JPH07309868A

JPH07309868A - ５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH07309868A
Application number: JP10576994A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Watanabe; 秀之渡辺; Yuuji Kogami; 裕二小上; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1995-11-28

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）（式中、Ｒは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｑ
は単結合または酸素原子を、ｎは２〜５の整数を、＊は
不斉炭素原子を示す）で表される化合物またはその無毒
性塩およびそれらを有効成分とするセロトニン神経系関
連疾患治療剤である。【化１】【効果】本発明化合物（１）およびその無毒性塩はセ
ロトニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗
不安剤、摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関連疾患
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリン誘導体および抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗
不安剤、摂食障害改善剤等の医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用なことが知られており、これらの化合物について既に
多くの報告がなされている〔日本臨床４７巻、１９８９
年増刊号、第１２４１−１２４８頁、Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇ
ｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）、Ｐ．Ｒ．Ｓａｘ
ｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，
９５（１９９０）、Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ，ｅｔａ
ｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐ
ｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。

【０００３】また、特開昭６３−１０７９６８号公報に
は、２−〔２−（４−置換フェニル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン誘導体が開示され、血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することが記載
されているが、セロトニン神経系に関連する有用性につ
いては記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】より優れたセロトニン
神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検索、
見出し、これを提供することが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決することを目的とし、種々の化合物を合成し、
それらの薬理作用について検討していたところ、下記式
（１）で表される２−アルコキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン誘導体は、文献未記載であ
り、優れたセロトニン１Ａレセプタ−親和性および優れ
た薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【０００６】従って、本発明の第１の目的は、一般式
（１）

【化３】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、Ｑは単結合または酸素原子
を、ｎは２〜５の整数を、＊は不斉炭素原子を示す）で
表される化合物〔以下、「化合物（１）」と称すること
がある〕またはその無毒性塩を提供するものである。

【０００７】また、本発明の第２の目的は、前記の一般
式（１）で表される化合物またはその無毒性塩を有効成
分として含有することを特徴とするセロトニン神経系関
連疾患治療剤を提供するものである。

【０００８】本発明化合物（１）は、例えば、不活性溶
媒中、一般式（２）

【化４】（式中、Ｘはアルキル化のための反応性脱離基を示し、
Ｒ、Ｑおよび＊は前記と同じ意味を示す）で表される化
合物〔以下、「化合物（２）」と称する〕と一般式
（３）

【０００９】

【化５】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
〔以下、「化合物（３）」と称する〕を反応させること
により製造される。

【００１０】上記一般式（２）における基Ｘはアルキル
化のための反応性脱離基を示すが、脱離基とは、上記化
合物（３）との反応性を高め、脱離しうる基を意味し、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のハ
ロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等
のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基等が例示
される。

【００１１】上記化合物（３）は、文献未記載の新規化
合物であって、例えば、式（４）

【化６】で表される化合物〔以下、「化合物（４）」と称する〕
をメタノールなどのアルコール溶媒中、ナトリウムメト
キサイド等のアルカリ金属アルコキサイドと反応せし
め、次いで、アルコールを減圧留去するか、又はテトラ
ヒドロフランなどの有機溶媒中、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の水素化アルカリ金属物と反応させるこ
とにより、一般式（５）

【００１２】

【化７】（式中、Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原
子を示す）で表される化合物〔以下、「化合物（５）」
と称する〕を得、該化合物（５）に一般式（６）Ｙ−（ＣＨ₂）_n-1−ＣＯＯＲ₁ （６）（式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ₁は低級アルキル基を
示し、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
〔以下、「化合物（６）」と称する〕を不活性溶媒中に
て反応せしめて一般式（７）

【００１３】

【化８】（式中、Ｒ₁およびｎは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる化合物〔以下、「化合物（７）」と称する〕を得、
該化合物（７）を不活性溶媒中還元剤で還元して一般式
（８）

【００１４】

【化９】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
〔以下、「化合物（８）」と称する〕を得、該化合物
（８）の水酸基を不活性溶媒中チオニルクロライド等の
ハロゲン化剤又はメタンスルホニルクロライド等のスル
ホニル化剤と反応せしめて、一般式（９）

【００１５】

【化１０】（式中、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示す）で表され
る化合物を得、該化合物（９）をジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中、フタルイミドカリウムと反応せしめ
て一般式（１０）

【００１６】

【化１１】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
を得、該化合物（１０）をメタノールなどの有機溶媒
中、抱水ヒドラジンと反応せしめることにより得られ
る。前記の化合物（７）（８）（９）および化合物（１
０）は文献未記載の新規化合物である。

【００１７】上記の反応において使用される化合物
（４）は公知の化合物であって、特開昭６３−１０７９
６８号公報に記載されている方法に準じて合成できる。
また、化合物（６）は公知の化合物であって、試薬カタ
ログに掲載されている。

【００１８】化合物（４）から化合物（５）を得る反応
に用いられるアルカリ金属試薬としては、リチウムメト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、カリウム−ｔーブトキサイド、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アル
コキサイドまたは水素化アルカリ金属物等が挙げられ
る。

【００１９】該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物
（４）と基本的に当量でよいが、通常はやや過剰に使用
される。化合物（４）から化合物（５）を得る反応に用
いられる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアル
コールが挙げられる。

【００２０】上記の反応は、−１０℃から室温下で行え
ばよい。通常は−５°〜０°で行われる。反応時間は１
０分間〜１時間で反応が終了する。溶媒量は適宜の量を
選択すればよいが、化合物（４）の５〜１００倍の容量
が例示される。

【００２１】次に、得られた化合物（５）に化合物
（６）を反応させるのであるが、この反応で使用される
化合物（６）の例としては、ブロモ酢酸メチルまたはエ
チルエステル、クロロ酢酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−ブロモプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−クロロプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、４−ブロモ酪酸メチルまたはエチルエステル、４−
クロロ酪酸メチルまたはエチルエステル、５−ブロモ吉
草酸メチルまたはエチルエステル、５−クロロ吉草酸メ
チルまたはエチルエステル等が挙げられる。

【００２２】上記反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定され
ないが、好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよいが、化
合物（６）の１０〜２００倍の容量が例示される。化合
物（６）の使用割合は化合物（５）と基本的には当量で
よいが、通常はやや過剰に使用される。

【００２３】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃で行われる。反応時間は
化合物（５）と化合物（６）の組合せや、反応温度等に
より適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して終
了すればよいが、通常、１時間〜１日で反応が終了す
る。次に、得られた化合物（７）を還元剤で還元して化
合物（８）を得るのであるが、この還元反応において使
用される還元剤としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド等の水素化アルカリ金属物が挙げられる。

【００２４】還元剤の使用割合は化合物（７）と基本的
には当量でよいが、通常は１〜５当量、特に好ましくは
１〜２当量用いるとよい。上記還元反応に用いられる不
活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、特に限定されないが、好ましい溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げら
れる。溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物
（７）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００２５】上記の反応は、−２０℃から室温条件下に
て行えばよく、例えば−１０℃〜１０℃で行われる。反
応時間は反応温度などにより影響されるが、反応が充分
進行したことを確認して終了すればよい。通常は１時間
〜１日で反応が終了する。次に、得られた化合物（８）
を化合物（９）に変換するには、従来公知の方法を用い
ればよい。例えば、水酸基をハロゲン原子に変換するに
は、チオニルクロライド、五塩化リン等のハロゲン化剤
でハロゲン化すればよい。

【００２６】また、水酸基をメタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基に変換するには、それぞれに対応するアルキルス
ルホニルクロライドまたはアリールスルホニルクロライ
ド、例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド等を使用すればよい。

【００２７】上記の変換反応は、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行えばよく、ハ
ロゲン化剤は、化合物（８）の１〜１．２当量程度を使
用すればよい。この変換反応は、室温またはそれより低
い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時間〜１日行え
ばよい、溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、好まし
くは化合物（８）の５〜１００倍の容量が例示される。

【００２８】また、本発明においては、前記化合物
（９）を得る別法として、前記化合物（４）と一般式
（１１）Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ（１１）（式中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｙおよびｎは前記と
同じ意味を示す）で表される化合物〔以下、「化合物
（１１）」と称する〕と不活性溶媒中にて反応せしめる
ことにより得ることもできる。

【００２９】上記の反応に使用される化合物（１１）は
公知物質であって、試薬カタログに掲載されており、そ
の例としては、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジク
ロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−
ジブロモプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン、１，４−ジブロモブタン、
１，４−ジクロロブタン、１−ブロモ−４−クロロブタ
ン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジクロロペン
タン、１−ブロモ−５−クロロペンタン等のジハロゲン
化アルカンが挙げられる。

【００３０】化合物（４）と化合物（１１）との反応に
用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えな
い溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が
挙げられる。不活性溶媒量は適宜の量を選択すればよい
が、化合物（４）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００３１】また、上記反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましい。この脱酸剤としては、無機また
は有機の塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
第３級アミン等が挙げられる。さらに、上記反応におい
ては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのような反応
促進剤を添加してもよい。

【００３２】化合物（４）と化合物（１１）の使用割合
は基本的には当量で反応せしめればよいが、通常は化合
物（１１）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜２．
０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物（１
１）と当量を用いることが好ましい。上記の反応は、室
温でも進行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒
還流条件下にて行うことが好ましい。反応時間は、化合
物（４）と化合物（１１）の組合せや反応温度等により
影響されるが、反応が充分に進行したことを確認して終
了すればよい。通常は１時間〜数日で反応は完了する。

【００３３】次に得られた化合物（９）をフタルイミド
カリウムと反応せしめて、化合物（１０）を得るのであ
るが、反応に用いられる不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、トルエン等があげられ
る。不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよい
か、化合物（９）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。フタルイミドカリウムの使用割合は化合物（９）と
基本的には当量でよいが、通常はやや過剰に使用され
る。

【００３４】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃で行われる。反応時間は
化合物（９）とフタルイミドカリウムの組合せや、反応
温度等により適宜選択し、充分反応が進行したことを確
認して終了すればよいが、通常、１時間〜１日で反応が
終了する。

【００３５】次に、化合物（１０）を抱水ヒドラジンと
反応せしめて化合物（３）を得るのであるが、反応に用
いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
メチレンクロライド、クロロホルム等、またはそれらの
混合溶媒が挙げられる。有機溶媒の使用量は、適宜の量
を選択すればよいが、化合物（１０）の１０〜２００倍
の容量が例示される。抱水ヒドラジンの使用割合は化合
物（１０）と基本的には当量でよいが、通常は抱水ヒド
ラジンを１．２〜２．０当量用いられる。

【００３６】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば室温〜８０℃で行われる。反応時間は化
合物（１０）と抱水ヒドラジンの組合せや、反応温度等
により適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して
終了すればよいが、通常、１時間〜２日で反応が終了す
る。

【００３７】このようにして得られた化合物（３）に化
合物（２）を反応させて本発明の目的化合物（１）を得
るのであるが、この反応で使用される化合物（２）とし
ては、一般式（２）における基Ｒが水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基として、
Ｑが単結合または酸素原子、Ｘがアルキル化のための反
応性脱離基として定義される化合物であり、不斉炭素原
子を有しているので、ラセミ体もしくは光学活性体とし
て存在する。

【００３８】上記で定義されるハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子を意味する。上記の
低級アルキル基は分鎖を有してもよい炭素数１〜４個の
アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル基等が挙げられる。低級アル
コキシ基は分鎖を有していてもよい炭素数１〜４個のア
ルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられ
る。

【００３９】上記の化合物（２）は公知物質であり、そ
の多くは市販されており、試薬カタログなどより入手可
能である。また、公知の方法により合成することがで
き、例えば、薬学雑誌８８（５），５０３〜５１２（１
９６８）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（８），４４６
（１９６５）、または特開平３−１８８０７７号に記載
されている方法に準じて合成することができる。

【００４０】化合物（２）と化合物（３）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げ
られる。溶媒量は、適宜の量を選択すればよいが、化合
物（２）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００４１】上記反応においては、脱酸剤を存在させる
ことが好ましい。この脱酸剤としては無機または有機の
塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の第３
級アミン等が例示される。

【００４２】上記反応においては、化合物（２）と化合
物（３）は基本的には当量反応せしめればよいが、通常
は化合物（２）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物
（３）と当量を用いることが好ましい。上記反応は、室
温でも進行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒
還流条件下にて行うことが好ましい。

【００４３】反応時間は、化合物の組合せや反応温度等
により適宜選択し、反応が充分に進行したことを薄層ク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等によ
り確認して適宜終了すればよい。通常は１時間〜数日で
反応は完了する。

【００４４】化合物（２）と化合物（３）との反応液か
ら目的の化合物（１）を採取するには、反応液中の不溶
物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルなどのカ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
行われる。

【００４５】本発明の目的化合物（１）の製造に使用さ
れる化合物（３）およびその前駆化合物は、各々各反応
物中から精製してもしなくてもよいが、精製する場合に
は、例えば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロ
マトグラフイーなどの公知の精製法により精製すること
が好ましい。

【００４６】本発明化合物（１）は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される無毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００４７】これらの塩を本発明化合物（１）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によつて製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（１）に１当量
以上の塩酸／メタノール溶液を加え、塩酸塩を析出さ
せ、これを回収すればよい。塩が析出し難い場合は、こ
れにジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００４８】本発明の化合物（１）は、一般式（１）に
おいて明らかな通り、１，４−ベンゾジオキサンまたは
１，２−ジヒドロベンゾフラン環の２位に不斉炭素原子
を有しており、各々の光学活性体またはその混合物であ
るラセミ体として存在する。従って、本発明において
は、化合物（１）には光学活性体およびラセミ体が包含
される。

【００４９】本発明化合物（１）の光学活性体は、従来
知られたとおりに、キラル静止相でのクロマトグラフィ
ーや、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離
を経由する分割、または立体選択的リパーゼを使用する
酵素的加水分解のような手法によって分離、回収でき
る。また、光学活性な出発原料から誘導することもでき
る。

【００５０】かくして得られた本発明化合物（１）およ
びその無毒性塩は、後記の通り、セロトニン１Ａレセプ
ターに高い親和性を有し、さらに動物実験によつて抗動
揺病作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用す
ることが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治
療剤となしうるものであるが、このような治療剤を調製
するには、本発明化合物（１）またはその無毒性塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組合せ、公知方法により
製剤化すればよい。

【００５１】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すればよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日
当り、化合物（１）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ程度である。

【００５２】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）およびその無
毒性塩について、その薬理作用を検討した結果を示す。
試験する本発明化合物（１）は実施例記載の化合物番号
で表示し、その塩酸塩の形で使用した。

【００５３】１．セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプ
ターに対する親和性（１）実験方法（Ａ）ラツト海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラツト（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロニトンを分解するために、懸濁液を３
０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００ｇ、
１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００５４】（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラツト海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白量）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾
過することにより反応を停止させ、フィルターにて吸着
した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００５５】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロツトし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合阻害する濃度）を
求めた。

【００５６】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。Ｋｉ＝ＩＣ５０÷（１＋〔Ｌ〕／Ｋｄ）〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する薬物濃度

【００５７】（２）測定結果セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ
値を測定した結果は、表１の通りである。

【００５８】

【表１】

【００５９】２．抗動揺病作用（１）測定方法実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている〔生体の科学４１，５３８（１９９
０）〕。スンクスに単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し最終的に
嘔吐を引き起こす。

【００６０】動揺病の発生原因としては、視覚と平衡感
覚などの情報間に異常が起きたり、過去に記憶されてい
ない刺激を感じたときに生じるといわれており、内耳一
前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると
考えられている。従って、薬物によりこの嘔吐を抑える
ことができれば、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、
抗めまい剤等として有用である。スンクスに被験化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え嘔吐の発現有無を１０分間観察し
た。

【００６１】（２）測定結果スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は、表
２の通りである。本発明化合物は化合物番号で示す。

【００６２】

【表２】

【００６３】以上の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は１００％動揺病を呈し、刺激開始後２分以内に嘔吐
を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（１）塩
酸塩を投与すると、嘔吐の発現は完全に阻止され、これ
らの化合物は抗動揺病剤、制吐剤、抗宇宙酔い剤、抗め
まい剤等として有用である。尚、本発明化合物（１）塩
酸塩のいずれの化合物もマウス３匹に５０ｍｇ／ｋｇ腹
腔内投与で死亡例を認めず、安全性の高いことが確認さ
れた。

【００６４】上記の結果の通り、本発明の化合物（１）
（塩酸塩）は、セロトニン１Ａレセプターに対し強い親
和性を示し、抗動揺剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用である。

【００６５】

【実施例】次に、本発明の目的化合物（１）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し、実施例およ
び参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。尚、各
参考例および各実施例で得られた目的化合物の物性、即
ち核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析の結果は後記の
表３〜８に記載する。

【００６６】

【参考例１】２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリングリシンアミド塩酸塩１１．０５ｇ（０．１Ｍ）をメタ
ノール２００ｍｌに溶解し、これに−３０℃以下に冷却
下シクロヘキサン−１，２−ジオン１３．４４ｇ（０．
１２Ｍ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた後、１
２．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを滴下した。滴下
後、−３０℃以下で３０分、更に室温で３時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸２５ｍｌを加え、１０分間攪拌した
後、重曹１５ｇを加えた。反応混合物を減圧下で溶媒を
留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をアセトンより再結晶して表題の化合
物を得た。収量９．３６ｇ（収率６２．４％）

【００６７】

【参考例２】２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をメタノール３０ｍｌ
に溶解し、１規定ナトリウムメトキサイドのメタノール
溶液１０ｍｌを加え、減圧にて溶媒を留去し、ナトリウ
ム塩とした。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）３０ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル１．９５ｇ（１０ｍＭ）を加え、１００℃にて一夜加
熱攪拌した。反応後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムにて抽出（２回）した。クロロホ
ルム層を芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光純薬製、Ｃ−２０
０、４０ｇ、トルエン：酢酸エチル＝１０：１）を行っ
て表題の化合物を得た。収量１．５９ｇ（収率６０．３
％）

【００６８】

【参考例３】２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン１．８４ｇ（７．
０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶
解し、氷冷した。これを水素化リチウムアルミニウム３
１９ｍｇ（８．４ｍＭ）のＴＨＦ１５ｍｌ懸濁液に氷冷
下少しづつ滴下し、同温度で２時間攪拌した後、２Ｎ−
ＨＣｌを加えｐＨを酸性にした。析出した沈澱物を濾過
し、水洗した。濾液をクロロホルムにて抽出し（２
回）、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（和光純薬製、Ｃ−２００、５０ｇ、クロロホルム：
メタノール＝２００：１）を行って表題の化合物を得
た。収量１．５５ｇ（収率１００％）

【００６９】

【参考例４】２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン１．５５ｇ（６．９８ｍ
Ｍ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し氷冷した。これに
トリエチルアミン１．１７ｍｌ（８．４ｍＭ）を加え、
メタンスルホニルクロリド０．５９ｍｌ（７．７ｍＭ）
を滴下した後、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、有機層を希炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。水層はさらにクロロホルムで抽出
し、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶媒
を留去し表題の化合物を得た。収量１．９２ｇ（収率９
１．７％）

【００７０】

【参考例５】２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン３００ｍｇ（２ｍＭ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解
し、これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）３６０μｌ（２．４ｍＭ）、
１−ブロモ−４−クロロブタン２７７μｌ（２．４ｍ
Ｍ）を加え、６０℃にて２２時間加熱攪拌した。反応
後、減圧にてＤＭＦを留去し、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム）に
て精製して、表題の化合物を得た。収量２６３ｍｇ（收
率５４．７％）

【００７１】

【参考例６】２−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン参考例２において、４−ブロモ酪酸エチルエステルの代
わりにブロモ酢酸エチルエステル１．６７ｇ（１０ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量４．０４ｇ（収率８６％）

【００７２】

【参考例７】２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン参考例３において、２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリ
ンの代わりに、２−エトキシカルボニルメトキシ−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン１．６５ｇ
（７ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を
得た。収量０．９５ｇ（収率７０％）

【００７３】

【参考例８】２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をアセトニトリル４０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍ
Ｍ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．１９ｍｌ
（２０ｍＭ）を加えて、２時間加熱還流した。不溶物を
濾去し、濾液を得、減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ
７７３４、４２ｇ、クロロホルム）にて精製して、表題
の化合物を得た。収量１．４７ｇ（收率６７％）

【００７４】

【参考例９】２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン参考例８において、１−ブロモ−３−クロロプロパンの
代わりに１−ブロモ−５−クロロペンタン１．５８ｍｌ
（１２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の目的物
を得た。収量２．４６ｇ（収率９７％）

【００７５】

【参考例１０】２−［４−（２−フタルイミド）ブトキシ］−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン１．２７ｇ（５．３ｍＭ）をジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これにフタルイミ
ドカリウム０．９８ｇ（５．３ｍＭ）を加え８０℃、２
時間加熱攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧にて溶
媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルエステルにて抽
出（２回）した。酢酸エチルエステル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去し、表題の目的物
を得た。収量１．８３ｇ（收率９８％）

【００７６】

【参考例１１】２−（４−アミノブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２−［４−（２−フタルイミド）ブトキシ］−５，６，
７，８−テトラハイドロノキサリン０．９７ｇ（２．８
ｍＭ）をメチレンクロライド２０ｍｌとメタノール３ｍ
ｌの混合溶媒に溶解し、１００％抱水ヒドラジン０．２
８ｍｌ（５．５ｍＭ）を加え室温下、４０時間撹拌し
た。不溶物を濾過し、濾液を減圧にて溶媒留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、
Ａｒｔ７７３４、２４ｇ、クロロホルム：メタノール＝
１０：１〜クロロホルム：メタノール：２８％アンモニ
ア水＝１００：１０：１）にて精製して表題の目的物を
得た。収量０．５８ｇ（收率９５％）

【００７７】

【参考例１２】２−［３−（２−フタルイミド）プロポキシ］−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン参考例１０において、２−（４−クロロブトキシ）−
５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの代わり
に２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン１．２０ｇ（５．３ｍＭ）を
用いて同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量
１．６４ｇ（收率９２％）

【００７８】

【参考例１３】２−（３−アミノプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン参考例１１において、２−［４−（２−フタルイミド）
ブトキシ］−５，６，７，８−テトラハイドロノキサリ
ンの代わりに２−［３−（２−フタルイミド）プロポキ
シ］−５，６，７，８−テトラハイドロノキサリン０．
９３ｇ（２．８ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題
の目的物を得た。収量０．３０ｇ（收率５３％）

【００７９】

【参考例１４】２−［２−（２−フタルイミド）エトキシ］−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２９１ｍｇ（１．５ｍＭ）
を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、これにトリエチルア
ミン０．２５ｍｌ（１．８ｍＭ）を加えて、氷冷下メタ
ンスルホニルクロリド０．１３ｍｌ（１．６５ｍＭ）を
滴下した後、室温で２．５時間攪拌した。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｌを加え有機層を、炭酸カリウム水溶液
で洗浄し、水層をさらにクロロホルムで抽出した。有機
層を合わせて芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶媒を留去
し、２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−
５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン４０８ｍ
ｇを得た。

【００８０】これをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
解し、フタルイミドカリウム２７８ｍｇ（１．５ｍＭ）
を加え８０℃、２時間加熱攪拌した。不溶物を濾過し、
濾液を減圧にて溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチ
ルエステルにて抽出（２回）した。酢酸エチルエステル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、Ａｒｔ７７３４、４ｇ、クロロホルム）にて
精製して表題の目的物を得た。収量１８５ｍｇ（收率３
８％）

【００８１】

【参考例１５】２−（２−アミノエトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン参考例１１において、２−［４−（２−フタルイミド）
ブトキシ］−５，６，７，８−テトラハイドロノキサリ
ンの代わりに２−［２−（２−フタルイミド）エトキ
シ］−５，６，７，８−テトラハイドロノキサリン０．
９０ｇ（２．８ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題
の目的物を得た。収量０．４１ｇ（收率７６％）

【００８２】

【実施例１】２−｛４−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ］ブトキシ｝−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物６９５〕（ラセミ体）２−（４−アミノブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン６２０ｍｇ（２．８ｍＭ）をアセ
トニトリル２０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム７７
６ｍｇ（５．６ｍＭ）、２−ブロモメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサン１．２９ｇ（５．６ｍＭ）を加え、５６
時間加熱還流した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで
洗浄して濾液を得た。減圧にて溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒ
ｔ７７３４、４６ｇ、クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）にて精製して表題の化合物を得た。収量６３５
ｍｇ（収率６０％）得られた化合物を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾取して
塩酸塩を得た。

【００８３】

【実施例２】２−｛４−［（１，２−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ルメチル）アミノ］ブトキシ｝−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン〔化合物５０５〕（ラセミ体）実施例１において、２−ブロモメチル−１，４−ベンゾ
ジオキサンの代わりに２−ブロモメチル−１，２−ジヒ
ドロベンゾフラン１．１９ｇ（５．６ｍＭ）を用いて同
様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量１４８ｍｇ
（収率１５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８４】

【実施例３】２−｛３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ］プロポキシ｝−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン〔化合物７０５〕（ラセミ体）実施例１において、２−（４−アミノブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの代わり２−
（３−アミノプロポキシ）−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン５８０ｍｇ（２．８ｍＭ）を用いて
同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量４４７ｍ
ｇ（収率４５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８５】

【実施例４】２−｛２−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ］エトキシ｝−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物７０４〕（ラセミ体）実施例１において、２−（４−アミノブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの代わり２−
（２−アミノエトキシ）−５，６，７，８−テトラハイ
ドロキノキサリン５４０ｍｇ（２．８ｍＭ）を用いて同
様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量１３４ｍｇ
（収率１４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８６】

【実施例５】２−｛２−［（１，２−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ルメチル）アミノ］エトキシ｝−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン〔化合物７０３〕（ラセミ体）実施例１において、２−（４−アミノブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリンおよび２−ブ
ロモメチル−１，４−ベンゾジオキサンの代わりに２−
（２−アミノエトキシ）−５，６，７，８−テトラハイ
ドロキノキサリン５４０ｍｇ（２．８ｍＭ）および２−
ブロモメチル−１，２−ジヒドロベンゾフラン１．１９
ｇ（５．６ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の目
的物を得た。収量１０９ｍｇ（収率１２％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８７】

【実施例６】２−｛２−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物７０
６〕（ラセミ体）実施例１において、２−（４−アミノブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリンおよび２−ブ
ロモメチル−１，４−ベンゾジオキサンの代わりに２−
（２−アミノエトキシ）−５，６，７，８−テトラハイ
ドロキノキサリン５４０ｍｇ（２．８ｍＭ）および２−
ブロモメチル−５フルオロ−１，２−ジヒドロベンゾフ
ラン１．２９ｇ（５．６ｍＭ）を用いて同様の反応を行
い、表題の目的物を得た。収量１２７ｍｇ（収率１３
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８８】

【表３】

【００８９】

【表４】

【００９０】

【表５】

【００９１】

【表６】

【００９２】

【表７】

【００９３】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 241:44 307:81） (Ｃ０７Ｄ 405/12 241:44 319:20）Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、Ｑは単結合または酸素原子
を、ｎは２〜５の整数を、＊は不斉炭素原子を示す）で
表される化合物又はその無毒性塩。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、Ｑは単結合または酸素原子
を、ｎは２〜５の整数を、＊は不斉炭素原子を示す）で
表される化合物又はその無毒性塩を有効成分として含有
することを特徴とするセロトニン神経系関連疾患治療
剤。