PT97984A - Processo para a preparacao de benzazepimas substituidas por 8-alquil inferior-5-cicloalquilo ou -5-alquenilo e de composicoes farmaceuticas que contem as mesmas - Google Patents

Description

ÃfmSCEDEHTES m TWVRWfn 0 presente invento refere-se a novas 2,3,4,5-tetraidro--lH.-3-bensazepinas substituídas por 8-alquilo inferior-5-cicloal-quilo ou -5-cicloalquenilo e a cornposigoes farmacêuticas que contem as mesmas. Os compostos são activos oralmente e têm propriedades farmacêuticas valiosas para o tratamento de psicoses. depressão, dor e hipertensão.

As 5-£enil-2,3,4,5-tetraidro-lE-S-hensasepinas substituídas foram já descritas na arte. Por exemplo, veiam-se as Patentes Norte Americanas 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555 e 4.477.378, bem como a Patente Britânica 1.118.688. As aetividades observadas para os compostos divulgados nestas patentes incluem efeitos anti-bacterianos, efeitos sobre o sistema nervoso central e efeitos hipotensivos.

Weinstoek et al. em Drugs of the Future. Vol. 10, N2 8, págs. 645-697 (19855 analisa o efeito intenso que os substituin-tes 5-fenilo apresentam sobre a actividade dopaminérgica de determinados tipos de benaasepinas. Veja-se o Quadro II da Página 686. 0 Pedido de Patente Europeia N2 83105610.6 (Publicação m i Θ96 838) divulga determinadas 2,3,4,5-tetraidro-3-bensaaepi-nas que possuem H substituídas por 5-ariloxi e/ou substituintes aloõxi das posições 7 e 8, estes compostos são divulgados como úteis para o tratamento da depressão. 0 Fedido de Patente Norte Americana com o NQ de Série 07/322,301, depositado em 13 de Marco de 1889, divulga 5-substi- tuídas-2,3,4,5-tetraidro-ltt-3-bensazepinas que carecem de um substituinte 5-fenilo, as quais proporcionam uma boa actividade 4

dopaiainérgica, e em particular» mostrara uma selectividade surpreendente relativamente à subclassificação D-1 cios receptores dopaminérgicos. eamente, mas não

Os compostos deste invento são especificamente. neste pedido referidos generí-de patente Norte iiiEsricana.

SnWÃRTO DO INVENTO

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que determinadas novas benaasepinas de 8-alquilo inferior-5-cicloalquilo ou ~5-cicloalquenilo apresentam uma duração superior da acção por sd.ministraçao oral para o tratamento de psicoses em mamíferos. Oeste raodo, num dos seus aspectos, o presente invento proporciona novas bensasepinas de fórmula estrutural I;

era que; eus sais farrnaceuticamente aceitáveis, tilo eid representa H, alquiloÍC^· C4) alilo ou eiclopropilme- R* representa H, cicloalquilo(Cg, C^, Cg, C^ ou Cg) ou alquenilo (Cp.-C«); o v E4* representa alquilo(C^-C^); R3 representa R2, H, R2CO ou ArNHCO;

do por um r\

mesmo âr representa fenilo insubstituído ou fenilo substituí-ou mais, de preferência um, dois ou três, de halogénio, NH0, NHR'1', NR^R4" ou H0o; ou entre combinações dos Ú í-*

Os compostos de fórmula I possuem propriedades antico-linêrgicas, anti-agressivas e tranqui1is adoras. 0 invento compreende por isso composições farmacêuticas constituídas por um composto de fórmula I em combinação com um veiculo farrnaceutiea-mente aceitável. 0 presente invento refere-se também a métodos de tratamento de perturbações mentais, incluindo psicoses, esquizofrenia ou depressão, num mamífero, ou a métodos de controlo da dor ou da ansiedade num mamífero, por administração aos mamíferos afect-ados. especialmente pela via oral, de uma quantidade eficas de um composto de fórmula I. 0 invento também proporciona a utilização de um composto de formula I para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilisada no tratamento de psicoses ou da depressão, ou para proporcionar analgesia, em especial, para emprego como antipsicótico. 0 invento também proporciona um método de tratamento seleooionado a partir de um dos seguintes métodos (a) a (c); ía) tratamento de psicoses num mamífero por administração ao mesmo de uma quantidade anti-psicótica eficas de uia composto de fórmula 1« ou de uma composição farmacêutica do mesmo. (b) tratamento da depressão num mamífero por administração ao mesmo de uma quantidade antidegressiva eficas de um 6 composto de fórmula I, ou de uma composição farmacêutica do mesmo,

proporcionamento de analgesia a um mamífero por administração ao mesmo de uma quantidade analgesieamente eficas de um composto de fórmula I, ou de uma composição farmacêutica do mesmo.

reiv PrOC 0 presente eparaçao de um indicação 1, o sse*os A õ C; invento também proporciona um processo para composto representado pela fórmula I da qual é seleccionado entre um dos seguintes á: Alquilação de um composto de fórmula 8 para composto de fórmula 9: se obter um

8 9 TI. ducão de um composto de o de fórmula 9, fórmula 25 para se obter um

25 9 se obter um

Reducao de um composto de fórmula 32 para •osto de fórmula 8

12 3 3 na qual R , R , R e R são como definidos anteriormente, RJ é alquilo(Cj-C^) ou H e o referido processo é seguido, conforme for desejado, por conversão do composto 9 no composto de fórmula I.

DESCRTOSO

PORMENORIZADA DO INTENTO

Quando utilizados aqui e nas reivindicações anexas, os seguintes termos, a menos que indicado de outra fornia, têm o seguinte significado; halo - representa flúor, cloro, bromo ou iodo; alquilo - representa cadeias de carbono linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo - representa um anel carbociclico saturado ooia 3, 4, 5, 7 ou 8 átomos de carbono; cicloalquenilo - representa um anel carbociclico que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e 5 a 8 átomos de carbono. Os grupos de cicloalquenilo adequados compreendem 1-, 2- e 3-ciclopentenilo, 1-, 2-, 3-eielohexenilo, 1,2-, 1,3-, 2,4- 3 e 1,4-ciclohexadienilo, 1-, 2-, 3-, 4-cicloheptenilo, 1,3-, 1,4-, 2,8-, 2,4- e 2,5-cicloheptadienilo, 2,4,6- e 1,3,5-cicloheptatri-enilo, 1-, 2-, 3-, 4-ciclooctenilo, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 2,5-, 2,4-, 3,5-, 2,6 e inter alia ciclooctatrienilo tal coroo 1,3,5- e 1,3,7-ciclooctatrienilo e 1,3,5,7-ciclooctatetraeniloi feiiílo substituído - representa fenilo mono-, di- ou tri--substituído por alquilo(C^-C^), halo especialmente flúor ou cloro, CFc,, NH0 , ΝΣΓΉ, ou N0o, ou suas combinações.

<J £> O

De acordo com um modelo de realisação preferido do 1 invento, R representa alquilo(C1-C.), R representa cicloalqueni- A? 4 . 3 lo(Cg-Cg) ou cieloalcadienilo, R^ representa alquilo (C^-C^) e R'" representa H·.

De acordo coro um outro modelo de realisaçao preferido 9 1 do presente invento, R e R^ representam cada um CH0 , R" represeri- ύ ta ciclohexenilo de preferência ciclohex-2'-en-1'-ilo ou ciclo-

O hexadienilo e R^ representa H.

Os compostos preferidos de fórmula geral I podem ser; C.±)-5-cic 1 opent-3 f-en-1 '-il-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro--lS-3-bensasepina-7-ole, í±)-5-(ciclohex-1'-en-1'-ii>-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-- 1E~ 3-bensas epina-7-ole, (±)-5- (ciclohex-2 '-en-1 '-il)-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraid.ro--lH-3-bensasepina-7-ole, (±)-5-ciclopentil-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-ΙΕ-3-benaa-sepina-7-ole, C±)-5-(ciclopent-1'-en-1'-Í13-3,8-diroetil-2,3,4,5-tetraidro· -lfiL-3-bensasepina-7-oles C±)-5-{ciclopent-2'-en-l'-il>-3,S-dimetil-2,3,4,5-tetraidro--ia-3-bensasepina-7-ole„ 9 C±)-5-(cicIopent-3'-en-1r-il)-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraídro--lE-3-benaazepina-7-olo, í±)-5-(ciclohepta-2' ,4' ,8'-trien-1'-il) -3,8-dimetil-2,3,4,5--tetr&idro- H-3-l)en3asepina-7-ole, e os seus estereo-isõmeros; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

I

Muitos dos compostos do invento possuem pelo menos um centro quiral em C-5 e podem por isso existir nas formas isoméri-cas, 0 presente invento contempla todos estes isómeros, quer na forma pura, quer em mistura, incluindo as misturas raoémicas e as misturas de diastereoisõmeros.

Os compostos de fórmula I podem existir nas fornas solvatadas, bem como nas formas nao solvatadas, incluindo as formas hidratadas, por exemplo, hemihidrato. Im geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, etc., são equivalentes às formas não solvatadas para fins do invento.

Os compostos de fórmula I podem formar sais farmaeeuti-camente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malõnico, salici-lioo, rnálico, fumáríco, succinico, ascôrbico. maléieo, metanos-sulfõnico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos na arte. Os sais são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal da maneira convencional. As formas de base livre podes ser regeneradas por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como hidróxido de sódio aquoso diluído, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem das suas formas salinas respecti-vas um pouco em algumas propriedades físicas, tais como a solubi- 10 10 são por outro lado equi-espectivas para fins do litiade em solventes polares» mas os sai; valentes ãs suas formas de base livre invento.

Os compostos de fórmula I anterior podem ser preparados pelos métodos dos

Esquemas Δ, Be C que serão apresentados II )

3N-R

Β2Η6ΟΓ3N-R * uãíhT

R 1 2 3N-R 4/ 6 No M+L' R1 2L1 t 1 _2 3N-R \5 4/ V 1 xo 9 j 3N—R \sj/ 6 , ,Ni (di PPP)X2 1 2

1 BXguRSNa 3N—R - 2

ArNCOou R COCI q/ 12

Os compostos de fórmula I podem ser preparados pela sequência das etapas ilustradas no Esquema á.

For exemplo, um composto de fórmula 1 em baixo pode ser feito reagir com um composto de fórmula V para formar um composto de fórmula 2;

na qual R* é um grupo alquilo, tal como metilo ou etilo. tura

Esta reacção pode ser levada a cabo a qualquer íequada, por exemplo, desde cerca de 0°C até cerca tempera-de 59°C,

Norma1mente, emprega-se etc., mas a reacção pode é realizada na presença desidratação, tais como um solvente inerte tal coroo DMF, CH^CL,. ser realizada na forma pura, A reacção de agentes ligantes ou de agentes de diciclohexilcarbodiimida, N-etil-Nídi- isetílamino)etilcarbodiimida, etc. õrmula 2 pode ser com, por exemplo, ido de fórmula la

Alternativamente, os compostos de f itos reagir cora os compostos de fórmula 1 Cio ou (COCl)o, para produzirem o cloreto áe 41» C* 13 1 SOCI2 n 0 </ < c / o I 1a R2 então feito reagir com um co. Tipos to de lies ta reaeção, não é necessário um agente de ligação. ou podem acetais de preparados

Os compostos de fórmula la são ou conhecidos ser preparados por técnicas convencionais da arte. Os fórmula V são igualmente ou conhecidos ou podem ser

Veja*-se por facilmente por técnicas convencionais da arte. exemplo a Patente Norte Americana NS 4.490.369. 0 acetal de fórmula 2 é feito reagir com um ácido forte tal como CF~SCb,H ou HC1, para produzir um composto de formula 3: O o

í?c*f p uíiJ L- O. reaeoão levada a cabo na forma pura. i,e, , com o áci do corno solvente, ou na presença de um solvente tal como ácido acético« Pode-se empregar qualquer temperatura adequada, por e Kernplo, c lesde cerc a de 0°C até cerca < ie 50 °G. Η

Os compostos de fórmula 3 são então reduzidos num composto de fórmula 4 por emprego de um agente de hidrogenação adequado, o qual reduz irá a ligação olefinica de formula 3 sem reduzir o respectivo carbonilo. por exemplo, Ho/PtCb,, H9/Pd-Of £Íf Cj õ etc, :

0 composto de t ΟΓ mula 4 é feito reagir com um agente de aamoienação tal como θΟηΧ·η * {Lm {Lm por exemplo, S02C12 ou E í02Br2, para produzir um composto de f 6r mula 5:

Esta reaeção pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada e é nornalmente realizada num solvente inerte tal como CH2C12 ou CHC13, %

0 composto cie fórmula 5 é feito reagir com um agente de redução, por exemplo ditonite num solvente inerte, por exemplo DMF aquosa à temperatura ambiente, para remover o grupo 5-balo para formar um composto de fórmula

0 composto de fórmula 6 pode ser feito reagir numa reacçao de substituição electrofílica com um composto de fórmula E^L·1, em que é um grupo de partida tal como ura halogénio, por exemplo, Cl, Br ou I, ou é um grupo sulfonilóxi, por exemplo. um composto de tosilóxi ou metanossulfonilóxi, para produzir fórmula 7:

Esta reacçao é e£< ΐ’Γ'ΐΓ tal como NaH, KH, ou reacçao pode ser realizada

tuada na presença de uma base forte butóxido terciário de potássio. k . temperaturas desde cerca de -78°C

até cerca de 100°C e pode ser realizada na forma pura ou nus solvente inerte tal como THF, DMF, etc.

Um composto de fórmula 7 pode ser feito reagir com um agente de redução adequado, por exemplo diborano ou hidreto de lítio alumínio, para reduzir o carbonilo oxigénio da metade araida e para produzir um composto de fórmula 8:

03 agennes de redução adequados podem ser bh3/thf. LiAiHi», NaEH, e NaAl .H9 (0CH9CHo0C9Hr ) o). Δ ά Δ L· 5 Δ A reacção pode ser realizada a qualquer temperatura adequada, , por exeap do desde cerca de 0°C até cerce t de 120°C, e pode ser realizada nu im solven- te aprótico inerte tal corno THF ou éter. 0 substituinte 8-halo do composto de convertido num composto 8 com um composto i de 'UUO UJ. ULUiU-Ç? U” J com um reagente de alquilado adequa fórmula 8 pode por reacção do para produz do r o

17 17 )

Os reagentes de alquilação adequados podem ser Hifd-oopjX^/R^MgX. 0 dicloreto de difenilfosfinopropano de Níquel rm «Ko os reagentes preferidos. A reacção é efectuada era <50iventes apróticos tais como THF, dioxano ou éter, a qualquer temperatura adequada, por exemplo a uma temperatura desde cerca de ®°C até cerca de 120°C, sob condições anidras e numa atmosfera-sor exemplo ou àrgon, 0 composto de fórmula 9 pode ser convertido nos eompos-3 tos de fórmula I em que R é H, por reacção do composto 9 com BBr^/éter ou RSNa , num solvente aprótico, não-aquoso, apropria' do, por exemplo BMF, par e obterem os com tos de fórmula I:-

03 reacção dos compostos de fórmula 1Θ podem ser preparados por

O O compostos de fórmula I (R'J = H) com ArNCO ou R‘3C0X/' /V,&0|L· - λ· *rfv«r»w^·'

18 18 soaio, na reaeção com o

Pode-se empregar qualquer base orgânica ou inorgânica por eremplo piridlna ou carbonato de ácido produzido nesta reaeeão. )

I 19

H2/Cat

Strong

27 ΝΗ ιAr - 20

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados através da sequência de etapas ilustradas no Esquema B.

Os ácidos bensóicos de fórmula 20 podem ser convertidos nos ácidos fenilacéticos de fórmula 21 pela síntese Arndt-Eistert (veda-se Merck Index p. OMR-4, Décima Edição, 1983).

co2h

Os compostos de fórmula 20 são comercialmente adquiríveis ou podem ser preparados por técnicas de síntese padrão bem conliecidas na técnica. As séries de etapas descritas no Esquema B destinadas à conversão dos compostos 21 nos compostos 27 e 28 são exactamente análogas às descritas no Esquema A anterior. 21 ) )

RJ

10

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por utilização da sequência de etapas ilustradas no Esquema C. For exemplo, os compostos de fórmula 4 (preparados como descrito no

Esouema A) podem ser obtidos por meio de uma reacção de substi- '11 tuição electrofílica com um composto de fórmula KL na presença de uma base forte M*L~ para se produzir um composto de fórmula 30

+ - 11

Os reagentes ML E E L‘ foram definidos anteriormente relativamente à produção dos compostos 7 a partir de 6 no Esquema £

Um composto de fórmula 30 pode ser feito reagir com um agente de redução adequado, por exemplo diborano ou hidreto de alumínio e lítio, para reduzir o oxigénio de carbonilo da metade amida de 30 para produzir um composto de fórmula 31:

30

Um composto de fórmula 31 pode se feito reagir em que X é Br, Cl ou F, por exemplo, BBr^ e depois com com c BX, r-coH/- /KOH, para produzir um composto de fórmula O O - *Jíj *

A reaocao com BBiv, é o aprótico anidro, por exemplo durante a noite, para produsir normalmente efeetuada num CH9C19, jíl* o fenol à temperatura : fórmula 31a: solvente ambiente

Θ. 0 fenol 31a é feito reagir com jEplo CH90, na presença de hidróxido o aldeído ΕΓ'-COH, por de um metal alcalino luoso, por e IS°G, de pre dissolvido '-GOH pode s xemplo 5% de KOH em água íerência a cerca de 30°C. num solvente inerte tal er H ou alquilo(C^-Cg). a uma temper. Normalmente como THF ou tura de 2@ a o fenol 31a DMF. R5 era

Um composto de fórmula agente de redução, por exemplo vegetal em ácido acético (HOAc), composto de fórmula 33. 32 pode ser feito reagir com um hidrogénio/Pd(OH)9 sobre carvão como solvente, para produzir um 32 - 24

Sormalmente, um ácido forte, tal como ácido tolueno sulfónico, é adicionado a hidróxido de paládio II sobre carvão em ácido acético e a redução é efeetuada sob pressão de hidrogénio elevada (3,5-4,2 kg/cm**), num aparelho qualquer de hidrogenação adequado, à temperatura ambiente, durante a noite. 0 fenol de fórmula 33 pode ser utilizado como base livre, pode ser convertido no sal de adição de cloreto de hidrogénio ou nos compostos de fórmula 10, por utilização dos processos descritos no Esquema A para a preparação do composto de fórmula 10 a partir de 9. â utilidade dos compostos de fórmula I pode ser demonstrada pelos seguintes procedimentos de ensaio concebidos para indicarem a sua actividade anti-psicótica e anti-depressiva.

SUFFESSAO nn íyttamento πονώτπτομρο ΐ,ΠΑΤη EH RATAZANAS 38 sabido que os medicamentos anti-psicóticos clinica-mente activos provocam a diminuição do comportamento de evitamen- to experimental individual, com doses que não retardam a reacção de fuga ou escape ΓArm. N.Y,Acad.Sei.66. 74® (1957)3. Orna série de experiências foram efeetuadas para determinarem a capacidade dos compostos deste invento em suprimirem a resposta de evitamen-to condicionado (CAR) em rataaanas.

Materiais e Métodos

Obrigaram-se rataaanas a saltar para uma plataforma localiaada 17,15 cm (8,75 polegadas) abaixo do chão de grelha de «ma câmara experimental, em resposta a um som com a duração de 5 segundos, a fim de evitar um choque no pé com uma duração de 1® segundos (0.6 ma), Cada sessão experimental consistiu em 20 destas experiências com 30 segundos de intervalo. Uma CAR correcta é registada se a ratazana saltar para a plataforma durante o período do som (antes do choque no pé). Uma resposta de escape é registada se a ratazana saltar para a plataforma durante o choque. Uma resposta falhada é definida como a não verificação de uma resposta de escape durante o período de 10 segundos de duração do choque.

Treinaram-se grupos de 6-8 rataaanas em dois dias consecutivos (total de 40 experiências). As rataaanas que verificaram o critério no segundo dia (CAR's correctos em 16 ou ma is das 20 experiências) foram tratadas ou com urn medicamento de ensaio ou com o veiculo no terceiro dia. A supressão do CAR foi analisada estatisticamente por utilização do teste de Student para comparação dos resultados das rataaanas tratadas com o medicamento com os das rataaanas tratadas com o veiculo. A dose efioas mínima (DEM) para cada medicamento é definida como a dose mais baixa ensaiada que redua significativamente CP < 0,05) a resposta de evitamento.

DA, RESPOSTA DE EVITAMEHTO CONDICIONADO (CAR) DQ SAgUI

Este ensaio foi concebido para medir a duração eficas dos compostos em causa. ) Utilisaram-se saguis machos ou fémeas com um peso de 8Θ0-1200 g. Foi prevista uma gaiola para alojar cada um dos animais. Inieialrnente, ensinou-se cada sagui a pôr termo a um choque eléctrico de 3 mA, aplicado através do chão de grelha da gaiola de ensaio, e a um som produsido em simultâneo, por pressão J numa alavanca situada dentro da gaiola. Os saguis só passariam para a segunda fase do ensaio, caso pressionassem a alavanca durante a componente de choque das experiências durante pelo menos 75¾ do tempo nas 60 experiências, ao longo de-três dias consecutivos.

Na segunda fase do ensaio, fas-se soar um som com a duração de 10 segundos antes da componente do choque. 0 pressio-namento da alavanca durante o período de produção do som fas terminar o mesmo e evita a ocorrência da componente de choque. Este facto é registado como urn “evitamento". 0 ensaio cora o composto só é iniciado depois do sagui ter feito 85% de evitamen-toe correetos durante cinco dias consecutivos. 0 ensaio com o composto foi começado após três dias consecutivos de re-ensaio. 0 sagui foi, em primeiro lugar, iniectado ou apenas doseado oralmente com o veiculo e foi re-en-saíado para demonstrar que o veiculo não afecta a resposta do sagui. 0 sagui deve obter pelo menos 851 de evitamentos cor-rectos antes do inicio do ensaio com o medicamento. Se se obter este nível de evitamentos minimos, no dia seguinte o sagui ê doseado oralmente ou é inieotado com os compostos em causa, conáuntamente com o veiculo apropriado. 0 número de evitamentos 27 é registado. Definiu-se que um animal foi "afectado" por qualquer tratamento com um determinado medicamento se se verificar uma. perda de evitamento de 50% relativamente aos resultados do anisai quando se tinha apenas iniectado o veiculo. A dose eficaz-saínima (DEM) é definida como a dose que produz um efeito em pelo ) menos 50% dos animais. BESIEãâJm B.ealiaou-se um ensaio para determinar a duração eficaz de um composto do presente invento, o (±)-5- (oiclohex-2 '-en-1 -il)-358-dimetil-2,3,4,S-tetraidro-ía-S-fcenaaaepin-T-ole oomo uma mistura de diastereómeros, designado por Composto A, comparativa-mente com a de um composto conhecido, o maleato de Cd)-7-cloro-8--hiárôxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetraidro-lE-3-benzasepina, também referido por maleato de (+)-8-eloro-2,3,4,5-tetraidro-5-- x e n i 1 - 3 - me t i 1 -1H-· 3 - b e η s a s e g i n a - 7 - o 1 e, agora designado por

Composto B (Soh 23390),

Verificou-se que o DEgg Caproximadaraente 5,6 mg/kg, po) do Composto A administrado 60 minutos antes do ensaio foi gros-seiramente equivalente ao DEgg (2,4 mg/kg po) do composto B, administrado 3® minutos antes do ensaio. A duração de cada composto foi determinada por administração de 51 a dose íníhidora de OAB aguda po de cada (3® mg/kg de Composto A, 1Θ mg/kg de Composto B), seis horas antes do ensaio, â capacidade em diminuir significativamente o número de evitamentos seis horas depois da iniecção foi utilizado para indicar que o composto era ainda activo nessa altura. 0 ensaio mostrou que o Composto A provocou uma diminuição significativa do número de evitamentos (p < 0,05), ao passo que o Composto B se mostrou inactivo nessa altura, 98 —

Estes resultados são apresentados em baixo no Quadro II, em que N significa o número de saguis ensaiados. QUADRO tt

NÚMERO MÉDIO (+SE) DE EVITAMENTOS DOSE Cp. o. ) TRATAMENTO (Tíjg/ES) a AO FIM DE 6 BOBAS AF Veículo 7 59,1 ± 0,9 Composto A 30 3 1.7 ± 1,7 Composto B 10 3 59,7 ± 0,3

Resultados

Os compostos representativos do presente invento quando ensaiados pelo processo anterior manifestaram um bloqueio específico relacionado com a dose da resposta de evitamento condicionado, conforme se encontra representado no Quadro III seguinte:

OTSATÍRO III sio R1 CAR DUZâSlO- (Sasui) Ratas 1 vo ana 1 sc_ Sag\ ΒΩ.1 xi 1 gç — X C±)-eieiohexilo o a Ο Ό ri e· λ 0 í - 28 6h 2 (-)-ciclohexilo >30 - 10 - 6h ó (+}-c iclohexilo 17,8 - 5,6 - 28 O £L 4 (±)-ciclopentilo 30 - 3 - 10 6h, 57 6h (Ratazana.) R í-)-ciclopentilo - - - - .*** o (+)-ciclopentilo - - - - 7 (±)-2-ciclohexenilo 10 - 5,6 - 30 6h (Isómeros A+B) β (±)-2-c.iclopentenilo 3Θ - 5,6 - >18 6h (Isómeros A + B) 8 (±)-2-ciclohexenilo 30 - 3 - 6h 15mpk Clsõmero á) 1 @ (±)-2-ciclohexenilo 30 - 3 - 15 6h (Isómero E) 11 {±) - 3 - c ic lopenteni 1·: D _ - - - - * <Ti í—) — 2—c ic roliexemlo - - - - Clsõmero â) 13 (+)-2-ciclohexenilo - - ~ - (Isómero á) 1 d. Jm A i-}-2-ciclohexenilo - - - - (Isómero B) IR Xw (+)-2-ciclohexenilo - - - - 16 (+}—2,4.6—c ic lo— - - - - heptatrienilo 17 C ±) — l-clclohexenilo >30 - 3 10 10 lh

Pensa-se que muitos dos compostos que são capazes de efeetuar variações fisiológicas reprodutíveis em tecidos neutros5 funcionam por ligação num ou em mais do que um dos locais reeepto-res. Espera-se que os compostos que interactuam fortemente coffi estes locais reeeptores em ensaios in vivo, por utilização de homogeneizados do orgão ou estrutura alvo, apresentem propriedades similares quando administrados in vivo e são, por isso, candidatos a um estudo continuo como agentes terapêuticos e/ou de diagnóstico. á ligação de um composto a um local receptor, in vitro., é demonstrada pela especificidade da ligação e da saturabilidade dos locais disponíveis. Uma metodologia para caracterização da ligação e para interpretação dos dados é descrita por Billard et •al. , Life Sciences 35. 1885 (1984), onde a ligação da bensazepi-na, o xiemirnaleato de (R)- (+)-8-eloro-2,3,4,5-tetraidro-3-metil-5--fenil- lH.-3~benzazepina-7-ole (SCH 23390), ao receptor de doparni-na D-l é caracterizada.

Materiais e 0 SCH 23390 tritiado e a spiperona tritiada (um potente ligando

Billard D-2) f et al. sram obtidos da maneira descrita na sunra e foram bastante diluídos num referência tampão 0,05 de

Um composto do invento é 4, conforme requerido.

Tris, pH 7,4, conforme requerido, diluído mira tampão 0,05 1! Tris, pH 31 preparação de Tecidos

Ratazanas Sprague-Dawlev machos (200 a 250 g) dos Laboratórios Charles River Breeding, Mass., foram utilizadas para se obter tecido cerebral, As ratazanas foram sacrificadas humanamente e os seus cérebros foram retirados e colocados em gelo. 0 tecido estriatal foi extirpado, reunido e homogeneizado CBrinkrnan Folvtron, 10 segundos) em 100 volumes (p/v) de tampão 50 mM Tris arrefecido no gelo, pH 7,4 (a 25°C). 0 homogeneizado foi centrifugado a 20.000 x g durante 10 minutos. A pelete resultante foi homogeneizada novamente num tampão Tris e foi oentrifugada novamente. A pelete final foi ressuspensa em tampão 50 pM Tris, pH 7,4, contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaClg 2mM e MgCl9 1 mM,

Tubos de incubação de polipropileno receberam 100 |j.l dos compostos de ensaio individuais, com várias concentrações dissolvidas ou suspensas em tampão 0,05 M Tris, pH 7,4, contendo 4 mg/ml de metilcelulose, 100 μΐ de urna solução de ^H-SCH 23390 em tampão Tris (concentração da mistura de reaeção final = 0,3 nM) ou 100 jj.l de uma solução de 3H-spiperona em tampão Tris (concentração final = 0,2 nM) e 800 jml da suspensão de tecido (ca. 3 mg/ensaio). Os tubos foram incubados a 37°C durante 15 minutos, foram filtrados rapidamente sob vácuo através de filtros Whatman GF/B e foram lavados 4 vezes com 4 ml de tampão 50 mM Tris arrefecido no gelo, pH 7,4, Os filtros foram transferidos para frascos de cintilação, foram equilibrados com 10 ml de cintilante (Scintosol, Isolab, Inc.5 durante 16 horas a 25°C e a raaioactividade foi determinada como descrito por Billard et al., por utilização da fórmula K^-ICgg/d + (CLl/K^)}, em que ICgg = 32 concentração do medicamento de ensaio necessária para deslocar 5®% de '"H-Sch 23390 ligado especificamente, CL] = concentração de radioligando utilisada no ensaio e Kri = constante de dissociação* pruriR-n t? tr *·*· *· *-»· *«

Composto R*

3 *4- H-Soh 23390 3 H-Spjperona 1 < + ) -cic lohexilo 48 3606 {-) -cic lohexilo 22 2051 3 {+} -cic lohexilo 68 2902 á ( + ) -cic lopentilo 68 2903 5 (-} -cic lopentilo ^4: 1055 R ( + } -cic lopentilo 90 6058 Ύ (+} _ r"> _ ^ iclohexenilo 10 735 (Is V1 os Δ+Β) HJ f 4" ) ~ 0 iclopentenilo 30 q 0 1158 (Is ómeros â + B) fi? (+) iclohexenilo 30 •i Γ: ly 1215 (Is orner o A ΐ a (±5 -2-c iclohexenilo 30 6 438 (Is õroero B"í 1 , -í_ í±) -3—0 iclopentenilo 31 1067 33 33 12 (-)-2-ciclohexenilo CIsómero A) 13,5 780 13 (+)-2-eiclohexenilo 30,5 3044 (Isõmero á) ^ A ( —)-2-ciclohexenilo (Isõmero B) 4 240 Λ Fv Λ.*** (+)-2-ciclohexenilo 41 2545 16 (±)-2,4,6-ciclo-heptatrienilo 27,3 2462 * *7 i_ f (±)-1-ciolohexenilo 8,76 1876

J

Resultado.

As constantes de inibição (K^) determinadas a partir dos ensaios para os compostos do invento são apresentadas no Quadro IV seguinte,

Valores de comparativamente pequenos destes compostos no ensaio de ligação competitiva com o SCH 23390 indicam que os compostos de fórmula I se ligam forteroente ao local receptor D-l. Valores de relativamente altos para o local B-2, para o não estio especifieamente ligados indicam que os compostos local receptor, Q método anti-depressivo do invento é identificado, por exemplo, pelos procedimentos de ensaio que medem o efeito de um composto sobre a ptose induzida pela tetrabenazina ÍTBZ) em ratos , ou que medem o efeito de um composto sobre a activida.de muridea em ratazanas, conforme visto anteriormente. 34 -

ΡΠΤΚΗΠΤΑΤ, ΑΜΤ IDS.F_RF.SS I1Q

EFEITOS SOBRE A PTOSE TWDUZIDA PELA TSTRABENAZIM (TBZ) EM RATOS Ê sabido que os medicamentos anti-depressivos clinica-mente activos bloqueiam a ptose indusida pela TBZ em ratos CPsFchosomatic Medecine, Nodine e Moyer, Kds., Lea e Febiger, Filadélfia, 1962, págs. 663-80), Δ actividade nos ensaio ê utilisada para prever a actividade anti-depressiva no homem. ,Jkteria.ig

Administram-se a grupos de 5 ratos os medicamentos de ensaio, seguidos 30 minutos depois por uma injeccão de tetrabena-sina, 30 mg/kg. Trinta minutos mais tarde, o grau de ptose é avaliado. Emprega-se a percentagem de bloqueio de cada grupo tratado para determinar o DEp^, definido como a dose que evita a Ptoa* em 50% dos ratos. oT valores de DE50 e os llmltes de confiança a 95% são calculados por análise probite.

EFEIT.OS.. SQBBE P CQMPOET ΑΠΕΠΤΟ MURIDEO EM B AT AMBAS O bloqueio do comportamento murídeo (morte dos rato) em ratasanas é utilisado como um processo de medição da actividade anti-depressiva dos medicamentos (Int. J. Menrmsharmaaol. . 405-11 (1966)), mtoÔQS. e Materials 5 ratasanas o medicamento de 0 a t> 0 minutos 3 os anirsais presença de comportamento

Administram-se a grupos de aio intraperitonealmente e, apôs 3 ensaiados para verificação da 011,: murídeo. A percentagem de bloqueio de cada grupo tratado, por utilisação dos dados obtidos naqueles dois pontos de tempo, é calculada e os dados de resposta em função da dose são utiliaados na determinação de cada valor ΒΕΓί*. 0 DE o é definido como a

£>B dose que bloqueia o comportamento murídeo em 58% das ratasanas tratadas e é calculado por meio de análise probite. U efeito analgésico dos compostos de fórmula I e o merodo para proporcionar analgesia podem ser exemplificados pelo Ensaio de Contorção provocado pelo Acido Acético em Ratos, o qual é descrito a seguir.

£QR

E8SAIQ_.DE CONTORÇÃO

ACIDO ACÉTICO EH BA 0 oloqueio das contorções inclua idas por imieccSo intrape r1tonea1 do ácido acético consiste num modelo animal experimental estabelecido para a procura de medicamentos antino-cioeptivos (medicamentos que evitam a determinação ou a transmissão das sensações de dor). VeJa-se Hendershot et al.. £. Fh&rma-sai. S2E. HmÊ. 125;237, (1959) e Koster et al. , Eâd· Proa. 12.^412, (1959). Métodos e Materiais

Os compostos a ensaiar são dissolvidos ou suspensos num veiculo aqu.eso ue metiicelulose a 4¾. As dosagens para administração oral são preparadas por fornecimento do peso seleccionado de um composto com um volume total de 29 mg/feg de peso corporal. Para administração subcutânea ou intraperitoneal, as dosagens são preparadas para fornecimento do peso seleccionado do composto nua volume de 18 ml/kg de peso corporal. 0 procedimento de ensaio é o descrito por Hendershot et al.5 supra, excepto que o ácido acético é substituído por fenil-quinona. Grupos de cinco ratos machos CF1 (20-26 g) são doseados oralmente com o medicamento de ensaio e são iniectados 15 minutos roais tarde com ácido acético aquoso a 0,6% (10 mg/kg). Os ratos são colocados num recipiente de vidro de observação grande e o número de contorções de cada é animal é contado durante um intervalo de 10 minutos, começando-se 3 minutos após a iniecção do ácido acético. Uma contorção é definida como uma sequência dos seguintes movimentos; arqueamento da sona posterior, rotação pélvica e extensão dos membros posteriores. A primeira experiência é efectuada por utiliaação de uma dose de 30 mg/kg. Se esta dose produair uma redução do número de contorções maior ou igual que 50%, relativamente ao controlo, o animal é considerado como estando protegido. Traça-se um curva dose-resposta por ut-ilisa-ção de urna sequência logarítmica de doses roais baixas e determina-se o valor de DEgg por interpolação.

Helativaroente à toxicidade, os compostos deste invento não são tóxicos às doses terapêuticas,

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos ooiupostos de formula I, misturam-se veículos inertes e farmaeeuticamente aceitáveis com os compostos activos, Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem põs, comprimidos, grânulos díspersiveis, cápsulas, pílulas e supositórios. Um veículo solido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar corno diluentes, agentes aromatisantes, solubilisantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegrantes; pode ser também ura material de encapsulamento. Nos põs, o veiculo é um sólido dividido finamente que se encontra eia mistura com o composto activo também dividido finamente. No 37 comprimido, o composto activo é misturado com um veículo com as propriedades de ligação necessárias e nas proporções adequadas e é compactado para a forma e dimensão desejada. Os pós e comprimidos contêm tipicamente desde cerca de 5 a cerca 7 0% do ingrediente activoj dependendo da potência do composto activo, da dimensão e da idade do utilisador pretendido, e da gama de dosagem requerida para a terapia desejada. Os veículos sólidos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metiloeluloset carboximetilcelulose, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros materiais que são empregues tipicamente na indústria farmacêutica. 0 termo "preparação" pretende abranger a formulação do composto activo com o material de encapsulamento como veículo, de modo a proporcionar uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem outros veículos) é envolvido por um veículo, que fica assim em associação com o mesmo. Igualmente, estão também incluídas pílulas. Os comprimidos, pós, pílulas e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

Para a preparação de supositórios, funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glieeridos de ácido gordo ou de manteiga de cacau e o ingrediente activo é disperso homogeneamente na mesma por exemplo por agitação. A mistura homogénea fundida é então deitada em rrioldes de dimensão adequada, é deixada arrefecer e depois ê solidificada.

As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo, pode-se mencionar água ou soluções de água-propileno glicol para inJecção parentérica. As preparações líquidas podem também ser formuladas ern solução numa solução de polietileno glicol aquosa, As soluções aquosas adequadas para administração oral podem ser preparadas por adição 38 do componente activo em água e por adição de corantes, aromati-santes, estabilisantes, edulcorantes, solubilisantes e agentes de espessamento adequados, conforme for desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilisaçao oral podem ser feitas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com um ) material viscoso, i.e., gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Estão também incluídos preparações na forma sólida, destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da sua utilisa-çSo, era preparações liquidas, quer para administração oral, quer para administração parentérica. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações sólidas particulares encontram-se mais convenientemente disponíveis na forma de doses unitárias e são utiliaadas como tal para se obter uma unidade de dosagem líquida individual. Alternativamente, pode-se proporcionar uma quantidade de sólido suficiente, de maneira que, após conversão na forma líquida, se obtenham doses líquidas individuais múltiplas, por medição de volumes pré-determinados da preparação líquida, por exemplo com uma seringa, com uma colher de chá ou com qualquer outro contentor volumétrico. As preparações sólidas destinadas a serem convertidas na forma líquida podem conter, além do material activo, aromatisantes, corantes, e-stabi lis adores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espsssantes, agentes solubilisantes, etc. 0 solvente utilisado para preparação da forma líquida pode ser água, soluções salinas aquosas isotónicas, etanol, glicerina» propíieno glicol, etc., bem como misturas dos mesmos. 0 solvente utilisado deverá ser escolhido tendo em conta a via de administração. Por exemplo, as preparações liquidas que contêm grandes quantidades de etanol não são geralmente adequadas para utilis-ação parentérica. 0 invento contempla também sistemas de administração alternativos, incluindo, sem lhes estar necessariamente limitado, a administração transdérmíca. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções e/ou emulsões e podem ser incorporadas num emplastro transdérmico do tipo matria ou reservatório, como é convencional na arte para este fira.

De preferência, a preparação farmacêutica encontra-se na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias com quantidades apropriadas dos componentes activos. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas da preparação, por exemplo comprimidos, cápsulas e pôs. om frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, urna pílula ou um comprimido ou pode ser um número apropriado de qualquer destes numa forma embalada. A quantidade do composto aotivo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 1 mg até 100 mg, de acordo com a aplicação particular e com a potência do ingrediente activc e de acordo com o tratamento pretendido. Uma dose de cerca de 0,02 a cerca de 2,0 mg/kg, de preferência de cerca de 0t02 a cerca de 0,2 mg/kg, pode ser empregue e pode ser dividida ao longo de 1 a 3 administrações por dia. A composição pode, se desejado, conter também outros «agentes terapêuticos.

As dosagens podem variar em função das necessidades do doente, da gravidade da doença a ser tratada e do composto particular a utilisar. A determinação da dosagem apropriada para uma situaçôo particular está dentro do âmbito do especialista da arte médica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções «ao longo do dia ou então por meios que proporcionem a administração contínua. 40 0 invento aqui divulgado é exemplificado pelos seguin-aKerapios que não elevem ser entendidos como limitativos do âmbito do invento. Vias mecânicas alternativas e estruturas anaiogas dentro do âmbito do presente invento podem ser evidentes ) s especialistas da arte. Èfa_B2_À

& uma dicl

Adicionaram-se gota a gota 85 ml de cloreto de tionilo Cão de '^ft-etano seco com de ri4-!*°luoão de 64,0 g do ácido de fórmula E anterior em 100 ml seco com agitação. A mistura foi agitada â ,=?iobr.-. ambiente durante mais 3 horas e depois foi aquecida íaatepi^ banho ^ vapor, sob refluxo suave durante 2 horas. O foi^ âe baixo ponto de ebulição (solvente e excesso de S0C12> £r"Par^0 por destilação a cerca de 50°C sob vácuo. 0 resíduo

Seco sob Vácuo à temperatura ambiente durante mais 2 horas. 120 ® cloreto ácido concentrado prod.uaido foi dissolvido em CH2C12 ® foi adicionado gota a gota a uma solução em d*·- -ϊΓ40 50 ml de dimetilacetal de N-metilaminoacetaldeído e "" ^ <' mi , trietilamina (50¾ de excesso) em 358 ml de cloreto de A s3'Ul'A'ribe 1,5 horas a 20-25°C com arrefecimento ocasional. "'^δ foi agitaâa ^ temperatura ambiente durante mais uma 41 - hora, Δ mistura de reaeção foi extraída duas veses com 50® ml de água, foi seca sobre MgSO^, foi filtrada e depois foi rotoevapo-rada até à secura para se proporcionar cerca de 100 g do composto de fórmula S anterior como um xarope viscoso.

Etapa B

I

CBj T 0 xarope viscoso foi adicionado em porcoes pequenas de 5§© ml de CHoS0^H (previamente arrefecidas num banho de gel) com

rJ arrefecimento e agitação (banho de gelo), Este foi diluído ainda com 500 ml de ácido acético, Δ mistura foi agitada à temperatura ambiente durante, a noite, á mistura de reaeção foi deitada em 8 litros de gelo e de Ho0 com agitação durante 30 minutos. Extraiu--se por filtração urn sólido gornoso e este foi lavado com água. 0 filtrado foi extraído com um litro de GHgCL·» e foi rotoevaporado até â secura. 0 resíduo da rotoevaporação e o sólido gornoso húmido foram combinados e redissolvidos em 700 ml de éter. 0 éter foi extraído duas veses com 300 ml de água e a. solução etérea foi seca sobre KgCCu, foi carbonizada, filtrada e depois rotoevaporada até a secura para se obterem 88,0 g de um xarope viscoso que cristalizou por germinação para se produzir o composto de formula T anterior. 42

CH3 u

Dissolveram-se 68,0 g Exemplo 1B anterior em 600 ml de do em duas porções iguais e cada 2,5 g de PtO*. do material de fórmula T do etanol. o qual foi então dividi-porção foi redusida com E* sobre

Após £ ‘βϊϊίΟ Ç-ãõ do catalisador, os filtrad os de ambas as ações foram combinados . verificados por CGF e rotoevaporados â secura. 0 resíduo foi agitado com 150 ml de acetato de etilo frio com germinação. A .solução foi arrefecida num banho de gelo, foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etilo frio para produair cerca de 28,6 g do composto de fórmula U. 24 £ deste material e 12,0 g de uma outra porção foram combinados e dissolvidos em 108 rol de acetato de etilo em ebulição. A mistura foi arrefecida num congelador e foi filtrada, e o solido foi lavado com acetato de etilo frio. 0 sólido foi seco â temperatura. ambiente durante uma hora para proporcionar 22,50 g do composto de fórmula 0, m, p. 104-105°C. 43 Etapa_32

) ml k uma solução do composto de fórmula U anterior em 300 de CHgClg adicionou-se uma solução de 15 ml de SOgClr, em 35 ml de CH^CLj, num período de cerca de 25 minutos, â mistura de reaeeão foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 1/2 horas e foi deitada em 500 ml de água gelada com agitação. â camada orgânica foi seca sobre MgSO^, foi filtrada e depois foi rotoevaporada até à secura. 0 resíduo foi cristalizado pareia1-inente. A mistura foi então triturada com 40 ml de acetato de etilo frio e foi filtrada e o sólido que se separou foi lavado coift 10 ml de acetato de etilo frio para se obterem 13,90 g do composto de fórmula W, p,f. 162-184°0. depois foi filtr de fórmula W de 0 filtrado foi mantido ado para produzir pureza inferior. .um congelador durante 1,20 g adicionais do a noite e fj o mposto

I 44

AC

Uma mistura de 1,40 g do composto de fórmula W, preparado da forma descrita no Exemplo 1D, de 4,0 g de NaHG0o e de 1,75 g de ditionite de sódio, em 20 ml de BMF e em 20 ml de H^O, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. Adicionaram-se 20 ml de água com agitação. Δ mistura foi filtrada e o sólido separado foi lavado com água para se obterem 1,09 g de um sólido, que foi recristalisado a partir de acetonitrilo para produzir urna pequena quantidade do composto desejado de fórmula AO, p. f. 117-118°G. 0 filtrado produzido a partir de recristali-sação com acetonitrilo proporcionou 950 mg do composto menos puro oe ror .mula AC, 45 EMre

45 AC

Adicionou-se sob, N0, NaH (878 mg, dispersão em óleo a 60¾) a uma solução do composto de fórmula AC (2,5 g) em 150 ml de THF/DMF .:,(10: 1) à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura anterior uma solução de brometo de ciclohexilo (15 cc) em THF/BMF (10 cc) através de um funil de goteiamento. A mistura foi aquecida sobre um banho de óleo a 80°C. Após 2 horas, a. mistura de resoção ficou completa. O solvente foi removido sobre u.m rotoevaporador a 40°C (associado a uma bomba de vácuo) e o resíduo foi diluído rapidamente com 200 cc de água gelada. A mistura resultante foi extraída com 2®@ ml de CHgCl^ e a camada de CH0C10 foi separada e seca sobre MgSO„, A rotoevaporação da casada de CH^CL·, produaiu 3 g de um sólido amorfo, o qual foi «1» *d* cromatografado sobre Kieselgel 60G por utilisação de acetato de etilo/hexano (40;60) como eluente, para produsir cerca de 1,54 g do produto de fórmula AD.

40 - KIFMFDO

) £ΐ3.Τ35-Α.

AD

I

u composto de fórmula AD (1,53 g) , preparado como adi crito no Exemplo 2B, THF seco (50 cc) e diborano (16 cc de uma ucao em THF) foram submetidos a r ‘e fluxo durante 2 horas. A tura de reacoao foi arrefecida até temperatura ambiente A eionaram-se cuidados amente 5 cc de &,< ). 0 ; solvente foi removido num rotoevaporador a cerca de 30°G. Adicionaram-se etanol (100 cc) e 25 cc de HC1 4N ao resíduo e esta mistura foi submetida a refluxo num banho de vapor durante 1 1/2 horas,

10¾ j parí 5. um pH de :ÕSS de 100 cc de ;S sobre MgS04 e "bO de fórmula AE

Beisoveu-se o etanol num rotoevaporador a 50-60°G e a parte aquosa remanescente foi diluída com 100 ml de água gelada, A mistura foi tornada básica com uma solução de NaOH a 10¾ para um cerca de 8 e foi extraída duas veses com pc CH9C19, Os extractos combinados fora® S( L·» £_j evaporados para produsirem 1,26 g do cora] anterior na forma de um óleo,

Etapa-J

AE

A uma solução do composto de formula âl (5,10 g) e 1,0 g de dicloreto de difenilfosfinopropano de Ni (II), Ni(dPpp)CI9, era 100 ml de dioxano seco, sob N9, num frasco imerso num banho de gelo, adicionaram-se com agitação 20 ml de CH*MgBr 3H em éter dietílico. A mistura de reacção assim formada foi agitada a uma temperatura de 100°C- sob N,-,, durante a noite. Os solventes foram rotoevaporados e o resíduo seco resultante foi tratado (com arrefecimento) com 120 ml de uma solução saturada de NH.,01. A mistura aquosa assim formada foi extraída com éter dietílico (2 x 10® ml) e a camada orgânica combinada foi seca sobre K^CCt,. A camada seca foi filtrada e o filtrado foi rotoevaporado para se obter o composto AF como um resíduo oleoso,

c EMm

AF

Orna solução do cosapsto de cicloliexilo de fórmula AE anterior (1,2 g) em 8 ml de dimetilformamida CDMF) foi adicionada a ima solução de tioetóxido de sódio em 6 ml de DMF preparada a partir de 757 mg de hidróxido de sódio a 60% em óleo mineral e de 1,4 ml de etanotiol. Δ mistura resultante foi aquecida a 120°C num banho de óleo durante 4 horas, foi arrefecida, diluída com 108 rnl de água gelada e lavada com 50 ml de hexano. Adicionou-se HG1 a 5% â camada aquosa separada para se adustar ο pH a 7,5-8. â mistura foi extraída com porções de 200 ml de CH?C17 e os extraotos combinados foram secos sobre MgSO,, foram filtrados e evaporados para se obter um óleo que foi seco em alto vácuo. 0 a partir óleo eristalisou parcialmente éter-éter de petróleo, para £ f o i r ec ristãliξa do obterem 454 mg do produto formula I: R=Ei‘'=CHí!R°=H, R“=ciclohexilo anterior, p. f. 144~147°C. 49 ΈΜΡΜ-Α

Sob uma atmosfera de ârgon, adicionou-se NaH (2,9 g, 74 Mftoles, dispersão em óleo a 60¾) a uma solução de formula AC preparada da maneira descrita no Exemplo 2Δ (9,0 g, 37,54 rnmoles) em 100 ml de THF/BMF (9:1, v/v) a 0°O. A mistura de reacção assim formada foi agitada a 0°C durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-bromociclohexano (6,1 ml, 37,0 amoles) em THF/DMF â mistura de reaccão anterior. A temperatura da mistura de reacção resultante foi elevada até 80°C e foi aí mantida com agitação durante 2 1/2 horas. A mistura de reaccão (a qual não mostrou material de partida (AC) por CCF) foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois até 0°C. Adicionou-se lentamente água (50 ml) e a mistura resultante foi aquecida até â temperatura ambiente, 0 THF foi removido num rotoevaporador e adicionaram-se 15® ml de. água ã solução resultante, A solução assim formada foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) e a camada orgânica foi separada e seca sobre NâgSO^, A camada orgânica seca foi filtrada e rotoevaporada. até â secura, 0 produto em bruto foi cromatografado sobre sílica gel por utilização de acetato de etilo como eluente para se obterem 10,2 g (85¾ de teoria) do 50 - composto de fórmula AG. A "H RMN foi consistente com a estrutura proposta para AG.

ádicionou-se em várias porções hidreto de alumínio e lítio (4,25 g, 112,5 mrnoles) ao composto de fórmula AG (12,0 g, 37,5 mrnoles), preparado de acordo com o processo da Etapa A do Exemplo 4, em THF seco (500 ml) a 0°C. A mistura de reaoçao assim formada foi agitada a 0°G durante 10 minutos, â temperatura ambiente durante 10 minutos e depois ao refluxo durante 2 horas, A mistura de reacoão resultante foi arrefecida até 0°C e adicionou-se à mesma, em sequência: 4 ml de água (gota a gota), 5 ml de NaOH & 10% e 5 ml de água, A mistura assim formada foi agitada â temperatura ambiente durante 1 nora e depois foi filtrada através de Celite. Os solventes foram rotoevaporados e o produto em bruto foi croaatografado sobre sílica gel, com eluiçao com acetato de etilo para produsir 9,2 g (80% de teoria) do composto de fórmula AH. A '•H RMN mostrou-se consistente com a estrutura proposta. 51

Kim PhO

SEPARAÇÃO CROMATOGRAFICA DO COMPOSTO AH ITOS DIASTEREI50HEEQ5 (ί>·~ A e. (t)-B

Uma solução de 5,0 g do composto em bruto de fórmula AH, preparado de acordo com o processo do Exemplo 4, em 50 ml de CHrjGlg, foi adicionada a uma coluna de cromatografia embalada com 350 g de sílica gel de grau CGF. As fracç-ões foram recolhidas por utilização, oomoo eluente, de acetato de etilo CITOáC): CHgClgi NHAOH, em primeiro lugar, (4*. 200; 1,5) e depois (10:280:15) (v/v/v). As frseções que continham o C±)-A puro por CCF, (±)-B puro por CGF e suas misturas foram reunidas e os solventes foram evaporados para se obterem 5,10 g do diastereo-isómero (±)-A e 2,95 g do diastereoisõmero (±}-B puro. i

e mm

A uma solução do diastereoisõmero de (±}-A do composto de fórmula AH (6,50 g), preparada e separada da forma descrita no Exemplo 5, e de 1,0 g de dicloreto de difenilfosfinopropano de Ni (II), Ni (dippp)Clr,, em 100 ml de dioxano seco, sob Ng. num frasco imerso num banho de gelo, adicionaram-se, com agitação, 20 ml de OrLjlígBr 3M era éter dietílico. A temperatura da mistura de reacçao assim formada foi elevada lentamente até 100°C e foi aí mantida sob N9 durante a noite. Os solventes foram rotoevaporados e o resíduo seco resultante foi tratado (com arrefecimento) com 120 ml de uma solução saturada de HH^Cl. A mistura aquosa assim formada foi extraída com éter dietílico (2 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi seca sobre KoC0, e foi filtrada. 0 solvente foi rotoevaporado para se obterem 6,2 g de uma mistura de (±}-AI e (+5-AJ sob a forma de um resíduo oleoso.

Oma solução de 6,2® g da mistura em bruto de (±)-AI e de (±)-AJ da Itapa B foi adicionada com agitação a uma mole de ura óleo de NaSET (NaS C^H^), preparado a partir de 1,1 g de NaH a 8®S em óleo mineral e de 7,40 ml de etanotiol em 60 ml de BMF seca sob E?. A temperatura da mistura de reacgão assim formada foi elevada até 14@°C e foi aí mantida com agitação sob ni? durante 6 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com 100 ml de água gelada e lavada com 50 rol de hexano. A camada aquosa separada adicionou-se HC1 a 50% para se ajustar o pH para 7,5 a 8,0. A mistura assim formada foi extraída com CHr>Cl9 {2 x 20® ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre KgS04, foram filtradas e rotoevaporadas para se obterem 4,8 g de um resíduo do tipo goma. 0 resíduo foi eromatografado sobre 208 g de silica gei de grau CCF, tendo-se eluido com GILjClg'* EtOAc: NH^OH (200:3:1, v/v/v). As fracçdes que continham o (±)-AK e C±)-AL puros foram recolhidas para se produzirem 800 mg do composto de fórmula (±}-AK (puro por CCI) e 1,40 g do composto de fórmula í±)-AK (ligeiramente impuro (> 95% puro) por CCF).

K ã i- ? s| _ pi?c*

iT,nn.SO -do (+)-AK RAC.ftMICO em (+3-AK e (-)-AK sob a FOkM dos BA IS de CLORETO de HIDROGÉNIO ) Oroa solução de (±)-AK preparada de acordo com o Exemplo 6 e dissolvida em acido acético (3g/litro) foi iniectada numa CLÃS com HPX de coelho Rainin equipada com uma coluna de escala preparatória; 41,4 mm x 25 cm Dynamax 83-543-05,0^ /5’ sílica gel (dimensão de poro 300) com uma Fase Móvel Guiral: beta-ciclodex-) trila 0,02E em 8% de CH^CN em água; tampão para pH 5 com KHgPO^ 0,00511; caudal: 4,5 a 6 ml/min; pressão 63,27 kg/crn" (900 psi); carga: 15 mg/por injeeoão; detector de UV. Fracçõss recolhidas de: (-)-AK pura, rica em (-)-AK e rica em (+)-A. A análise foi efectuada por CLAR por utilisação das condições anteriores com uma coluna analítica de sílica gel de 4,6 mm x 25 cm Dynamax 83-303-0 08/1?). Adicionou-se uma solução de NaOH a cada uma destas três fracções reunidas para se aiustar o pH para 8-9 e as misturas formadas desta maneira foram extraídas separadamente com acetato de etilo. 0 solvente foi rotoevaporado para produsir uma amostra pura de (-5-AK, uma amostra rica em (-)-AK e uma amostra rica em C+)-AK. A amostra rica em (-)-AK foi dissolvida em HOAe i e foi indectada na coluna de CLAR preparatória sob as condições anteriores, A amostra de (-)-AK pura foi colocada nas placas de silioa gel de CGF preparatórias. As placas foram reveladas com OHgClg: MeOH; NH^OH (50:7:1, v/v/v); o agente de extracção foi o l-ieOH. A amostra pura de (-)-AK assim obtida e dissolvida em éter i dietílico foi adicionada a uma solução de HC1 (g) em etilo dietilico até se obter um pH igual a 3, A solução assim formada foi deixada permanecer a cerca de 0,5 h, e, o precipitado branco assim formado foi filtrado e seco no vácuo para produsir 62 mg de (±)-AK*HCl, sob a forma de um sólido branco. Seguiu-se o mesmo processo para purificar a amostra impura rica em (-)-AK e rica em ¥

(Ή-áK, para se produsir um total de 110 ing de í-)-AK*HGl pura sob a forma de um sólido branco e 110 mg de (+)-AK*HCl sob a forma de solido branco. 56 )

Diastereoisomero de (-)-AE

Ni (dippp)Cl2 CH3MgBr

5 do iade eq r-mplo 5

O processe utilísou uma quantic C±l-âH obtido no Exe C±)-âM e (±)-âtL iplo 6 Ffana Δ, excepl ,Õ se l_0r"í T.0 ζι O d 1-3St ,ereo is õraer c ) (±)-B de a.ra se proporc ionar uma r úistura de

Etapa _Β

Cf proo :edim ento to que uma mi st ura substiti lida pela mis do Exemplo í (+}-AM/(±)-ira de C±)-A1 nar a mistura de C+)-AO puro e (±> - AP,

Etapa B, foi seguido „ ϊ Exemplo :oporoio- EXEMPLO 9 RESOLUÇÃO da soo a MIS TORA, de (Í)-AO RACÉMICQ no (-3-AO e (+)-A0 FORMA dos SAIS de CLOR.ETQ.. IDRQGBU10 foi seguido, excepto que a sada em ves de í±)-AK, para forma de um sólido branco, um solido branco. 0 procedimento do Exemplo 7 tura racémiea de (+}~AQ foi utili obterem 15 mg de. {-)-A0“H01, sob a mg de C+)-AQ-HCl, sob a forma de wmmm. 1.0

Empregando-se os reagentes ensaiados na coluna do lado esquerdo do Quadro V seguinte, em ves do brometo de 3-eileohexe-nilo utilizado no Exemplo H, Etapa A, e empregando-se depois o procedimento do Exemplo 4, Etapa B e os procedimentos de separa- ão apropriados dos Exemplos 5-9, istados na coluna do lado direito do obtiveram-se Quadro V. os compostos V 59 (· sm&sg.

Br como ο racemato (±)

qíj CORiO (+) O

Cenantiomeros) como o racemato C±) e como (+5 e (-)

Embora o presente conjunto com os modelos de anteriormente, serão evidentes invento tenha sido descrit realisação específicos refe para os especialista da o em ridos arte DSUi tas outras alternativas, modificações e as alternativas, modificações e variações irito e âmbito do presente invento, variações. Todas estão dentro do

Claims (1)

1. BIIVINDICAÇÕES: preparação de um composto com lã.- Processo para fórmula estrutural I

   3N-R 1 feea corno dos seus sais farmaceuticarnente aceitáveis, em que· B. representa H, alquilo (Cj-CA), alilo ou cielopropilmetilo; -Gv ou -C„ ou i o S" representa cicloalquilo -Cg, -C^, -Cg cidoalquenllo íC^-Ca}; Ώ1-' representa alquilo(G^-C^); representa R*, H, R^CQ ou ArNHCO; Ar representa fenilo não substituído ou fenilo substituído por um ou rnais entre halogénio, Εώ, GF0, NELNHR^, NR^R" ou N0OJ C* ώ o ou suas combinações; caraoterisado por consistir num dos seguintes processos de á a C; Â-- Alquilação de um composto de fórmula 8 para. se obter um composto de formula 9; 62

   25 9 83

   0: Redução de um composto de fórrnula 32 para se obter um composto de fórmula 9 OH

   193 5 na qual R*\ R“, R* e R são como definidos anteriormente, E’ é alquilo(Cj-Cg) ou H e o referido processo é seguido, conforme for desejado, por conversão do composto 9 no composto de fórmula I. £â,- Processo de acordo com a reivindicação 1, oaraete-4 1 ^ riaado por R~ ser cicloalquenilo(Cg~Gg) e R" ser CHg. 3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, earaete- , 1 Ό ^ nsado por R ser CHg, R ser ciclohexenilo, R“ ser CH^ e R1' ser H - Processo de acordo com a reivindicação 1, earaete-ris&do por 0 composto ser seleccionado entre; ti)-5-ciclopent-3'-en-1'-il-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro--lE-3“bensasepina-7-ole, Ci)-5-Cciclohex-1'-en-1'—il)—3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro--lir3-bensaaepina-7-ole, C±}-5-(ciclohepta-2', 4 ', 8'-trien-1'-il)-3,8-dimetil-2,3,4,5--tetraidro- lH.-3-bensaaepina-7-ole, (±>-5-(ciclohex-2'-en-1 '-il)-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro--lH-3-benzazepina-7-ole5 C±>-5-ciclopent.il-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro- ΙΕ-3-benaa-sepina-7-ole, (+)-5-(cielopent-2'-en-1,8-diroetil-2,3,4,5-tetraidro--lIr3-bensasepina-7-ole, e os seus estereo-isõrneros; e os sais farmaoeutioamente aceitáveis dos compostos anteriores. 5â.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da psicose ou depressão ou para proporcionar analgesia, ou para utilização como um anti-psicótico, earaeterizado por se misturar como ingrediente activo uma quantidade eficaz, de preferência numa quantidade de cerca de 1 a 10Θ mg para doses unitárias, de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, com um veículo farma-ceuticamente aceitável . Sã. - Método de tratamento de: (a) psicoses num mamífero por administração ao mesmo de uma quantidade anti-psicôtica eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de uma composição farmacêutica do mesmo. (b) depressão num mamífero por administração ao mesmo de uma quantidade, antidepressiva eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de uma composição farmacêutica do mesmo. £} i - Ο* ( proporcionamento de analgesi a um mamífero por admi nistraoão ao mesmo d eficas de um composto ou de uma composição .e urna quantidade analgesieament de acordo com a reivindicação 1 farmacêutica do mesmo acferisado por se administrar o referido composto numa gama d agens de cerca de 0,02 a cerca de 2,0 mg/Kg. boa, 14 de Junho de 1991

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