JPH06199815A

JPH06199815A - ２−アルコキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH06199815A
Application number: JP27707593A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Watanabe; 秀之渡辺; Masao Yaso; 昌夫八十; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1994-07-19

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₂
は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基もし
くはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基、また
は１〜２個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されていてもよいピリミジニル基を、ｎは２〜５
の整数を示す）で表される化合物またはその無毒性塩お
よびそれらを有効成分とするセロトニン神経系関連疾患
治療剤である。【効果】化合物（１）およびその無毒性塩は、セロト
ニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗動揺病剤、
抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安
剤、摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関連疾患治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−アルコキシ
−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン誘導体
および抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい
剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等の医薬用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用なことが知られており、これらの化合物について既に
多くの報告がなされている〔日本臨床４７巻、１９８９
年増刊号、第１２４１−１２４８頁、Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇ
ｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）、Ｐ．Ｒ．Ｓａｘ
ｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，
９５（１９９０）、Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ，ｅｔａ
ｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐ
ｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。また、特開昭６
３−１０７９６８号公報には、２−〔２−（４−置換フ
ェニル−１−ピペラジニル）エトキシ〕−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリン誘導体が開示され、血
小板凝集抑制作用、血管拡張作用、過酸化脂質生成抑制
作用を有することが記載されているが、セロトニン神経
系に関連する有用性については記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】より優れたセロトニン
神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検索、
見出し、これを提供することが望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決することを目的とし、種々の化合物を合成し、
それらの薬理作用について検討していたところ、下記式
（１）で表される２−アルコキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン誘導体は文献未記載であり、
優れたセロトニン１Ａレセプタ−親和性および優れた薬
理作用を有することを見出し、本発明を完成した。従っ
て、本発明の第１の目的は次の一般式（１）

【０００５】

【化３】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₂
は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基もし
くはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基、また
は１〜２個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されていてもよいピリミジニル基を、ｎは２〜５
の整数を示す）で表される化合物またはその無毒性塩を
提供するものである。

【０００６】また、本発明の第２の目的は、前記の一般
式（１）で表される化合物またはその無毒性塩を有効成
分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するも
のである。本発明化合物（１）は、例えば、不活性溶媒
中、一般式（２）

【０００７】

【化４】（式中、Ｘはアルキル化のための反応性脱離基を示し、
Ｒ₁およびｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合
物と一般式（３）

【０００８】

【化５】（式中、Ｒ₂は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を反応させることにより製造される。

【０００９】上記一般式（２）におけるＲ₁基で定義さ
れる低級アルキル基は、分鎖を有していてもよい炭素数
１〜６個のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。

【００１０】また、基Ｘはアルキル化のための反応性脱
離基を示すが、脱離基とは、上記化合物（３）との反応
性を高め、脱離しうる基を意味し、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子のハロゲン原子や、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルまたはア
リールスルホニルオキシ基等が例示される。上記化合物
（２）は文献未記載の新規化合物であって、例えば、一
般式（４）

【００１１】

【化６】（式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物をメタノールなどのアルコール溶媒中、ナトリウムメ
トキサイド等のアルカリ金属アルコキサイドと反応せし
め、次いで、アルコールを減圧留去するか、またはテト
ラヒドロフランなどの有機溶媒中、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の水素化アルカリ金属物と反応させる
ことにより、一般式（５）

【００１２】

【化７】（式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示し、Ｍはナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属原子を示す）で表される
化合物を得、該化合物（５）に一般式（６）Ｙ−（ＣＨ₂）_n-1−ＣＯＯＲ₃ （６）（式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ₃は低級アルキル基を
示し、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物を
不活性溶媒中にて反応せしめて一般式（７）

【００１３】

【化８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびｎは前記と同じ意味を示す）
で表される化合物を得、該化合物（７）を不活性溶媒中
還元剤で還元して一般式（８）

【００１４】

【化９】（式中、Ｒ₁およびｎは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる化合物を得、該化合物（８）の水酸基を不活性溶媒
中チオニルクロライド等のハロゲン化剤またはメタンス
ルホニルクロライド等のスルホニル化剤と反応せしめ
て、脱離基Ｘに変換することにより得られる。

【００１５】また、前記化合物（２）は前記化合物
（４）を一般式（９）Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ（９）（式中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｙおよびｎは前記と
同じ意味を示す）で表される化合物と不活性溶媒中にて
反応せしめることにより得ることもできる。前記の化合
物（７）および化合物（８）は文献未記載の新規化合物
である。

【００１６】上記の反応において使用される化合物
（４）は公知の化合物であって、特開昭６３−１０７９
６８号公報に記載されているか、または同文献記載の方
法に準じて合成できる。また化合物（６）および化合物
（９）は公知の化合物であって、試薬カタログに掲載さ
れている。

【００１７】化合物（４）から化合物（５）を得る反応
に用いられるアルカリ金属試薬としては、リチウムメト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、カリウム−ｔーブトキサイド、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アル
コキサイドまたは水素化アルカリ金属物等が挙げられ
る。該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物（４）と基
本的に当量でよいが、通常はやや過剰に使用される。

【００１８】化合物（４）から化合物（５）を得る反応
に用いられる反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの
アルコールが挙げられる。上記の反応は、−１０℃から
室温下で行えばよい。通常は、−５°〜０°で行われ
る。反応時間は１０分間〜１時間で反応が終了する。溶
媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物（４）の５
〜１００倍の容量が例示される。

【００１９】次に、得られた化合物（５）に化合物
（６）を反応させるのであるが、この反応で使用される
化合物（６）の例としては、ブロモ酢酸メチルまたはエ
チルエステル、クロロ酢酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−ブロモプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−クロロプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、４−ブロモ酪酸メチルまたはエチルエステル、４−
クロロ酪酸メチルまたはエチルエステル５−ブロモ吉草
酸メチルまたはエチルエステル、５−クロロ吉草酸メチ
ルまたはエチルエステル等が挙げられる。

【００２０】上記反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定され
ないが、好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよいが、化
合物（６）の１０〜２００倍の容量が例示される。化合
物（６）の使用割合は化合物（５）と基本的には当量で
よいが、通常はやや過剰に使用される。

【００２１】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃で行われる。反応時間は
化合物（５）と化合物（６）の組合せや、反応温度等に
より適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して終
了すればよいが、通常、１時間〜１日で反応が終了す
る。

【００２２】次に、得られた化合物（７）を還元剤で還
元して化合物（８）を得るのであるが、この還元反応に
おいて使用される還元剤としては、リチウムアルミニウ
ムハイドライド等の水素化アルカリ金属物が挙げられ
る。還元剤の使用割合は化合物（７）と基本的には当量
でよいが、通常は１〜５当量、特に好ましくは１〜２当
量用いるとよい。

【００２３】上記還元反応に用いられる不活性溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば、特に限定
されないが、好ましい溶媒としては、例えばテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。溶媒量
は適宜の量を選択すればよいが、化合物（７）の１０〜
２００倍の容量が例示される。

【００２４】上記の反応は、−２０℃から室温条件下に
て行えばよく、例えば−１０℃〜１０℃で行われる。反
応時間は反応温度などにより影響されるが、反応が充分
進行したことを確認して終了すればよい。通常は１時間
〜１日で反応が終了する。次に、得られた化合物（８）
を化合物（２）に変換するには、従来公知の方法を用い
ればよい。例えば、水酸基をハロゲン原子に変換するに
は、チオニルクロライド、五塩化リン等のハロゲン化剤
でハロゲン化すればよい。

【００２５】また、水酸基をメタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基に
変換するには、それぞれに対応するアルキルスルホニル
クロライドまたはアリールスルホニルクロライド、例え
ばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド等を使用すればよい。

【００２６】上記の変換反応は、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行えばよく、ハ
ロゲン化剤は、化合物（８）の１〜１．２当量程度を使
用すればよい。この変換反応は、室温またはそれより低
い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時間〜１日行え
ばよい、溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、好まし
くは化合物（８）の５〜１００倍の容量が例示される。

【００２７】前記において、前記化合物（２）を得る別
法として、前記化合物（４）と前記化合物（９）を反応
させる方法を挙げた。この反応に使用される化合物
（９）の例としては、１，２−ジブロモエタン、１，２
−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、
１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジクロロプロパ
ン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１，４−ジブロ
モブタン、１，４−ジクロロブタン、１−ブロモ−４−
クロロブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジ
クロロペンタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン等の
ジハロゲン化アルカンが挙げられる。

【００２８】化合物（４）と化合物（９）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙
げられる。不活性溶媒量は適宜の量を選択すればよい
が、化合物（４）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００２９】また、上記反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましい。この脱酸剤としては、無機また
は有機の塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
第３級アミン等が挙げられる。さらに、上記反応におい
ては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのような反応
促進剤を添加してもよい。

【００３０】化合物（４）と化合物（９）の使用割合は
基本的には当量で反応せしめればよいが、通常は化合物
（９）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜２．０当
量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物（９）の１
〜２当量を用いることが好ましい。上記反応は、室温で
も進行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒還流
条件下にて行うことが好ましい。反応時間は、化合物
（４）と化合物（９）の組合せや反応温度等により影響
されるが、反応が充分に進行したことを確認して終了す
ればよい。通常は１時間〜数日で反応は完了する。

【００３１】このようにして得られた化合物（２）に化
合物（３）を反応させて本発明の目的化合物（１）を得
るのであるが、この反応で使用される化合物（３）とし
ては、一般式（３）におけるＲ₂基が１〜３個のハロゲ
ン原子、低級アルキル基、トリフルオルメチル基、低級
アルコキシ基、カルバモイル基もしくはシアノ基で置換
されていてもよいピリジル基、または１〜２個の低級ア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていても
よいピリミジニル基として定義される化合物である。

【００３２】上記で定義されるハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子を意味する。低級ア
ルキル基は分鎖を有してもよい炭素数１〜４個のアルキ
ル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基等が挙げられる。低級アルコキシ
基は分鎖を有していてもよい炭素数１〜４個のアルコキ
シ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられる。

【００３３】上記の化合物（３）は公知物質であり、そ
の多くは市販されており、また、公知の方法により合成
することができる。化合物（２）と化合物（３）との反
応に用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であればよく、特に限定されないが、好まし
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン
等が挙げられる。溶媒量は、適宜の量を選択すればよい
が、化合物（２）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００３４】上記反応においては、脱酸剤を存在させる
ことが好ましい。この脱酸剤としては無機または有機の
塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の第３
級アミン等が例示される。

【００３５】上記反応においては、化合物（２）と化合
物（３）は基本的には当量反応せしめればよいが、通常
は化合物（３）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物
（３）の１〜２当量を用いることが好ましい。

【００３６】上記反応は室温でも進行し得るが、通常は
加熱条件下、例えば、溶媒還流条件下にて行うことが好
ましい。反応時間は、化合物の組合せや反応温度等によ
り適宜選択し、反応が充分に進行したことを薄層クロマ
トグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等により確
認して適宜終了すればよい。通常は１時間〜数日で反応
は完了する。化合物（２）と化合物（３）との反応液か
ら目的の化合物（１）を採取するには、反応液中の不溶
物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルなどのカ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
行われる。

【００３７】本発明の目的化合物（１）の製造に使用さ
れる化合物（２）およびその前駆化合物は、各々各反応
物中から精製してもしなくてもよいが、精製する場合に
は、例えば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロ
マトグラフイーなどの公知の精製法により精製すること
が好ましい。本発明の目的化合物（１）の具体例として
は、例えば、次の表１に示す化合物を挙げることができ
る。

【００３８】

【表１】

【００３９】本発明化合物（１）は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される無毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００４０】これらの塩を本発明化合物（１）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によつて製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（１）に１当量
以上の塩酸／メタノール溶液を加え、塩酸塩を析出さ
せ、これを回収すればよい。塩が析出し難い場合には、
これにジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えて析出さ
せてもよい。

【００４１】かくして得られた本発明化合物（１）およ
びその無毒性塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプ
ターに高い親和性を有し、さらに動物実験によつて抗動
揺病作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用す
ることが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治
療剤となしうるものであるが、このような治療剤を調製
するには、本発明化合物（１）またはその無毒性塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組合せ、公知方法により
製剤化すればよい。

【００４２】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すればよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日
当り、化合物（１）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ程度である。

【００４３】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製に当たつては、澱粉、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加食
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤等を用いることができる。

【００４４】また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができ
る。非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どを用いることができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、
防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよ
い。

【００４５】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）およびその無
毒性塩について、その薬理作用を検討した結果を示す。
試験する本発明化合物（１）は実施例記載の化合物番号
で表示し、その塩酸塩の形で使用した。

【００４６】１．セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプ
ターに対する親和性（１）実験方法（Ａ）ラツト海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラツト（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロニトンを分解するために、懸濁液を３
０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００ｇ、
１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００４７】（Ｂ）³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラツト海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白量）と³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾
過することにより反応を停止させ、フィルターにて吸着
した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００４８】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロツトし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合阻害する濃度）を
求めた。

【００４９】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。Ｋｉ＝ＩＣ５０÷（１＋〔Ｌ〕／Ｋｄ）〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ５０；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する薬物濃度

【００５０】（２）測定結果セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ
値を測定した結果は、表２の通りである。

【００５１】

【表２】

【００５２】２．抗動揺病作用（１）測定方法実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている〔生体の科学４１，５３８（１９９
０）〕。スンクスに単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し、最終的
に嘔吐を引き起こす。

【００５３】動揺病の発生原因としては、視覚と平衡感
覚などの情報間に異常が起きたり、過去に記憶されてい
ない刺激を感じたときに生じるといわれており、内耳一
前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると
考えられている。従って、薬物によりこの嘔吐を抑える
ことができれば、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、
抗めまい剤等として有用である。スンクスに被験化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を１０分間観察
した。

【００５４】（２）測定結果スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は表３
の通りである。本発明化合物は化合物番号で示す。

【００５５】

【表３】

【００５６】以上の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は１００％動揺病を呈し、刺激開始後２分以内に嘔吐
を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（１）塩
酸塩を投与すると、嘔吐の発現は完全に阻止され、これ
らの化合物は抗動揺病剤、制吐剤、抗宇宙酔い剤、抗め
まい剤等として有用である。

【００５７】３．薬物誘発嘔吐の抑制作用シスプラチンおよびニコチンは催吐作用があることが知
られている。そこで本発明化合物（１）塩酸塩がこれら
薬物誘発嘔吐に対して抑制作用を有するかについて検討
した。スンクス４匹にシスプラチン（２０ｍｇ／ｋｇ、
腹腔内投与）を投与すると全例で投与後４０〜７０分の
間に１０〜２０回の嘔吐を観察した。

【００５８】化合物番号３００の本発明化合物（塩酸
塩）（０．３ｍｇ／ｋｇ）をシスプラチン投与３０分前
に腹腔内投与すると、シスプラチンによる嘔吐は完全に
抑制された。またスンクス４匹にニコチン（４ｍｇ／ｋ
ｇ）を皮下投与すると全例で投与後３〜１０分の間に１
１〜２９回の嘔吐が誘発された。あらかじめニコチン投
与３０分前に化合物番号３００の本発明化合物（塩酸
塩）（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与すると、このニコチ
ン誘発嘔吐は完全に抑制された。

【００５９】シスプラチンは制癌剤として使用される
が、その副作用として嘔吐を引き起こし大きな問題とな
っている。本発明化合物がこのシスプラチン誘発嘔吐を
抑制したことから、本発明化合物は制癌剤投与による嘔
吐の予防薬として有用である。現在５−ＨＴ３遮断薬で
あるオンダンセトロンなどがこのシスプラチン誘発嘔吐
に有効であることが知られているが、その他の薬物誘発
嘔吐や動揺病には効果がないことも知られている。化合
物番号３００の本発明化合物（塩酸塩）はニコチン誘発
嘔吐や動揺病に対しても有効であり、用途の広い優れた
制吐剤として有用である。

【００６０】４．抗うつ作用（ラット強制水泳）ラットを水槽に入れるとそこから逃れようと必死にもが
く（強制水泳）、しかし逃れられないと判断すると泳ぐ
のをやめ不動の状態に陥る。ところが、抗うつ薬を投与
すると逃れようと泳ぐ動作が増強され、逆に不動状態が
短縮されることが知られている。

【００６１】また、薬物による強制水泳による不動時間
の短縮と臨床的な抗うつ作用が良く相関するため、抗う
つ薬の開発においてラット強制水泳は最も信頼できるス
クリーニング法である。実験にはウイスター系雄性ラッ
トを用い、化合物番号３００の本発明化合物（塩酸塩）
を腹腔内投与し、その３０分後にラットを水槽に入れ６
分間の行動を観察し、その間の不動時間を測定した。そ
の結果は表４に示したように、化合物番号３００の本発
明化合物（塩酸塩）（１、１０ｍｇ／ｋｇ）は著明にラ
ット不動時間を短縮し、抗うつ作用が認められた。

【００６２】

【表４】尚、本発明化合物（１）塩酸塩のいずれの化合物もマウ
ス３匹に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、
安全性の高いことが確認された。

【００６３】上記の結果の通り、本発明の化合物（１）
（塩酸塩）は、セロトニン１Ａレセプターに対し強い親
和性を示し、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗め
まい剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として
有用である。

【００６４】

【実施例】次に本発明の目的化合物（１）およびその塩
酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および参
考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。尚、各参考
例および各実施例で得られた目的化合物の物性、即ち核
磁気共鳴スペクトルおよび質量分析の結果は、後記の表
９ないし表１４に記載する。

【００６５】参考例１２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリングリシンアミド塩酸塩１１．０５ｇ（０．１Ｍ）をメタ
ノール２００ｍｌに溶解し、これに−３０℃以下に冷却
下シクロヘキサン−１，２−ジオン１３．４４ｇ（０．
１２Ｍ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた後、１
２．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを滴下した。滴下
後、−３０℃以下で３０分、更に室温で３時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸２５ｍｌを加え、１０分間攪拌した
後、重曹１５ｇを加えた。反応混合物を減圧下で溶媒を
留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をアセトンより再結晶して表題の化合
物を得た。収量９．３６ｇ（収率６２．４％）

【００６６】参考例２２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をメタノール３０ｍｌ
に溶解し、１規定ナトリウムメトキサイドのメタノール
溶液１０ｍｌを加え、減圧にて溶媒を留去し、ナトリウ
ム塩とした。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）３０ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル１．９５ｇ（１０ｍＭ）を加え、１００℃にて一夜加
熱攪拌した。反応後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムにて抽出（２回）した。クロロホ
ルム層を芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光純薬製、Ｃ−２０
０、４０ｇ、トルエン：酢酸エチル＝１０：１）を行っ
て表題の化合物を得た。収量１．５９ｇ（収率６０．３
％）

【００６７】参考例３〜６３−アルキル−２−（３−エトキシカルボニルプロポキ
シ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン参考例２において、２−ハイドロキシ−５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリンの代わりに、３−アルキ
ル−２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイド
ロキノキサリンを用いて同様の反応を行い、各々表題の
化合物を得た。上記の３−アルキル−２−ハイドロキシ
−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの使用
量、生成物の種類、その収量および収率は表５の通りで
ある。

【００６８】

【化１０】

【００６９】

【表５】

【００７０】参考例７２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン１．８４ｇ（７．
０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶
解し、氷冷した。これを水素化リチウムアルミニウム３
１９ｍｇ（８．４ｍＭ）のＴＨＦ１５ｍｌ懸濁液に氷冷
下少しづつ滴下し、同温度で２時間攪拌した後、２Ｎ−
ＨＣｌを加えｐＨを酸性にした。析出した沈澱物を濾過
し、水洗した。濾液をクロロホルムにて抽出し（２
回）、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（和光純薬製、Ｃ−２００、５０ｇ、クロロホルム：
メタノール＝２００：１）を行って表題の化合物を得
た。収量１．５５ｇ（収率１００％）

【００７１】参考例８〜１１３−アルキル−２−（４−ハイドロキシブトキシ）−
５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン参考例７において、２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリ
ンの代わりに、３−アルキル−２−（３−エトキシカル
ボニルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロ
キノキサリンを用い同様の反応を行って、各々表題の化
合物を得た。上記の３−アルキル−２−（４−ハイドロ
キシブトキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリンの使用量、生成物の種類、その収量および収率
は表６の通りである。

【００７２】

【化１１】

【００７３】

【表６】

【００７４】参考例１２２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン１．５５ｇ（６．９８ｍ
Ｍ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し氷冷した。これに
トリエチルアミン１．１７ｍｌ（８．４ｍＭ）を加え、
メタンスルホニルクロリド０．５９ｍｌ（７．７ｍＭ）
を滴下した後、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、有機層を希炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。水層はさらにクロロホルムで抽出
し、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶媒
を留去し表題の化合物を得た。収量１．９２ｇ（収率９
１．７％）

【００７５】参考例１３〜１６３−アルキル−２−（４−メタンスルホニルオキシブト
キシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン参考例１２において、２−（４−ハイドロキシブトキ
シ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの
代わりに３−アルキル−２−（４−ハイドロキシブトキ
シ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリンを
用いて同様の反応を行い、各々表題の化合物を得た。上
記の３−アルキル−２−（４−ハイドロキシブトキシ）
−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリンの使用
量、生成物の種類、その収量および収率は表７の通りで
ある。

【００７６】

【化１２】

【００７７】

【表７】

【００７８】参考例１７２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン３００ｍｇ（２ｍＭ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解
し、これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）３６０μｌ（２．４ｍＭ）、
１−ブロモ−４−クロロブタン２７７μｌ（２．４ｍ
Ｍ）を加えて６０℃にて２２時間加熱攪拌した。反応
後、減圧にてＤＭＦを留去し、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム）に
て精製し表題の化合物を得た。収量２６３ｍｇ（收率５
４．７％）

【００７９】参考例１８２−（４−クロロブトキシ）−３−イソプロピル−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン参考例１７において、２−ハイドロキシ−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリンの代わりに２−ハイド
ロキシ−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン３８４ｍｇ（２ｍＭ）を用いて同様
の反応を行い、表題の化合物を得た。収量２８７ｍｇ
（収率５０．８％）

【００８０】参考例１９２−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン参考例２において、４−ブロモ酪酸エチルエステルの代
わりにブロモ酢酸エチルエステル１．６７ｇ（１０ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量４．０４ｇ（収率８６％）

【００８１】参考例２０２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン参考例７において、２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリ
ンの代わりに２−エトキシカルボニルメトキシ−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン１．６５ｇ
（７ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を
得た。収量０．９５ｇ（収率７０％）

【００８２】参考例２１２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をアセトニトリル４０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍ
Ｍ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．１９ｍｌ
（１２ｍＭ）を加えて、２時間加熱還流した。不溶物を
濾去し、濾液を得、減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ
７７３４、４２ｇ、クロロホルム）にて精製し表題の化
合物を得た。収量１．４７ｇ（收率６７％）

【００８３】参考例２２２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン参考例２１において、１−ブロモ−３−クロロプロパン
の代わりに１−ブロモ−５−クロロペンタン１．５８ｍ
ｌ（１２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合
物を得た。収量２．４６ｇ（収率９７％）

【００８４】実施例１２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン〔化合物３００〕２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン３００ｍｇ
（１ｍＭ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、炭酸カ
リウム２０８ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−ピリジ
ル）ピペラジン１９６ｍｇ（１．２ｍＭ）を加え、１５
時間加熱還流した。

【００８５】不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し
て濾液を得た後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ
７７３４、２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）にて精製して表題の化合物を得た。収量２９３
ｍｇ（収率７９．８％）得られた化合物を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾取して
塩酸塩を得た。

【００８６】実施例２２−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン〔化合物３０１〕実施例１において、１−（２−ピリジル）ピペラジンの
代わりに１−（２−ピリミジニル）ピペラジン１９７ｍ
ｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い表題の化合
物を得た。収量１５８ｍｇ（収率４２．９％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００８７】実施例３〜１０２−〔４−｛４−（２−ピリジル又は２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−アルキル−
５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物
４０９、４１０、４２３、４１４、４３１、４３２、４
２５、４２８〕実施例１および実施例２と同様にして２−（４−メタン
スルホニルオキシブトキシ）−３−アルキル−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリンと１−（２−ピリ
ジル）ピペラジン又は１−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンを反応させ、各々表題の化合物を得た。実施例１と
同様にして各々塩酸塩を得た。上記３−アルキル体
（２’）およびピペラジン誘導体（３）の使用量、目的
物の種類、その収量および収率は表８の通りである。

【００８８】

【化１３】

【００８９】

【表８】

【００９０】実施例１１２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン〔化合物３００〕実施例１において、２−（４−メタンスルホニルオキシ
ブトキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサ
リンの代わりに２−（４−クロロブトキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２４１ｍｇ（１ｍ
Ｍ）を用い、更にヨウ化ナトリウム１４９ｍｇ（１当
量）を加え、同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量１４８ｍｇ（収率４０．４％）

【００９１】実施例１２２−〔４−｛４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリン〔化合物４８１〕２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２４１ｍｇ（１ｍＭ）をアセトニ
トリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８ｍ
ｇ（１．５ｍＭ）、１−（４，６−ジメチル−２−ピリ
ミジニル）ピペラジン２３０ｍｇ（１．２ｍＭ）を加
え、１５時間加熱還流した。不溶物を濾過し、アセトニ
トリルで洗浄して濾液を得た後、減圧にて溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１）にて精製し、表題の化合物を得た。
収量１９１ｍｇ（収率４８．２％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９２】実施例１３２−〔４−｛４−（６−メチル−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物５０１〕２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２４１ｍｇ（１ｍＭ）をアセトニ
トリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８ｍ
ｇ（１．５ｍＭ）、１−（６−メチル−２−ピリジル）
ピペラジン２１２ｍｇ（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナト
リウム１４９ｍｇ（１ｍＭ）を加え、１５時間加熱還流
した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液
を得た後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３
４、２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製し、表題の化合物を得た。収量１２９ｍｇ（収
率３４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９３】実施例１４２−〔４−｛４−（３−クロロ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物５０２〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−クロロ−２−ピリ
ジル）ピペラジン２３７ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同
様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量１７１ｍｇ
（収率４５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９４】実施例１５２−〔４−｛４−（３−メトキシ−２−ピリジル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン〔化合物５５７〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−メトキシ−２−ピ
リジル）ピペラジン２３２ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて
同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量１７９ｍ
ｇ（収率４５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９５】実施例１６２−〔４−｛４−（３−シアノ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物５１４〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−シアノ−２−ピリ
ジル）ピペラジン２２６ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同
様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量３０９ｍｇ
（収率７９％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９６】実施例１７２−〔４−｛４−（３，６−ジメチル−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン〔化合物５９８〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３，６−ジメチル−２
−ピリジル）ピペラジン２２９ｍｇ（１．２ｍＭ）を用
いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量１１
３ｍｇ（収率３０％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９７】実施例１８２−〔４−｛４−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラハ
イドロキノキサリン〔化合物５００〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−クロロ−２−ピリ
ジル）ピペラジン２３７ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同
様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量１０８ｍｇ
（収率２７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９８】実施例１９２−〔４−｛４−（６−エトキシ−２−ピリジル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン〔化合物５２４〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−エトキシ−２−ピ
リジル）ピペラジン２４８ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて
同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量２８２ｍ
ｇ（収率６９％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００９９】実施例２０２−〔４−｛４−（３−カルバモイル−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン〔化合物５２６〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−カルバモイル−２
−ピリジル）ピペラジン２４５ｍｇ（１．２ｍＭ）を用
いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量３０
２ｍｇ（収率７４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１００】実施例２１２−〔４−｛４−（６−メトキシ−２−ピリジル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン〔化合物５３９〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−メトキシ−２−ピ
リジル）ピペラジン２３２ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて
同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量３３６ｍ
ｇ（収率８５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０１】実施例２２２−〔４−｛４−（３−シアノ−４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物５６
１〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−シアノ−４，６−
ジメチル−２−ピリジル）ピペラジン２５９ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得
た。収量１９２ｍｇ（収率４６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０２】実施例２３２−〔４−｛４−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン〔化合物５６９〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）ピペラジン２２９ｍｇ（１．２ｍＭ）を用
いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量２１
６ｍｇ（収率６６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０３】実施例２４２−〔４−｛４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６２１〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（３−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）ピペラジン２７７ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量３５９ｍｇ（収率８３％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０４】実施例２５２−〔４−｛４−（６−プロポキシ−２−ピリジル）−
１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン〔化合物６２９〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−プロポキシ−２−
ピリジル）ピペラジン２６５ｍｇ（１．２ｍＭ）を用い
て同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２５７ｍ
ｇ（収率６１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０５】実施例２６２−〔４−｛４−（６−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６３０〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−イソプロポキシ−
２−ピリジル）ピペラジン２６５ｍｇ（１．２ｍＭ）を
用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量１
４８ｍｇ（収率３５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０６】実施例２７２−〔４−｛４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６３９〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（４−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）ピペラジン２７７ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量２８３ｍｇ（収率６５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０７】実施例２８２−〔４−｛４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６４０〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）ピペラジン２７７ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量２８１ｍｇ（収率６５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０８】実施例２９２−〔４−｛４−（４−メチル−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン〔化合物５０４〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（４−メチル−２−ピリ
ミジニル）ピペラジン２１４ｍｇ（１．２ｍＭ）を用い
て同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量１７４ｍ
ｇ（収率４５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０９】実施例３０２−〔４−｛４−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６，７，
８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物５４９〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（４，６−ジメトキシ−
２−ピリミジニル）ピペラジン２６９ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量１７１ｍｇ（収率４０％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１０】実施例３１２−〔４−｛４−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物５６
２〕実施例１３において、１−（６−メチル−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（４−メトキシ−６−メ
チル−２−ピリミジニル）ピペラジン２５０ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得
た。収量３７３ｍｇ（収率９０％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１１】実施例３２２−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン〔化合物５１７〕２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２９１ｍｇ（１．５ｍＭ）
を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、これにトリエチルア
ミン０．２５ｍｌ（１．８ｍＭ）を加え、氷冷下メタン
スルホニルクロライド０．１３ｍｌ（１．６５ｍＭ）を
滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。反応液にクロ
ロホルムを加え、有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、水層を更にクロロホルムで抽出した。

【０１１２】有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後、濃縮して２−（２−メタンスルホニルオキ
シエトキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキ
サリン４０８ｍｇを得た。これをアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム０．３１ｇ（２．２５ｍ
Ｍ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン２９４ｍｇ
（１．８ｍＭ）を加え２４時間加熱還流した。不溶物を
濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、減圧
にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（メルク製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製して表題
の化合物を得た。収量５２２ｍｇ（収率１００％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１３】実施例３３２−〔２−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン〔化合物５２１〕実施例３２において、１−（２−ピリジル）ピペラジン
の代わりに１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２９６
ｍｇ（１．８ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の
化合物を得た。収量４０７ｍｇ（収率８０％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１４】実施例３４２−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝プロポキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン〔化合物５３７〕２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２２７ｍｇ（１ｍＭ）をアセト
ニトリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８
ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン
１９６ｍｇ（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナトリウム１４
９ｍｇ（１ｍＭ）を加え、１５時間加熱還流した。不溶
物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、
減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０
ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製
し、表題の化合物を得た。収量２７９ｍｇ（収率７９
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１５】実施例３５２−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝プロポキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロ
キノキサリン〔化合物５３８〕実施例３４において、１−（２−ピリジル）ピペラジン
の代わりに１−（２−ピリミジニル）ピペラジン１９７
ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の
化合物を得た。収量１９８ｍｇ（収率５６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１６】実施例３６２−〔５−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ペントキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン〔化合物５１１〕２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２５５ｍｇ（１ｍＭ）をアセト
ニトリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２０８
ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン
１９６ｍｇ（１．２ｍＭ）およびヨウ化ナトリウム１４
９ｍｇ（１ｍＭ）を加え、２５時間加熱還流した。不溶
物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、
減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０
ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製
し、表題の化合物を得た。収量１６０ｍｇ（収率４２
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１７】実施例３７２−〔５−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝ペントキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロ
キノキサリン〔化合物５１２〕実施例３６において、１−（２−ピリジル）ピペラジン
の代わりに１−（２−ピリミジニル）ピペラジン１９７
ｍｇ（１．２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の
化合物を得た。収量２１２ｍｇ（収率５６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１８】

【表９】

【０１１９】

【表１０】

【０１２０】

【表１１】

【０１２１】

【表１２】

【０１２２】

【表１３】

【０１２３】

【表１４】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＬ 7431−4ＣＣ０７Ｄ 401/12 ２４１ 7602−4Ｃ 403/12 ２３１ 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 241:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 239:00 241:00）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₂
は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基もし
くはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基、また
は１〜２個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されていてもよいピリミジニル基を、ｎは２〜５
の整数を示す）で表される化合物またはその無毒性塩。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₂
は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基もし
くはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基、また
は１〜２個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されていてもよいピリミジニル基を、ｎは２〜５
の整数を示す）で表される化合物またはその無毒性塩を
有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤。