ 上記式Ｆの化合物(1.0g)（製造例２Ｂに記載したように
して製造、ここでR1はR2と一緒になってカルボニルを表
わす）を無水エタノール２０ｍ中に懸濁し、攪拌しな
がらホウ水素化ナトリウム１４０mgで処理した。混合物
を４０℃にあたため、５％ＨＣ１０ｍと氷１０ｇを
加えた後、２０分間攪拌した。さらに３０分攪拌後、固
体生成物をろ過し、乾燥して上記式Ｇの化合物９３０mg
を得た。m.p.１４３〜１４４℃。
工程Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ中上記式Ｇの化合物
0.45ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド１０ｍ中エタ
ンチオール0.56ｍと６０％NaH／鉱油２８７mgから製
造したナトリウムチオエトキシド溶液に加えた。得られ
る溶液を１２５℃で一晩加熱した。それを水に注ぎ、エ
ーテルで抽出した。水性層をpH１に酸性化し、固体NaHC
O3で再び塩基性にした。油状生成物を酢酸エチルで抽出
し、溶液を蒸発し、上記式Ｈの化合物を粗生成物として
得た(0.4g)。この化合物をわずかに過剰のエーテル性Ｈ
Ｃでエーテル性溶液を処理しその塩酸塩に変換した。
得られる塩をろ過し、真空中で乾燥し白色非晶質固体を
製造した。
実施例３ 実施例２に記載したようにして製造した式Ｈの化合物
(0.4g)を、ジメチルホルムアミド５ｍ中に溶解し、ト
リエチルアミン0.2ｍを加え、次いでヨウ化メチル0.0
93ｍを加えた。得られる混合物を室温で一晩放置し、
その後それを水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥濃縮し油状物を得た。この物質(250mg)をＣＨ
Ｃ３／CH3OH／NH4OH−1000：50：３で溶出するメルク
シリカゲル６０−Ｇによるクロマトグラフィーを行っ
た。一成分｛ＴＬＣ均一物(Rf＝0.69、同一溶媒系）が
得られ(105mg)、それをエーテルに溶解し、マレイン酸
４５mgのエーテル性溶液で処理した。沈殿した固体をろ
過し、真空中で乾燥し、上記式Ｊの化合物８８mgをマレ
イン酸塩として得た。
Ｃ１３Ｈ１８ＮＯＳＣ．C4H4O4としての分析： 計算値：C,52.64；H,5.72；N,3.61 実測値：C,52.14；H,5.60；N,3.46 ＦＡＢ 質量スペクトルm/e＋１＝２７２ 構造例４ トリフェニルホスフィン(0.57g)とフェノール(0.21g)
を、ベンゼン３０ｍ中、実施例２Ａに記載したように
して製造した式Ｇの化合物(0.6g)の溶液に添加した。こ
の溶液に別のベンゼン１０ｍ中ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート(0.433ｍ）の溶液を５分間かけて加
えた。得られる溶液を一晩室温に放置し、その後ガムに
濃縮した。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサン−１：
４で溶出する。メルクシリカゲル６０Ｇ １００ｇでク
ロマトグラフィーにかけ、黄色油状物として式Ｋの化合
物0.5ｇを得た。
実施例４ 工程Ａ エーテル２０ｍ中上記式Ｋの化合物(430mg)をエーテ
ル２０ｍ中水素化リチウムアルミニウム(53mg)の懸濁
液に添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで全
ての固体が溶解し、相が分離するまで冷１０％NaOHで処
理して分解した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、乾燥濃縮し、油状物(350
mg)を得た。それを真空中で一晩乾燥し、上記式Ｌの化
合物を得た。
工程Ｂ ジメチルホルムアミド１０ｍ中上記式Ｌの化合物(350
mg)の溶液をジメチルホルムアミド５ｍ中エタンチオ
ール0.408ｍと５０％NaH／鉱油分散液１３２mgから製
造したナトリウムチオエトキシドの溶液に滴加した。得
られる混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌し
た。溶媒を真空中で除去し、残留物を水とエーテル間で
分配し、上記式Ｍの化合物を得た。m.p.１６６〜１６８
℃。
製造例４で用いたフェノールの代わりに下記表３の第１
欄に記載した置換フェノールを用い、基本的に製造例４
と実施例４に記載したのと同一の方法により、表３の第
２欄に列記した化合物を製造した： 製造例５ ベンゼン（１０ｍ）中トリ−ｎ−ブチルホスフィン
(0.485g,2.4ミリモル）の攪拌溶液に、一部に固体Ｎ−
（フェニルチオ）コハク酸イミド(475mg,2.4ミリモル）
を加えた。得られる溶液を周囲温度で５分間攪拌し、次
いで実施例２Ａに記載したようにして製造した式Ｇの化
合物(554mg,1.8ミリモル）を一度に全部加えた。混合物
を周囲温度で１２時間攪拌した。トリ−ｎ−ブチルホス
フィン0.2ｍをさらに加え、さらに２時間攪拌した。
得られる混合物を濃縮乾燥し、水およびエーテル／ヘキ
サン１：１を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
濃縮し、ガムを得た(0.8g)。このガムをメルクシリカゲ
ルＧ約8.0ｇでクロマトグラフィーを行った。溶出はヘ
キサン、次にヘキサン／酢酸エチル１：４で行い、上記
式Ｎの化合物0.6ｇを得た。これをＮＭＲとＴＬＣで分
析した。｛Rf＝0.3（酢酸エチル／ヘキサン１：３）｝ 実施例５ 工程Ａ エーテル２０ｍ中製造例５で製造し、クロマトグラフ
ィーした式Ｎの化合物(0.55g,1.4ミリモル）をエーテル
２０ｍ中氷冷した水素化ナトリウムアルミニウム７０
mgのスラリー(1.8ミリモル）に加えた。濁った溶液を周
囲温度で約５０時間攪拌した。エーテル中ＬｉＡＨ４
４０mgをさらに加えた。３０分後、ＴＬＣで反応は完
全に終了していることが認められた。冷１０％NaOHを固
体が溶解するまで加えた。水性層を分離し、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥濃
縮し、上記式Ｐの化合物をガムとして得た(0.427g)。
工程Ｂ ＤＭＦ５ｍ中上記式Ｐの化合物(0.42g,1.25ミリモ
ル）をナトリウムチオエトキシドの溶液（１０ｍＤＭ
Ｆ中エタンチオール0.185ｍ(2.5ミリモル）と油中６
０％NaH １００mg(2.5ミリモル）から調製｝に加え、
そして澄明な溶液を100〜110℃で約３２時間攪拌した。
チオエトキシドナトリウム2.5ミリモル（上記のように
して調製）をさらに加え、反応混合物を、ＴＬＣでほと
んど反応が完了するのが認められるさらに３時間加熱し
た。
混合物を水に注ぎヘキサンで抽出した。塩基性水性溶液
を５％ＨＣでpH１に酸性化し、ヘキサンで再び抽出し
た。酸性相を固体NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽
出し、油状生成物４００mgを得た。放置しておくと、物
質が結晶化した。固体をエーテル／石油エーテルから再
結晶し、上記式Ｑの化合物１７０mgを製造した。m.p.１
５８〜１６０℃。
製造例６ 工程Ａ 塩化チオニルを乾燥ジクロロメタン１００ｍ中上記式
Ｒの酸64.0ｇの溶液を攪拌しながら滴加した。混合物を
３時間以上室温で攪拌し、緩やかに還流しながら２時間
蒸気浴上で加熱した。低沸点物質（溶媒および過剰のＳ
ＯＣ２）を真空下約５０℃で留去した。残留物を２時
間以上室温で真空下乾燥した。
製造された濃縮酸クロリドをＣＨ２Ｃ２ １２０ｍ
に溶解し、次いで塩化メチレン３５０ｍ中トリエチル
アミン８０ｍ（５０％過剰）とＮ−メチルアミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタール５０ｍの攪拌溶液に
２０〜２５℃で時々冷却しながら1.5時間で滴加した。
混合物を室温で１時間以上攪拌した。反応混合物を水５
００ｍで２回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し次いで
乾燥するまで回転エバポレーターで蒸留し、粘性シロッ
プとして上記式Ｓの化合物約１００ｇを得た。
工程Ｂ 粘性シロップを少しずつ濃塩酸５００ｍ（予め氷浴中
で冷却）に冷却攪拌しながら（氷浴）加えた。これを酢
酸５００ｍでさらに希釈した。混合物を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を氷と水８に攪拌しながら３０分
かけて注いだ。ガム状固体をろ取し、水で洗浄した。ろ
液をＨ２Ｃ２ １で抽出し、回転エバポレーターで
乾燥した。その残留物と湿潤ガム状固体を合わせ、エー
テル７００ｍに再溶解した。エーテルを水３００ｍ
で２回抽出し、K2CO3で乾燥し、チャコールで処理し、
ろ過し、次いで回転エバポレーターで乾燥し、播種する
と結晶化し上記式Ｔの化合物が得られた粘性シロップ6
8.0ｇを得た。
工程Ｃ 上記製造例６Ｂで製造した式Ｔの物質68.0ｇをエタノー
ル６００ｍに溶解し、それを２等分し、各部分をPtO2
2.5ｇを用いH2還元した。
触媒を除去した後、両ろ液を合わせ、ＴＬＣでチェック
し、回転エバポレーターで乾燥した。残留物を播種し、
冷酢酸エチル１５０ｍと共に攪拌した。溶液を氷浴中
で冷却し、ろ過し、固体を冷酢酸エチルで洗浄し、式Ｕ
の化合物約28.0ｇを得た。別々のバッチのこの物質約2
4.0ｇと12.0ｇを合わせ、沸騰酢酸エチル１００ｍに
溶解した。混合物を冷凍庫で冷却し、ろ過し、固体を冷
酢酸で洗浄した。固体を室温で１時間乾燥し、式Ｕの化
合物22.50ｇを得た、m.p.１０４〜１０５℃。
工程Ｄ ＣＨ２Ｃ２ ３００ｍ中上記式Ｕの化合物の溶液
に、ＣＨ２Ｃ２ ３５ｍ中ＳＯ２Ｃ２ １５ｍ
の溶液を約２５分間で加えた。反応混合物を2.5時間以
上室温で攪拌し、攪拌しながら氷水５００ｍに注い
だ。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し次いで回転エバポ
レーターで乾燥した。残留物を部分的に結晶した。混合
物を冷酢酸エチル４０ｍで粉砕し、ろ過し、分離され
た固体を冷酢酸エチル１０ｍで洗浄し、式Ｗの化合物
13.90ｇを得た、m.p.１６２〜１６４℃。
ろ液を冷凍庫に一晩置き、それからろ過し、低純度の式
Ｗの化合物1.20ｇをさらに得た。
工程Ｅ ＤＭＦ１０ｍ中K2CO3 2.0ｇと上記式Ｗの化合物1.20
ｇの攪拌懸濁液にピペラジン４３０mgを加えた。混合物
を室温で攪拌し、水７００ｍ中に攪拌しながら注い
だ。ガム状固体をろ取した。この湿潤固体をＣＨ２Ｃ
２ ５０ｍに溶解し、H2O ５０ｍで抽出した。有
機層を分離し、K2CO3で乾燥し、ろ過し次いで回転エバ
ポレーターで乾燥した。残留物をアセトニトリル（１０
ｍ）から再結晶し、式Ｚの化合物７００mgを得た、m.
p.１３９〜１４１℃。
実施例６ 工程Ａ ＴＨＦ２０ｍ中製造例６Ｅに記載したようにして製造
した式Ｚの化合物2.95ｇの溶液とＴＨＦ中ジボラン４０
ｍ(1.06M)を蒸気浴上で１８時間加熱還流した。混合
物を蒸留し乾燥した。残留物を４ＮＨＣ２５ｍで注
意して処理し、次いで蒸気浴で３０分間攪拌しながら加
熱した。混合物を冷却し、水３０ｍで希釈し、NaOHで
塩基性にし、エーテル５０ｍで２回抽出した。エーテ
ル層を合わせ、K2CO3で乾燥し、ろ過しそして次に回転
エバポレーターで乾燥し油状シロップ約2.0ｇを得た。
それをＴＬＣ級シリカゲル１００ｇのカラムを用い、Ｃ
Ｈ２Ｃ２／C2H5OH／NH4OH（１００／５／２）で溶出
して精製した。所望の成分を含む分画を合わせ、次いで
回転エバポレーターで乾燥し、上記式ＡＡの所望の物質
約５４０mgを得た。
工程Ｄ 水性４８％HBr１０ｍ中上記式ＡＡの化合物４８０mg
を6.5時間攪拌しながら１３０℃で加熱した。混合物を
氷水１００ｍ中に注ぎ、pHをNaHCO3で約８に調整し
た。混合物をＣＨ２Ｃ２ ４０ｍで２回抽出した。
合わせた乾燥抽出物を回転エバポレーターで蒸発し橙色
ガム状物質２９０mgを得た。これをＴＬＣ級シリカゲル
３０mgを用い、ＣＨ２Ｃ２／C2H5OH／NH4OH（５０／
３／１）で溶出して精製した。所望の成分を含む分画を
回転エバポレーターで蒸発した残留物をエーテル３０ｍ
中に溶解し、ゆっくりと約５ｍになるまで蒸発させ
た。製造された固体をろ過し、９０℃で５時間乾燥し、
上記式ＡＡの化合物７５mgを得た、m.p.１５５〜１５７
℃。
製造例６Ｅのピペリジンの代わりに下記表４の第１欄に
記載した反応体を用い、上記製造例６Ｅと実施例６に記
載したのと基本的に同一の方法で、表４の第２欄に記載
した化合物も合成した。
製造例７ 工程Ａ ＤＭＦと水それぞれ２０ｍ中亜ニチオン酸ナトリウム
1.75ｇ、NaHCO3 4.0ｇおよび製造例６Ｄに記載したよ
うにして製造した式Ｗの化合物1.40ｇの混合物を室温で
1.5時間攪拌した。水２００ｍを攪拌しながら添加し
た。混合物をろ過し、固体を分離し水で洗浄し、固体約
1.09ｇを得た。これを、アセトニトリルから再結晶し、
式ＡＣの所望の化合物少量を得た、m.p.１１７〜１１８
℃。アセトニトリル再結晶からのろ液は、式ＡＣの精製
化合物９５０mg以下を与えた。
工程Ｂ 窒素雰囲気下、NaH(876mg,60%油分散液）をＴＨＦ／Ｄ
ＭＦ（１０：１）１５０ｍ中式ＡＣの化合物(2.5g)の
溶液に室温で加えた。ＴＨＦ／ＤＭＦ(10ｍ）中臭化
シクロヘキシル(1.5ｍ）の溶液を、滴下漏斗を用いて
上記混合物に加えた。混合物を油浴で８０℃に加熱し
た。２時間後、反応は終了した。溶媒を回転エバポレー
ターで４０℃で除去し（ポンプに連結）、残留物を氷水
２００ｍで速やかに希釈した。得られる混合物をＣＨ
２Ｃ２ ２００ｍで抽出し、ＣＨ２Ｃ２抽出層を
分離し、MgSO4で乾燥した。ＣＨ２Ｃ２層を回転エバ
ポレーターで蒸留して、非晶質固体３ｇを得た。これ
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）
を用いキーゼルゲル６０Ｇ(Kieselgel ６０Ｇ）でクロ
マトグラフィーを行い、式ＡＤの生成物約1.54ｇを得
た。
実施例７ 工程Ａ 製造例７Ｂに記載したようにして製造した式ＡＤの化合
物(1.53g)、乾燥ＴＨＦ(50ｍ）およびジボラン（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ溶液１６ｍ）を２時間還流した。反応混合物
を室温に冷却し、H2O ５ｍを注意して加えた。溶媒
を回転エバポレーターで約３０℃で蒸留した。エタノー
ル(100ｍ）と４Ｎ ＨＣ２５ｍを残留物に加え、
この混合物を蒸気浴で1.5時間還流した。エタノールを
回転エバポレーターで５０〜６０℃で留去し、残りの水
性部分を氷水１００ｍで希釈した。混合物を１０％Na
OH溶液で約pH８にし、ＣＨ２Ｃ２１００ｍずつで２
回抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸留し
て、上記式ＡＥの化合物1.26ｇを油状物として得た。
工程Ｂ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｍ中上記式ＡＥの
シクロヘキシル化合物(1.2g)の溶液を、エタンチオール
1.4ｍと鉱油中６０％水素化ナトリウム７５７mgから
調製したナトリウムチオエトキシドの溶液に加えた。反
応混合物を油浴中１２０℃で４時間加熱し、冷却し、氷
水１００ｍで希釈し、ヘキサン５０ｍで洗浄した。
５％ＨＣを分離した水性層に加え、pHを7.5〜８に調
整した。混合物をＣＨ２Ｃ２ ２００ｍずつで２回
抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸
留して油状物を得た。これを高真空中で乾燥した。油状
物を部分的に結晶化し、エーテル−石油エーテルから再
結晶し、上記式ＡＦの生成物４５４mgを得た、m.p.１４
４〜１４７℃。
上記製造例７Ｂの臭化シクロヘキシルの代わりに下記表
５の第１欄に記載した反応体を用い、製造例７Ｂと実施
例７に記載したのと基本的に同一の方法で、表５の第２
欄に記載した化合物も合成した。
製造例７Ｂの方法において臭化シクロヘキシルの代わり
にCH2＝ＣＨ−CO2CH3を用い、製造例７Ｂと実施例７に
記載したのと基本的に同一の方法で、下記の化合物ＡＧ
も製造することができる。
製造例８ 無水エタノール３０ｍ中ナトリウムエトキシドの溶液
を、ナトリウム２５３mgを用いて調製し、製造例６Ｄに
記載したようにして製造した式Ｗの化合物(2.75g)をそ
の溶液に加え、そして反応混合物を還流下に３時間加熱
した。混合物を回転エバポレーターで乾燥した。残留物
をH2OとＣＨ２Ｃ２５０ｍずつで処理した。ＣＨ２
Ｃ２画分をMaSO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、固
体残留物2.50ｇを得た。これをアセトニトリル５ｍか
ら再結晶し、上記式ＡＨの化合物約７８０mgを得た、m.
p.１０６〜１０８℃。
実施例８ 工程Ａ ＴＨＦ２０ｍ中製造例８に記載したようにして製造し
た式ＡＨの化合物７７５mgの溶液を、ジボラン／ＴＨＦ
(1.06M)１５ｍに攪拌しながら加えた。混合物を5.5時
間以上還流下で加熱し蒸留して乾燥した。残留物を４Ｎ
ＨＣ１５ｍで処理し、蒸気浴で３０分間攪拌しな
がら加熱した。そのＨＣ混合物をH2O２０ｍで希釈
し、冷却し、次いでNaOHで塩基性にした。この混合物を
エーテル５０ｍで抽出した。エーテルを回転エバポレ
ーターで留去し、油状シロップ４５０mgを得た。これは
ＮＭＲによって確認したところ、上記式ＡＩの粗生成物
であった。
工程Ｂ NaSC2H5を、ＤＭＦ３０ｍ中エタンチオール3.0ｍと
NaH（油中６０％）1.50ｇによりＤＭＦ中に調製した。
この溶液４ｇに、ＤＭＦ２ｍ中上記式ＡＩの化合物1.
20ｇの溶液を加えた。混合物を油浴で１３０〜１４０℃
で４時間加熱し、室温に冷却し、水１５０ｍ中に注い
だ。酢酸を滴加しpHを約８に調整した。混合物をＣＨ２
Ｃ２３０ｍで２回抽出した。ＣＨ２Ｃ２層をMgSO
4で乾燥し、ろ過し、約４〜５ｍになるまで回転エバ
ポレーターで蒸留し、１００mm、９０℃で乾燥するまで
蒸留した。残留物をＴＬＣ級シリカゲル５０ｇのカラム
を用い、ＣＨ２Ｃ２／C2H5OH／NH4OH(50/2.5/1)で溶
出し、精製した。所望の成分を含む分画を合わせ、回転
エバポレーターで蒸留して乾燥させ、上記式ＡＪの粗生
成物である粘性残留物約８００mgを得た。化合物をわず
かに過剰の乾燥ＨＣでエーテル性溶液中で塩酸塩に変
換した。得られる塩をろ過し、真空中で乾燥し、塩酸塩
を得た、m.p.２３５〜２３６℃（分解）。
実施例９ 乾燥ジメトキシエタン２０ｍ中実施例８に記載したよ
うにして製造した式ＡＪの化合物の塩酸塩0.8ｇ（2.7ミ
リモル）の懸濁液にNaH（６０％油中分散液）２１０mg
を攪拌しながら少しずつ加えた。ガスの発生が止まった
ら（約１０分）、ジメトキシエタン１０ｍ中塩化ジメ
チルカルバミルの溶液(0.290ｇ，0.248ｍ,2.7ミリモ
ル）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで５
０℃で３時間加熱した。
反応混合物をろ過し（0.32ｇの固体，理論的にはＮａＣ
が得られた）、ほぼ乾燥するまで蒸留した。エーテル
と希NaOHを加えた。相を分離した。エーテル相をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥し、脱色し(Darco and Floris
il)、濃縮しガム0.9ｇ（ＮＭＲによって確認された通り
式ＡＫの化合物）を得た。
上記式ＡＫのガム状物質(0.9g)をエーテル中に溶解し、
わずかに過剰のエーテル性ＨＣで処理しそれからろ過
した。水中の固体を分離し、すぐにアセトニトリル約２
０ｍに再溶解し、エーテル約１００ｍで希釈し、冷
却し、ろ過し、塩酸塩として上記の式ＡＫの所望の化合
物５２０mgを得た、m.p.１９９〜２０２℃。
製造例１０ 工程Ａ 水素化ナトリウム(1.16ｇ,60%油分散液）を、窒素雰囲
気下、室温でＴＨＦ／ＤＭＦ（１０：１）３５ｍ中式
ＡＣの化合物(3.5ｇ，製造例７Ａに記載したようにして
製造）の溶液に加えた。ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０：１）１
０ｍ中臭化アリルの溶液1.4ｍをシリンジから加
え、混合物を５０℃で0.5時間加熱し、次に６５℃で１
時間加熱した。溶媒を回転エバポレーターで４０℃で留
去し、氷水２００ｍを速やかに残留物に加えた。得ら
れる混合物をＣＨ２Ｃ２１５０ｍ２部で抽出し、合
わせた抽出物を水５０ｍで洗浄し、MgSO4で乾燥し
た。ＣＨ２Ｃ２抽出物を回転エバポレーターで蒸留
し、油状物3.6ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物
（４０：６０）からの再結晶により式ＡＬの生成物2.8
ｇを得た。
実施例１０ 工程Ａ ＴＨＦ３０ｍ中製造例１０に記載したようにして製造
した化合物ＡＬ(2.8ｇ）の溶液を、ＴＨＦ５０ｍ中Ｌ
ｉＡＨ４(1.1ｇ）の懸濁液に室温で加えた。１時間
後、薄層クロマトグラフィーによって反応が完了したこ
とが示された。得られた反応混合物に、水1.1ｍ、１
５％NaOH1.1ｍ、そして次に水3.3ｍを加えた。沈殿
をろ取し、ＴＨＦを回転エバポレーターで留去し、次に
水２００ｍを残留物に加えた。混合物をＣＨ２Ｃ２
１５０ｍ２部で抽出し、合わせた抽出物を水７５ｍ
で洗浄し、MaSO4で乾燥した。乾燥したＣＨ２Ｃ２層
を回転エバポレーターで蒸留して、油状物を得た。これ
を溶離剤として酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：
１）を用いるシリカカラムでクロマトグラフィーを行
い、所望の生成物ＡＭを油状物(1.52ｇ）として得た。
工程Ｂ NaSC2H5をNaH（６０％油分散液）0.89ｇ（１回分）をＤ
ＭＦ２０ｍ中エタンチオール1.6ｍの氷冷溶液に加
えた。反応混合物を１５分間放置し、ＤＭＦ３０ｍ中
式ＡＭの化合物1.45ｇの溶液を混合物に注入した。得ら
れる反応混合物を油浴で２時間１２０℃で加熱し、室温
に冷却し、水４００ｍを加えた。生成混合物のpHをH2
SO4で１に調整し、混合物をジエチルエーテル１５０ｍ
で１回抽出し、次に固体NaHCO3で塩基性にしpH８にし
た。混合物を酢酸エチル１５０ｍ２部で抽出し、合わ
せた抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸留し、油状物(840mg)を
得た。油状物を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）を用いるシリカカラムでクロマトグラフィー
を行い、生成物４４０mgを得た。これを酢酸エチル／ヘ
キサン混合物から再結晶し、所望の生成物ＡＮ３１０mg
（m.p.１４１〜１４３℃）を得た。
以上の実施例に記載した方法を用い、以下の表６に記載
した一般式Ｉの化合物を製造することができる。
本発明は上記の特定な具体例と関連して記載されている
が、当分野で習熟した者には、種々の代用、修飾、変更
が可能であることが明らかであろう。そのような全ての
代用、修飾および変更は本発明の精神および範囲内に入
ることが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーターズ，マジョリエ アメリカ合衆国ジョージア州31522，セン ト・サイモンズ・アイランド，マロリー・ ストリート 850，アパートメント イー 16

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式Ｉの化合物 ｛式中、R1は−XR6、−CH2R8、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、 またはピロリルを表わし； R2は−Ｈを表わし、またはR1とR2は一緒になってアルカ
    ンジイルを表わし； R3はＨまたはアルキルを表わし； R4はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキ
    シを表わし； R5は−OR10、−N(R9)2または−O・C(R7)2・OCOR13を表わ
    し； R6はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルケニルアルキルまたはアルコキシアルキ
    ルを表わし； R7は−Ｈまたはアルキルを表わし； R8はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
    ルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルを表わし； 各R9は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシア
    ルキル、アラルキルまたはアリールを表わし； R10は、Ｈ、−COR9または−CON(R9)2を表わし； R13はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わし； Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表わし； ｍは０または１を表わし； ＹはＮまたはCHを表わし； ＺはCH2（ＹがCHを表わさない場合）またはNR9を表わ
    し；そして ｐおよびｑはそれぞれ独立に整数１〜３を表わす（ｐと
    ｑの和は１〜５であり、そしてＹがＮでありかつＺがNR
    9であるとき、ｐとｑはともに１を表わさない）｝ およびその薬学的に受容される塩類。
  2. 【請求項２】R1が−XR6、−CH2R8、シクロアルキルまた
    はシクロアルケニル（ここで、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−
    を表わし；R6はアルキル、シクロアルキル、アラルキ
    ル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表わし、
    そしてR8はシクロアルキル、シクロアルケニルまたはア
    ルコキシアルキルを表わす）を表わす請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニ
    ルを表わす請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が またはピロリル（ここで、ｍは１であり、そしてR9は水
    素またはアルキルを表わす）を表わす請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が−CH3を表わす請求の範囲第１〜４項
    のいずれか記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4がハロゲン、好ましくはクロルを表わ
    し、そしてR5が-OH、-OCO・R9または-O・C(R7)2・OCOR
    13（ここで、R9はアルキル、アルコキシまたはアルコキ
    シアルキルを表わし、R7は水素を表わし、そしてR13は
    アルキルを表わす）を表わす請求の範囲第１〜５項のい
    ずれか記載の化合物。
  7. 【請求項７】８−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−
    2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７
    −オール、 ８−クロロ−５−エトキシ−３−メチル−2,3,4,5-テト
    ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−エチルチオ−３−メチル−2,3,4,5-テ
    トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ７−クロロ−８−ジメチルカルバモイル−１−エトキシ
    −メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾア
    ゼピン、 ８−クロロ−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−
    2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７
    −オール、 ８−クロロ−５−シクロヘキシル−３−メチル−2,3,4,
    5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オー
    ル、 ８−クロロ−５−シクロヘキシルオキシ−３−メチル−
    2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７
    −オール、 ８−クロロ−５−（２−シクロヘキセニル）−３−メチ
    ル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
    −７−オール、 ８−クロロ−５−アリル−３−メチル−2,3,4,5-テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−（2,2,2-トリフルオロエトキシ）−３
    −メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾア
    ゼピン−７−オール、 ８−クロロ−５−ベンジルオキシ−３−メチル−2,3,4,
    5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オー
    ル、 ８−クロロ−５−（フェネチルオキシ）−３−メチル−
    2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７
    −オール、 ８−クロロ−５−（１−ピロリル）−３−メチル−2,3,
    4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オ
    ール、 ８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5-テ
    トラヒドロ−スピロ〔１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−5,
    5′−シクロペンタン〕、 ８−クロロ−７−（エトキシ−ホルミルオキシ）−５−
    シクロヘキシル−３−メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−
    １Ｈ−３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（イソプロピル−ホルミルオキシ）−
    ５−アリル−３−メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ
    −３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（メトキシ−アセトキシ）−５−アリ
    ル−３−メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
    ンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−アセトキシ−５−（３−メチル−２−
    ブテニル）−３−メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ
    −３−ベンゾアゼピン、 ８−クロロ−７−（ｔ−ブチルオキシ−メトキシ）−５
    −アリル−３−メチル−2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−
    ３−ベンゾアゼピン、 から選ばれるものである、請求の範囲第１項記載の化合
    物、およびその薬学的に受容される塩類。
  8. 【請求項８】下記式のカルボニル化合物の還元： （ここで、前記式においてアゼピン環内の点線は、任意
    に二重結合を表わし、R1，R2，R3，R4およびR13は請求
    の範囲第１項で定義した通りであり、R3aはR3またはCOO
    R13であり、R5aは請求の範囲第１項で定義した通りのR5
    であるかまたはアルコキシである） から成り、 前記工程の後に所望により、以下の１以上の工程を行
    う： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
    アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
    アルキル化、 （iii）R1が−OHでありそしてR2が−Ｈである場合に、
    対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1のエー
    テル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−OHである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
    化、続いてこのようにして導入されたヒドロキシメチル
    基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
    または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
    薬学的に受容される塩の形で単離する、請求の範囲第１
    項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】下記式のエステルの還元： （ここで、前記式においてR1，R2，R3，R4およびR13は
    請求の範囲第１項で定義した通りであり、R3aはR3また
    はCOOR13であり、R5aは請求の範囲第１項で定義した通
    りのR5であるかまたはアルコキシである） から成り、 前記工程の後に所望により、以下の１以上の工程を行
    う： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
    アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
    アルキル化、 （iii）R1が−OHでありそしてR2が−Ｈである場合に、
    対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1のエー
    テル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−OHである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
    化、続いてこのようにして導入されたヒドロキシメチル
    基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
    または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
    薬学的に受容される塩の形で単離する、請求の範囲第１
    項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】下記式の塩の二重結合を還元： （ここで、前記式においてR1，R2，R3，4およびR13は請
    求の範囲第１項で定義した通りであり、R3aはR3またはC
    OOR13であり、R5aは請求の範囲第１項で定義した通りの
    R5であるかまたはアルコキシであり、L3はアニオンであ
    り、ハロ酸またはスルホン酸由来のアニオンが好適であ
    る） から成り、 前記工程の後に所望により、以下の１以上の工程を行
    う： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
    アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
    アルキル化、 （iii）R1が−OHでありそしてR2が−Ｈである場合に、
    対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1のエー
    テル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−OHである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
    化、続いてこのようにして導入されたヒドロキシメチル
    基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
    または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
    薬学的に受容される塩の形で単離する、請求の範囲第１
    項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】ＨＤの脱離およびアゼピン環の形成を伴
    う下記式の化合物の分子内縮合： （ここで、前記式においてR1，R2，R3，R4およびR13は
    請求の範囲第１項で定義した通りであり、R3aはR3また
    はCOOR13であり、R5aは請求の範囲第１項で定義した通
    りのR5であるかまたはアルコキシであり、Ｄはアゼピン
    環の形成に伴いＤＨとして脱離されうる反応基である） から成り、 前記工程の後に所望により、以下の１以上の工程を行
    う： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
    アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
    アルキル化、 （iii）R1が−OHでありそしてR2が−Ｈである場合に、
    対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1のエー
    テル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−OHである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
    化、続いてこのようにして導入されたヒドロキシメチル
    基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
    または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
    薬学的に受容される塩の形で単離する、請求の範囲第１
    項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】下記式の化合物のオレフィン二重結合の
    還元： （ここで、前記式においてR1，R2，R3，R4およびR13は
    請求の範囲第１項で定義した通りであり、R3aはR3また
    はCOOR13であり、R5aは請求の範囲第１項で定義した通
    りのR5であるかまたはアルコキシであり、そしてＺはR1
    またはR2である） から成り、 前記工程の後に所望により、以下の１以上の工程を行
    う： （ｉ）窒素原子位に存在する保護基の除去、 （ii）R3が水素である場合に窒素原子位に、アルキル、
    アリルまたはシクロプロピルであるR3を導入するための
    アルキル化、 （iii）R1が−OHでありそしてR2が−Ｈである場合に、
    対応するエーテルまたはチオールを得るためのR1のエー
    テル化またはチオエーテル化、 （iv）R5が−OHである場合に、R5のエステル化、 （ｖ）R4が−Ｈである場合に、R4のハロゲン化、 （vi）R4が−Ｈである場合に、R4のヒドロキシメチル
    化、続いてこのようにして導入されたヒドロキシメチル
    基をメチルに還元、 そしてR5aがアルコキシである場合、前記任意工程の前
    または後にR5aの脱アルキル化、 このようにして得られた式Ｉの化合物を、遊離形または
    薬学的に受容される塩の形で単離する、請求の範囲第１
    項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】式IIの化合物： ｛式中、ＺはＨ、ハロまたは−OSO2R″（ここで、Ｒ″
    はCH3、CF3、フェニルまたはトリルである）を表わし； R3aはＨ、アルキル、アリル、シクロプロピルメチルま
    たはCOOR14（ここで、R14はアルキル、アリール、アラ
    ルキルまたはハロアルキルである）を表わし； R4はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキ
    シを表わし； R5aは−OR10、−N(R9)2・OC(R7)2・OCOR13またはアルコキ
    シ（ここで、R9はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコ
    キシ、アルコキシアルキル、アラルキルまたはアリール
    を表わし； R10はＨ、−COR9または−CON(R9)2を表わし；そして R13はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わす）
    を表わす｝ およびその薬学的に受容される塩類。
  14. 【請求項１４】活性成分としての請求の範囲第１項に記
    載の化合物と、薬学的に受容される担体とを含む精神病
    治療用医薬組成物。
  15. 【請求項１５】活性成分としての請求の範囲第１項に記
    載の化合物と、薬学的に受容される担体とを含むうつ病
    治療用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】活性成分としての請求の範囲第１項に記
    載の化合物と、薬学的に受容される担体とを含む痛覚脱
    失用医薬組成物。
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