PT87068B - Processo para a preparacao de benzazepinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZAZEPINAS SUBSTITUÍDAS

E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

ζ 6 7 8 em que R é preferencialmente -X , -CHR R , cicloalquilo, cicloalcenilo, -(CH„) C(R^)=CR^R^ ou pirrolilo onde m é 1; R?

m representa H, fenilo, fenilo substituído, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, halo-alquilo ou alcoxi-alquilo; R representa g H ou alquilo, preferencialmente; R representa ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo, halo-alquilo, alcoxi-alquilo, alcenilo ou al92 cinilo e R representa alquilo, alcoxi ou alcoxi-alquilo; R

4 ,.

preferencialmente representa -H e R -CH_; R e preferencial5 z ^J9 mente halogénio e R é preferencialmente OH, OCO’R ou

13 7 z9 z

-O(CR ) *OCO'R , onde R representa hidrogénio; R é como ^Z13 anteriormente definido e R representa alquilo.

Os compostos de fórmula (I) estão indicados como sendo úteis no tratamento de psicoses, depressão e dor. Este invento também descreve o processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm estes compostos .

processo de preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se reduzir um composto de fórmula geral

ANTECEDENTES DO INVENTO

Este invento relaciona-se com as novas 1- ou 5-substituídas-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas, com sua preparação e com as composições farmacêuticas que as contêm. Os compostos têm propriedades farmacêuticas valiosas no tratamento de psicoses, depressões, dores e hipertensão.

As 1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas substituídas têm sido descritas na técnica anterior, por exemplo, ver as Patentes dos E.U.A. 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555 e 4.477.378, assim como na Patente Britânica 1.118.688. As actividades discutidas para os compostos descritos nestas patentes incluem efeitos antibacterianos, efeitos no sistema nervoso central e efeitos hipotensivos.

Weinstock et al., em Drugs of the Future, vol. 10, N28, pp. 645-697 (1985) discute o efeito profundo que substituintes 1-fenilo têm sobre a actividade dopaminérgica de alguns tipos de benzazepinas. Ver o QuadroII na página 686.

O pedido da Patente Europeia N2 8315610.6 ( Publicação N2 0096838) descreve algumas 1-ariloxi-substituídas-2,3,4,5-tetra-hidro-3-benzazepinas tendo H e/ou substituintes alcoxi nas suas posições 7 e 8. Estes compostos são descritos como tendo utilidade no tratamento da depressão.

SUMÁRIO DO INVENTO

Foi agora surpreendentemente descoberto que algumas das novas benzazepinas necessitam como um substituinte 1-fenilo fornece uma boa actividade anti-dopaminérgica, em particular, mostrando selectividade surpreendente para a sub-classificação D-l dos receptores dopaminérgica. De acordo, em um dos seus aspectos, o presente invento fornece novas benzazepinas de fórmula estrutural (I) :

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que :

6 7 8 κ representa -XR , -CHR R , ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo

-H, -CN, -(CO)OR⁹, -O(CO)R⁹,

-Wm .R⁹

-CHCR⁹, -(CO)N(R⁹)₂/ r9^{Z X}R⁹ imidazolilo ou pirrolilo;

1

R representa -H ( com a condição de R não representar H ), -OH ( com a condição de R^ não representar -OH ou -SH ), ou alcoxi;

em adição, R e R podem em conjunto representar um oxigénio carbonílico, um grupo =CH-aril, ou um grupo de fórmula

em que B representa alcanodi-ilo e W representa -0-, -S- ou -CH₂-;

R representa H, alquilo, alilo ou ciclopropilmetilo;

R representa H, halo, alquilo, halo-alquilo ou alcoxi;

IA q 7 13

R representa -0R , -N(R )₂ ou -O'C(R')₂‘OCOR ;

g

R representa -H, arilo, heteroarilo, naftilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, haloalquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquil-alquilo, cicloalcenil· -alquilo, alcoxi-alquilo ou -(CH₂) rH;

R representa -H ou alquilo;

R representa cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenil-alquilo, aralcenilo, aralcinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, al12 coxi-alquilo ou -(CH₂)_nR ;

cada R^ independentemente representa H, alquilo, alcoxi,

-Ί-

alcoxi-alquilo, aralquilo ou arilo;

in 9 9

R representa H, -COR ou -CON(R >₂ ;

R¹¹ representa -(CO)OR⁹ , -COR⁹ , -(CO)N(R⁹)₂ , -CN ,

-O(CO)N(R⁹) , -O(CO)R⁹ , -N(R⁹) , -OR⁹ ou -SR⁹, com a con11 _z 9 ^z 9 9 dição de que R não é -N(R )₂ , -OR ou -DR quando n for 1;

R¹² representa -(CO)OR⁹, -COR⁹, -(CO)N(R⁹)2, -CN , -O(CO)N(R⁹) , -O(CO)R⁹, -N(R⁹)2 , -OR⁹ ou -SR⁹;

R representa alquilo, aralquilo ou arilo;

X representa -O-, -S-, ou -N(R )-;

m representa 0 ou 1;

n representa um inteiro desde 1 até 4;

Y representa N ou CH;

Z representa CH₂ ( se Y não representar CH ) ou NR ; e p e q, cada um independentemente, representam números inteiros desde 1 a 3 de modo que a soma de p mais q vai desde 1 até 5 e p e q não representam ambos 1 quando y for N e Z for NR⁹.

Quando utilizado aqui e nas reivindicações apensas, os seguintes termos, têm o âmbito seguinte; a menos que seja especificado de outro modo :

halo ( incluindo o halo do haloalquilo ) representa fluoro, cloro, bromo ou iodo;

alquilo ( incluindo as porções alquilo do cicloalquil-alquilo, cicloalcenilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, etc.) representa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com 1 a 6 átomos de carbono;

cicloalquilo ( incluindo a porção cicloalquilo do cicloalquil-alquilo ) representa um anel carbocíclico saturado contendo desde 3 a 8 átomos de carbono;

cicloalcenilo ( incluindo a porção cicloalcenilo do cicloalcenilalquilo ) representa um anel carbocíclico contendo uma ligação dupla carbono-carbono e com 5 a 8 átomos de carbono;

alcenilo ( incluindo as porções alcenilo do aralcenilo ) representa cadeias de carbono lineares ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e contendo desde 2 a 6 átomos de carbono;

alcinilo ( incluindo a porção alcinilo do aralcinilo ) representa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e contendo desde 2 a 6 átomos de carbono;

arilo ( incluindo a porção arilo do aralquilo, aralcenilo, e aralcinilo ) representa fenilo insubstituído ou fenilo substituído;

fenilo substituído representa fenilo mono- ou di-substituído por alquilo, hidroxi, alcoxi, alquil-tio, halo, trifluorometilo ou suas combinações;

oxigénio carbonílico representa um grupo =0;

haloalquilo representa um grupo alquilo como anteriormente definido, contendo desde 1 a 5 grupos halo ( preferencial-9-

mente cloro ou fluoro ) substituindo alguns ou todos os seus hidrogénios, dependendo dos sítios de halogenação possível, por exemplo, CF^ , -Cf^Cl , etc.;

alcanodi-ilo representa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, divalente com desde 1 a 6 átomos de carbono, sendo as duas ligações disponíveis do seus mesmo ou diferentes átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, -Cf^CE^Cf^- ,

-CH₂CHCH₃- , -CHCH₂CH₃ , etc.; e heteroarilo ( incluindo a porção heteroarilo do heteroaril-alquilo ) representa grupos heterocíclicos aromáticos com pelo menos um 0, S e/ou N interrompendo a estrutura carbocíclica e com um número suficiente de electrões pi deslocalizados de modo a fornecer um carácter aromático, com os grupos heterocíclicos aromáticos preferencialmente contendo desde 2 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 2-, 3-, ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, 2- ou 3-pirazinilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3-, 5- ou 6- /1,2,4-triazinilo 7, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofuranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, etc., sendo todos os seus átomos de carbono ou azoto substituíveis disponíveis, pretendidos como pontos possíveis de união ao sistema do anel benzazepina.

Num modo de realização preferido do

6 7 8 invento, R representa -XR , -CHR R , cicloalquilo ou cicloalcenilo, em que R^ representa -H, fenilo, fenilo substituído, aralquilo, alquilo, haloalquilo ou alcoxi-alquilo, X represen7 8 ta -0- ou -S-, R^z representa H ou alquilo, e R representa cicloalquilo, cicloalcenilo, haloalquilo ou alcoxi-alquilo.

-9 a-

Valores especialmente preferidos de R são cicloalquilo e cicloalcenilo, em particular ciclo-hexilo e ciclo-hexenilo.

6

Quando R é XR° , valores preferidos para R são alquilo, em particular metilo e etilo e cicloalquilo, em particular ciclo -hexilo, e valores preferidos para X são -0- e -S-.

Num modo de realização preferido do invento, representa

ζ ζ em que m é 1 e R é hidrogénio ou alquilo. Em outro modo de realização preferido do invento R¹ é 1-pirrolilo.

Para R , um valor preferido é -H e ,4 , para R um valor preferido e -CH,. R e preferencialmente halogénio, em particular cloro, e R é preferencialmente -OH,

7 139

-O’CO’R ou -OC(R )„OCOR , onde R representa alquilo, alcoxi /13 ou alcoxialquilo, R representa hidrogénio e R representa alilo.

Compostos preferidos de fórmula geral (I) incluem :

8-cloro-5-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-etiltio-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-3-metil-5-fenoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-3-metil-5-feniltio-2,3,4,5-tetra-hidro-lEI-3-benzazepin-7-ol;

7- cloro-8-dimetilcarbamoíl-l-etoxmetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

8- cloro-3-metil-5-(1-piperidinil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfi-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-ciclo-hexil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-ciclo-hexiloxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-(N,N-dimetilaminopropil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-(2-ciclo-hexenil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-benziloxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-(fenetiloxi)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepin-7-ol;

8-cloro-5-(1-pirrolil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

8-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-espiro Λ1Η-3-benzazepin-5,5'-ciclo pentano 7

8-cloro-7-(etoxi-formiloxi)-5-ciclo-hexil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

8-cloro-7-(isopropil-formiloxi)-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líi-3-benzazepina;

8-cloro-7-(metoxi-acetoxi)-5-alil-3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

8-cloro-7-acetoxi-5-(3-metil-2-butenil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH[-3-benzazepina;

8-cloro-7-(t-butiriloxi-metoxi)-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores.

Nos outros seus aspectos, o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) cujo processo compreende um processo seleccionado a partir dos processos seguintes de A a E :

A : redução de um composto carbonilo de fórmula geral :

Β : redução de um éster de fórmula geral

redução na ligação dupla de um sal de fórmula geral

D : condensação intramuscular de um composto de fórmula geral :

^CHz^CHz\

N.ft '''CH- CH_Z <x

e com eliminação de HD e formação de um anel azepina,

E : redução na ligação dupla olefínica de um composto de fórmula geral :

em que nas fórmulas anteriores, a figura a ponteado no anel

3 azepina representa uma ligaçao dupla facultativa, R , R , R , R^ e R·^ _são como definidos na fórmula (I), R^é R² ou COOR¹^, R é R como definido na fórmula (I) ou é alcoxi, L é um anião, preferencialmente um anião derivado de um haloácido ou de um ácido sulfónico, D á um grupo reactivo capaz de ser eliminado como DH com a formação do anel azepina, e Z é R¹ ou R², referido processo é seguido, se desejado, por um ou mais dos passos facultativos seguintes :

(i) Remoção de qualquer grupo protector presente no átomo de azoto, (ii) Alquilação no átomo de azoto, em que R é hidrogénio para introduzir R , que representa alquilo, alilo ou ciclo-propilo,

(iii) Eterificação ou tio-eterificação de R em que R^ é

-OH e R é -H para dar um éter ou um tiol correspondente ,

5 z (iv) Esterificação de R , em que R é -OH (v) Halogenação de R^{3 4}, em que R⁴ é -H, (vi) Hidroxi-metilação de R⁴, em que R⁴ é -H, seguido por redução de grupo hidroxi-metilo assim introduzido a metilo,

E depois ou antes do referido passo ou passos facultativos

θ. 5 ci z desalquilação de R , em que R é alcoxi, composto assim obtido de fórmula (I) é isolado na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento também inclui intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (I) isto é, intermediários de fórmula (II)

II em que R^^a representa em que R^⁴ é alquilo,

R como anteriormente definido ou -COOR' arilo, aralquilo ou halo-alquilo; R

_ζ ' 5β 5 é como atrás definido; R representa R como atrás definido

II 1!

ou alcoxi; e Q representa H, halo ou -SC^R , em que R é CH^, CF^, fenilo ou tolilo. Q preferencialmente representa cloro ou bromo. Um intermediário preferido é o de fórmula (lia) ^!

Os compostos de fórmula (I) possui propriedades analgésicas, anti-colinérgicas, anti-agressivas e propriedades tranquilizantes gerais. Por conseguinte, o invento inclui composições farmacêuticas, que compreendem um composto de fórmula (I) em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável e métodos para tratamento de distúrbios mentais incluindo psicoses, esquizofrenia ou depressão em mamíferos, ou para o controle de dor ou de ansiedade em mamíferos por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) aos mamíferos afectados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Alguns compostos do invento , por

2 exemplo, em que R e R são diferentes, podem existir em formas isoméricas. 0 invento contempla todos esses isómeros tanto na forma pura como em mistura, incluindo misturas racémicas.

I

Os compostos da fórmula (I) podem existir na forma não-solvatada assim como nas formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, por exemplo, hemi-hidrato. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamen- i te aceitáveis como água, etanol e semelhante são equivalentes às formas não solvatadas para os fins deste invento.

Os compostos de fórmula (I) podem I formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metano-sulfónico e outros ácidos minerais e ácidos carboxílicos bem conhecidos pelos peritos nesta técnica. Os sais são preparados pelo contacto de forma básica livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal de modo convencional. As formas básicas livres podem ser regeneradas pelo tratamento do sal com uma solução aquosa de base diluída adequada, como hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amoníaco ou bicarbonato de sódio, em soluções aquosas diluídas. As formas básicas livres diferem das suas respectivas formas de sais até certo grau em certas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares, mas os sais são de outro modo equivalentes às suas formas básicas livres respectivas, para os fins do invento.

Os compostos de fórmula (I) anterior podem ser preparados pelos métodos A-E descritos a seguir :

A. Um compostos de fórmula (III) pode ser feito reagir com um agente de redução adequado para reduzir o oxigénio carbonílico :

TII agente de i redução

Agentes de redução adequados incluem BH₃/THF, LíA1H₄, NaBH₄/piridina, NaAlH₂(OCH₂CH₂OC₂H₅)₂ , etc. A reacção pode ser realizada a qualquer temperatura, por exemplo, desde cerca dos 0°C até cerca de 120°C, e pode ser realizada num solvente inerte como THF, éter, etc.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pelo processo descrito a seguir :

Por exemplo, um composto de fórmula (IV) seguinte pode ser reagido com um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI) :

R4

R5

12 + HNR -CH CH(OR )₂

V

VI

em que R é um grupo alquilo como metilo ou etilo. Esta reacção pode ser realizada a qualquer temperatura adequada, por exemplo, desde cerca dos 0°C até cerca dos 50°C. Normalmente um solvente inerte como DMF, CU^Cl^, etc., é empregue mas a reacção pode também ser realizada pura. A reacção é realizada na presença de agentes de acoplamento ou agentes de desidratação como dicloro-hexil-carbodi-imida, N-etil-N'-(dimetilamino) etil-carbodi-imida, etc.

Em alternativa, os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (IV) com, por exemplo, SOC1₂ ou (COC1)₂ , para originar o cloreto de ácido de fórmula (IVa)

IV

S0C’-₂

----—>

cr^lr²coci que depois é reagido com um composto de fórmula (V). Nesta reacção não existe necessidade para um agente de acoplamento.

Os compostos de fórmula (IV) são ou conhecidos ou podem ser preparados por técnicas convencionais. Os acetais de fórmula (V) são, do mesmo modo, conhecidos ou fácilmente preparados por técnicas convencionais. Ver Patente dos E.U.A. N2 4.490.369.

O acetal de fórmula (VI) é feito reagir com um ácido forte como CF^SO^H , HC1 , etc., para produzir um composto de fórmula (VII) :

-20vr ácido forte

Esta reacção pode ser realizada pura, isto é, com o ácido como solvente, ou na presença de um solvente com ácido acético. Qualquer temperatura adequada pode ser empregue, por exemplo, desde cerca 0°C até cerca de 50°C.

Qs compostos de fórmula (VII) são depois reduzidos a um composto de fórmula (III) pelo emprego de um agente de hidrogenação adequado, que reduzirá a ligação olefínica de fórmula (VII) sem redução do seu carbonilo, por exemplo, F^/ PtC^ , Hz/Pd-C, etc. :

VTT agente de	R4
	r I	N— r3
hidrogenação	r5-I		u
		R R

III

Em alternativa, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por uma sequência de passos começando com a reacção de um composto de fórmula (IVb) com um composto de fórmula (V) para produzir um composto de fórmula (Via), que é depois feito reagir com um ácido forte e depois um agente de redução para formar uns compostos de fórmulas (Vila) e (VIII), como indicado em seguida :

em que R é definido como anteriormente.

Estas reacções podem ser realizadas sob as condições descritas anteriormente para a reacção respectiva.

composto de fórmula (VIII) é feito reagir com um agente de halogenação como SO₂Y₂ < P^{or exem}~ pio, SO₂C1₂ , SO₂Br₂ , etc., para produzir um composto de fórmula (IX) :

-22VIII agente de hidrogenação

Esta reacção pode ser realizada a qualquer temperatura adequa da e normalmente é realizada num solvente inerte como CH„Cl_n

2 CHC1₃ , etc.

grupo Y, no composto de fórmula (IX) pode ser hidrolizado até um grupo OH que depois pode ser feito reagir com um haleto ou anidrido de sulfonilo apropriado ( como cloreto de tolil-sulfonilo ou cloreto metano-sulfonilo ) para fornecer outros intermediários de fórmula (II) anterior.

composto de fórmula (IX) ou os seus derivados sulfonilo descritos no parágrafo precedente, podem ser feitos reagir com um nucleófilo (nu) adequado, em que Y é deslocado para preparar um composto de fórmula (X) :

IX + nu

X

nucleófilo é o precursor do grupo R¹ e pode ser, por exemplo, um alcanol, amina primária ou secundária, um tiol, etil-malonato de sódio, cianeto, etc.

I

Se for desejado que R seja outro que hidrogénio, o composto de fórmula (X) pode ser feito reagir com um agente de halogenação adequado como descrito atrás, para formar um composto da fórmula (XI) :

agente de halogenação

O composto da fórmula (XI) é depois feito reagir com um nucleó2 filo (nu) que é precursor do grupo R para deslocar o grupo

Y e produzir um composto de fórmula (III) :

As condições reaccionais para estes dois passos são os descritos anteriormente no parágrafo precedente. Também, a ordem das reacções dos nucleófilos pode ser invertida de modo que

1 o grupo R é adicionado primeiro e o grupo R em segundo lu gar .

Como outra alternativa, o composto de fórmula (VIII) pode ser feito reagir numa reacção de substituição electrofílica com um composto de fórmula R L , em que lA é um grupo fácilmente separável como halogénio, por exemplo, Cl, Br ou I, ou um grupo sulfononiloxi, por exemplo, tosiloxi, metano-sulfoniloxi, etc., para produzir um composto de fórmula (X) :

r3

Esta reacção é realizada na presença de uma base forte M L como NaH, KH, butóxido terciário de potássio, etc. A reacção pode ser realizada a temperaturas desde cerca dos 0°C até cer ca dos 100°C, podendo ser realizada pura ou num solvente iner te como THF, DMF, etc.

Se for desejado que R seja diferen te hidrogénio, um composto de fórmula (X) pode ser feito reagir em outra reacção de substituição electrófilica com um com2 1 1 posto R L , em que L é como descrito anteriormente, para produzir um composto de fórmula (III) :

III

Esta segunda substituição electrofílica é realizada sob básicamente as mesmas condições descritas no parágrafo anterior. Novamente, a ordem da reacção dos 11 2 1 reagentes R L e R L pode ser invertida, de modo que o gru-

1 po R é adicionado primeiro e o grupo R em segundo lugar.

Os compostos de fórmula (VII) anterior, podem também ser convertidos directamente a um composto de fórmula (I), empregando um agente de redução forte que reduzirá ambas as ligações olefínica e do grupo carbonilo do composto de fórmula (VII) :

agente de >

redução

As condições de redução forte adequadas incluem, por exemplo, hidrogenação catalítica sob temperatura e pressão elevada, por exemplo, com níquel de Raney desde cerca de 25° até cerca de 100°C e cerca de 20-100 atmosferas. Estas reduções podem ser realizadas num solvente inerte com etanol.

B. Para produzir um composto de fórmula (I) em que R é CH₃, um composto de fórmula (XII) pode ser reduzido para dar um composto de fórmula (XIII) :

Ν - COOR agente de redução’

em que R é um grupo alquilo ou arilo como metilo, etilo, fenilo, etc. Qualquer agente de redução adequado pode ser empregue, por exemplo, LiAlH^ , etc., num solvente adequado como éter, THF, etc.e a uma temperatura desde os 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

composto de fórmula (XII) pode ser preparado por um número de técnicas diferentes. Por exemplo um composto de fórmula (XIV) pode ser feito reagir com um composto de fórmula (XV) para produzir um composto de fórmula (XVI) :

R⁴ ch₂ch₂nhch₃ + L²CH₂CH(0r!2 ) ₂

XV

CH -CH 2

2\

N-CH^

OR¹? _CH

X / ²

0R12

XVI

r 2

Na fórmula (XV), L representa um grupo fácilmente separável como Cl, Br, I, Tosiloxi, metano12 sulfoniloxi, etc. E R representa alquilo. Qualquer solvente inerte como éter, CHCl^, etc., pode ser empregue.

composto de fórmula (XVI) pode ser ciclizado com um ácido forte como HC1, CF^SO^H, etc., para produzir compostos de fórmulas (XVII) e (XVIII), ( os compostos de fórmula (XVII) são também compostos finais de formula (I) preparados de acordo com o processo D do invento que será descrito aqui em seguida em maior detalhe ) :

XVI ácido

--------------->

forte

XVII

composto de fórmula (XVII) é separado e feito reagir com um composto de fórmula

II

R 0 C Cl e depois com um agente de oxidação como nitrato de amónio cério e bromato de sódio para produzir um composto de fórmula (XIX) :

XVII	(DRO(CO)Cl	r 4
	(2}agente de	——>		N “ COOR
	oxidação

XIX grupo carbonilo do composto de fórmula (XIX) pode ser reduzido até um grupo hidroxilo com um agente de redução adequado, por exemplo, NaBH^ , para produzir um composto de fórmula (XX) :

XIX agente de______> redução

Para converter um composto de fór1 g g mula (XX) a um composto de fórmula (Xlla), em que R é OR , a z 2 z

R é fenilo, fenilo substituído ou naftilo, e R é Η, o composto de fórmula (XX) é feito reagir com um composto de fórmula R^^aOH na presença de di-etilazo-dicarboxilato ( DEAD ) :

6a R

OH

DEAD

XX

Para converter um composto de fórmula (XX) a um composto de fórmula (Xllb), em que R é H, R é R^^a e R^^a é em vez de 0R^^a, um composto de fórmula (XX) é feito reagir com um haleto de sulfonilo como cloreto de tosilo ( TsCl ) para formar um composto de fórmula (XXI). 0 composto de fórmula (XXI) é depois feito reagir com um nucleófilo (nu) adequado, que é um precursor do grupo R , por exemplo 6 10

HNR R como metilamina, um alcanol como metanol, etanol ou álcool benzílico, um tiol como metanotiol, um cianeto como NaCN, etc., para formar um composto de fórmula (Xllb) :

XX

TsCl

nu

R

R

Xllb

Para converter os compostos de fórmulas (Xlla) e (Xllb) num composto de fórmula (XII), em que R é diferente de H, as reacções descritas nos dois parágrafos precedentes são repetidos com um nucleófilo adequado para 2 fornecer o grupo R desejado. Novamente, as adições dos gru1 2 pos R e R podem ser invertidas.

C. Um composto de fórmula (XXIIa) ou (XXIIb) pode ser

3 13 feito reagir com um composto R L· ou R L , respectivamente, e depois com um agente de hidrogenação adequado como NaBH^, num meio inerte como um álcool inferior e a uma temperatura desde os 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional, para originar um composto de fórmula (I) :

XXIIa XXIIb

em que L representa um grupo fácilmente separável adequado como um anião derivado de um haloácido ou de um ácido sulfónico, por exemplo Br, tosiloxi, Cl, etc.

Os compostos de fórmula (XXIIa)ou (XXIIb) podem ser preparados por reacção de um compostos de , 1 3 fórmula (XVIII) com um agente electrofilico adequado R L ou

3 3

R L , respectivamente, em que L é como anteriormente definido. Agentes electrofílicos adequados incluem, por exemplo, brometo de benzilo. Esta reacção pode ser realizada na presença de uma base como carbonato de potássio e na presença de um solvente inerte como acetonitrilo.

Por outro processo, Processo E, em que é desejado^ produzir um composto de fórmula (XXIIIa) ou (XXIIIb)

as ligações duplas olefínicas dos compostos de fórmula (XXIIa) e (XXIIb) podem ser saturadas por técnicas convencionais neste ramo, por exemplo, pelo tratamento com boro-hidreto de sódio na presença de um ácido carboxílico, por exemplo, ácido acético num meio inerte à temperatura desde os 0 °C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

D. Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser preparados por condensação intramolecular de um composto de fórmula geral

XVI'

em que D é um grupo reactivo capaz de ser eliminado como DH, com a formação de um anel azepina. Vulgarmente D pode ser hidroxi, um grupo hidroxi substituído, em particular alcoxi, um halogénio como cloreto ou brometo ou um éster de ácido sulfónico como um grupo -O-tosilo ou -O-mesilo. A condensação pode ser adequadamente efectuada pelo tratamento de um composto de fórmula geral (XV) com um ácido forte como HC1, CF3SO3H, num meio inerte a uma temperatura desde os 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional e depois o isolamento do composto desejado de fórmula (I).

Como passo de finalização de um composto de fórmula (XXIV) pode ser feito reagir com um composto de fórmula (XXV) para produzir um composto de fórmula (I) :

xxiv

em que L⁴ é um grupo fácilmente separável como Br, tosiloxi, Cl, etc. Os compostos de fórmula (XXIV) anteriores, podem ser preparados, por exemplo, pelo tratamento de um composto de fórmula (XII) com o agente de hidrólise como uma base, por exemplo, KOH ou NaOH alcoólicos ou aquosos.

Nos processos anteriores A-E, é por vezes desejável e/ou necessário proteger certos grupos R¹, R², R³ , R⁴ e R⁵ durante as reacções. Os grupos protectores convencionais são operáveis. Por exemplo, os grupos listados na coluna 1 do quadro seguinte podem ser protegidos como indicado na coluna 2 do quadro :

1. Grupo a ser protegido

2. Grupo protegido

-COOH \

NH

-COOalquil, -COObenzil, -COOfenil ^N-CO₂alquV n-CO₂ benzi], N-CC>₂CH₂CC1₃ \ co /

-OH

-NH₂

Naturalmente, outros grupos protectores bem conhecidos neste ramo podem ser usados. Depois da reacção ou das reacções, os grupos protectores podem ser removidos por processos convencionais.

Também, os grupos r\ R^ _t r^ _e

R na fórmula (I) podem ser variados por selecção apropriada dos materiais de partida a partir dos quais os compostos são sintetizados ou por reacção de um composto de fórmula (I) com um reagente adequado para efectuar a conversão desejada do

2 3 4 5 substituinte para outro grupo R , R , R , R ou R .

A utilidade dos compostos de fórmula (I) pode ser demonstrada por procedimentos de testes que indicam a sua actividade anti-psicótica e anti-depressiva.

SUPRESSÃO DA EVITAÇÃO CONDICIONADA EM RATAZANAS

As drogas anti-psicóticas clinicamente activas são conhecidas por enfraquecerem o comportamento de evitação por tentativas discretas em doses que não atra sam a resposta de fuga ^Ann. N. Y. Acad. Sei. 66, 740 (1957)j Uma série de experiências foi realizada para avaliar a capaci dade dos compostos deste invento para suprimir a resposta de evitação condicionada ( REC ) em ratinhos.

MATERIAIS E MÉTODOS

As ratazanas foram feitas saltar para uma plataforma localizadas a 6,75 polegadas ( 17,15 cm) acima do soalho em grade de um quarto experimental, em resposta a um som de 5 segundos de modo a evitar um choque de 10 segundos nas patas (0,6 ma ) . Cada sessão experimental consistiu de 20 desses ensaios apresentados em intervalos de 30 segundos. Uma REC é contabilizada quando a ratazana salta para a plataforma durante o som ( antes de sofrer o choque nas patas ). Considera-se uma resposta de fuga quando a ratazana salta para a plataforma durante um choque. Uma falta de resposta é definida pela ausência de uma resposta de fuga durante o período do choque de 10 segundos.

Grupos de 6 - 8 ratazanas foram treinados durante dois dias consecutivos ( total de 40 ensaios ). As ratazanas que alcançaram o critério no dia 2 ( RECs correctas em 16 ou mais nos 20 ensaios ) foram tratados com uma droga teste ou veículo no dia 3. A supressão do REC foi analizada estatisticamente usando o teste t de student, comparando os comportamentos das ratazanas tratadas com droga e das ratazanas tratadas com veículo. A dose eficaz mínima ( DEM ) para cada droga é definida como a dose mais baixa testada que reduz de modo significativo ( P 0,05 ) a resposta de evitação.

RESULTADOS

Os compostos representativos do invento, quando testados pelo processo anterior manifestam um bloqueamento específico relacionado com a dosagem, da resposta de evitação condicionada como se verifica no Quadro I seguinte :

QUADRO 1

Composto	R1	„2 R	R3	REC nos ratos
No.	R5	(mg/kg) so	(mg/kg) po
1	HO-	-och3	-H	-ch3	1	30
2	HO-	-oc2h5	-H	-ch3	1	30
3	HO-	-sc2h5	-H	-H	10	-
4	HO-	-OPh*	-H	-ch3	-	10
5	HO-	-SPh*	-H	-ch3	30	30
6	HO	1-piperidinilo	-H	-CH3	3	30
7	HO	1-imidazolilo	-H	-CH_	10	30
8	HO	ciclo-hexilo	-H	-ch3	1	30
9	HO	och2cf3	-H	-ch3	1	30
10	HO	och2c6h5	-H	-ch3	3	30
11	HO	O(CH2)2Ph	-H	-ch3	1	30
12	HO	ciclo-pentilo	-H	-ch3	1	30
13	HO	1-pirrolilo	-H	-CH3	0,3	30
14	HO	alilo	-H	-ch3	0,1	30
15	HO			-ch3	1	30
16	EtOCO2	ciclo-hexilo	-H	-ch3	3	30
17	i-PrCO2	alilo	-H	-ch3	0,3	30
18	MeOCH?CO2	alilo	-H	-ch3	0,3	100
19	ch3co2	3,3-diMe-2-
		alilo	-H	-ch3	1	30
20	POM	alilo	-H	-ch3	0,1	30

*Ph	= fenilo
**POM	= t-Bu*COO’CHnO-

ENSAIO DE INIBIÇÃO COMPETITIVA

Muitos dos compostos capazes de efectuar variações fisiológicas reprodutíveis em tecidos neurais acredita-se que operam por ligação a um ou mais locais receptores. Os compostos que interactuam fortemente com estes locais receptores em testes in vitro, usando homogenatos do orgão ou estrutura alvo, é de esperar que exibam propriedades similares, quando administrados in vivo e são, por conseguinte, candidatos para um estudo continuado como agentes de diagnóstico e/ou agentes terapêuticos potenciais.

A ligação de um composto a um local receptor, in vitro, é demonstrada pela espicificidade da ligação e pela saturação dos locais disponíveis. Uma metodologia para a caracterização da ligação e uma interpretação dos dados são descritos por Billard et al., Life Sciences 35, 1885 (1984), no qual a ligação da benzazepina, heminaleato de ( r ) _ (+) -8-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-5-f enil-lfl-benzazepin-7-ol (SCH 23390 ) ao receptor D-l de dopamina é caracterizada.

MATERIAIS E MÉTODOS

O SCH 23390 triciada e espiperona triciada ( um ligando D-2 potente ) foram obtidos como descrito na Billard et al.Referência supra foram diluídos em série com tampão Tris, 0,05M, pH 7,4, conforme o necessário. Um composto do invento é diluído em tampão Tris, 0,05M,pH7,4 conforme o requerido.

PREPARAÇÃO DE TECIDO

Ratazanas macho Sprague-Dawley ( 200 a 250 g) do Charles River Breending Laboratories, Mass. foram usados para obter tecidos do celebro. As ratazanas foram humanamente sacrificadas e os seus célebros removidos e colocados em gelo. 0 tecido estriado foi cortado, reunido, e homogenizado ( Brinkman Polytron, 10 seg. ) em 100 volumes (p/v) em tampão Tris, 50 mM, pH 7,4 gelado ( aos 25°C ). o homogenato foi centrifugado a 20 .000 xg durante 10 min. As partículas resultantes foram re-homogeneizadas e re-suspensas no tampão Tris, 50 mM, pH 7,4 , que contem NaCl, 120 mM, KC1, 5mM, CaCl₂, 2 mM, e MgCl₂, 1 mM.

ENSAIO

Tubos de incubação de polipropileno receberam 100 y«l de compostos teste individuais em várias concentrações, dissolvidos ou suspensos em Tris, 0,05 M, pH 7,4, contendo metilcelulose 4 mg/ml, 100 nl de uma solução '

de H-SCH 2339 em tampão Tris ( concentração na mistura reac~ 3 cional final =0,3 nM ) ou 100 pL de uma solução de H-Espiperona em tampão Tris ( concentração final =0,2 nM ) e 800 y<l de suspensão do tecido (ca. 3 mg/ensaio ). os tubos foram encubados aos 37°C durante 15 minutos e filtrados rápidamente com vácuo através de filtros Whatman GF/B e lavados 4 vezes com 4 ml de tampão Tris, 50 mM, pH 7,4 gelado. Os filtros foram transferidos em frascos de cintilação, equilibrados com 10 ml de cintilante ( Scintosol, Isolab, Inc. ) durante 16 horas aos 25°C e a radio-actividade determinada num cintilômetro líquido. Os valores de Ki foram determinados como des crito por Biliar et al., usando a relação Ki = 10^/(1+ + (/ L 7/Kj·) ) ) em que ΙΟ,-θ = concentração da droga teste neces sária para substituir 50% de ligação específica do ^H-Sch

23390 , /_^_L 7= concentração do radio-ligando usado no ensaio, e Kp=constante de dissociação.

RESULTADOS

As constantes de inibição (Ki) determinadas a partir dos ensaios para os compostos do invento estão apresentados no quadro 2 seguinte :

QUADRO 2

5 R	R3	R1	„2 R	3H-SCH 23390	vs. 3H-Esp:
HO-	-CH3	-och3	-H	54	5600
HO-	-ch3	-oc2h5	-H	34	7720
HO-	-ch3	-sc2h5	-H	33	2612
HO-	-H	-sc2h5	-H	380	6500
HO-	-CH	=CHPh*	—	73	7)5
HO-		-OPh*	-H	83	610
HO-	-ch3	SPh*	-H	33	402
HO-	-οη3	1-piperidinilo	-H	64	7500
HO-	-OH	ciclo-hexilo	-H	10	57)
HO-	-3	-(CH?)?N(CH?)?	-H	1100	100 ,000
HO-	-CH3	ciclo-hexiloxi	-H	38	10 ,100
HO-		2-ciclo-hexenilo	-H	1,1	135
HO-	-ch3	och2cf3	-H	59	14,900
HO-	-οη3	och2c6h5	-H	30	2300
HO-	-οη3	0(CH2)2Ph	-H	8	1020
HO-	-ch3	ciclo-pentilo	-H	21	1538
HO-	-oh3	1-pirrolilo	-H	11	16,100
HO-	-CH	alilo	-H	6	17)
HO-	-CH3	(CH2>4		19	860
EtOCO2	-ch3	ciclo-hexilo	-H	133	3334
i-PrCO2	-ch3	alilo	-H	84	3447
MeOCH?CO?	-CH3	alilo	-H	10,3	566
ch3co2	-ch3	3,3-diMe-2-	-H	17	955
		alilo
POM	-ch3	alilo	-H	240	2620
* na II	fenilo

O**POM = t-Bu'COO'CH₂'

Os valores Ki comparativamente pequenos destes compostos no ensaio da ligação competitiva com o SCH 23390 indicam que os compostos de fórmula (I) ligam-se fortemente ao local do receptor D-l. Os valores de Ki relativamente altos para o local D- 2, para o qual a espiperona é altamente selectiva, indica que os compostos não são especificamente ligados naqueles locais receptores.

O método anti-depressivo do invento é identificado, por exemplo, por procedimentos de teste que medem um efeito do composto na ptóse induzida pela tetra-benazina ( TBZ ) em ratinhos ou que medem um efeito do composto na actividade muricida em ratinhos como descrito a seguir :

POTENCIAL ANTI-DEPRESSIVO

EFEITOS NA PTÓSE INDUZIDA PELA TETRA-BENAZINA (TBZ) EM RATINHOS

Drogas anti-depressivas clinicamente activas são conhecidas como bloqueadoras de ptóse induzida pela TBZ em ratinhos (Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyen, Eds. Lea and Febigen, Philadelphia , 1962, pp 683-90). A actividade neste teste é usado para prever a actividade anti-depressiva, no homem.

MÉTODOS E MATERIAIS

Grupos de 5 ratinhos são administrados com drogas teste seguido, 30 minutos mais tarde, de uma injecção ip de tetra-benazina, 30 mg/kg.

Trinta minutos mais tarde, o grau de ptóse é avaliado. A percentagem de bloqueamento de cada grupo tratado é usado para determinar o Εϋ^θ, definido como aquela dose que evita ptóse em 50% dos ratos. Os Εϋ^θ e limites de confiança de 95% são calculados por análise probit.

EFEITOS NO COMPORTAMENTO MURICIDA EM RATAZANAS

O bloqueamento no comportamento muricida ( que mata ratos ) em ratazanas é usado como medida de avaliação da actividade anti-depressiva das drogas ( Int. J. Neuro-pharmacol. 5^, 40-5-11 ( 1966 ) ).

MÉTODOS E MATERIAIS

Grupos de cinco ratazanas são administradas uma droga de teste intra-peritonalmente e são testados 30 a 60 minutos mais tarde para o aparecimento do comportamento muricida. A percentagem de bloqueamento de cada grupo tratado, usando dados obtidos em ambos os tempos é calculada e os dados dose-resposta são usados para determinar cada ED₅₀, o ED_5Q é definido como aquela dose que bloqueia

o comportamento muricida em 50% das ratazanas tratadas e é calculado usando análise probit.

efeito analgésico dos compostos de fórmula (I) e o método para evitar analgesia pode ser exemplificado pelo teste das contorsões provocadas por ácido acético em ratinhos, descrito a seguir.

TESTE DAS CONTORSÕES PROVOCADAS PELO ÁCIDO ACÉTICO EM RATINHOS

O bloqueamento das contorsões induzidas pela injecção intra-peritoneal de ácido acético é um modelo experimental animal estabelecido para o rastreio das drogas antinociceptivas ( drogas que evitam a avaliação ou transmissão das sensações da dor ). Ver Hendershot et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 125:237, (1959) e Koster et al., Fed. Proc. 18:412, (1959).

MÉTODOS E MATERIAIS

Os compostos a ser tratados são dissolvidos ou suspensos num veículo de metil-celulose a 0,4% aquoso. Para administração oral, as dosagens são preparadas para fornecer o peso seleccionado de composto num volume total de 20 mg/kg de peso corporal. Para administração sub-cotanea ou intra-peritoneal, as dosagens são preparadas para fornecer o peso seleccionado do composto, num volume de 10 ml/kg de peso corporal.

procedimento do teste é o descrito pelo Hendershot et al., supra, à excepção de que o ácido acético é substituído por fenilquinona. Os grupos de cinco ratinhos macho CF1 ( 20-26 g ) são doseados oralmente com a droga de teste e injectados 15 minutos mais tarde, com ácido acético aquoso a 0,6% (10 mg/kg ) . Os ratinhos são colocados num copo graduado de observação grande e o número de contorsões em cada animal são contados durante um intervalo de 10 minutos, começando 3 minutos depois da injecção de ácido acético. Uma contorsão é definida como uma sequência de arqueamento das costas, rotação pélvica e extensão dos membros posteriores. A quantificação inicial é realizada usando uma dosagem de 30 mg/kg. Se esta dose conseguir 50% ou mais de redução no número de convulsões, quando comparadas com o controlo, o animal é considerado que está a ser protegido, uma curva da resposta à dose é desenvolvida usando uma sequência logarítmica de doses menores e um Εϋ^θ é determinado por interpolação.

Em relação à toxicidade, os compostos deste invento são não-tóxicos nas dosagens terapeúticas.

Para preparar composições farmaceúticas a partir dos compostos de fórmula (I), suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis são misturados com compostos activos. Os suportes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Um suporte sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração por comprimidos; também pode ser um material de encapsulamento. Em pós, o suporte é um sólido finamente dividido que é misturado com o composto activo finamente dividido. Num comprimido, o composto activo

é misturado com um suporte que tem as propriedades de ligação necessárias nas proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desejadas. Os pós e comprimidos tipicamente contêm desde 5 até cerca de 70% de ingrediente activo, dependendo da potência do composto activo, do tamanho e da idade do utilizador em vista, e na gama de dosagem requerida para a terapia específica. Os suportes sólidos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de coco e outros materiais tipicamente usados nas indústrias farmacêuticas. O termo preparação pretende incluir a formulação de composto activo com material encapsulador como o suporte, fornecendo uma cápsula na qual o componente activo ( com ou sem suportes) é rodeado por um suporte, que está, por isso, em associação com ele. Similarmente, as hóstias são incluídas. Os comprimidos, os pós, as hóstias e as cápsulas podem ser usados nas formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão como uma mistura de glicerídeos de ácido gordo ou manteiga de coco, é primeiro fundida e o ingrediente activo é aí dispenso homogeneamente por agitação. A mistura homogénea fundida é depois vazada em moldes dimensionados convencionalmente, deixada arrefecer e desse modo solidificar.

As preparações das formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de propileno-glicol em água para injecção parenteral. As preparações líquidas podem também ser formuladas em soluções aquosas de polietileno-glicol. Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas pela adição de componente activo em água e adição de co-46-

rantes, agentes aromatizantes, agentes de estabelização, edulcorantes, agentes de solubilização e agentes de espessamento adequados, como desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas pela dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, isto é gomas sintéticas ou naturais, resinas, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também incluído, estão preparações de forma de sólido que se pretende que sejam convertidas, antes de serem usadas, em preparações de fórmula líquida para administração oral ou parentérica. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações de forma sólida particulares são mais convenientemente fornecidas em forma de dosagem unitárias e estas são usadas para fornecer uma unidade de dosagem líquida única.

Em alternativa, o sólido suficiente pode ser fornecido só depois da conversão na forma líquida, as doses líquidas individuais múltiplas podem ser obtidas por medida de volumes pré-determinados da preparação da forma líquida com uma seringa, colher de chá ou outro recipiente volumétrico. As preparações da forma sólida que se pretende que sejam convertidas na forma líquida podem conter, em adição ao material activo, agentes aromatizantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes, artificiais ou naturais, dispersantes, espessadores, agentes de solubilização e semelhante . 0 solvente utilizado para a preparação da forma líquida pode ser água, soluções de sal aquoso isotónico, etanol, glicerina, propileno-glicol e semelhante, assim como suas misturas. 0 solvente utilizado pode ser escolhido tendo em vista a via da administração. Por exemplo, as preparações líquidas contendo grandes quantidades de etanol geralmente não são adequadas para uso parentérico.

-4 7-

invento também contempla sistemas de administração alternativas que incluem administração transdérmica mas não são necessáriamente limitadas a ela. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções e/ou emulsões e podem estar incluídos em emplastros transdérmicos de tipo matriz ou reservatório como é convencional nesta técnica para este fim.

Preferencialmente a preparação farmacêutica é uma forma de dosagem unitária. Nessa forma,a preparação é sub-dividida em doses unitárias, que contêm quantidades apropriadas de componentes activos. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação como comprimidos, cápsulas e pós empacotados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, hóstia ou comprimido, por si mesmos, ou pode ser um número apropriado de qualquer deles na forma embalada.

A quantidade de composto activo numa forma de dosagem unitária pode ser variada ou ajustada desde 1 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência de ingrediente activo e o tratamento pretendido. Uma dose de cerca de 0,0 2 até cerca de 2,0 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,0 2 até cerca de 0 ,2 mg/kg, pode ser empregue e pode ser dividido em 1 a 3 administrações por dia. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos.

As dosagens podem ser variadas, dependendo das necessidades do paciente, da gravidade da condição a ser tratada e do composto particular a ser empregue. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro do âmbito dos peritos na técnica médico. Por conveniência, a dose diária total pode ser dividida e

administrada em porções durante todo o dia ou por meios que forneçam entrega continua.

invento descrito nesta memória descritiva é exemplificado pelos exemplos seguintes que não devem ser limitadores do âmbito deste invento.

Caminhos mecanisticos alternativos e estruturas análogas no âmbito deste invento podem ser evidentes para os peritos nesta técnica.

EXEMPLO PREPARATÓRIO 1

Uma mistura de 30,o g do composto de fórmula (A) anterior, 32,8 g de bromoacetaldeído-acetaldietílico, 50 g de K2^CO3 ^ani^ro e 150 ml de dimetil-formamida ( DMF ) foi agitada e aquecida sob azoto, aos 120°C. Depois de duas horas, a solução foi filtrada, e o filtrado vazado sobre água. A mistura foi extraída duas vezes com 200 ml de éter, as camadas de éter combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas a um óleo (38,4 g ). A cromatografia em camada fina mostrou o composto de fórmula (B) anterior como

o único produto principal, R_f=0,73 desenvolvido com CHC1₃: :CH₃OH:NH₄OH - 1000 :40 :3.

EXEMPLO 1

Passo A

B + CH S0 H

3

C

O composto de fórmula (B) (3,4 g) preparado como descrito no Exemplo Preparatório 1 foi misturado à temperatura do banho de gelo, com 10 ml de ácido metano-sulfónico, e a solução resultante é depois aquecida aos 70 °C. Depois de duas horas, a mistura resultante foi vazada sobre uma solução de NaHCC>₃saturada, fria, em excesso. A mistura foi extraída com éter. Os extractos foram lavados com salmoura, secos e concentrados até um óleo (2,7 g ). O produto foi dissolvido em éter e tratado com um ligeiro excesso de HC1 etéreo. Uma goma amarela separou-se e cristalizou. A filtração do sólido e a recristalização, a partir do 2-butanona, origina o composto de fórmula ( C ) anterior na forma de sal hidrocloreto, p.f. 195 - 197°C

Passo B

NaSC

O composto de fórmula ( C ) ( 750 mg) preparado no Exemplo ( 1A), em 20 ml de dimetilformamida foi adicionado, gota a gota, a uma solução preparada a partir de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral ( 490 mg ) e etanotiol (0,9 ml ) em 20 ml de dimetil-formamida. A mistura resultante foi aquecida aos 130°C durante dez horas, vazada em água, e extractada com éter. A camada aquosa foi depois acidificada até pH 1 com HC1 e novamente extraída com éter. A camada aquosa foi re-basifiçada com NaHCO^ sólido e o óleo precipitado extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO^ anidro, e concentrado até um óleo, que foi dissolvido em éter e tratado com HC1 etéreo. O sal precipitado foi separado por decantação, e recristalizado a partir de acetona para dar o composto de fórmula ( D ) anterior na forma de sal hidrocloreto, p.f. 235 - 236°C.

Empregando básicamente o mesmo processo descrito no Exemplo 1, usando um bromoacetaldeído-acetal dietílico apropriado, o 5-alcoxibenzazepin-7-ol seguinte foi preparado :

(p.f. 231-232°C como fumarato)

EXEMPLO PREPARATÓRIO 2

Passo A + C1C00CH

5

Uma solução do composto de fórmula (C) anterior ( 19,5 g ) em 250 ml de benzeno foi tratado ao refluxo com 20,7 ml de cloroformato de etilo. A solução resultante foi aquecida durante três horas ao refluxo, o solvente foi depois removido in vacuo, e o resíduo dividido entre éter e HC1 a 5%. A camada de éter foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada até uma goma escura, que foi dissolvida em éter de petróleo, tratada com Darco e Florisil e filtrada. O filtrado foi concentrado até um óleo amarelo (16,9 g ) a cromatografia em camada fina evidenciou um composto de fórmula ( E ) anterior, numa única mancha, R_f=0,46 (hexano/acetato de etilo - 2:1 ).

-52Passo B

E + NaSrO

nitrato de	ci_
amonio cérico	— À CH 0 - 3			N- COOC H / 2 5
	F		0

O composto de fórmula ( E ) anterior (163 g ) foi dissolvido em 175 ml de acetonitrilo e tratado com uma solução de 8,45 g de bromato de sódio e com 548 mg de nitrato de amónio cérico em 75 ml de água. A mistura de duas fases foi agitada ao refluxo, durante 24 horas.

A mistura arrefecida foi diluída com 250 ml de água e extractada duas vezes com 250 ml de éter. A fase do éter foi lavada com salmoura, seca e concentrada a uma goma. A trituração com éter/éter de petróleo originou o composto de fórmula ( F ) na forma de prismas (6,0 g ), p.f. 134 - 135°C.

EXEMPLO 2

Passo A ^F * NaBH

COOÇ H

5

composto de fórmula ( F ) anterior (1,0 g ) ( preparado como descrito no Exemplo Preparatório

2

B e em que R em conjunto com R representa carbonilo ) foi suspenso em 20 ml de etanol absoluto e tratado com 140 mg de boro-hidreto de sódio, às porções, com agitação. A mistura foi aquecida até aos 40°C e agitada durante 20 minutos, depois dos quais 10 ml de HC1 a 5% e cerca de 10 g de gelo foram adicionados. Depois de agitação durante 30 minutos, o produto sólido foi filtrado, e seco para dar 930 mg de composto de fórmula ( G ) anterior, p.f. 143 - 144°C.

Passo B

G + NaSC^

Uma solução de 0,45 g do composto de fórmula ( G ) anterior, em 10 ml de dimetilformamida seca foi adicionada a uma solução de tioetóxido de sódio preparada a partir de 287 mg de NaH a 60%/ óleo mineral e 0,56 ml de etanotiol em 10 ml de dimetilformamida. A solução resultante foi aquecida aos 125°C, durante a noite. Foi depois vazada em água, e extraída com éter. A fase aquosa foi acidificada a pH 1 e re-basifiçada com NaHCO^ sólido. O produto oleoso foi extraído com acetato de etilo e a solução foi evaporada para dar o composto de fórmula ( H ) anterior na forma do produto em bruto (0,4 g ). Este composto foi convertido ao hidrocloreto correspondente pelo tratamento com uma

solução etérea com um ligeiro excesso de HC1 etéreo. 0 sal resultante foi filtrado e seco in vacuo para produzir um sólido amorfo branco.

EXEMPLO 3

composto de fórmula ( H ) (0 ,4 g ) , preparado como descrito no Exemplo 2, foi dissolvido em 5 ml de dimetilformamida, 0,2 ml de trietilamina foi adicionado, seguido por 0,093 ml de iodeto de metilo. A mistura resultante foi deixada ficar à temperatura ambiente, durante a noite, depois do qual foi vazada em água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca e concentrada até um óleo. Este material ( 250 mg ) foi cromatografado em 20 g de sílica gel 60 - G da Merck eluido com CHC1₃/CH₃OH/NH₄OH - 1000:50 : 3. Um componente (10 5 mg ), obtido por CCF homogénea ( R^ =0,69 , mesmo sistema de solvente ) , foi dissolvido em éter e tratada com uma solução éterea de 45 mg de ácido maleico. O sólido precipitado foi filtrado e seco in vacuo para dar 88 mg do composto de fórmula J anterior na fórmula de sal de maleato.

Analiticamente calculado para 0_{Ί n}Η_Ί ,_ύ NOSC1.C .H .0 13 18 4 4

C. 52,64; H. 5,72; N. 3,61 Encontrado : C. 52,14; H. 5,60; N. 3,46 Espectro de massa de BAR m/e+1 = 272

EXEMPLO PREPARATÓRIO 4

tri-feni-l-fosf iqa ^c di-isopropilazo-di-carboxilato ^CH3

k cooc₂H₅ (em que Ph= fenilo)

-55-Α

Tri-fenil-forfina ( 0 ,57 g) e fenol (0,21 g ) foram adicionadas a uma solução de composto de fórmula G (0,6 g ), preparada como descrito no Exemplo 2A, em 30 ml de benzeno. A esta solução foi depois adicionada outra solução de di-isopropilazo-di-carboxilato ( 0,433 ml ) em 10 ml de benzeno, durante cinco minutos. A mistura resultante foi deixada ficar à temperatura ambiente, durante a noite, depois do qual foi concentrada até uma goma, este produto foi cromato· grafado em 100 g de silica gel 60 g de Merck, eluido com acetato de etilo/hexano - 1:4, para dar 0,5 g do composto de fórmula K anterior, na forma de um óleo amarelo.

EXEMPLO 4

Passo A

Líaíh

L

OPh

composto de fórmula K anterior ( 430 mg ) em 20 ml de éter foi adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio ( 53 mg)em 20 ml de éter. A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente, durante três horas, e depois foi decomposta pelo tratamento com uma solução de NaOH a 10% fria, até que todos os sólidos tenham sido dissolvidos e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas, foram lavadas com salmoura, secas e concentradas a um óleo ( 350 mg ) que solidificado por secagem em vácuo, durante a noite, originou o composto de fórmula (L) anterior.

Passo B

L + NaSC H

5

Uma solução do composto de fórmula (L>) anterior ( 350 mg ) em 10 ml de difenilformamida foi adicionado gota a gota a uma solução de tioetóxido de sódio preparada a partir de 132 mg de dispersão NaH a 50%/óleo mineral e 0 ,408 ml de etanotiol em 5 ml de dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas aos 100°C, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo dividido entre água e éter, originando o composto de fórmula (M) anterior, p.f. 166 - 168°C.

Empregando o Exemplo Preparatório >

o fenol substituído apresentado na primeira coluna do

Quadro 3 seguinte e em lugar do fenol e basicamente mesmo processo descrito no Exemplo Preparatório 4 e pio 4 anterior, os produtos apresentados na segunda no Quadro 3 podem também ser preparados :

com o no Exemcoluna

QUADRO 3

Produto

Fenol =

-J/

EXEMPLO PREPARATÓRIO 5 (fenil-tio)succimida

G tri-n-butilfosfina

A uma solução agitada de tri-n-butil-fosfina ( 0,485 g, 2,4 mmole ) em benzeno ( 10 ml ) foi adicionada N-(feniltio)succimida sólida ( 475 mg, 2,4 mmole ) numa só porção. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, depois o composto de fórmula (G) ( 554 mg, 1,8 mmole ), preparado como descrito no Exemplo (2A), foi adicionado todo de uma vez. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante cerca de 12 horas. Uma porção de 0,2 ml adicionais de tri-n-butil-fosfina foi adicionada e agitada durante 2 horas adicionais.

A mistura resultante foi concentrada até à secura e água e éter/hexano 1:1 foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada até uma goma 0,8 g. A goma foi cromatografada em cerca de 8,0 g de silica gel G, da Merck, eluído com hexano, depois hexano/acetato de etilo - 1:4 para originar 0,6 g do composto de fórmula (N) anterior, que foi caracterizado por RMN e CCF, ( R_f=0,3 em acetato de etilo/hexano 1:3 ).

composto cromatografado de fórmula (N) anterior a partir do Exemplo Preparatório 5 ( 0,55 g, 1,4 mmole ) em 20 ml de éter foi adicionado a uma pasta, arrefecida com gelo, de 70 mg ( 1,8 mmole ) de hidreto de aluminio e lítio em 20 ml de éter. A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 50 horas. Uns 40 mg de LiAlH^ adicionais em éter foram adicionados. Depois de 30 minutos a CCF mostrou que a reacção estava completa. NaOH a 10%, frio foi adicionado até que todos os sólidos estejam dissolvidos. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas para originar o compos to de fórmula (P) anterior na forma de uma goma, 0,427 g.

Passo B

P + Nasc H

5

composto de fórmula (P) anterior ( 0,42 g, 1,25 mmole ) em 5 ml de DMF, foi adicionado em tioetóxido de sódio ( preparado a partir de 100 mg ( 2,5 mmole ) de NaH a 60% numa dispersão de óleo e 0,185 ml ( 2,5 mmole ) de etanotiol em 10 ml de DMF ) e a solução transparente agitada a 100 -110°C durante cerca 32 horas. Uns 2,5 mmole de tioetóxido de sódio adicional ( preparado como anteriormente ) foi adicionada e a mistura reaccional foi aquecida durante umas 3 horas adicionais durante o qual a CCF mostrou estar a reacção virtualmente completa.

A mistura foi vazada em água e extraída com hexano. A solução aquosa básica foi acidificada até pH 1 com HC1 a 5% e re-extraída com hexano. A fase ácida foi basificada com NaHCO^ sólido e extraída com acetato de etilo para originar 400 mg de produto oleoso. Depois da espera, o material foi cristalizado. O sólido foi recristalizado a partir do éter / éter de petróleo para obter 170 mg do composto de fórmula (Q) anterior, p.f. 158 -160°C.

EXEMPLO PREPARATÓRIO 6

Passo A

I

R (1)SCClj % )N-metilamino-acetaldeidodimetilacetal

OCH

S

ml de cloreto de tionilo foram adicionados, gota a gota, a uma solução de 64,0 g de ácido de fórmula (R) anterior em 100 ml de diclorometano seco com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante mais de 3 horas e depois aquecida em banho vapor sob refluxo fraco, durante 2 horas. 0 material de baixo ponto de ebulição ( solvente e o excesso de SOC1₂ ) foi destilado a cerca dos 50°C sob vácuo. O resíduo foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante mais 2 horas.

cloreto de ácido concentrado produzido foi dissolvido em 120 ml de CH₂C1₂ e depois adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 50 ml de N-metilaminoacetaldeído-acetal dietílico e 80 ml de tri-etilamina ( excesso de 50% ) em 350 ml de cloreto de metileno, durante 1,5 horas a 20 - 25°C, com arrefecimento ocasional. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. A mistura reaccional foi extraída 2 vezes com 500 ml de água, seca sobre MgSO^, filtrada e depois roto-evaporada até à secura para originar cerca de 100 g do composto de fórmula (S) anterior na forma de xarope viscoso.

Passo B

s	HC1
		—* I CH 0	N - CH / 3
			^0
		T

xarope viscoso foi adicionado em pequenas porções a 500 ml de HC1 concentrado ( préviamente congelado num banho de gelo ) com arrefecimento e agitação ( banho de gelo ). Foi depois diluído com 500 ml de ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a I noite. A mistura reaccional foi vazada em 8 litros de gelo e água com agitação, durante 30 minutos. Um sólido gomoso foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi extraído com um litro de e roto-evaporado até à secura. O resíduo da roto-evaporação e o sólido gomoso húmido foram combinados e I redissolvidos em 700 ml de éter. O éter foi extraído 2 vezes com 300 ml de água, e a solução de éter foi seca sobre ^K2^CO3' tratada com carvão vegetal, filtrada e depois roto-evaporada até à secura para dar 68,0 g de um xarope viscoso, que foi recristalizado depois de semeado para dar o composto de fórmula (T) anterior.

Passo C

68,0 g do material de fórmula (T) do

Exemplo Preparatório (6B) anterior foram dissolvidos em 600 ml de etanol que foi dividido em porções iguais e cada porção foi reduzida com H₂ sobre 2,5 g de PtO₂·

Depois da remoção do catalisador, os filtrados de ambas as experiências foram combinados, veri63-

fiçados com CCF e roto-evaporados até à secura. 0 resíduo foi agitado com 150 ml de acetato de etilo frio com sementeira. A solução foi arrefecida num banho de gelo, filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etilo frio para originar cerca de 28,0 g de composto de fórmula (U). A 24,0 g deste material e 12,0 g de outra experiência foram combinados e dissolvidos em 700 ml de acetato de etilo fervente. A mistura foi arrefecida num congelador e filtrada, e o sólido foi lavado com acetato de etilo frio. O sólido foi seco à temperatura ambiente durante uma hora para originar 22,50 g de composto de fórmula (U), p.f. 104 - 105°C.

Passo D

w

A uma solução de composto de fórmula (U) anterior em 300 ml de foi adicionado uma solução de 15 ml de SC^C^ em 35 ml de durante um período de cerca de 25 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 V2 horas e vazada em 500 ml de água gelada com agitação. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e depois roto-evaporada até à secura. O resíduo foi cristalizado parcialmente. A mistura foi depois triturada com 40 ml de acetato de etilo frio, e o sólido separado foi lavado com 10 ml de acetato de etilo frio para originar 13,90 g de composto de fórmula (W), p.f. 162 -164°C.

filtrado foi deixado num congelador durante a noite e depois filtrado para fornecer 1,20 g adicionais do composto de fórmula (W) com uma menor pureza.

Passo E

A uma suspensão agitada de 1,20 g de composto de fórmula (W) anterior e de 2,0 g de ^em ml de DMF, foi adicionada numa só porção 430 mg de piperidina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e vazada em 700 ml de água com agitação. Um sólido gomoso foi filtrado. Este sólido húmido foi dissolvido em 50 ml de Cf^C^ e extraído com 50 ml de f^O. A camada orgânica foi separada, seca sobre , filtrada e depois roto-evaporada até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir do acetonitrilo ( 10 ml ) para originar 700 mg do composto de fórmula (Z), p.f. 139 - 141°C.

EXEMPLO 6

Passo A

Uma solução de 2,95 g do composto de fórmula (Z), preparada como descrito na Preparação do Exemplo (6E), em 20 ml de THF e 40 ml de diborano em THF (1,06 M ) foi aquecida num banho de vapor sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi destilada até à secura. O resíduo foi tratado prudentemente com 25 ml de HC1, 4 N e depois aquecido num banho de vapor com agitação durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida e diluída com 30 ml de água, tornada básica com NaOH e depois extraída duas vezes com 50 ml de éter. As camadas de éter foram combinadas, secas sobre K^CO^ , filtradas e depois roto-evaporadas até à secura para originar cerca de 2,0 g de um xarope oleoso que foi purificado através de uma coluna de 100 g de silica gel própria para CCF eluído com CH₂C1₂/ C₂H₅OH/NH₄OH (100/5/2). As fracções contendo o componente desejado foram combinadas e depois roto-evaporadas até à secura para originar cerca de 540 mg do material desejado de fórmula (AA) anterior.

Passo Β

480 mg do composto de fórmula (AA) anterior em 10 ml de HBr a 48% aquoso foram aquecidos aos 130° C com agitação durante 6 V2 horas. A mistura foi vazada em 100 ml de água gelada e o pH ajustado a cerca de 8 com NaHCO^. A mistura foi extraída 2 vezes com 40 ml de Cf^C^. Os extractos combinados e secos foram roto-evaporados originando 290 mg de material na forma de goma cor de laranja, que foi purificada através de 30 mg de sílica gel para CCF, eluído com CH2CI2/C2H1-OH/NH4OH (50/3/1). O resíduo obtido por roto-evaporação das fracções contendo do componente desejado foi dissolvido em 30 ml de éter e deixado evaporar lentamente até cerca de 5 ml. O sólido produzido foi filtrado, seco de 90°C durante 5 horas para originar 75 mg de composto de fórmula (AB) anterior, p.f. 155 - 157°C.

Empregando os reagentes listados na primeira coluna no Quadro 4 seguinte em lugar da piperidina no Exemplo Preparatório (6E) e empregando básicamente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo Preparatório (6E) e no Exemplo (6) anteriores, os compostos listados na segunda coluna no Quadro 4 podem também ser sintetizados.

Reagente

Produto

Li - CS C - Ph*

Li - C 31 CH /---\

- N N - CH₃ \___/

- C Ξ c - Ph*

CF CH OH

2

*Ph

Fenil

Passo A

Uma mistura de 1,40 g de composto de fórmula (W), preparado como descrito na Preparação do Exemplo (6D), de 4,0 g de NaHCO^ e de 1,75 g de ditionito de sódio em 20 ml de DMF e 20 ml de Η^,Ο, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 V2 horas. 200 ml de água foram adicionadas com agitação. A mistura foi filtrada e o sólido separado foi lavado com água para originar cerca de 1,09 g de sólido, que foi recristalizado a partir do acetonitrilo para originar uma pequena quantidade de composto desejado <^e fórmula (AC) , p.f. 117-118°C. O filtrado a partir da recristalização com acetonitrilo, originou 950 mg de composto pouco puro de fórmula (AC)

Passo B

Sob N₂, NaH ( 876 mg, dispersão em óleo a 60 % ) foi adicionado a uma solução de composto de fórmula (AC), ( 2,5 g ) em 150 ml de THF / DMF (10:1) à temperatura ambiente. Uma solução de brometo de ciclo-hexilo (1,5

3 cm ) em THF / DMF ( 10 cm ) foi adicionado por via de um funil gota a gota, à mistura anterior. A mistura foi aquecida num banho de óleo aos 80°C. Depois de 2 horas a reacção estava completa. 0 solvente foi removido num roto-evaporador aos40°C ( com bomba associada ) e o resíduo foi diluído rápidamente com 200 cm de água gelada. A mistura resultante foi extraída com 200 ml de CH^Cl^ e a camada de CH₂C1₂ foi separada e seca sobre MgSO^. A roto-evaporação da camada CH₂C1₂ originou 3 g de sólido amorfo que foi cromatografado num Kieselgel 60G usando acetato de etilo / hexano (40 :60) como eluente para dar cerca de 1,54 g do produto de fórmula (AD)

EXEMPLO 7

Passo A

composto de fórmula (AD), ( 1,53 g) preparado como descrito na co ( 50 cm ) e diborano (

Preparação do Exemplo 7B, THF se16 cm^ de uma solução 1M em THF )

foram refluídos durante 2 horas. A mistura reaccional foi ar3 refecida à temperatura ambiente e 5 cm de H₂O foram adicionados cuidadosamente. O solvente foi removido num roto-evaporador a cerca de 30°C. Etanol ( 100 cm ) e 25 cm de HC1, 4N foram adicionados ao resíduo, e esta mistura foi refluída num banho de vapor durante 1 V2 horas. O etanol foi removido num roto-evaporador aos 50 - 60°C, e a porção aquosa que permaneceu foi diluída com 100 ml de água gelada. A mistura foi basificada com solução NaOH a 10 % até um pH de cerca de 8 e extraí3 da duas vezes com porções de 100 cm de Cf^Clg. Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^, e evaporados para originar 1,26 g de composto de fórmula (AE) anterior na forma de um óleo.

Passo B

AE

NaSC H

5

Uma solução do composto ciclo-hexilo de fórmula (AE) anterior ( 1,2 g ) em 6 ml de dimetilformamida (DMF) foi adicionada a uma solução de tioetóxido de sódio em 6 ml de DMF preparada a partir de 757 mg de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e 1,4 ml de etanotiol. A mistura resultante foi aquecida aos 120°C num banho de óleo durante 4 horas, arrefecida, diluída com 100 ml de água gelada e lavada com 50 ml de hexano. Ácido clorídrico a 5% foi adicionado à camada aquosa separada para ajustar o pH a 7,5-8.

A mistura foi extraída duas vezes com porções de 200 ml de e os extractos combinados foram secos sobre MgSO^, filtrado, e evaporado para dar um óleo em alto vácuo. O óleo foi parcialmente cristalizado e foi recristalizado a partir de éter-éter de petróleo para dar 454 mg do produto de fórmula (AF) anterior, p.f. 144 - 147°C.

Empregando o reagente listado na primeira coluna do Quadro 5 seguinte, e em lugar de brometo de ciclo-hexilo na Preparação do Exemplo 7 B anterior e empregando básicamente os mesmos procedimentos básicos descritos na Preparação do Exemplo 7 B , os compostos indicados na segunda coluna do Quadro 5 foram também sintetizados.

QUADRO 5 reagente

Cl(CH) N(CH )

3 3 2

N(CH )

2

145-160°C (2HC1)

170-190°C (HC1)

Empregando CH₂ = CH - CO₂CH₃ em lugar do brometo de ciclo-hexilo no procedimento de Exemplo Preparatório 7 B e empregando basicamente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo Preparatório 7B e no Exemplo 7, o composto (AG) apresentado a seguir pode também ser preparado :

EXEMPLO PREPARATÓRIO 8

NaOC H

5

A uma solução de etóxido de sódio em 30 ml de etanol absoluto preparada usando 253 mg de sódio, adicionou-se o composto de fórmula (W), ( 2,75 g ) preparado como descrito no Exemplo Preparatório (6D), e a mistura reaccional foi aquecida, sob refluxo, durante 3 horas. A mistura foi roto-evaporada até à secura. 0 resíduo foi tratado com 50 ml de H₂O e 50 ml de CH₂C1₂ . A porção de CH₂C1₂ foi seca com MgSO^ e concentrada até à secura para originar 2,50 g de um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de 15 ml de acetonitrilo para dar 780 mg de composto de fórmula (AH) anterior, p.f. 106 - 108°C.

EXEMPLO 8

AH di.boranq

Uma solução de 775 mg de composto de fórmula (AH), preparada como descrito no Exemplo Preparatório 8, em 20 ml de THF foi adicionada a 15 ml de diborano/ THF ( 1,06 M ) com agitação. A mistura foi aquecida sob refluxo durante mais 5 V2 horas e depois destilada até à secura. O resíduo foi tratado com 15 ml de HC1, 4N e depois aquecido num banho de vapor com agitação, durante 30 minutos. A mistura com HC1 foi diluída com 20 ml de H₂O, arrefecida e depois tornada básica com NaOH. A mistura foi extraída com 50 ml de éter. O éter foi removido por roto-eVaporação originando 450 mg de um xarope oleoso que era o composto em bruto de fórmula (AI) anterior, confirmado por RMN.

Passo B

AI

NaSC H

5

O NaSC₂H₅ foi preparado em DMF com

1,50 g de NaOH ( 60 % em óleo ) e 3,0 ml de etano-tiol em 30 ml de DMF. A 4 g desta solução foi adicionado uma solução de

1,20 g de composto de fórmula (AI) anterior em 2 ml de DMF. A mistura foi aquecida num banho de óleo a 130 - 140°C durante 4 horas e depois arrefecida à temperatura ambiente e vazada em 150 ml de água. O pH foi ajustado a cerca de 8 com adição, gota a gota, de ácido acético. A mistura foi extraída duas vezes com 30 ml de CE^C^. As camadas de CH₂C1₂ foram secas sobre MgSO^, filtradas, depois roto-evaporadas até cerca de 4 - 5 ml e depois destiladas até à secura de 10 mm, aos 90°C. O resíduo foi purificado através de uma coluna de 50 g de silica gel própria para CCF, eluída com CH^Cl^ / C> H^OH / NH^OH (50/2,5/1). As fracções contendo o componente desejado foram combinadas e depois roto-evaporadas até à secura para originar cerca de 800 mg de um resíduo viscoso que era o composto em bruto de fórmula (AJ) anterior. O composto foi convertido no sal hidrocloreto numa solução etérea com um ligeiro excesso de HC1 seco. O sal resultante foi filtrado e seco in vacuo para originar o sal de HC1, p.f. 235 - 236°C (decomposição) .

EXEMPLO 9

A uma suspensão de 0,8 g (2,7 mmole) de hidrocloreto de um composto de fórmula (AJ), preparado como descrito no Exemplo 8., em 20 ml de dimetoxi-etano seco foi adicionado a 210 mg de NaH ( dispersão a 60% em óleo ), ( 5,5 mmole ) em porções, com agitação. Depois da libertação de gás ter parado ( cerca de 10 minutos ) uma solução de cloreto de dimetilcarbamilo ( 0,290 g; 0,248 ml; 2,7 mmole ) em 10 ml de dimetoxi-etano foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite e depois aquecida a 50°C durante 3 horas.

A mistura reaccional foi filtrada ( obtido 0,32 g de NaCl teórico, sólido ) e evaporado até perto da secura. Éter e NaOH diluído foram adicionados. As fases foram separadas. A fase do éter foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO^, descorada ( Darco e Florisil ) e concentrada até uma goma, 0,9 g, que era o composto de fórmula (AK) como confirmado por RMN.

Este material gomoso (0,9 g) de fórmula (AK) anterior do Exemplo 9 foi dissolvido em éter e tratado com um ligeiro excesso de HC1 etéreo e depois filtrado. O sólido higroscópico separado foi redissolvido imediatamente em cerca de 2 ml de acetonitrilo, diluído com cerca de 100 ml de éter, arrefecido e filtrado para originar 520 mg do composto desejado de fórmula (AK) anterior na forma de hidrocloreto, p.f. 199 - 202°C.

EXEMPLO PREPARATÓRIO 10

NaH Cl

AC brometo de alilo »

ch₃o

N-CH₃

AL //

Hidreto de sódio (1,16 g, dispersão a 60% em óleo) foi adicionado sob azoto a uma solução do composto de fórmula (AC), ( 3,5 g; preparado como descrito no Exemplo Preparatório 7A ) em 35 ml de THF / DMF (10:1) à temperatura ambiente. Uma solução de brometo de alilo ( 1,4 cm ) em 10 ml de THF / DMF (10:1) foi depois adicionado por via de uma seringa e a mistura foi aquecida aos 50°C, durante 0,5 horas e depois aos 65°C, durante 1 hora. O solvente foi removido num roto-evaporador aos 40°C e, 200 cm³ de água gelada foram rápidamente adicionados ao resíduo. A mistura resultante foi extraída com duas porções de 150 cm de e o extra· to combinado foi lavado com uma porção dé 50 cm³ de água e depois seco sobre MgSO^. A roto-evaporação do extrato, de CH₂C1₂ deu 3,6 g de um óleo. A recristalização a partir da mistura de acetato de etilo / hexano (40 :60 ) originou 2,8 g de produto de fórmula (AL).

EXEMPLO 10

Passo A

Uma solução do composto (AL) (2,8

g), preparado como descrito no Exemplo Preparatório 10, em

O

THF (30 cm ) foi adicionada à temperatura ambiente a uma suspensão de LiAlH₄ (1,1 g) em. THF (50 cm³). Depois de uma hora a reacção estava completa como indicado por cromatografia em

camada fina, λ mistura reaccional resultante foi adicionada

3

1,1 cm de água, 1,1 cm de solução de NaOH a 15% e depois

3,3 cm de água. 0 precipitado foi filtrado, o THF removido num roto-evaporador e depois 200 cm foram adicionados ao resíduo. A mistura foi depois extraída com duas porções de 150 cm de Cf^Cl^ , o extracto combinado foi lavado com uma porção de 75 cm° de água e depois seco sobre MgSO^. A roto-evaporação da camada de seca deu um óleo, que foi cromatografado numa coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e hexano 1:1 como eluente, para dar o produto desejado (AM) na forma de um óleo (1:52 g)

Passo B

NaSC2H₃ foi preparado pela adição, de um modo descontinuo, de 0,89 g de NaH ( disperso a 60% 3 em óleo ) a uma solução arrefecida com gelo de 1,6 cm de eta3 no-tiol em 20 cm de DMF. A mistura reaccional foi deixada ficar durante 15 minutos e depois uma solução de 1,45 g de composto de fórmula (AM) em 30 cm de DMF foi introduzida por meio de uma seringa na mistura. A mistura reaccional resultante foi aquecida num banho de óleo aos 120°C durante 2 horas, arrefecida à temperatura ambiente e depois 400 cm de água foram adicionados. O pH da mistura do produto foi ajustado a com H₂SO₄ , 1 N, a mistura foi extraída uma vez com 150 cm de éter dietílico e depois basificada com NaHCC>₃ sólido para dar um pH de 8. A mistura foi extraída com duas porções de

150 cm de acetato de etilo e o extracto combinado é depois seco sobre MgSO^ e depois evaporado para dar um óleo ( 840 mg). 0 óleo foi cromatografado numa coluna de sílica usando acetato de etilo : hexano 1:1 como eluente, para dar 440 mg de produto, que foi recristalizado a partir de uma mistura de acetaI to de etilo / hexano para dar 310 mg do produto desejado (AN), fc>.f. 141 - 143°C ) .

Usando os procedimentos descritos, nos Exemplos seguintes, os compostos de fórmula geral (I) indicados no Quadro 6 seguinte, podem ser preparados.

Composto N2	R5	R1	R2	R3	p.f. °c
1	HO-	= CHCgH	5	-®3	190 - 193
2	HO-	-oc6h5	-H	-CH3	180 - 182 (maleato)
3	HO-	1-imidazolilo	-H	-ch3	194 - 195
4	HO	och2c6h5	-H	-ch3	153 -155
5	HO	nhc6h5	-H	-CH3	193 -194
6	HO	o(CH2)2Ph	-H	-ch3	140 - 145
7	HO	ciclopentilo	-H	-ch3	164-166
8	HO	1-pirrolilo	-H	-ch3	162 -163
9	H2N	ciclo-hexilo	-H	-ch3
10	Me?NCO?	ciclo-hexilo	-H	-ch3	112 - 115
11	HO	CH2-ciclo-hexilo -H	-ch3
12	HO	propargilo	-H	-ch3	150-170 (amorfo)
13	HO	alilo	-H	-ch3	141 -143
14	HO	-(ch2)4 -		-ch3	155 - 158
15	t-BuCO2	ciclo-hexilo	-H	-ch3	110 -112
16	C6H5C°2	ciclo-hexilo	-H	-ch3	300 (HC1)
17	Et0C02	ciclo-hexilo	-H	-ch3
18	ch3co2	alilo	-H	-CH3	180 - 181 (HC1)
19	^3^2	ciclo-hexilo	-H	-ch3
20	n-PrCO2	alilo	-H	-ch3
21	HO	3,3-(Me)2- alilo	-H	-ch3	142 -144 (maleato)

G	lUADRO 6 (	cont. )
		C1TY	Λ
		r5'^a	N-R3
		R1^	R2
Composto NQ	R5	R1	r2	R3	o_ p.f. C
22	HO	alilo	-H	-ch3	183 - 185
23	i-PrCO2	alilo	-H	-ch3	232- 234	(HC1)
24	HO	2-Me alilo	-H	-ch3	174 -175
25	MeOCH?CO?	alilo	-H	-CH3	190 - 192	(HC1)
26	ch3co2	3,3-diMe-2- alilo	-H	-ch3	180 - 183
27	POM*	alilo	-H	-ch3	156 -159	(HC1)
28	HO	2-butenilo	-H	-ch3
		(cis+ trans)
29	HO	ciclopropil-	-H	-CH3
		metilo
30	PhCO?CH2O	alilo	-H	-ch3
31	4-iPrPhNHCO2 alilo	-H	-ch3
32	4-EtOPhNHCO2 alilo	-H	-ch3

*ΡΟΜ = t-BuCOOCH₂O

Embora o presente invento tenha vindo a ser descrito em conjunções com as realizações especificas indicadas anteriormente, muitas das suas alternativas, modificações e variações serão evidentes aqueles que são peritos nesta técnica. Todas essas alternativas, modificações e variações pretendem estar inseridas no espírito e âmbito do presente invento.

Claims (9)

1. lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que : R re6 7 8 presenta -XR , -CHR R , cicloalquilo, cicloalcenilo “H, -CN, -(CO)GR⁹, -O(CO)R⁹,

   -O(CO)N(R⁹)₂,

   R⁹

   C-CR _f “( CO ) N ( R⁹ } 2 r -íCH») -CaC^ ^{z 2 c}\

   R⁹ _R9
2. 2 1 imidazolilo ou pirrolilo; R representa -H ( desde que R não represente H ), -OH ( desde que R^ não represente -OH ou -SH ) ,

   1 2 ou alcoxi; em adição R e R podem em conjunto representar um * , oxigénio carbonílico, um grupo =CH-aril, ou um grupo de for-83- mula em que B representa alcanodi-ilo e W representa -0-, -S-,ou

   -CH?-; R representa H, alquilo, alilo ou ciclopropil-metilo;

   4 ² 5

   R representa H, halo, alquilo, halo-alquilo ou alcoxi; R

   10 9 7 ί o r representa -0R , -N(R )_? ou -O*C(R )₂*OCOR ; R representa

   -H, arilo, heteroarilo, naftilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, halo-alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquil-alquilo, cicloalcenil-alquilo, alcoxiΣΣ 7 8

   -alquilo ou -(CH₂) R ; R representa -H ou alquilo; R representa cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalcenil-alquilo, aralcenilo, aralcinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcenilo, alcinilo, halo-alquilo, alcoxi-alquilo 12 9 ou -(CH„) R ; cada R independentemente representa H, alquiZ n lo, alcoxi, alcoxi-alquilo, aralquilo ou arilo, R represenq q in q q ta H, -COR ou -CON(R )₂; R representa -(CO)OR , -COR , -(CO)N(R⁹)„, -CN, -o(co)n(r⁹)9, -O(CO)R⁹, -N(R⁹)?, -0R⁹ ou -SR , com desde que R não seja -N(R )2, -0R ou SR , quando n é 1; R¹² representa -(CO)OR⁹, -COR⁹, -(CO)N(R⁹)2, -CN, -O(CO)N(R⁹) ,-O(CO)R⁹, -N(R⁹)₉, -0R⁹ ou -SR⁹; R¹³ representa

   Z Z g alquilo, aralquilo ou arilo, X representa -0-, -S- ou -N(R )-; m representa 0 ou 1, n representa um inteiro desde 1 a 4; Y representa N ou CH; Z representa CH_? (se Y não representar CH) ou NR ; e cada um de p e q independentemente, representa inteiros desde 1 a 3 de modo que a soma p mais q seja desde 1 a 5 e que p e q não representem ambos 1, quando y é N e Z é g

   NR caracterizado por compreender um processo seleccionado a partir dos processos seguintes A a E :

   Α : redução de um composto carbonilo de fórmula geral :

   B : redução de um éster de fórmula geral :

   redução de uma ligação dupla de um sal de fórmula geral :

   condensação intramolecular de um composto de fórmula geral:

   com a eliminação de HD e formação do anel azepina redução da ligação dupla olefínica de mula geral :

   um composto de fór-

   I em que nas fórmulas anteriores a linha a ponteado no anel

   12 3 azepina representa uma ligação dupla facultativa, R , R , R , R^ e R¹² são definidos como anteriormente, R^^a é R^ ou COOR¹^, R é R como definido anteriormente ou é alcoxi, L é um anião preferencialmente um anião derivado de um haloácido ou de um ácido sulfónico, D é um grupo reactivo capaz de ser eliminado sob a forma de DH, com a formação do anel azepina, e Z é R¹ 2 ou R , sendo o referido processo seguido, se desejado, por um ou mais dos passos facultativos seguintes :

   (i) remoção de qualquer grupo protector presente no átomo de azoto, (ii) alquilação no átomo de azoto, quando R é hidrogénio, para introduzir um R que seja alquilo, alilo ou ciclopropilo, (iii) eterificação ou tioeterificação do R¹, quando R¹ é -OH e R é H, para dar um éter ou tiol correspondente, (iv) esterificação de R , quando R é -OH,

   44 z (v) halogenação de R , quando R e -H,

   44 z (vi) hidroxi-metilação de R , quando R e -H, seguido por re- dução do grupo hidroxi-metilo assim introduzido, a metilo, e antes ou depois do passo ou passos facultativos referidos, desalquilação do R$^a, quando R^^a é alcoxi; sendo o composto assim obtido de fórmula (I) isolado na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável

   2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que representa -XR^, -CHR^R®, cicloalquilo ou cicloalg cenilo, em que X representa -0- ou -S-; R representa -H, fenilo, fenilo substituído, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, 7 halo-alquilo ou alcoxi-alquilo, R representa H ou alquilo, g preferencialmente H e R representa cicloalquilo, cicloalcenilo, halo-alquilo, alcoxi-alquilo, alcenilo ou alcinilo.
3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto, em que R^ representa ciclo-hexilo ou ciclo-hexenilo.
4. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que representa ou pirrolilo, onde m é 1 e R representa hidrogénio ou alquilo.
5. 5â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se pre2 3 parar um composto, em que R representa -H e R , representa

   -ch₃.
6. 6â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que R representa halogenio, preferencialmente cloro, e R^ representa -OH, -OCO'R^ ou -0* CÍR^OCOR·^

   9 7 em que R representa alquilo, alcoxi ou alcoxi-alquilo, R

   13 representa hidrogénio e R representa alquilo.
7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir de :
8. 8-cloro-5-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-01;

   8-cloro-5-etil-tio-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-3-metil-5-fenoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-01;

   8-cloro-3-metil-5-feniltio-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   7- cloro-8-dimetilcarbamoil-l-etoxi-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepina;

   8- cloro-3-metil-5-(1-piperidinil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-ciclo-hexil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-ciclo-hexiloxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-N,N-dimetilaminopropil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-(2-ciclo-hexanil)-3-meti1-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-01;

   8-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-benziloxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-(fenetiloxi)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-5-(1-pirrolil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol;

   8-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-espiro /1H-3-benzazepino-5,5-ciclopentano 7;

   8-cloro-7-(etoxi-fermiloxi)-5-ciclo-hexil-3-metil-2,3,4,5tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

   8-cloro-7-(isopropil-formiloxi)-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

   8-cloro-7-(metoxi-acetoxi)-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepina;

   8-cloro-7-acetoxi-5-(3-metil-2-butenil)-3-meti1-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina;

   8-cloro-7-(t-butiroxi-metoxi)-5-alil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepina;

   e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos precedentes.

   8^a. - Método para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição como ingrediente activo, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em conjunto com um suporte farmaceuticamente aceitável.
9. 9^a. - Método de tratamento seleccionado a partir de um dos métodos seguintes (a) a (c):

   (a) tratamento de psicoses em mamíferos por administração a mamíferos de uma quantidade eficaz anti-psicótica de um composto de acordo com a reivindicação 1, (b) tratamento de depressão em mamíferos por administração a mamíferos de uma quantidade eficaz anti-depressiva de um composto de acordo com a reivindicação 1, e (c) fornecimento de analgesia em mamíferos, por administração ao mamífero de uma quantidade analgesicamente eficaz, de um composto de acordo com a reivindicação 1; caracterizado por se administrar a um mamífero de entre cerca de 0,02 a cerca de 2,0 mg de composto activo por Kg de peso corporal.