JPH06206873A - ２−アルコキシテトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一かまたは異なり、各々水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはトリフルオロメチル基を、ｎは２〜５の整数
を示す）で表される化合物またはその無毒性塩およびそ
れらを有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤
である。 【効果】 本発明化合物（１）およびその無毒性塩はセ
ロトニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗
不安剤、摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関連疾患
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−アルコキシ
テトラハイドロキノキサリン誘導体および抗動揺病剤、
抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安
剤、摂食障害改善剤等の医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用なことが知られており、これらの化合物について既に
多くの報告がなされている〔日本臨床４７巻、１９８９
年増刊号、第１２４１−１２４８頁、Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇ
ｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）、Ｐ．Ｒ．Ｓａｘ
ｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，
９５（１９９０）、Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐ
ｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。

【０００３】また、特開昭６３−１０７９６８号公報に
は、２−〔２−（４−置換フェニル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン誘導体が開示され、血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することが記載
されているが、セロトニン神経系に関連する有用性につ
いては記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】より優れたセロトニン
神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検索、
見出し、これを提供することが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決することを目的とし、種々の化合物を合成し、
それらの薬理作用について検討していたところ、下記式
（１）で表される２−アルコキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン誘導体は、文献未記載であ
り、優れたセロトニン１Ａレセプタ−親和性および優れ
た薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の第１の目的は次の一般式（１）

【０００６】

【化３】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一かまたは異なり、各々水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはトリフルオロメチル基を、ｎは２〜５の整数
を示す）で表される化合物またはその無毒性塩を提供す
るものである。

【０００７】また、本発明の第２の目的は、前記の一般
式（１）で表される化合物またはその無毒性塩を有効成
分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するも
のである。本発明化合物（１）は、例えば、不活性溶媒
中、一般式（２）

【０００８】

【化４】 （式中、Ｘはアルキル化のための反応性脱離基を示し、
ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物と一般式
（３）

【０００９】

【化５】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記と同じ意味を示す）で表
される化合物を反応させることにより製造される。

【００１０】上記一般式（２）における基Ｘはアルキル
化のための反応性脱離基を示すが、脱離基とは、上記化
合物（３）との反応性を高め、脱離しうる基を意味し、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のハ
ロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等
のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基等が例示
される。上記化合物（２）は、文献未記載の新規化合物
であって、例えば、式（４）

【００１１】

【化６】 で表される化合物をメタノールなどのアルコール溶媒
中、ナトリウムメトキサイド等のアルカリ金属アルコキ
サイドと反応せしめ、次いで、アルコールを減圧留去す
るか、又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属
物と反応させることにより、一般式（５）

【００１２】

【化７】 （式中、Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原
子を示す）で表される化合物を得、該化合物（５）に一
般式（６） Ｙ−（ＣＨ₂ ）_{n -1}−ＣＯＯＲ₃ （６） （式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ₃ は低級アルキル基を
示し、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物を
不活性溶媒中にて反応せしめて一般式（７）

【００１３】

【化８】 （式中、Ｒ₃ およびｎは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる化合物を得、該化合物（７）を不活性溶媒中還元剤
で還元して一般式（８）

【００１４】

【化９】 （式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
を得、該化合物（８）の水酸基を不活性溶媒中チオニル
クロライド等のハロゲン化剤又はメタンスルホニルクロ
ライド等のスルホニル化剤と反応せしめて、脱離基Ｘに
変換することにより得られる。

【００１５】また、前記化合物（２）は前記化合物
（４）を一般式（９） Ｙ−（ＣＨ₂ ）ｎ−Ｚ （９） （式中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｙおよびｎは前記と
同じ意味を示す）で表される化合物と不活性溶媒中にて
反応せしめることにより得ることもできる。

【００１６】前記の化合物（７）および化合物（８）は
文献未記載の新規化合物である。上記の反応において使
用される化合物（４）は公知の化合物であって、特開昭
６３−１０７９６８号公報に記載されている方法に準じ
て合成できる。また化合物（６）および化合物（９）は
公知の化合物であって、試薬カタログに掲載されてい
る。

【００１７】化合物（４）から化合物（５）を得る反応
に用いられるアルカリ金属試薬としては、リチウムメト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、カリウム−ｔーブトキサイド、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アル
コキサイドまたは水素化アルカリ金属物等が挙げられ
る。

【００１８】該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物
（４）と基本的に当量でよいが、通常はやや過剰に使用
される。化合物（４）から化合物（５）を得る反応に用
いられる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアル
コールが挙げられる。

【００１９】上記の反応は、−１０℃から室温下で行え
ばよい。通常は−５°〜０°で行われる。反応時間は１
０分間〜１時間で反応が終了する。溶媒量は適宜の量を
選択すればよいが、化合物（４）の５〜１００倍の容量
が例示される。

【００２０】次に、得られた化合物（５）に化合物
（６）を反応させるのであるが、この反応で使用される
化合物（６）の例としては、ブロモ酢酸メチルまたはエ
チルエステル、クロロ酢酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−ブロモプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−クロロプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、４−ブロモ酪酸メチルまたはエチルエステル、４−
クロロ酪酸メチルまたはエチルエステル、５−ブロモ吉
草酸メチルまたはエチルエステル、５−クロロ吉草酸メ
チルまたはエチルエステル等が挙げられる。

【００２１】上記反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定され
ないが、好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよいが、化
合物（６）の１０〜２００倍の容量が例示される。化合
物（６）の使用割合は化合物（５）と基本的には当量で
よいが、通常はやや過剰に使用される。

【００２２】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃で行われる。反応時間は
化合物（５）と化合物（６）の組合せや、反応温度等に
より適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して終
了すればよいが、通常、１時間〜１日で反応が終了す
る。次に、得られた化合物（７）を還元剤で還元して化
合物（８）を得るのであるが、この還元反応において使
用される還元剤としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド等の水素化アルカリ金属物が挙げられる。

【００２３】還元剤の使用割合は化合物（７）と基本的
には当量でよいが、通常は１〜５当量、特に好ましくは
１〜２当量用いるとよい。上記還元反応に用いられる不
活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、特に限定されないが、好ましい溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げら
れる。溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物
（７）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００２４】上記の反応は、−２０℃から室温条件下に
て行えばよく、例えば−１０℃〜１０℃で行われる。反
応時間は反応温度などにより影響されるが、反応が充分
進行したことを確認して終了すればよい。通常は１時間
〜１日で反応が終了する。次に、得られた化合物（８）
を化合物（２）に変換するには、従来公知の方法を用い
ればよい。例えば、水酸基をハロゲン原子に変換するに
は、チオニルクロライド、五塩化リン等のハロゲン化剤
でハロゲン化すればよい。

【００２５】また、水酸基をメタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基に変換するには、それぞれに対応するアルキルス
ルホニルクロライドまたはアリールスルホニルクロライ
ド、例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド等を使用すればよい。

【００２６】上記の変換反応は、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行えばよく、ハ
ロゲン化剤は、化合物（８）の１〜１．２当量程度を使
用すればよい。この変換反応は、室温またはそれより低
い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時間〜１日行え
ばよい、溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、好まし
くは化合物（８）の５〜１００倍の容量が例示される。

【００２７】前記において、前記化合物（２）を得る別
法として、前記化合物（４）と前記化合物（９）を反応
させる方法を挙げた。この反応に使用される化合物
（９）の例としては、１，２−ジブロモエタン、１，２
−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、
１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジクロロプロパ
ン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１，４−ジブロ
モブタン、１，４−ジクロロブタン、１−ブロモ−４−
クロロブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジ
クロロペンタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン等の
ジハロゲン化アルカンが挙げられる。

【００２８】化合物（４）と化合物（９）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙
げられる。不活性溶媒量は適宜の量を選択すればよい
が、化合物（４）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００２９】また、上記反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましい。この脱酸剤としては、無機また
は有機の塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
第３級アミン等が挙げられる。さらに、上記反応におい
ては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのような反応
促進剤を添加してもよい。

【００３０】化合物（４）と化合物（９）の使用割合は
基本的には当量で反応せしめればよいが、通常は化合物
（９）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜２．０当
量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物（９）と当
量を用いることが好ましい。上記の反応は、室温でも進
行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒還流条件
下にて行うことが好ましい。反応時間は、化合物（４）
と化合物（９）の組合せや反応温度等により影響される
が、反応が充分に進行したことを確認して終了すればよ
い。通常は１時間〜数日で反応は完了する。

【００３１】このようにして得られた化合物（２）に化
合物（３）を反応させて本発明の目的化合物（１）を得
るのであるが、この反応で使用される化合物（３）とし
ては、一般式（３）におけるＲ₁ およびＲ₂ 基が同一か
または異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基
として定義される化合物である。上記で定義されるハロ
ゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
を意味する。

【００３２】低級アルキル基は分鎖を有してもよい炭素
数１〜４個のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等が挙げられ
る。低級アルコキシ基は分鎖を有していてもよい炭素数
１〜４個のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等
が挙げられる。

【００３３】上記の化合物（３）は公知物質であり、そ
の多くは市販されており、試薬カタログなどより入手可
能である。また、公知の方法により合成することができ
る。化合物（２）と化合物（３）との反応に用いられる
不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であ
ればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ
る。溶媒量は、適宜の量を選択すればよいが、化合物
（２）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００３４】上記反応においては、脱酸剤を存在させる
ことが好ましい。この脱酸剤としては無機または有機の
塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の第３
級アミン等が例示される。

【００３５】上記反応においては、化合物（２）と化合
物（３）は基本的には当量反応せしめればよいが、通常
は化合物（３）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物
（３）と当量を用いることが好ましい。上記反応は、室
温でも進行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒
還流条件下にて行うことが好ましい。

【００３６】反応時間は、化合物の組合せや反応温度等
により適宜選択し、反応が充分に進行したことを薄層ク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等によ
り確認して適宜終了すればよい。通常は１時間〜数日で
反応は完了する。化合物（２）と化合物（３）との反応
液から目的の化合物（１）を採取するには、反応液中の
不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルなど
のカラムクロマトグラフイーにより分離精製することに
より行われる。

【００３７】本発明の目的化合物（１）の製造に使用さ
れる化合物（２）およびその前駆化合物は、各々各反応
物中から精製してもしなくてもよいが、精製する場合に
は、例えば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロ
マトグラフイーなどの公知の精製法により精製すること
が好ましい。本発明の目的化合物（１）の具体例として
は、例えば、次の表１に示す化合物を挙げることができ
る。

【００３８】

【表１】

【００３９】本発明化合物（１）は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される無毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００４０】これらの塩を本発明化合物（１）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によつて製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（１）に１当量
以上の塩酸／メタノール溶液を加え、塩酸塩を析出さ
せ、これを回収すればよい。塩が析出し難い場合は、こ
れにジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００４１】かくして得られた本発明化合物（１）およ
びその無毒性塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプ
ターに高い親和性を有し、さらに動物実験によつて抗動
揺病作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用す
ることが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治
療剤となしうるものであるが、このような治療剤を調製
するには、本発明化合物（１）またはその無毒性塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組合せ、公知方法により
製剤化すればよい。

【００４２】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すればよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日
当り、化合物（１）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ程度である。

【００４３】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製に当たつては、澱粉、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加食
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤等を用いることができる。

【００４４】また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができ
る。非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どを用いることができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、
防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよ
い。

【００４５】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）およびその無
毒性塩について、その薬理作用を検討した結果を示す。
試験する本発明化合物（１）は実施例記載の化合物番号
で表示し、その塩酸塩の形で使用した。

【００４６】１．セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプ
ターに対する親和性 （１）実験方法 （Ａ）ラツト海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラツト（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロニトンを分解するために、懸濁液を３
０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００ｇ、
１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００４７】（Ｂ） ³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法 上記で調製したラツト海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白量）と ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾
過することにより反応を停止させ、フィルターにて吸着
した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００４８】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。 結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロツトし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合阻害する濃度）を
求めた。

【００４９】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝ＩＣ５０÷（１＋〔Ｌ〕／Ｋｄ） 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ） Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ） ＩＣ５０；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する薬物濃度

【００５０】（２）測定結果 セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ
値を測定した結果は、表２の通りである。

【００５１】

【表２】

【００５２】２．抗動揺病作用 （１）測定方法 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている〔生体の科学４１，５３８（１９９
０）〕。スンクスに単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し最終的に
嘔吐を引き起こす。

【００５３】動揺病の発生原因としては、視覚と平衡感
覚などの情報間に異常が起きたり、過去に記憶されてい
ない刺激を感じたときに生じるといわれており、内耳一
前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると
考えられている。従って、薬物によりこの嘔吐を抑える
ことができれば、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、
抗めまい剤等として有用である。

【００５４】スンクスに被験化合物を腹腔内投与し、そ
の３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈｚの加速度刺激を与
え嘔吐の発現有無を１０分間観察した。 （２）測定結果 スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は、表
３の通りである。本発明化合物は化合物番号で示す。

【００５５】

【表３】

【００５６】以上の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は１００％動揺病を呈し、刺激開始後２分以内に嘔吐
を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（１）塩
酸塩を投与すると、嘔吐の発現は完全に阻止され、これ
らの化合物は抗動揺病剤、制吐剤、抗宇宙酔い剤、抗め
まい剤等として有用である。尚、本発明化合物（１）塩
酸塩のいずれの化合物もマウス３匹に５０ｍｇ／ｋｇ腹
腔内投与で死亡例を認めず、安全性の高いことが確認さ
れた。

【００５７】上記の結果の通り、本発明の化合物（１）
（塩酸塩）は、セロトニン１Ａレセプターに対し強い親
和性を示し、抗動揺剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用である。

【００５８】

【実施例】次に、本発明の目的化合物（１）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し、実施例およ
び参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。尚、各
参考例および各実施例で得られた目的化合物の物性、即
ち核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析の結果は後記の
表４および表５に記載する。

【００５９】参考例 １ ２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン グリシンアミド塩酸塩１１．０５ｇ（０．１Ｍ）をメタ
ノール２００ｍｌに溶解し、これに−３０℃以下に冷却
下シクロヘキサン−１，２−ジオン１３．４４ｇ（０．
１２Ｍ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた後、１
２．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを滴下した。滴下
後、−３０℃以下で３０分、更に室温で３時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸２５ｍｌを加え、１０分間攪拌した
後、重曹１５ｇを加えた。反応混合物を減圧下で溶媒を
留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をアセトンより再結晶して表題の化合
物を得た。収量９．３６ｇ（収率６２．４％）

【００６０】参考例 ２ ２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン ２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をメタノール３０ｍｌ
に溶解し、１規定ナトリウムメトキサイドのメタノール
溶液１０ｍｌを加え、減圧にて溶媒を留去し、ナトリウ
ム塩とした。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）３０ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル１．９５ｇ（１０ｍＭ）を加え、１００℃にて一夜加
熱攪拌した。反応後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムにて抽出（２回）した。クロロホ
ルム層を芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光純薬製、Ｃ−２０
０、４０ｇ、トルエン：酢酸エチル＝１０：１）を行っ
て表題の化合物を得た。収量１．５９ｇ（収率６０．３
％）

【００６１】参考例 ３ ２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン ２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン１．８４ｇ（７．
０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶
解し、氷冷した。これを水素化リチウムアルミニウム３
１９ｍｇ（８．４ｍＭ）のＴＨＦ１５ｍｌ懸濁液に氷冷
下少しづつ滴下し、同温度で２時間攪拌した後、２Ｎ−
ＨＣｌを加えｐＨを酸性にした。析出した沈澱物を濾過
し、水洗した。濾液をクロロホルムにて抽出し（２
回）、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（和光純薬製、Ｃ−２００、５０ｇ、クロロホルム：
メタノール＝２００：１）を行って表題の化合物を得
た。収量１．５５ｇ（収率１００％）

【００６２】参考例 ４ ２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン ２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン１．５５ｇ（６．９８ｍ
Ｍ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し氷冷した。これに
トリエチルアミン１．１７ｍｌ（８．４ｍＭ）を加え、
メタンスルホニルクロリド０．５９ｍｌ（７．７ｍＭ）
を滴下した後、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、有機層を希炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。水層はさらにクロロホルムで抽出
し、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶媒
を留去し表題の化合物を得た。収量１．９２ｇ（収率９
１．７％）

【００６３】参考例 ５ ２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン ２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン３００ｍｇ（２ｍＭ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解
し、これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）３６０μｌ（２．４ｍＭ）、
１−ブロモ−４−クロロブタン２７７μｌ（２．４ｍ
Ｍ）を加え、６０℃にて２２時間加熱攪拌した。反応
後、減圧にてＤＭＦを留去し、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム）に
て精製して、表題の化合物を得た。収量２６３ｍｇ（收
率５４．７％）

【００６４】参考例 ６ ２−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン 参考例２において、４−ブロモ酪酸エチルエステルの代
わりにブロモ酢酸エチルエステル１．６７ｇ（１０ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量４．０４ｇ（収率８６％）

【００６５】参考例 ７ ２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン 参考例３において、２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリ
ンの代わりに、２−エトキシカルボニルメトキシ−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン１．６５ｇ
（７ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を
得た。収量０．９５ｇ（収率７０％）

【００６６】参考例 ８ ２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン ２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をアセトニトリル４０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍ
Ｍ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．１９ｍｌ
（２０ｍＭ）を加えて、２時間加熱還流した。不溶物を
濾去し、濾液を得、減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ
７７３４、４２ｇ、クロロホルム）にて精製して、表題
の化合物を得た。収量１．４７ｇ（收率６７％）

【００６７】参考例 ９ ２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン 参考例８において、１−ブロモ−３−クロロプロパンの
代わりに１−ブロモ−５−クロロペンタン１．５８ｍｌ
（１２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物
を得た。収量２．４６ｇ（収率９７％）

【００６８】実施例 １ ２−〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイド
ロキノキサリン〔化合物３０２〕 ２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン３００ｍｇ
（１ｍＭ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、炭酸カ
リウム２０８ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン２３１ｍｇ（１．２ｍＭ）を加
え、１５時間加熱還流した。不溶物を濾過し、アセトニ
トリルで洗浄して濾液を得た後、減圧にて溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メル
ク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム：メタ
ノール＝２００：１）にて精製して、表題の化合物を得
た。収量３８９ｍｇ（収率９８．２％） 得られた化合物を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾取して
塩酸塩を得た。

【００６９】実施例 ２ ２−〔４−｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイド
ロキノキサリン〔化合物３０３〕 実施例１において、１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラ
ジン塩酸塩２６０ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様の反
応を行い、表題の化合物を得た。収量２０８ｍｇ（収率
５４．２％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７０】実施例 ３ ２−〔４−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン〔化合物３０４〕 実施例１において、１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンの代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン２７６ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様
の反応を行い表題の化合物を得た。収量４０１ｍｇ（収
率９２．４％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７１】実施例 ４ ２−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロ
キノキサリン〔化合物３０５〕 実施例１において、１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンの代わりに１−（３−メチルフェニル）ピペラジ
ン２塩酸塩２９９ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様の反
応を行い、表題の化合物を得た。収量１８８ｍｇ（収率
４９．５％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７２】実施例 ５ ２−｛４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブトキ
シ｝−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン
〔化合物４９４〕 ２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２４１ｍｇ（１ｍＭ）をアセトニ
トリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８ｍ
ｇ（１．５ｍＭ）、１−フェニルピペラジン１９５ｍｇ
（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナトリウム１４９ｍｇ（１
ｍＭ）を加え、２３時間加熱還流した。不溶物を濾過
し、アセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、減圧にて
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロ
ホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、表題の
化合物を得た。収量２２８ｍｇ（収率６１％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７３】実施例 ６ ２−〔４−｛４−（２，３−キシリル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン〔化合物４９５〕 実施例５において、１−フェニルピペラジンの代わりに
１−（２，３−キシリル）ピペラジン塩酸塩２７２ｍｇ
（１．２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合
物を得た。収量２６４ｍｇ（収率６７％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７４】実施例 ７ ２−〔２−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイド
ロキノキサリン〔化合物５２２〕 ２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２９１ｍｇ（１．５ｍＭ）
を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、これにトリエチルア
ミン０．２５ｍｌ（１．８ｍＭ）を加えて、氷冷下メタ
ンスルホニルクロライド０．１３ｍｌ（１．６５ｍＭ）
を滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。反応液にク
ロロホルムを加え、有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、水層を更にクロロホルムで抽出した。

【００７５】有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過後、減圧濃縮して２−（２−メタンスルホニ
ルオキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロ
キノキサリン４０８ｍｇを得た。これをアセトニトリル
１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．３１ｇ（２．２５
ｍＭ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３４
６ｍｇ（１．８ｍＭ）を加え、２４時間加熱還流した。
不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を得た
後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、２
０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精
製し、表題の化合物を得た。収量５３２ｍｇ（収率９６
％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７６】実施例 ８ ２−〔３−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロポキシ〕−５，６，７，８−テトラハイ
ドロキノキサリン〔化合物５１９〕 ２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２２７ｍｇ（１ｍＭ）をアセト
ニトリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８
ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン２３１ｍｇ（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナトリ
ウム１４９ｍｇ（１ｍＭ）を加え、２６時間加熱還流し
た。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を
得た後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３
４、２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製し、表題の化合物を得た。収量５３ｍｇ（収率
１４％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７７】実施例 ９ ２−〔５−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ペントキシ〕−５，６，７，８−テトラハイ
ドロキノキサリン〔化合物５１３〕 ２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２５５ｍｇ（１ｍＭ）をアセト
ニトリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８
ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン２３１ｍｇ（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナトリ
ウム１４９ｍｇ（１ｍＭ）を加え、２５時間加熱還流し
た。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を
得た後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３
４，２０ｇ クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製し、表題の化合物を得た。収量２５８ｍｇ（収
率６３％） 実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７８】

【表４】

【００７９】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 7431−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一かまたは異なり、各々水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基またはトリフルオロメチル基を、ｎは２〜５の整数
   を示す）で表される化合物またはその無毒性塩。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一かまたは異なり、各々水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基またはトリフルオロメチル基を、ｎは２〜５の整数
   を示す）で表される化合物またはその無毒性塩を有効成
   分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤。