HU205744B - Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205744B
HU205744B HU882812A HU281288A HU205744B HU 205744 B HU205744 B HU 205744B HU 882812 A HU882812 A HU 882812A HU 281288 A HU281288 A HU 281288A HU 205744 B HU205744 B HU 205744B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
chloro
benzazepine
formula
Prior art date
Application number
HU882812A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53882A (en
Inventor
Joel Gilbert Berger
Wei Kong Chang
Marjorie Peters
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT53882A publication Critical patent/HUT53882A/hu
Publication of HU205744B publication Critical patent/HU205744B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 24 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 205744 Β
A találmány új 1- vagy 5-helyettesített-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A vegyüíetek értékes farmakoiógiai tulajdonságokat mutatnak pszichózis, depresszió, fájdalom és magas vérnyomás kezelésében.
Helyettesített l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepineket már az irodalomban ismertettek például a 3 393 192, 3 609 138, 4 011 319, 4 284 555 és a 4 477 378 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint az 1 118 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Az említett szabadalmi leírásokban szereplő vegyültek antibakteriális és vérnyomáscsökkentő hatásúak, valamint hatnak a központi idegrendszerre.
Weinstock és munkatársai a „Drugs of the Future” [10. kötet, 8. szám, 645-697. oldal (1985)] című folyóiratban az 1-helyzetű fenilcsoport helyettesítőinek bizonyos benzazepintípusok dopaminerg tulajdonságára gyakorolt hatását elemzik. (Ld. a Π. Táblázatot a 686. oldalon.)
A 83105610.6 számú, a 0 096 838 számon publikált európai szabadalmi bejelentés a 7- és 8-helyzetben hidrogénatomot és/vagy alkoxicsoport helyettesítőt tartalmazó, 1-helyzetben aril-oxi-csoportíal helyettesített
2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepineket ismertetnek. Ezekről a vegyületekről azt írják, hogy depresszió kezelésére használhatók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos új benzazepinszármazékok, amelyekből hiányzik az ilyen 1helyzetű fenilszubsztituens, jó antidopaminerg hatást fejtenek ki, különösen a dopaminerg receptorok D-l alcsoportja esetében mutatnak meglepő szelektivitást Ennek megfelelően, a jelen találmány új, (I) általános képletű benzazepinszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik; a képletben Rl 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, benzilidéncsoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, piperidino-, imidazolilvagy pirrolilcsoport vagy -XR6 általános képletű csoport, amelyben
X oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport, és
R6 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoporf
R2 hidrogénatom vagy
R1 és R2 együtt tetrametiléncsoportot alkotnak;
R3 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rs hidroxicsoport, dí(l—4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxí vagy (2-6 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport.
Az (I) általános képletben a gyűrűrendszer számozása szerint R1 és R2 5-helyzetű; R3 3-helyzetű, R4 8helyzetű és R5 7-helyzetű.
A találmány szerinti vegyüíetek egyik előnyös csoportját azok alkotják, amelyekben R1 -XR6 általános képletű csoport, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, a fenti általános képletben R6 hidrogénatom, fenilcsoport, fenil-alkil-csoport, alkilcsoport, X oxigénatom vagy kénatom. Rl különösen előnyösen cikloalkilcsoportot vagy cikloalkenilcsoportot, különösen ciklohexilcsoportotvagy ciklohexenilcsoportot jelent. Amenynyiben R1 -XR6 általános képletű csoportot jelent, R6 előnyösen alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, és X előnyösen oxigénatomot és kénatomot jelent.
Egy további előnyös csoportot azok a találmány szerinti vegyüíetek alkotnak, amelyekben R1 alkenilcsoport. Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyüíetek is, amelyekben. R1 pirrolilcsoport.
R2 előnyös jelentése hidrogénatom és R3 előnyös jelentése metilcsoport. R5 előnyösen hidroxicsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyüíetek többek között a következők:
8-klór-5-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
8-klór-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
8-klőr-5-(etil-tio)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
8-klór-3-metil-5-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
8-kIór-3-metil-5-(fenil-tio)-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-ol,
8-klór-3-metil-5-(l-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-7-ol,
8-klór-5-ciklohexil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-ol,
8-klór-5-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-ol,
8-klőr-5-(2-ciklohexenil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-7-ol,
8-klór-5-alIil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
8-klór-5-(benzil-oxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H3-benzazepin-7-oI,
8-klór-5-(fenetil-oxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-ol,
8-klór-5-(l-pirrolil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-ol,
8-klór-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidrospiro(lH-3-benzazepin-5,5 ’-ciklopentán),
8-klór-7-(etoxi-fbrmil-oxi)-5-ciklohexil-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin,
8-klór-7-(izopropil-formil-oxi)-5-allil-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin,
8-klór-7-(metoxi-acetoxi)-5-allil-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin,
8-klór-7-acetoxi-5-(3-metil-2-butenil)-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin,
8-klór-7-(terc-butiril-oxi-metoxi)-5-alliI-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Atalálmány szerint az (I) általános képletűvegyületek úgy állíthatók elő, hogy
a) egy (ΠΓ) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek, R3‘ jelentése hidrogén2
HU 205 744 Β atom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COOR13 általános képletű csoport, amelyben R13 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport -, R4a hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5a azonos R5 fenti jelentésével vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport karbonilcsoportján redukálunk, vagy
b) egy (ΧΙΓ) általános képletű észtert - R1, R2, R44, R5a és R13 a fenti jelentésűek - redukálunk, vagy
c) egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3a, R4a és R5a a fenti jelentésű, és D eliminálódó, reakcióképes csoport - intramolekulárisan kondenzálunk, majd (i) ha R3a hidrogénatom, a nitrogénatomot alkilezzük, (ii) ha R44 hidrogénatom, ezt hidroxi-metil-csoportra cseréljük ki, és a hidroxi-metil-csoportot metilcsoporttá redukáljuk, kívánt esetben (iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R5 hidroxicsoport, észterezünk, és/vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 hidroxicsoport, a megfelelő R6 csoporttal éterezzük vagy tioéterezzük, és az (i)—(iv) műveletek előtt vagy után az R5a alkoxicsoportot eltávolítjuk, majd az © általános képletű vegyületet szabad formában vagy győgyászatilag elfogadható sójaként elkülönítjük.
Az © általános képletű vegyületek analgetikus, antikolinerg, agresszióellenes és általános nyugtató hatásúak. Ezért a találmány körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények, amelyek egy © általános képletű vegyületet győgyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmaznak, amelyeket emlősök mentális rendellenességeinek, így pszichózis, skizofrénia vagy depresszió kezelésére, vagy emlősök fájdalmának vagy szorongásának megszüntetésére használhatunk, oly módon, hogy valamely © általános képletű vegyület hatásos mennyiségét az érintett emlősnek beadjuk.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek, például amelyekben R1 és R2 jelentése eltérő, izomer formákban létezhetnek. A találmány kiterjed minden ilyen, mind tiszta mind elegy formájában, így racém elegyek formájában levő izomerre.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szolvatálatlan, valamint szolvatált, például hidratált formákban, így hemihidrátként. Általában a gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal szolvatált fonnák a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal.
Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatiig elfogadható sókat képezhetnek. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, malonsav, szalicilsav, álmasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más ásványi és karbonsavak, amelyek a szakember számára jól ismertek. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist elegendő mennyiségű kívánt savval a szokásos módon reagáltatjuk. A szabad bázisokat a sónak alkalmas híg vizes bázis oldatával, például híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való kezelésével regenerálhatjuk. A szabad bázisok a megfelelő sóktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, például poláros oldószerben való oldhatóságukban különböznek, a találmány célját tekintve azonban a sók a megfelelő szabad bázisokkal egyenértékűek.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetett a)-c) eljárásokkal állíthatjuk elő.
a) Egy (III) általános képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel reagáltathatunk a karbonil-oxigénatom redukálására az [A] reakcióvázlat szerint.
Alkalmas redukálószerek például a tetrahidrofurános borán, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid piridinben, a NaAlH(OCH2CH2OC2H5)2 stb. A reakciót bármely megfelelő, például kb. 0 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten lefolytathatjuk, és közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben és hasonlókban dolgozhatunk.
A (IH) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.
Például egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk a [B] reakcióvázlat szerint, így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk; a képletekben R12 alkilcsoport, például metil-vagy etilcsoport. Ezt a reakciót bármely megfelelő, például kb. 0 ’C és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Általában egy közömbös oldószert, például dimetil-formamidot, metilén-kloridot vagy hasonlót alkalmazunk, bár a reakció oldószer nélkül is lefolytatható. A reakcióhoz kapcsoló- vagy dehidratálószert, például diciklohexil-karbodiimidet, N-etil-N’-(dimetil-amino)-etil-karbodiimidet vagy hasonlót használunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek előállítására a (IV) általános képletű vegyületet először a [C] reakcióvázlat szerint tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal (IVa) általános képletű savkloriddá alakítjuk, és aztán ezt a savkloridot reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel. Ehhez a reakcióhoz nincs szükség kapcsolószerre.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a szakterületen ismert módszerrel előállíthatók. Az (V) általános képletű vegyületek szintén ismertek, vagy a szokásos módszerek alkalmazásával könnyen előállíthatók. Az előzőekkel kapcsolatban a 4 490 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra utalunk.
A (VI) általános képletű acetált erős savval, például metánszulfonsavval, sósavval vagy hasonlóval reagáltatva a [D] reakcióvázlatnak megfelelőén (VH) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciót oldószer nélkül, azaz oldószerként a savat alkalmazva, vagy oldószer, például ecetsav jelenlétében is végrehajthatjuk. Bármilyen megfelelő, például 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Ezután a (VH) általános képletű vegyületeket (IH) általános képletű vegyületté redukáljuk, amely reakció az [E] reakcióvázlaton látható, ehhez alkalmas hidro3
HU 205 744 Β génezőszert használunk, amely a (VII) általános képletű vegyület olefínes kötését a karbonilcsoport változatlanul hagyása mellett redukálja. Ilyen alkalmas redukálószer a hidrogén platina-oxid vagy szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek az [F] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal is előállíthatók, amelynek első lépéseként egy (IVb) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva (Via) általános képletű vegyületet kapunk, majd ezt először erős savval, aztán redukálószenei kezelve (VIIa), illetve (VIH) általános képletű vegyületekhez jutunk; a képletekben R12 jelentése a fenti. Ezeket a reakciókat a megfelelő reakcióknál leírt körülmények között végezhetjük.
A (VIH) általános képletű vegyületből aztán például SO2Y2 általános képletű halogénezőszerrel, így szulfuril-kloriddal, szulfuril-bromiddal vagy hasonlóval (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő a [G] reakcióvázlatnak megfelelőén. A reakciót általában bármely alkalmas hőmérsékleten végezhetjük, és általában közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy hasonlóban dolgozunk.
A (IX) általános képletű vegyület Y csoportját hidroxicsoporttá hidrolizálhatjuk, majd a vegyületet egy megfelelő szulfonil-halogeniddel vagy anhidriddel, így toluolszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonil-kloriddal reagáltatva (Π) általános képletű közbenső termékké alakíthatjuk.
Az előző bekezdés szerinti (IX) általános képletű vegyületet vagy szulfonilszármazékát alkalmas nukleofilreagenssel (nu) reagáltatva a [H] reakcióvázlatnak megfelelően, az Y helyettesítésével (X) általános képletű vegyülethez jutunk. A nukleofilreagens, amely az R1 helyettesítő prekurzora, például alkanol, primer vagy szekunder amin, tiol, nátrium-etil-malonát, cianid és hasonló lehet.
A (IH) általános képletű vegyület előállításának egy további módja, hogy egy (VHI) általános képletű vegyületet elektrofil szubsztitúciós reakcióban egy Rl·1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Ll egy kilépőcsoport, például tozil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy hasonló csoport, és így (X) általános képletű vegyülethez jutunk, amint az’ a [K] reakcióvázlaton látható. Ezt a reakciót M+L' általános képletű erős bázis, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, káliumterc-butoxid vagy hasonló jelenlétében végezzük. Kb. 0 °C és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy hasonlóban dolgozunk.
A fenti (VH) általános képletű vegyületeket az [M] reakciővázlatnak megfelelőén, erősebb redukálószer alkalmazásával, amely az olefínes kötést és akarbonilcsoportotis redukálja, közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Hyen erélyes redukciós hatás például magasabb hőmérsékleten és nyomáson, például Raney-nikkelkatalizáíör jelenlétében kb. 25 °C és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, kb. 20-100 atmoszféra nyomáson végzett katalitikus hidrogénezéssel érhető el. Ezek a redukciós reakciók közömbös oldószerben, például etanolban végezhetők.
b) Egy R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására az [N] reakcióvázlaton látható (ΧΠ) általános képletű vegyületet (ΧΙΠ) általános képletű vegyületté redukálhatjuk; a képletekben R alkilcsoport vagy arilcsoport, például metil-, etil-, fenil- vagy hasonló csoport. Bármely alkalmas redukálószer, például a Ktium-alurnínium-hidrid vagy hasonló használható, a reakciót megfelelő oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületet számos különböző módon állíthatjuk elő. így például egy (XIV) általános képletű vegyületet az [O] reakcióvázlat szerint egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk. A (XV) általános képletben L2 alkalmas kilépőcsoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, tozil-oxi-, metánszulfoniloxi-csoport vagy hasonló, és R12 alkilcsoport. Bármilyen közömbös oldószerben, például éterben, metilénkloridban, kloroformban vagy hasonlóban dolgozhatunk.
A (XVI) általános képletű vegyületet erős savval, például sósavval vagy metánszulfonsavval (XVII) és (XVHI) általános képletű vegyületekké ciklizálhatjuk a [P] reakcióvázlatnak megfelelően [a (XVH) általános képletű vegyületek (I) általános képletű végtermékek is lehetnek, amelyeket a későbbiekben részletesen ismertetett c) eljárással állítunk elő]. A (XVH) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és egy RO(CO)C1 általános képletű vegyülettel, majd egy oxidálószerrel, például cérium-ammónium-nitráttal és nátrium-bromáttal reagáltatjuk a [Q] reakciővázlaton látható (XIX) általános képletű vegyület képződése közben. A (XIX) általános képletű vegyület karbonilcsoportját megfelelő redukálószerrel, például nátríum-bór-hidriddel hidroxicsoporttá redukálhatjuk az [R] reakcióvázlat szerint.
Egy (XX) általános képletű vegyületet olyan (XHa) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R1 jelentése -OR61 általános képletű csoport, és R& fenilcsoport és R2 hidrogénatom, egy R^OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk dietil-azodikarboxilát jelenlétében (DEAD), az [S] reakciővázlatnak megfelelően.
Ha a QQQ általános képletű vegyületet olyan (XHb) általános képletű vegyületté kívánjuk alakítani, amelyben R2 hidrogénatom, Rl jelentése Ru csoport, és R1* az -OR& általános képletű csoport kivételével megegyezik Rl jelentésével, például tozil-kloriddal (TsCl) reagáltatjuk, így (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk. A (XXI) általános képletű vegyületet aztán a megfelelő nukleofílreagenssel (nu) vive reakcióba, amely nukleofilreagens az R11 csoport prekurzora, így metil-amin, alkanol, így metanol, etanol vagy benzilalkohol, tiol, így metántiol, cianid, így nátrium-cianid stb., (XHb) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciókat a [T] reakcíóvázlat mutatja.
HU 205 744 Β
c) Az (I) általános képletű vegyületeket a (XVI’) általános képletű vegyületek intramolekuláris kondenzációjával is előállíthatjuk; a képletben D olyan reakcióképes csoport, amely HD általános képletű vegyület formájában eliminálódni képes az azepingyűrű kialakulása közben. D jellemzően hidroxicsoportot, helyettesített hidroxicsoportot, különösen alkoxicsoportot, halogénatomot, így klór- vagy brómatomot vagy szulfonsav-észter-csoportot, így -O-tozil- vagy -0-mezilcsoportot jelent. A kondenzációt oly módon válthatjuk ki, hogy a (XVI’) általános képletű vegyületet erős savval, például sósavval vagy metánszulfonsavval közömbös közegben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kezeljük, majd a kívánt (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Befejező lépésként egy (XXIV) általános képletű vegyületet a [V] reakcióvázlat szerint egy (XXV) (R3L4) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyülethez jutunk, a képletben L4 kilépőcsoport, például brómatom, tozil-oxi-csoport, klóratom vagy hasonló. A (XXIV) általános képletű vegyületet például egy (ΧΠ) általános képletű vegyület és egy hidrolizálószer, így bázis, például vizes vagy alkoholos kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid reakciójával állíthatjuk elő.
A fenti a)-c) eljárásokban néha kívánatos és/vagy szükséges, hogy bizonyos R1, R2, R3, R4 és R5 csoportokat a reakciókban megvédjünk. A hagyományos védőcsoportokat alkalmazhatjuk.
A reakció vagy reakciók után a védőcsoportokat standard eljárásokkal eltávolíthatjuk.
A szintézishez használt kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az R1, R2, R3, R4 és R5 csoportok variálhatók, vagy egy (I) általános képletű vegyületet alkalmas reagenssel reagáltatva a helyettesítőknek egy másik R1, R2, R3, R4 vagy R5 csoporttá való kívánt átalakítását érhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságát az antipszichotikus és antidepresszív hatás kimutatására tervezett teszteljárások segítségével mutatjuk be.
Feltételes elkerülés visszaszorítása patkányokban
A klínikailag hatásos antipszichotikus szerekről ismert, hogy olyan dózisokban, amelyek nem késleltetik a menekülési választ [Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 66, 740 (1957)], a diszkrét kísérletes elkerülési viselkedést csökkentik. Egy sor kísérletet végeztünk annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a feltételes elkerülési választ patkányokban visszaszorítani.
A patkányoknak egy 5 s-os hangra válaszul a kísérleti kamra padlója fölé 6,75 inch (17,15 cm) magasra helyezett lapra kellett felugraniuk, hogy elkerüljenek egy 10 sos (0,06 mA-es) lábsokkot. Minden kísérletsorozat 20 ilyen próbából állt, amelyek 30 s-os időközönként követték egymást. Egy feltételes lekerülési válasz (conditioned avoidance response, CÁR) akkor tökéletes, ha a patkány a hang alatt, a lábsokkot megelőzően ugrik a lemezre. Menekülési válaszról akkor beszélünk, ha a patkány a sokk alatt ugrik a lemezre. Hibás válaszként értékeljük, ha a 10 s-os sokkszakaszban elmarad a menekülés.
6-8 patkányból álló csoportokat gyakoroltattunk két egymást követő napon (összesen 40 próba). Azokat a patkányokat, amelyek a 2. napon a szintet elérték (a 20 próbából 16 vagy több helyes CÁR), vagy vizsgálandó anyaggal vagy vivőanyaggal kezeltük a 3. napon. A CÁR visszaszorítását statisztikusan a Student t-teszttel analizálva vizsgáltuk, összehasonlítva a vegyülettel és a vivőanyaggal kezelt patkányok viselkedését. Minden egyes vegyületre meghatároztuk a minimális hatásos dózist, amely az elkerülési választ szignifikánsan (P<0,05) csökkentő legkisebb dózis.
A kiválasztott találmány szerinti vegyületek a fenti eljárásban vizsgálva a feltételes elkerülési válasz dózisfüggő specifikus blokádját idézik elő, mint ahogy az az 1. táblázat adataiból is látható:
1.táblázat (IA) általános képlet
Vegyület R5 R1 R2 R3 Patkány CÁR száma (mg/kg) (mg/kg) so po
1. HO- -OCH3 -H -CH3 1 >30
2. HO- -oc2h5 -H -CH3 1 >30
3. HO- -SC^j -Η -H <10 -
4. HO- -OPh* -H -CH3 - 10
5. HO- -SPh* -H -CH3 >30 >30
6. HO -l-giperidinil -H -CH3 3 30
7. HO -1-imidazolil -H -CH3 >10 >30
8. HO -ciklohexil -H -CH3 ál 30
10. HO -OCH2C6Hj -H -CH3 3 >30
11. HO -O(CH2)2Ph -H -CH3 1 >30
12. HO -ciklopentil -H -CH3 1 >30
13. HO 1-piirolil -H -CH3 0,3 >30
14. HO -allil -H -CH3 0,1 >30
15. HO -(CH2)4- -ch3 1 >30
16.· EtOCO2 -ciklohexil -H -CH3 <3 >30
17. i-PrCO2 -allil -H -CH3 0,3 >30
18. MeOCH2CO2 -allil -H -CH3 <0,3 100
19. CH3CO2 -3,3-diMe- -2-allil -H -CH3 <1 >30
20. POM** -allil -H -CH3 0,1 >30
*Ph-fenil **POM-t-Bu«COO«CH2OKompetitív gátlás vizsgálata
Sok vegyületről, amely idegszövetekben képes reprodukálható fiziológiai változásokat előidézni, azt tartják, hogy a hatás egy vagy több receptorhelyen való kötődés révén jön létre. Azok a vegyületek, amelyek in vitro a kiválasztott szerv vagy szerkezet homogenizátumával végzett vizsgálatokban, ezekkel a receptorhelyekkel szoros kölcsönhatásba lépnek, in vivő adagolva is feltehetően hasonló tulajdonságokat mutatnak, ezért érdemes ezeket, mint potenciálisan gyógyhatású anyagokat és/vagy diagnosztikumokat tovább vizsgálni.
Egy vegyületnek egy receptorhelyhez való kötődését in vitro a kötés specifikusságával és a hozzáférhető
HU 205 744 Β helyek telíthetőségével szemléltetjük. A D-l és D-2 receptorokhoz való kötődés jellemzésének módszerét és az adatok értelmezését BiUard és munkatársai írták le [Life Sciences 35, 1885 (1984)], és közelebbről az (R)-(+)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-lH-3benzazepin-7-ol-hemimaleátnak (Sch 23390) a dopaminD-1 receptorhoz való kötődését jellemezték.
Tricitált Sch 23390-t és tricitált spiperont (potenciális D-21igand) állítottunk előBillard és munkatársainak fentebb idézett cikke szerint, és 7,4 pH-jú, 0,05 mólos triszpufferrel sorozathígítást készítettünk. A találmány szerinti vegyületet 0,05 mólos, 7,4 pH-jú triszpuffeirel szükség szerint hígítottuk.
200-250 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River Breeding Laboratories, Mass.) használtunk az agyszövet előállításához. A patkányokat kíméletesen megöltük, és az agyukat eltávolítottuk, majd jégre tettük. A corpus striatum szövetet kimetszettük, megtisztítottuk, és 100 térfogat jéghideg, mmólos és 7,4 pH-jú triszpuffeirel, 25 °C-on Brinkman Plytron készülékben 10 percig homogenizáltuk. A homogemzátumot 10 percig 200 000 x g-n centrifugáltuk. Az elkülönült anyagot 120 mM nátrium-kloridot, 5 mM kálium-kloridot, 2 mM kalcium-kloridot és 1 mM magnézium-kloridot tartalmazó 50 mmólos és 7,4-es pH-jú triszpufferben újra szuszpendáltuk.
Polipropilén inkubációs csőbe a vizsgálandó vegyület 74 mg metil-cellulőzt tartalmazó, 50 mmólos és 7,4-es pH-jú triszpuffenel készült különböző koncentrációjú oldatából 100 mikrolitert, 3H-SCH 23390 triszpufferrel készült oldatából 100 mikrolitert (végső koncentráció 0,3 nM) vagy 3H-spiperon triszpufferrel készült oldatából (végső koncentráció 0,2 nM) 100 mikrolitert, valamint 800 mikroliter (kb. 3 mg/vizsgálat) szövetszuszpenziőt mértünk. A csöveket 37 °C-on 15 percig inkubáltuk, és azután Whatman GF/B szűrőn vákuum segítségével gyorsan szűrtük, majd négy alkalommal 4-4 ml jéghideg, 7,4-es pH-jú, 50 mmólos triszpufferrel öblítettük. A szűrőket szcintillációs fiolákba helyeztük, 10 ml szcintillánssal (Scintosol, IsoIab. Inc.) 16 óra alatt egyensúlyba hoztuk, és folyadékszcintilláciős számlálóval meghatároztuk a radioaktivitását. A Kí értéket Biliárd és munkatársai által leírtaknak megfelelően, a v IC50 összefüggés alapján határoztuk meg, amelyben az IC50 a vizsgálati anyag azon mennyisége, amely a specifikusan kötődött 3H-Sch 23390 50%-ának helyettesítéséhez szükséges, OL·) a vizsgálathoz használt radioligand koncentrációja és Kd a disszociációs állandó.
A találmány szerinti vegyületekre meghatározott gátlási állandókat a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat (IA) általános képlet
R5 R3 R1 R* Ki(nM) vs. 3H-SCH3H-spipe
23390 rone
HO- -CH3 -OCH3 -H 54 5600
HO- -CH3 -OC2H5 -H 34 7720
HO- -CH3 -SC2H5 -H 33 2612
HO- -H -SC2Hs -H 380 6500
HO- -CH3 -CHPh* - 73 705
HO- -CH3 -OPh* -H 83 610
HO- -CH3 -SPh* -H 33 402
HO- -CH3 -1-piperidinil -H 64 7500
HO- -CH3 -ciklohexil -H 10 570
HO- -CH3 -(CH2)3N(CH3)2-h 1100 >100000
HO- -CH3 -2-ciklohexenil -H 1,1 135
HO- -CH3 -OCH2C6H5 -H 30 2300
HO- -CH3 -OÍCHá^h -H 8 1020
HO- -CH3 -ciklopentil -H 21 1538
HO- -CH3 -1-pirrolil -H 11 16100
HO- -CH3 -allil -H 6 170
HO- -CH3 -(CH2)4— 19 860
EtOCO2 -CH3 -ciklohexil -H 133 3334
i-PrCO2 -CH3 -allil -H 84 3447
MeOCH2CO2 -CH3 -allil -H 10,3 566
OH3CO2 -CH3 -3,3-diMe-2-allil -H 17 955
POM** -CH3 -allil -H 240 2620
*Ph=fenil **POM-t-Bu«COOCH20Ezen vegyületeknek az Sch 23390-nel végzett kompetitív gátlásvizsgálatban mutatott aránylag alacsony Ki értékei arra utalnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek erősen kötődnek a D-l receptorhelyre. A D-2 helyre, amelyre nézve a spiperon nagyon szelektív, kapott aránylag nagy Ki értékek pedig azt mutatják, hogy a vegyületek erre a receptorhelyre nem kötődnek specifikusan.
A találmány szerinti vegyületek depresszióellenes hatását például olyan módszerekkel határoztuk meg, amelyek a vegyületnek az egérben tetrabenazinnal (ΓΒΖ) kiváltott ptózisra vagy a patkány egérölő aktivitására gyakorolt hatását mérik.
Depresszióellenes hatás
Az egérben tetrabenazinnal (TBZ) kiváltott ptózisra gyakorolt hatások
A klinikailag hatásos antidepresszáns szerekről ismert, hogy egérben blokkolják a TBZ-indukált ptózist (Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1962, 683-90. oldal). Az ebben a vizsgálatban mutatott hatás alapján feltételezik az emberben kifejtendő depresszióellenes hatást.
egérből álló csoportoknak 30 mg/kg tetrabenazint injektáltunk intraperitoneálisan, majd 30 perccel ké6
HU 205 744 Β sőbb a vizsgálati vegyiileteket adtuk be, és további 30 perc elteltével a ptózis mértékét értékeltük. Az egyes kezelt csoportok esetében mért %-os blokkolásból határoztuk meg az ED» értékeket, azokat a dózisokat, amelyek az egerek 50%-a esetében megelőzik a ptózist. Az EDjo értékeket és a 95%-os biztonsági határokat probit analízissel számítottuk.
A patkányok egérölő (muricid) viselkedésére gyakorolt hatások
Vegyületek depresszióellenes hatásának értékelésére alkalmazzák a patkányok egérölő viselkedésének a blokádját [Int. J. Neuro-pharmacol., 5, 405-11 (1966)].
patkányból álló csoportoknak intraperitoneálisan adunk vizsgálandó vegyűleteket, és 30 és 60 perccel később vizsgáltuk az egérölő viselkedés jelenlétét. Az ebben a két időpontban kapott adatok felhasználásával számítottuk ki a kezelt csoportok %-os blokádértékeit, és a dózisválasz-adatokból pedig az ED» értékeket. Az EDjo érték az a dózis, amely a kezelt patkányok 50%ában blokkolja az egérölő viselkedést. A számítást probit analízissel végeztük.
Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását és az érzéstelenítés módszerét az alábbiakban ismertetett, az egérben ecetsavval kiváltott rángási vizsgálatokkal szemléltetjük.
Ecetsavval kiváltott rángási vizsgálat egérben
Az intraperitoneálisan injektált ecetsavval az állatban kiváltott rángás blokádja általánosan használt állatkísérlet az antinociceptív szerek (olyan szerek, amelyek megakadályozzák a fájdalom érzékelését és transzmisszióját) szűrésére [Hendershot és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959) és Koster és munkatársai, Fed. Proc. 18,412, (1959)].
A vizsgálandó vegyűleteket 0,4%-os vizes metil-cellulóz vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Orális adagolásra a dózisokat úgy készítjük, hogy 20 mg/kg összmennyiség tartalmazza a kiválasztott vegyületmennyiséget. Szubkután vagy intraperitoneális adagolásához 10 ml/kg testsúly össztérfogat tartalmazza a vizsgálandó mennyiséget.
Az eljárást úgy végeztük, ahogy Hendershot és munkatársai a fentebb idézett irodalmi helyen leírták, azzal az eltéréssel, hogy a fenil-kinont ecetsawal helyettesítettük. 5 hím, 20-26 g-os CFI egérnek orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, és 15 perccel később következett a 0,6%-os vizes ecetsav injektálása. Az egeret megfigyelőedénybe helyeztük, és az ecetsavas injekció után 3 perccel kezdtük és 10 percig számoltuk a rángásokat. A rángást hátgörbílésből, medenceforgatásból és hátsóláb kinyújtásból álló sorozatként definiáltuk. Az első szűrést 30 mg/kg-os dózissal végeztük. Ha ez a dózis 50 vagy ennél magasabb %-ban csökkenti a rángást a kontrolihoz viszonyítva, az állatot védettnek tekintjük, a dózisválaszgőrbét kisebb dózisok logaritmikus sorozatát alkalmazva vettük fel, és az ED» értékeket interpolálással határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek terápiás dózisban nem toxikusak.
(I) általános képletű vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat keverünk a hatóanyaggal. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. Szilárd gyógyászati készítmények például a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és szuppozitóriumok. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, amelyek a hígítószerek, ízesítőanyagok, oldáskönnyítők, csúsztatóanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok szerepét is betölthetik; a szilárd hordozó lehet maga a kapszulázó anyag is. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, amelyet a finomeloszlású hatóanyaggal keverünk. A tabletta előállításához a hatóanyagot olyan hordozóval keverjük, amely megfelelő arányban a szükséges kötőtulajdonsággal rendelkezik, és a kívánt alakra és méretre préselhető. A porok és tabletták jellemzően 5% és kb. 70% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag hatásosságától, a leendő felhasználó méretétől és korától és a speciális terápiához szükséges dózistartománytól függően. Alkalmas szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantgyanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, a gyógyszeriparban általában használt anyagok. A „készítmény” fogalma magában foglalja a hatóanyagból és kapszulázószerből, mint hordozóból álló készítményt is; ez egy kapszula, amelyben a hatóanyag (más hordozóval vagy anélkül) egy hordozóval van körülvéve, amely ily módon van kapcsolatban a hatóanyaggal. Hasonlóképpen az ostyák is ide tartoznak. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatók.
Szuppozitóriumok előállításához valamely alacsony olvadáspontú viaszt, így például zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, majd keverés közben a hatóanyagot homogénen elkeverjük az olvadékban. Ezután a homogén olvadt keveréket alkalmas méretű formába öntjük és kihűlni, ezáltal szilárdulni hagyjuk.
Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a parenterális injekció céljára készült vizes vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat. A folyékony készítmények vizes polietilénglikol oldatban is készülhetnek. Az orális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy készíthetjük, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és az oldathoz megfelelő színezőanyagokat, ízanyagokat, stabilizálószereket, édesítőszereket, oldáskönnyítőket és sűrítőanyagokat adunk, kívánság szerint. Orálisan adagolható szuszpenziókat úgy állíthatunk elő, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, például természetes vagy mesterséges gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátriumkarboxi-metil-cellulózzal, és más jól ismert szuszpendálószerrel diszpergáljuk.
Vannak olyan szilárd készítmények is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítunk orális vagy pa7
HU 205 744 Β renterális adagolásra megfelelő folyékony készítménnyé. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. A legkényelmesebb megoldás, hogy ha az ilyen speciális szilárd készítményeket dózisegység formában készítjük ki, és mint ilyen egyetlen folyékony dózisegység előállítására használjuk. Más esetben elegendő mennyiségű szilárd anyag rendelkezésre bocsátásával és a folyékony formává alakítás után a folyékony készítmény előre meghatározott térfogatának fecskendővel, teáskanállal vagy más eszközzel való kimérésével több egységdózist kaphatunk. A folyékony formájúvá alakítandó szilárd készítmények a hatóanyag mellett ízanyagokat, színezőanyagokat, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges vagy természetes édesítőszereket, sűrítőanyagokat, oldáskönnyítőket és hasonlókat tartalmazhatnak. A folyékony formájú készítmények előállításához használt oldószer lehet például a víz, izotóniás vizes sóoldatok, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, vagy ezek elegye. Az oldószert az adagolási módtól függően választjuk meg. A nagy mennyiségű alkoholt tartalmazó folyékony készítmények például parenterális adagolásra általában nem alkalmasak.
A találmány kiterjed más hatóanyagleadású rendszerekre, többek között, de nem szükségszerűen korlátozva, a transzdeimális készítményekre is. Ezek a készítmények lehetnek krémek, tejek és/vagy emulziók, és bele lehetnek ágyazva a mátrix transzdermális rétegébe vagy a szakterületen ilyen célra szokásos „tartály” típusúak lehetnek.
A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formában készül. Ilyen formában a készítmény olyan egységnyi dózisokra van osztva, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazzák.
Az egységdőzis fonna lehet csomagolt készítmény, amikor a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeiből, így csomagolt tablettákból, fiolákban vagy ampullákban lévő kapszulákból vagy porokból áll. Az egységdózis forma lehet kapszula, ostya vagy maga a tabletta is, vagy ezek bármelyike megfelelő számban, csomagolt formában.
Az egységdózis készítményben a hatóanyag menynyisége változtatható vagy a speciális alkalmazásnak, a hatóanyag aktivitásának és a tervezett kezelésnek megfelelően 1 mg és 100 mg közé beállítható. Naponta kb. 0,02 mg/kg és kb. 2,0 mg/kg, előnyösen kb. 0,02 mg/kg és kb. 0,2 mg/kg közötti dózist alkalmazhatunk, amely 1-3 adagra osztható. A készítmény, amennyiben kívánatos, más gyógyhatású anyagot is tartalmazhat.
A dózisok a beteg szükségleteitől, a kezelendő betegség súlyosságától és az alkalmazott yegyülettől függően változhatnak. Az adott esetben a helyes dózis meghatározása a kezelő orvos feladata. A teljes napi dózis osztható, és a nap folyamán részletekben vagy folyamatos leadást biztosító szerkezettel adagolható.
A találmányt a következő példák szemléltetik, amelyek semmiképpen nem tekinthetők az oltalmi kört korlátozó jellegűeknek. A jelen találmány körén belül más mechanikus megoldások és analóg szerkezetek a szakember számára nyilvánvalóak lehetnek.
1. kiindulási anyag előállítási példa
30,0 g N-[2-(3-klőr-4-metoxi-fenil)-etil]-N-metilamin (A), 32,8 g bróm-acetaldehid-dietil-acetál, 50 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml száraz dimetil-fonnamid elegyét keverjük és nitrogén alatt 120 'C-ra melegítjük. Két óra eltelte után az oldatot szűrjük, és a szúrletet vízbe öntjük. Az elegyet két alkalommal 200-200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 38,4 g olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az N-[2-(2-klór-3-metoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-acetaldehid-dietil-acetál (B) az egyetlen fő termék, amelynek Rf-értéke 0,73 kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 1000:40:3 térfogatarányú elegyében futtatva.
1. példa
3,4 g, az 1. kiindulási anyag előállítási példában leírt módon előállított (B) vegyületet jeges hűtés közben 10 ml metánszulfonsavval elegyítünk, és a keletkezett oldatot 70 ’C-on melegítjük. Két óra elteltével a kapott elegyet hideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegébe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk, így 2,7 g olajat kapunk. A terméket éterben oldjuk, és kis feleslegben vett éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Sárga gumiszerű anyag válik ki és kristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük és 2-butanonból átkristályosítjuk, így 8-klór-7-metoxi-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk (C) hidrokloridsó formájában, amely 195-197 ’C-on olvad.
B) lépés
750 mg, az 1. A) példa szerint előállított (C) vegyületet 20 ml dimetil-formamidban oldva cseppenként 490 mg 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenzióból és 0,9 ml etántiolból 20 ml dimetil-foimamiddal készült oldathoz adjuk. A kapott elegyet 10 órán át 130 ’C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes réteget aztán sósavval pH 1-re savanyítjuk, és ismét éterrel extraháljuk. A vizes réteget szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal ismét bázikussá tesszük és a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált sót dekantálással elkülönítjük és acetonből átkristályosítjuk, így 8-klór-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-olt (D) kapunk hidrokloridsó formájában, amely 235-236 ’C-on olvad.
Lényegében az 1. példában leírtak szerinti eljárás alkalmazásával, a megfelelő bróm-acetaldehid-dimetilacetálból kiindulva 8-klór-5-metoxi-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-olt állítunk elő fumarát formájában, amely 231-232 ’C-on olvad.
HU 205 744 Β
2, kiindulási anyag előállítási példa
A) lépés
19,5 g (C) vegyület 250 ml benzollal készült oldatát 20,7 ml etil-klór-formiáttal forraljuk 3 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és 5%-os sósav között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötét gumiszerű anyagot petroléterben oldjuk, Darco és Florisil alkalmazásával derítjük és szűrjük. A szúrletet bepároljuk, így 16,9 g sárga olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogramon a 8-klór- 5-etoxi-3-etoxi-karbonil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-ol (E) egyetlen foltként jelentkezik, amelynek Rrértéke 0,46 a hexán/etil-acetát=2:1 rendszerben.
B) lépés
16,9 g (E) vegyületet 175 ml acetonitrilben oldunk, és 8,45 g nátrium-bromát és 548 mg cérium-aramónium-nitrát 75 ml vízzel készült oldatával reagáltatjuk. A kétfázisú elegyet forralás közben 24 órán át keverjük.
A lehűtött elegyet 250 ml vízzel hígítjuk és két alkalommal 250-250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mosuk és bepároljuk. A maradékként kapott gumiszerű anyagot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, így 6,0 g 8-klór-7-metoxi-3-etoxi-karbonil-2,3,45-tetrahidro-lH-benzazepin-5-ont (F) prizmák formájában, a termék 134-135 ’C-on olvad.
2. példa
A) lépés
1,0 g, a 2. B) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (F) vegyületet, amelyben R1 és R2 együtt karbonil-oxigént jelent, 20 ml etanolban szuszpendálunk, és részletekben, keverés közben 140 mg nátrium-bór-hidridet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 40 ’C-ra melegítjük és 20 percen át keverjük, majd 10 ml 5%-os sósavat és kb. 10 g jeget adunk hozzá. További 30 perces keverés után a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 930 mg 8klór-7-metoxi-5-hidroxi-3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (G) kapunk, amely -143— 144 ’C-on olvad.
B) lépés
0,45 g (G) vegyület 10 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát 287 mg 60%-os ásványi olajos nátrium-hidridből és 0,56 ml etántiolból készült és 10 ml dimetil-formamidban oldott nátrium-tioetoxidhoz adjuk. A kapott oldatot egy éjszakán át 125 'C-on melegítjük. Ezután vízbe öntjük és éténél extraháljuk. A vizes fázist pH 1-re savanyítjuk, majd szilárd nátriumhidrogén- karbonáttal újra meglúgosítjuk. Az olajos terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az oldatot bepárolva 0,4 g 8-klór-7-hidroxi-5-etil-tio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (H) kapunk nyerstermék formájában. Ezt a vegyületet éteres oldatban éteres hidrogénklorid kis feleslegével kezelve hidrokloriddá alakítjuk. A kapott sót szűrjük és vákuumban szárítjuk, így fehér, amorf, szilárd anyagot kapunk.
3. példa
0,4 g, a 2. példában leírtak szerint előállított (H) vegyületet 5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 0,2 ml trietil-amint, majd 0,093 ml metil-jodidot adunk. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 250 mg olajos anyagot 25 mg 60 G típusú Merck kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 1000:50:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Egy 105 mg tömegű, vékonyréteg-kromatográfiásan homogén, ugyanebben az oldószerben 0,69 Rf-értékű komponenst éterben oldunk, és az oldatot 45 mg maleinsav éteres oldatával kezeljük. A kivált szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 88 mg 8-klór-5-etil-tio-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-olt (J) kapunk maleátsó formájában.
Elemi analízis a Ci3Hi8NOSCl»C.»H4O4 összegképlet alapján:
számított: C-52,64, H-5,72, N-3,61; talált C-52,14, H-5,60, N-3,46%
FAB tömegspektrum m/e+1-272.
4. kiindulási anyag előállítási példa
057 g trifenil-foszfint és 0,21 g fenolt adunk 0,6 g, a 2. A) példában leírtak szerint előállított (G) vegyület 30 ml benzollal készült oldatához. Ehhez az oldathoz azután 0,433 ml diizopropil-azodikarboxilát 10 ml benzollal készült oldatát adjuk öt perc alatt. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd bepároljuk. A maradékként kapott gumiszerű anyagot 100 g 60 G típusú Merck kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,5 g 8-klór-7-metoxi-5-fenoxi-3etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepÍnt (K) kapunk sárga olaj alakjában.
4. példa
A) lépés
430 mg (K) vegyületet 20 ml éterben 53 mg lítiumalumínium-hidrid 20 ml éterrel készült szuszpenziójához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keveqük három órán át, majd 10%-os hideg nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, amíg minden szilárd anyag feloldódik, és a fázisok elkülönülnek. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk; 350 mg olajat kapunk maradékként, amely egy éjszakán át vákuumban való szárítás közben megszilárdul. A termék 8-klór-7metoxi-5-fenoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (L).
B) lépés
A fenti (L) vegyületből 350 mg-ot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 5 ml dimetil-formamidban 132 mg 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzióval és 0,408 ml etántiolból készült nátriumtioetoxid-oldathoz csepegtetjük. A kapott elegyet három órán át 100 ’C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradé9
HU 205 744 Β kot víz és éter között megosztjuk, így 166-168 ’C-on olvadó 8-klőr-5-fenoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-olt (M) kapunk.
5. kiindulási anyag előállítási példa
0,485 g (2,4 mmól) tri(n-butil)-foszfin 10 ml benzollal készült oldatához keverés közben 475 mg (2,4 mmól) szilárd N-(fenil-tio)-szukcinimidet adunk egy részletben. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd a 2. A) példában leírtak szerint előállított (G) vegyület 554 mg-ját (1,8 mmól) egyszerre hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ekkor további 0,2 ml tri(n-butil)-foszfint adunk hozzá és a keverést még 2 órán át folytatjuk.
A kapott elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vízben, valamint éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot kb. 8,0 g Merck kovasavgél G-n kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,6 g 8-klőr-7-metoxi-5-fenil-tio-3-etoxikarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (N) kapunk, a vegyületet NMR-spektrumával és vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékével (0,3; etil-acetát:hexán-l:3) jellemezzük.
5. példa
A) lépés
0,55 g (1,4 mmól), az 5. kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított és kromatográfiásan tisztított (N) vegyületet 20 ml éterben 70 mg (1,8 mmól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml éterrel készült szuszpenziójához adjuk jeges hűtés közben. Az opálos oldatot 50 órán át szobahőmérsékleten keverjük. További 40 mg éteres lítium-alumínium-hidridet adunk az elegyhez. 30 perc eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen végbement. Hideg, 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez addig, amíg minden szilárd anyag feloldódik. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,427 g 8-klőr-7metoxi-5-fenil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benz azepint (P) kapunk gumiszerű anyag formájában.
B) lépés
0,42 g (1,25 mmól) (P) vegyületet 5 ml dimetil-foimamidban oldunk, és az oldatot 10 ml dimetil-formamidban 100 mg (2,5 mmól) 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzióból és 0,185 ml (2 fi mmól} etántiolból készült nátrium-tioetoxid-oldathoz adjuk. A tiszta oldatot 32 órán át 100-110 ’C-on keverjük. Ekkor további Ifi mmól, a fenti módon készült nátrium-tioetoxidot adunk a reakcióelegyhez, és még 3 órán át melegítjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ezen idő alatt lényegében teljesen végbement.
Az elegyet vízbe öntjük és hexánnal extraháljuk. A bázikus vizes oldatot 5%-os sósavval pH 1-re savanyítjuk, és ismét hexánnal extraháljuk. A savas fázist sziláid nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. 400 mg olajos terméket különítünk el, amely állás közben kristályosodik. A szilárd anyagot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, így 170 mg, 158-160 ’C-on olvadó 8-klór-5-fenil-tio3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-olt (Q) kapunk.
ő. kiindulási anyag előállítási példa
A) lépés
64,0 g 3-metoxi-fenil-ecetsav 100 ml száraz diklórmetánnal készült oldatához keverés közben 85 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük, majd gőzfürdőn két órán át enyhe forrásban tartjuk. Az alacsony forráspontú anyagot (az oldószert és a tionil-klorid feleslegét) kb. 50 ’C hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. Amaradékot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk 2 órán át.
Az így előállított savkloridot 120 ml metilén-kloridban oldjuk, és keverés közben 50 ml N-metil-aminoacetaldehid-dimetil-acetál és 80 ml trietil-amin (50%os felesleg) 350 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük 1,5 óra alatt, 20-25 ’C hőmérsékleten, időnként hűtést alkalmazva. Az elegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keverjük, majd két alkalommal 500-500 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, színjük, majd szárazra pároljuk így kb. 100 g N-metil-N-(3-metoxi-fenil-acetil)-amino-acetaldehid-dimetil-acetált (S) kapunk viszkózus szirup formájában.
B) lépés
A viszkózus szirupot kis részletekben 500 ml, előzőleg jeges fürdőben hűtött tömény sósavhoz adjuk hűtés és jégfürdőben való keverés közben. Az elegyet 500 ml ecetsavval tovább hígítjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 8 liter jégvíz elegyre öntjük és 30 percig keverjük. A gumiszerű szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk, és forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A bepárláskor kapott maradékot és a nedves gumiszerű szilárd anyagot egyesítjük és , 700 ml éterrel ismét oldatba visszük. Az éteres oldatot két alkalommal 300-300 ml vízzel extraháljuk, majd kálium-karbonáttal szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és forgó bepárlóban ismét szárazra pároljuk, így 68,0 g sűrű szirupot kapunk, amely beoltás után kristályosodik. A termék 3-metil-7-metoxi-4,5-dihidrolH-3-benzazepin-4-on (Γ).
C) lépés
68,0 g, a 6. B) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (T) vegyületet 600 ml etanolban oldunk, majd az oldatot két azonos részre osztjuk, és mindegyik részt 2,5 g platina-oxid jelenlétében hidrogénnel redukáljuk.
A katalizátor eltávolítása után a két szűrletet egyesítjük, a szőrietek tartalmát vékonyréteg-kromatogrúfiá10
HU 205 744 Β san ellenőrizzük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml hideg etil-acetáttal keverjük és beoltjuk. Az oldatot jeges fürdőben hűtjük, szűrjük, a szilárd anyagot hideg etil-acetáttal mossuk, így kb. 28,0 g 3-metil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzofenon-4-ont (U) kapunk. Ezen anyag 24,0 g-ját és egy másik reakció termékéből 12,0 g-ot 100 ml forró etil-acetátban együtt oldunk. Az elegyet hűtőszekrényben hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A terméket még szobahőmérsékleten egy órán át szárítjuk, így 22,50 g, 104-105 °C-on olvadó (U) vegyületet kapunk.
D) lépés
A fenti (U) vegyületet 300 ml metilén-kloridban oldjuk, és kb. 25 perc alatt 15 ml szulfuril-klorid 35 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2,5 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, keverés közben. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és aztán forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradék részben kristályosodik. A keveréket ezután 40 ml hideg etil-acetáttal dörzsöljük el, majd szűrjük, és az elkülönített szilárd anyagot 10 ml hideg etil-acetáttal mossuk, így 13,90 g 7-metoxi-5,8-diklór-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-4-ont (W) kapunk, amely 162-164 °C-on olvad.
A szűrietet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük, így 1,20 g további, kevésbé tiszta (W) vegyületet kapunk.
E) lépés
1,2 g fenti (W) vegyület és 2,0 g kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 430 mg piperidint adunk egy részletben. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben vízbe öntjük. Egy gumiszerű anyagot szűrünk ki. Ezt a nedves szilárd anyagot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk és forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml acetonitrilből kristályosítjuk, így 700 mg 8 -klór-7-metoxi-5-piperidino-3 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-4-ont (Z) kapunk, amely 139-141 ’C-on olvad.
6. példa
A) lépés
2,95 g, a 6. E) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (Z) vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 40 ml (1,06 mól) tetrahidrofurános diboránoldattal fonalunk gőzfürdőn, 18 órán át. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. A maradékhoz óvatosan 25 ml 4 n sósavat adunk, és 30 percig gőzfürdőn melegítjük keverés közben. Az elegyet lehűtjük, 30 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és aztán két alkalommal 50-50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlóban szárazra pároljuk. 2,0 g olajos szirupot kapunk, amelyet 100 g, vékonyréteg-kromatográfiás minőségű kovasavgélből készült oszlopon tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid, etanol és ammónium-hidroxid 100:5:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és forgó bepárlóban szárazra pároljuk. így kb. 540 mg kívánt terméket, azaz 8-klór-7-metoxi-5-piperidino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (AA) kapunk.
B) lépés
480 mg fenti (AA) vegyületet 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidban 130 ’C-on keverünk 6,5 órán át. Az elegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal kb. 8-ra állítjuk. Az elegyet két alkalommal 40-40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítás után forgó bepárlóban bepároljuk, így 290 mg narancsszínű, gumiszerű anyag marad vissza, amelyet 30 g vékonyréteg-kromatográfiás minőségű kovasavgélen tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid, etanol és ammóniumhidroxid 50:3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot 30.ml éterben oldjuk, és az oldatot hagyjuk lassan kb. 5 ml-re bepárlódni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 5 órán át 90 ’C-ön szárítjuk, így 75 mg 8-klór-5-piperidino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-olt (AB) kapunk, amely 155-157 ’C-on olvad.
7. kiindulási anyag előállítási példa
A) lépés
1,40 g, a 6. D) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (W) vegyület, 4,0 g nátriumhidrogén-karbonát, 1,75 g nátrium-ditionit, 20 ml dimetil-formamid és 20 ml víz elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután keverés közben 200 ml vizet adunk az elegyhez. A szűréssel elkülönített szilárd anyagot vízzel mossuk, így 1,09 g szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. Ily módon egy kevés 8-klór-7-metoxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro- lH-3-benzazepin-4-ont (AC) kapunk, amely 117-118 ’C-on olvad. Az acetonítriles átkristályosítási szűrletből még 950 mg, kevésbé tiszta (AC) vegyületet tudunk elkülöníteni.
B) lépés g (AC) vegyületet 150 ml tetrahidrofurán:dimetilfoimamid 10:1 elegyben oldunk, és az oldathoz nitrogén alatt 876 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, majd csepegtetőtölcsérből 1,5 ml ciklohexil-bromid 10 ml tetrahidroftirán-dimetil-foimamid eleggyel készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 80 ’C-os olajfíirdőben melegítjük. 2 óra alatt a reakció teljesen végbemegy. Az oldószert forgó bepárlóban 40 ’C-on (szívatással) eltávolítjuk, és a maradékot gyorsan 200 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott elegyet 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Forgó bepárlóban a metilén-kloridot lepároljuk, és 3 g amorf szilárd anyag marad vissza, amelyet 60 G típusjelű kovasavgélen kromatografálunk,
HU 205744 Β eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,54 g 8-klór-7-metoxi-5-ciklohexil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-4ont kapunk (AD).
7. példa
A) lépés
1,53 g, a 7. B) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (AD) vegyület, 50 ml száraz tetrahidrofurán és 16 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán elegyét 2 órán át forraljuk. Areakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 5 ml vizet adunk hozzá. Az oldószert forgó bepárlóban kb. 30 °C-on eltávolítjuk. A maradékhoz 100 πϋ etanolt és 25 ml 4 n sósavat adunk, és az elegyet gőzfürdőn 1,5 órán át forraljuk Az etanolt 5060 °C-on forgó bepárlóban eltávolítjuk, és a maradék vizes részt 100 ml jeges vízzel hígítjuk. Az elegyet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal kb. pH 8-ra lúgosítjuk, majd két alkalommal 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szántjuk, majd bepároljuk, így 1,26 g 8-kIőr-7-metoxi-5cikIohexiI-l-metíl-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (AE) kapunk olaj alakjában.
B) lépés
1,2 g (AE) ciklohexilvegyületet 6 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 6 ml dimetil-formamidban 757 mg 60%-os ásványi olajos nátrium-hidridből és 1,4 ml eíántiolből készült nátrium-tioetoxid-oldathoz adjuk. Akapott elegyet olajfürdőn 120 °C-on melegítjük 4 órán át, majd hűtjük, 100 ml jeges vízzel hígítjuk és 50 ml hexánnal mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, és a pH-ját 5%-os sósavval 7,5-8-ra állítjuk. Az elegyet két alkalommal 200-200 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat nagy vákuumban szárítjuk. Az olaj részben kristályosodik, és éter és petroléter elegyéböl átkristályosítva 454 mg terméket, azaz 8-klőr-5-ciklohexiI-3-metiI-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-olt (AF) kapunk, amely 144—147 °C-on olvad.
A 7. B) kiindulási anyag előállítási példában ciklohexil-bromid helyett a 3. táblázat első oszlopában felsorolt reaktánsokat alkalmazva, és lényegében a 7. B) kiindulási anyag előállítási példában és a 7. példában leírtak szerint eljárva, Rl helyén a 3. táblázat második oszlopában látható csoportokat tartalmazó (IB) általános képletű vegyületeket kapjuk.
3. táblázat (IB) általános képlet
Reagens R1- op.
C1(CH2)3-N(CH3)2 -(CH2)3- N(CH3)2 145-160 ’C (2HC1)
2-ciklohexen-l-il- 2-ciklohexen-l-il 170-190 ’C
-bromid (HCI)
A 7. B) kiindulási anyag előállítási példában ciklohexil-bromid helyett metil-akriláfot használva, és lényegében a 7. B) kiindulási anyag előállítási példában és a 7. példában leírtak szerint eljárva 8-klór-5-(2-metoxi-karbonil-etil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-olt (AG) is előállíthatunk.
8. kündulási anyag előállítási példa
253 mg nátriumból és 30 ml abszolút etanolból nátrium-etilát-oldatot készítünk, és 2,75 g, a 6. D) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (W) vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml metilén-kloriddal elegyítjük. Ametilén-kloridos részt magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, így 2,50 g szilárd maradékhoz jutunk, amelyet 15 ml acetonitrilből átkristályosítunk. Termékként 780 mg 8-klór-7-metoxi-5etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (ÁH) kapunk, amely 106-108 'C-on olvad.
8. példa
A) lépés
775 mg, a 8. kündulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (AH) vegyület 20 nű tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben 15 ml 1,06 mólos tetrahidrofurános diboránoldathoz adjuk. Az elegyet 5,5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml 4 n sósavval kezeljük és gőzfürdőn 30 percig keverjük. A sósavas elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, hűtjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet 50 ml éterrel extraháljuk. Az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk, ekkor 450 mg olajos szirup marad vissza, amely nyers tennék az NMRspektrum alapján 8-kIőr-7-metoxí-5-etoxi-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin (AI).
B) lépés ml dimetil-formamidban 1,50 g 60%-os olajos nátrium-hidridből és 3,0 ml etántiolból nátrium-tioetoxidot készítünk. Ezen oldat 4g-jához 1,20 g (AI) vegyület2 ml dűnetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet 130-140 °C-on olajfűrdőn melegítjük 4 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml vízbe öntjük. Az elegy pH-ját cseppenként adagolt ecetsavval kb. 8-ra állítjuk. A savas oldatotkét alkalommal 30-30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, színjük, majd forgó bepárlóban kb. 4-5 ml-re, aztán pedig 10 mmHg nyomáson 90 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 g vékonyréteg-kromatográfiás minőségűkovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid, etanol és ammónium-hidroxid 50:2,5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük, forgó bepárlóban szárazra pároljuk, így 800 mg viszkózus maradékhoz jutunk, amely nyers 8-klőr-5-etoxi-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-ol (AJ). A vegyületet éteres oldatban száraz hidrogén-klorid kis feleslegével hidrokloridsóvá alakítjuk, amely 235-236 °C-on bomlás közben olvad.
HU 205 744 Β
9. példa
0,8 g (2,7 mmól) a 8. példában leírtak szerint előállított AJ-hidrokloridot 20 ml száraz dimetoxi-etánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz részletekben 210 mg (5,5 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk keverés közben. A gázfejlődés megszűnése után, kb. 10 perc elteltével 0,290 g (0,248 ml, 2,7 mmól) dimetil-karbamoil-klorid 10 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 3 órán át 50 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet szűrjük, 0,32 g, az elméletinek megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot különítünk el szilárd anyag formájában, majd a szűrletet csaknem szárazra pároljuk. Ezután étert és híg nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. Az éteres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, Darco és Florisil hozzáadásával színtelenítjük, és bepároljuk, így 0,9 g gumiszerű anyaghoz jutunk, amely az NMR-spektruma alapján 8-klór-7-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-5-etoxi-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepm (AK).
Ezt a 0,9 g gumiszerű anyagot éterben oldjuk és kis feleslegben vett éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, majd szűrjük. A higroszkópos szilárd anyagot elkülönítjük, majd rögtön 20 ml acetonitrilben oldjuk, az oldatot kb. 100 ml éterrel hígítjuk, hűtjük, és szűrjük, így 520 mg kívánt vegyületet, azaz AK-hidrokloridot kapunk, amely 199-202 °C-on olvad.
10. kiindulási anyag előállítási példa
A) lépés
3,5 g, a 7, A) kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (AC) vegyületet 35 ml tetrahidrofurán: dimetil-formamid 10:1 elegyben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 1,16 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Ezután 1,4 ml aÜilbromid 10 ml tefrahidrofmán: dimetil-formamid 10:1 eleggyel készült oldatát adagoljuk hozzá fecskendő segítségével, majd az elegyet 0,5 órán át 50 ‘C-on, és 1 órán át 65 ’C-on melegítjük. Az oldószert 40 °C-on forgó bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékhoz gyorsan 200 ml jeges vizet adunk. A kapott elegyet két alkalommal 150-150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A metilén-kloridos extraktum bepárlásakor 3,6 g olaj marad vissza. Etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyéből kristályosítva a terméket, 2,8 g 8-klór-7-metoxi-5-(l-allil)-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin-4-ont (AL) kapunk.
lO.példa
A) lépés
2,8 g, a 10. kiindulási anyag előállítási példában leírtak szerint előállított (AL) vegyületet 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten az oldatot 1,1 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A reakció 1 óra alatt teljesen végbemegy a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint A kapott reakcióelegyhez 1,1 ml vizet, 1,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és aztán
3,3 ml vizet adunk. A csapadékot kiszűrjük, a tetrahidrofuránt forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Az elegyet két alkalommal 150— 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumot 75 ml vízzel mossuk, és aztán magnéziumszulfáton szárítjuk.
A száraz metilén-kloridos réteget forgó bepárlóban oldószermentesítjük, ekkor olaj marad vissza, amelyet kovasavgél-oszlopon etil-acetát és hexán elegyével eluálva kromatografálunk, így 1,52 g kívánt 8-klór-7metoxi-5-(l-allil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepint (AM) kapunk olaj alakjában.
B) lépés
I, 6 ml etántiol 20 ml dimetil-fonnamiddal készült jéghideg oldatához részletekben 0,89 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adva nátrium-tioetoxidot állítunk elő. A reakcióelegyet 15 percig állni hagyjuk, majd 1,45 g (AM) vegyület 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá fecskendő segítségével. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 120 ’C-os olajfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 400 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 1 n kénsavval pH 1-re savanyítjuk, egy alkalommal 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-as pH-ra lúgosítjuk. Az elegyet két alkalommal 150150 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék 840 mg olajat kovasavgél-oszlopon, 1:1 térfogatarányú etil-acetát és hexán elegyével eluálva kromatografáljuk, így 440 mg terméket különítünk el, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 310 mg kívánt terméket, azaz 8-klór-5-allil-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-olt kapunk, amely 141-143 ’C-on olvad.
II. példa
5-Cikloheptatrienií-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro·
-lH-3-benzazepin-7-ol-hidroklorid
a) 5-Cikloheptatrienil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-7-ol, kálium-hidroxid és metanol elegyét etilénglikol-dimetil-éterben 9 óra hosszat 80 ’Con melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítva fehér, szilárd anyagot kapunk.
b) Az a) pontban kapott 5-cikloheptatrienil-8-(hidroxi-metil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin7-olhoz ecetsavat és p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet palládium-hidroxidot tartalmazó szértkatalizátor jelenlétében éjszakán át 450 Pa nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Vizet adunk hozzá és nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás és hidrokloriddá alakítás után a
HU 205 744 Β cún szerinti vegyületet kapjuk, amely bomlás közben 234-237 ’C-on olvad. Kitermelés 70%.
Az előző példák szerinti eljárásokat alkalmazva a 4. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
4. táblázat (IA) általános képlet
Vegyület Rs R* 1 R2 R3 op.’C száma
1. HO- -CHCsHs -CH3 190-193
2. HO- -OCeHj -H -CH3 180-182 (maleát)
3. HO- 1-imidazolil -H -CH3 194-195
4. HO- -OCH2C6H5 -H -CH3 153-155
5. HO- -NHCeHj -H -CH3 193-194
6. HO- -OÍCIDzPh -H -CH3 140-145
7. HO- ciklopentil- -H -CH3 164-166
8. HO- l-pirrolil- -H -CH3 162-163
9. H2N- ciklohexil- -H -CH3
10. MeíNCOi- ciklohexil- -H -CH3 112-115
12. HO- propargil- -H -CHs 150-170 (amorf)
13. HO- allil- -H -CH3 141—143
14. HO- -(CH2)4- -ch3 155-158
15. t-BuC02- ciklohexil- -Η -CH3 110-112
16. CeHjCOz- ciklohexil- -H -CH3 >300 (HCI)
17. EtOCO2- ciklohexil- -Η -CH3
18. CH3CO2- allil- -H -CH3 180-181 (HCI)
19. CH3CO2- ciklohexil- -H -CH3
20. n-PrCO2- allil- -H -CH3
21. HO- 3,3-(Me)2- -H -CH3 -allil- 142-144 (maleát)
22. HO- allfl- -H -CH3 183-185
23. i-PrCO2- allil- -H -CH3 232-234 (HCI)
24. H0-2-Me allil- -H -CH3 174-175
25. MeOCH2CO2- allil- -H -CH3 190-192 (HCI)
26. CH3CO2- 3,3-diMe- -H -CH3 -2-allil- 180-183 (boml.) (HCI)
27. POM* allil- -H -CH3 156-159 (HCI).
28. HO- 2-butenil- -H -CH3 (císz+transz)
29. HO- ciklohepta- -H -CH3 trienil- b 246-247 omlik (HC
*POM-t-Bu-COO-CH2O-

Claims (7)

  1. SZAB AD ALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzapinszármazékok-a képletben
    R1 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, benzilidéncsoport, difi—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, piperidino-, imidazolilvagy pirrolilcsoport vagy -XR6 általános képletű csoport, amelyben
    X oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport, és R6 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil- (1-4 szénatomos)alkil-csoport;
    R2 hidrogénatom vagy
    R1 és R2 együtt tetrametiléncsoportot alkotnak,
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és RJ hidroxicsoport, di(l—4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi- vagy (2-6 szénatomos)alkiLkarbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy fűi’) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek, R31 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COOR13 általános képletű csoport, amelyben R13 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport-, R48 hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5‘ azonos R5 fenti, jelentésével vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportkarbonilcsoportján redukálunk, vagy
    b) egy (ΧΠ’) általános képletű észtert - R1, R2, R4*, R5a és R13 fenti jelentésűek - redukálunk, vagy
    c) egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3t, R48 és Rí8 a fenti jelentésű, és D eliminálódó, reakcióképes csoport - intramolekulárisan kondenzálunk, majd (i) ha R3‘ hidrogénatom, a nitrogénatomot alkilezzük, (ii) ha R48 hidrogénatom, ezt hidroxi-metil-csoportra cseréljük ki, és a hidroxi-metil-csoportot metilcsoporttá redukáljuk, kívánt esetben, (iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rs hidroxicsoport, észterezünk, és/vagy (iv) olyan © általános képletű vegyületet, amelyben R1 hidroxicsoport, a megfelelő R6 csoporttal éíerezzük vagy tioéterezzük, és az (i)-(iv) műveletek előtt vagy után az Rí8 alkoxicsoportot eltávolítjuk, majd az (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható sójaként elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén ciklohexil- vagy cildohexenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rl helyén 2-7 szénatomos alkenilcsoportot vagy pirrolilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    HU 205 744 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. '
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 halogénatom, előnyösen klóratom és R5 hidroxiesoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxivagy (2-6 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    8-klór-5-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(etil-tio)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-3-metil-5-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-3-metil-5-(fenil-tio)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-3-metil-5-(l-piperidmil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-ciklohexil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(N,N-dimetil-aimno-propil)-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(2-ciklohexenil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-allil-3-metíl-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(benzil-oxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(fenetil-oxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahídro-lH3-benzazepin-7-ol,
    8-klór-5-(l-pirrolil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-7-ol,
    8-klór-7-hidroxi-3-metíl-2,3,4,5-tetrahidro-spiro(lH3-benzazepin-5,5’-ciklopentán),
    8-klór-7-(etoxi-formil-oxi)-5-ciklohexil-3-metíl2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin,
    8-klór-7-(izopropil-fonnil-oxi)-5-allil-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin,
    8-klór-7-(metoxi-acetoxi)-5-allil-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin,
    8-klór-7-acetoxi-5-(3-metil-2-butenil)-3-metil-2,3,4,
    5-tetrahidro-lH-3-benzazepin,
    8-klór-7-(terc-butiril-oxi-metoxi)-5-allil-3-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepin és gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatílag elfogadható sóját - R1, R2, R3, R4 és RJ a fenti - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-6. igénypontok szerint előállított hatóanyagot gyógyászatílag elfogadható hordozó-, vivő- és egyéb segédanyagokkal keverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU882812A 1987-03-27 1988-03-24 Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same HU205744B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3213587A 1987-03-27 1987-03-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53882A HUT53882A (en) 1990-12-28
HU205744B true HU205744B (en) 1992-06-29

Family

ID=21863286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882812A HU205744B (en) 1987-03-27 1988-03-24 Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0285919B1 (hu)
JP (1) JPH0662574B2 (hu)
KR (1) KR930011489B1 (hu)
AT (1) ATE112766T1 (hu)
AU (1) AU619744B2 (hu)
CA (1) CA1321195C (hu)
DE (1) DE3851769T2 (hu)
DK (1) DK165688C (hu)
FI (1) FI894566A (hu)
HU (1) HU205744B (hu)
IL (1) IL85855A (hu)
MY (1) MY103357A (hu)
NO (1) NO174507B (hu)
NZ (1) NZ224038A (hu)
PH (1) PH27337A (hu)
PT (1) PT87068B (hu)
WO (1) WO1988007526A1 (hu)
ZA (1) ZA882080B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK107688D0 (da) * 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
DK67489D0 (da) * 1989-02-14 1989-02-14 Novo Industri As Nye benzazepinderivater
US5068326A (en) * 1989-04-03 1991-11-26 Kung Hank F Dopamine receptor ligands and imaging agents
IL98487A0 (en) * 1990-06-15 1992-07-15 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5374722A (en) * 1990-09-25 1994-12-20 Schering Corporation Bridged benzazepines
US5241065A (en) * 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
AU7178001A (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
BR0317483A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas
JP2006526021A (ja) 2003-05-22 2006-11-16 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害を治療する選択的ｄ１／ｄ５レセプタアンタゴニストとしての５ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン誘導体
AU2012200805B2 (en) * 2003-06-17 2015-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases
EA016558B1 (ru) * 2003-06-17 2012-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором
MXPA05013364A (es) 2003-06-17 2006-03-17 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar 3-benzazepinas.
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
US20080009478A1 (en) * 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
JP5270167B2 (ja) 2004-12-21 2013-08-21 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形
SG158168A1 (en) 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
WO2007120517A2 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
JP5404414B2 (ja) 2006-12-05 2014-01-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法
WO2009111004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
WO2010148207A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2012030939A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
KR101913442B1 (ko) 2010-09-01 2018-10-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
MX2013002421A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales no hidroscopicas de agonistas de 5-ht2c.
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268243A (en) * 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
DE1934150A1 (de) * 1968-07-10 1970-01-15 Pennwalt Corp Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepine
US4988690A (en) * 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
US4707483A (en) * 1985-12-20 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders
GB8807922D0 (en) * 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Isoquinoline compound & process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR890700577A (ko) 1989-04-25
MY103357A (en) 1993-06-30
NO885096D0 (no) 1988-11-15
ZA882080B (en) 1989-04-26
ATE112766T1 (de) 1994-10-15
NO885096L (no) 1988-11-15
IL85855A0 (en) 1988-09-30
PT87068A (pt) 1988-04-01
EP0285919B1 (en) 1994-10-12
DK165688C (da) 1993-05-24
CA1321195C (en) 1993-08-10
EP0357641A1 (en) 1990-03-14
JPH02502723A (ja) 1990-08-30
PT87068B (pt) 1992-07-31
DE3851769T2 (de) 1995-03-09
WO1988007526A1 (en) 1988-10-06
FI894566A0 (fi) 1989-09-27
DK652688D0 (da) 1988-11-23
EP0285919A1 (en) 1988-10-12
DK165688B (da) 1993-01-04
AU1596488A (en) 1988-11-02
NO174507B (no) 1994-02-07
IL85855A (en) 1993-02-21
NO174507C (hu) 1994-05-18
HUT53882A (en) 1990-12-28
PH27337A (en) 1993-06-08
AU619744B2 (en) 1992-02-06
JPH0662574B2 (ja) 1994-08-17
DK652688A (da) 1988-11-23
KR930011489B1 (ko) 1993-12-08
FI894566A (fi) 1989-09-27
NZ224038A (en) 1990-10-26
DE3851769D1 (de) 1994-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205744B (en) Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same
US5015639A (en) Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CA1333485C (en) Fused benzazepines
US4973586A (en) Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
IE912031A1 (en) 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substituted¹benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
EP0513174B1 (en) 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use
US5703087A (en) Phenyl indole compounds
EP1960387A1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
US6337397B1 (en) Pyrimidine derivatives and their salts, useful for making benzoxazepine derivatives
US5302716A (en) Fused benzazepines
US5440033A (en) Indolyl-, pyrrolyl- and pyrazolyl substituted benzazepines
JP2007509094A (ja) Ｍａｏ−ｂ阻害物質としてのベンズアゼピン誘導体
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
JPH0480027B2 (hu)
US5374722A (en) Bridged benzazepines
JP2791430B2 (ja) 縮合ヘテロ５員環アゼピン誘導体及びその医薬用途
HU208815B (en) Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives
JPH07309868A (ja) ５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途
JPH07309867A (ja) トリプタミン誘導体およびその用途
HU181441B (en) Process for producing substituted quinolizidine and indolizidine derivatives
GB2067555A (en) Benzoxazocines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee