DK165688B

DK165688B - 5,7,8-trisubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater til behandling af psykoser

Info

Publication number: DK165688B
Application number: DK652688A
Authority: DK
Inventors: Joel Gilbert Berger; Wei Kong Chang; Marjorie Peters
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-11-23
Publication date: 1993-01-04
Also published as: AU619744B2; EP0285919B1; NO174507C; KR890700577A; HUT53882A; PH27337A; KR930011489B1; FI894566A; NZ224038A; DE3851769T2; EP0357641A1; HU205744B; JPH0662574B2; NO885096L; DK652688D0; PT87068A; DK165688C; IL85855A; JPH02502723A; MY103357A

Description

DK 165688 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 5,7,8-trisub-stituerede-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater. Forbindelserne har værdifulde 5 farmaceutiske egenskaber ved behandling af psykoser, depression, smerte og hypertension.

Substituerede l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er tidligere beskrevet. Se for eksempel US patentskrifterne nr. 3.393.192, nr. 3.609.138, nr.

10 4.011.319, nr. 4.284.555 og nr. 4.477.378 samt britisk patentskrift nr. 1.118.688. De aktiviteter, der findes omtalt for de i nævnte patentskrifter omtalte forbindelser, omfatter antibakterielle effekter, effekter på centralnervesystemet og hypotensive effekter.

15 Weinstock et al, Drugs of the Future, bind 10, nr. 8, side 645-697 (1985) omtaler den vidtgående effekt, som 1-phenyl-substituenter har på den dopaminerge aktivitet af visse typer af benzazepiner. Se tabel II på side 686.

20 EP patentansøgning nr. 96.838 omtaler visse l-(eller 5-)1-aryloxysubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro- 3-benzazepiner med H og/eller alkoxy-substituenter i 7-og 8-stillingerne deraf. Disse forbindelser omtales som anvendelige ved behandlingen af depression.

25 DK patentansøgninger nr. 1845-47/79 omtaler 1- eller 5-phenylsubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepiner med neuroleptisk, antidepressiv og antiag-gressiv virkning.

Endelig omtaler EP patentansøgning nr. 200.455 30 lignende forbindelser, der i l-(eller 5-)stillingen har en aromatisk substituent forskellig fra phenyl. Forbindelserne angives at være anvendelige ved behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet, såsom skizofreni og manio-depressive tilstande.

35 Det har nu overraskende vist sig, at visse hid til ukendte benzazepiner, der mangler en sådan aryl-

DK 165688B

2 eller aryloxysubstituent i 5-(eller 1-)stillingen, viser god anti-dopaminerg aktivitet og navnlig viser overraskende selektivitet for D-l-underklassen af dopa-minerge receptorer.

5 I overensstemmelse hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel I: ftDQ - -

Ri *2 15 eller et salt deraf, hvor R1 er (C1-Cg)alkoxy (eventuelt substitueret med CF3), (Ci-Cg)alkylthio, phenyl-(Cx-Cg)alkoxy, (C3-C8)- cycloalkyl, (C5-C8)cycloalkenyl, (C3-Cg)cycloalkyl-oxy, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, diii^-Cg)-20 alkyl) amino- (C-j_-Cg) alkyl, phenylamino, 1-piperidi- nyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl eller R1 betyder sammen med R2 tetramethylen eller benzyli-den, R2 er H eller sammen med R1 tetramethylen eller benzy- 25 liden, R3 er H eller (C^-Cg)alkyl, R4 er halogen eller (C^-Cg)alkyl,

R5 er OH eller (^-CgJalkylcarbonyloxy-i^-Cg) alkoxy O

30 eller -OC-A, hvor A er (C^-Cg)alkyl, phenyl, (-Cg)alkoxy, (^-Cg)-alkoxy-(C-L-Cg )alkyl eller di((C^-Cg)alkyl)amino.

Anvendt her og i kravene har de følgende angivelser følgende omfang, med mindre andet er angivet: 35 halogen er fluor, chlor, brom eller iod, alkyl (omfattende alkyIdele i alkoxy, alkoxyalkyl,

DK 165688 B

3 osv.) er ligekædede eller forgrenede carbonkæder med 1-6 C-atomer, cycloalkyl er en mættet carbocyclisk ring indeholdende fra 3 til 8 C-atomer, 5 cycloalkenyl er en carbocyclisk ring indeholdende en carbon-carbon-dobbeltbinding og med 5 til 8 C-atomer, alkenyl er ligekædede eller forgrenede carbonkæder med mindst én carbon-carbon-dobbeltbinding og 10 indeholdende fra 2 til 6 C-atomer, alkynyl er ligekædede eller forgrenede carbonkæder med mindst én carbon-carbon-tredobbelt binding og indeholdende fra 2 til 6 C-atomer, carbonyl-oxygen er en gruppe =0, 15 Ifølge en foretrukket udførelsesform for opfin delsen repræsenterer R1 cyclohexyl eller cyclohexenyl.

For R2 er en foretrukket betydning -H, og for R3 er en foretrukket betydning -CHg.

Foretrukne forbindelser med den almene formel I 20 omfatter: 4

DK 165688B

8-chlor—-5-methoxy-3-methyl-2,3/4,5-tetrahydro-lM-benzazepin —7-ol, 8-chlor ·— 5-ethoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH_-3-benzazepin—7-ol, 5 8-chlor τ-5-ethylthio-3-methy1-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepiné~7~ol, 7- chlor'—8-dime thyl carbamoyl - l-ethoxy-3-irethyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH_-3-benzazepin , 8- chlor —3-methy1-5-(1-piperidinyl)-2,3,4,5-10 tetrahydro-lH_-3-benzazepin;—7-ol, 8-chlor -5-cyclohexy1-3-methy1-2,3,4,5- tetrahydro-lH_~3-benzazepiiy'—7-ol, 8-chlorj—5-cyclohexyloxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH^-l-benzazepin·*-?-©!, 1 5 8-chlor i-5-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH_-3-benzazepir *-7-01, 8-chlor -5-(2-cyclohexenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH>-3-benzazepin—^7-ol, 8-chlor- *-5-allyl-3-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro- 20 lH_-3-benzazepinjc—7-ol, 8-chlor*-;—5-(2,2,2-trifluor-i'ethoxy)-'3-inethyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH_-3-benzazepin —7-ol, 8-chlor· —5-benzyloxy-3-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH_-3-benzazepirr+-7-ol, ^ 8-chlor «-5-(phenethyloxy )-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin *-7-01, 8-chlor -*-5- (1-pyrrolyl) -3-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lil-S-benzazepin.'—7-ol,

DK 165688 B

5 8-chlor—7-hydroxy-3-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-spiro [lH_-3-benzazepin—5,5 '-cyclopentan ], 8-chlor—7-(ethoxy-formyloxy )-5-cyclohexyl-3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH_-3-benzazepin· , 5 8-chlor —7-(isopropyl-formyloxy )-5-allyl-3- raethyX-2,3,4/ 5-tetrahydro-lHj-3-benzazepin e-chlor'—7-(methoxy-acetoxy)-5-allyl-3-methyl-2/ 3,4,5-tetrahydro-lj^-3-benzazepin /, 8-chlor —7-acetoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3-TO methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH_-3-benzazepin; 8-chlor—7-(t-butyryloxy-methoxy)-5-allyl-3- methyl-2,3 , 4,5-tetrahydro-lHjO-benzazepin og farmaceutisk acceptable salte deraf.

15 Mellemprodukter, der kan anvendes til fremstil

ling af forbindelserne med formlen I, har den almene formel II

.“OQ; " 0 25 eller er et salt deraf, hvor R3a er (C-L-Cg)alkyl, R4 er H eller halogen, R5a er (C2-Cg)alkoxy, og Q er H eller halogen, fortrinsvis chlor eller brom.

30 Forbindelserne med formlen I har anti-choliner- ge, antiaggressive og generelle beroligende egenskaber. Opfindelsen omfatter derfor farmaceutiske præparater der er ejendommelige ved, at de som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formel I ifølge opfindel-35 sen sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, og an-

DK 165688B

6 vendelse af en forbindelse med formel I ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af psykoser.

Visse forbindelser ifølge opfindelsen, f.eks.

5 hvor R1 og R2 er forskellige, kan eksistere i isomere former. Opfindelsen omfatter alle sådanne isomere både i ren form og i blanding, omfattende racemiske blandinger.

Forbindelser med formlen I kan eksistere i ikke-10 solvaterede såvel som solvaterede former, omfattende hydratiserede former, f.eks. hemihydrat. I almindelighed er de solvaterede former, med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke-solvaterede former, hvad angår 15 formålene for opfindelsen.

Forbindelserne med formlen I kan danne farmaceutisk acceptable salte med organiske og uorganiske sy rer. Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, malon-, 20 salicyl-, æble-, fumar-, rav-, ascorbin-, malein-, methansulfon- og andre mineralsyrer og carboxylsyrer, der er velkendte for fagmanden. Saltene fremstilles ved at bringe den fri baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til at danne et salt på 25 konventionel måde. De frie baseformer kan regenereres ved at behandle saltet med en passende fortyndet vandig baseopløsning, såsom fortyndet vandigt natriumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniak og natriumbicarbonat. De frie baseformer afviger noget fra deres respektive saltfor-30 mer i henseende til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er iøvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer, hvad angår formålene for opfindelsen.

Forbindelserne med ovenstående formel I kan 35 fremstilles ved de nedenfor' beskrevne fremgangsmåder A-E, idet de ved formlerne anførte substituenter R-^-R5 er som defineret ved formel I.

DK 165688 B

5 7 A. En forbindelse med formlen III kan omsættes med et passende reduktionsmiddel for at reducere carbonyloxygenet: || 'N r3 reduktions__^ i middel R^r2 °

III

10

Egnede reduktionsmidler omfatter BH3/THF, LiAlH4, NaBH4/pyridin, NaAlH2(OCH2CH2OC2H5)2, osv. Reaktionen kan gennemføres ved enhver passende tempera- 15 tur, f.eks. fra ca. 0 °C til ca. 120 °C, og kan gennemføres i et inert opløsningsmiddel, såsom THF, ether, osv.

Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved de nedenfor beskrevne fremgangsmåder:

20 For eksempel kan en forbindelse med formlen IV

omsættes med en forbindelse med formlen V til dannelse af en forbindelse med formlen VI: r4 -r^ii 25 . + HNR3-CH CH(0R12) -* r5 _U. JJL 1 2 2 2

^/^CR R COOH

V

IV ΠΡ12

OR

J>CH

ORI2 UH

30 R4 ' J^ N-R3

VI

35 hvor R12 er en alkylgruppe, såsom methyl eller ethyl.

Denne reaktion kan gennemføres ved enhver passende

DK 165688 B

8 temperatur, f.eks. fra ca. O °C til ca. 50 °C. Der anvendes sædvanligvis et inert opløsningsmiddel, såsom DMF, CH2C12, osv., men reaktionen kan også gennemføres rent. Reaktionen forløber i nærværelse af koblingsmid-5 ler eller dehydratationsmidler, såsom dicyclohexylcar-bodiimid, N-ethyl-N'-(dimethylamino)ethylcarbodiimid, osv.

Alternativt kan forbindelserne med formlen VI fremstilles ved at omsætte forbindelserne med formlen 10 iv med for eksempel S0C12 eller (C0C1)2 til dannelse af syrechloridet med formlen IVa S0C12

IV CR^COCX

iva 20 der derefter omsættes med en forbindelse med formlen v.

Ved denne reaktion er der ikke noget behov for et koblingsmiddel .

Forbindelser med formlen IV er enten kendt, el-25 ler de kan fremstilles ved konventionel teknik. Aceta-lerne med formlen V er ligeledes kendt, eller de kan let fremstilles på konventionel måde. Se US patentskrift nr. 4.490.369.

Acetalen med formlen VI omsættes med en stærk 30 syre, såsom CF3SO3H, HC1, osv., til dannelse af en forbindelse med formlen Vil:

DK 165688B

9 VI s^........ r3 S7ié

Rl R2

VII

10 15

Denne reaktion kan gennemføres rent, dvs. med syren som opløsningsmiddel, eller i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom eddikesyre. Enhver passende temperatur kan anvendes, f.eks. fra ca. 0 °C til ca. 50 °C.

20 Forbindelserne med formlen VII reduceres deref ter til en forbindelse med formlen III under anvendelse af et egnet hydrogeneringsmiddel, der vil reducere den olefiniske binding i formlen VII uden at reducere car-bonylgruppen deri, f.eks. H2/Pt02, H2/Pd-C, osv.: 25 vri hydrogenerings^. * \\\ n~r3 middel R ___/ SV0

30 III

Alternativt kan forbindelserne med formlen III fremstilles ved en trinrække startende med omsætning af en forbindelse med formlen IVb med en forbindelse med 35 formlen V til dannelse af en forbindelse med formlen Via, der derefter omsættes med en stærk syre og derefter et reduktionsmiddel til dannelse af forbindelser med formlerne Vila og VIII, som nedenfor vist:

DK 165688B

10 „12

OR

^CH

Λ.Ζ ^

4 >a. 4 OR CH

5 Yf^l + v —► r5T^i1 tr3

R ch2cooh r ___CO

IVb via 2 stark- RYY »3 hydrogenerings- ^Τ^ι^Λ, r3 •j 0 syre r5""*^X,’>w^·-^ middel

Vila VIII

15 hvor R12 er som ovenfor defineret.

Disse reaktioner kan gennemføres under de ovenfor for den respektive reaktion beskrevne betingelser.

Forbindelsen med formlen vm omsættes med et halogeneringsmiddel, såsom S02Y2, f.eks. S02C12, 20 S02Br2, osv., til dannelse af en forbindelse med formlen IX: vm halogener ingg „ R ~\\\ p3 middel 5 L U / 25 r-^>v^0

ix Y

Denne reaktion kan gennemføres ved enhver passende tem-30 peratur og foretages sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel, såsom CH2C12, CHCl3, osv.

Gruppen Y i forbindelsen med formlen IX kan hydrolyseres til en OH-gruppe, der derefter kan omsættes med et passende sulfonylhalogenid eller -anhydrid 35 (såsom tolylsulfonylchlorid eller methansulfonylchlo-rid) til tilvejebringelse af andre mellemprodukter med ovenstående formel II.

DK 165688 B

11

Forbindelsen med formlen IX eller sulfonylderi-vaterne deraf, som beskrevet i det foregående afsnit, kan omsættes med et passende nucleofil(nu), hvorved Y erstattes under dannelse af en forbindelse med formlen 5 X: > KQ-· 1° jT^» x

Nucleofilet er precursoren for gruppen R1 og kan for eksempel være en alkanol, primær eller sekundær amin, 15 en thiol, et natriumethylmalonat, cyanid, osv.

Hvis det ønskes, at R2 er forskellig fra hydrogen, kan forbindelsen med formlen X omsættes med et passende halogeneringsmiddel, som beskrevet ovenfor, .til dannelse af en forbindelse med formlen XI: 20 \ X halogenerings r R“||| N-R3 *iddel r1 Y °

XI

25

Forbindelsen med formlen XI omsættes derefter med et nucleofil (nu), der er precursoren for gruppen R2, for at deplacere gruppen Y og danne en forbindelse med formlen III:

DK 165688 B

12 XI + nu -> 5 N — r3

R R2 III

Reaktionsbetingelserne ved disse to trin er som beskre- 10 vet ovenfor i det foregående afsnit. Rækkefølgen for reaktionerne med nucleofilerne kan byttes om, således at R2-gruppen adderes først og derefter R1-gruppen.

Som et andet alternativ kan forbindelsen med formlen VIII omsættes i en elektrofil substitutionsre- 15 aktion med en forbindelse med formlen R1!1, hvor L1 er en eliminerbar gruppe, såsom et halogen, f.eks. Cl, Br eller I, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. tosyloxy, methansulfonyloxy, osv., til dannelse af en forbindelse med formlen X: 20 8CC"r3 r3 25 vin 0 ^ 30 Denne reaktion gennemføres i nærværelse af en stærk base M+L~, såsom NaH, KH, kalium-tert.butoxid, osv. Reaktionen kan gennemføres ved temperaturer på fra ca. 0 °C til ca. 100 °C og kan gennemføres rent eller i et inert opløsningsmiddel, såsom THF, DMF, osv.

35 Hvis det ønskes, at R2 er andet end hydrogen, kan en forbindelse med formlen X omsættes i en anden elektrofil substituionsreaktion med en forbindelse

DK 165688 B

13 R2L1/ hvor L·1 er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen III: 5 X 7 R L r

R R2 III

10 Denne anden elektrofile substitution gennemføres under i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet i det foregående afsnit. Også her kan rækkefølgen for omsætningen med reaktanterne R1L1 og R2L* ombyttes, således at gruppen R2 adderes først og derefter gruppen R1.

15 Forbindelserne med ovenstående formel vil kan også omdannes direkte til en forbindelse med formlen I ved at anvende et stærkere reduktionsmiddel, der vil reducere både den olefiniske binding og carbonylgruppen i forbindelsen med formlen VII: 20 N-R .reduktions R5__U *1 / middel „V0

25 R B

VII

Egnede stærkere reduktionsbetingelser omfatter for eksempel katalytisk hydrogenering ved forhøjet temperatur 30 og tryk, f.eks. med Raney-nikkel ved ca. 25 °C til ca.

100 °C og ca. 20-100 atmosfærer. Disse reduktioner kan gennemføres i inert opløsningsmiddel, såsom ethanol.

B. Til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R3 er CH3, kan en forbindelse med formlen 35 xii reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen XIII:

DK 165688B

14 r4 i n-coor reduktions ^ n- ch 5 r5VV middel RS-U^Jiv^/ 3 Λ

XII

XIII

10 hvor R er en alkyl- eller arylgruppe, såsom methyl, ethyl, phenyl, osv. Ethvert passende reduktionsmiddel kan anvendes, f.eks. LiAlH4, osv., i et egnet opløsnings-15 middel, såsom ether, THF, osv., og ved en temperatur på fra 0 °C op til tilbagesvalingstemperatur for reaktionsbi and ingen.

Forbindelsen med formlen XII kan fremstilles ved forskellige former for teknik. For eksempel kan en for-20 bindelse med formlen XIV omsættes med en forbindelse med formlen XV til dannelse af en forbindelse med formlen XVI:

DK 165688B

15 4 CH2CH2NHCH3 CH2_CH2\ I I + L2CH2CH(OR12 i 2 > s| IJ f"CH3 5 R5-k^ XV R 0R12 /CH2

XIV ^CH

0^2

XVI

10 15 i formlen XV repræsenterer en passende eliminerbar gruppe, såsom Cl, Br, I, tosyloxy, methansulfonyloxy, osv., og R·*·^ repræsenterer alkyl. Ethvert inert opløsningsmiddel, såsom ether, Cti2Cl2, CHCl3, osv. kan også anvendes.

20 Forbindelsen med formlen XVI kan ringsluttes med en stærk syre, såsom HCl, CF3SO3H, osv., til dannelse af forbindelser med formlerne XVII og XVIII (forbindelserne XVII er også slutforbindelser med formlen I fremstillet ifølge den omhandlede fremgangsmåde 25 d, der er nærmere beskrevet nedenfor): XVI S*3** ; ' -> J I h-CH,+ .1 »-CH, 30 OR12

XVII XVIII

DK 165688B

16

Forbindelsen med formlen XVII fraskilles og omsættes 0

II

med en forbindelse med formlen ROCCl og derefter med et 5 oxidationsmiddel, såsom ceriammoniumnitrat og natrium-bromat, til dannelse af en forbindelse med formlen XIX: 10 4 vrfTv (URO(CO)Cl R ~Y li '

VAi Γ5Τ ·-, ..-► - N — COOR

12' oxidations- Jl .

middel ; o'

XIX

15

Carbonylgruppen i forbindelsen med formlen XIX 20 kan reduceres til en hydroxygruppe med et passende reduktionsmiddel, for eksempel NaBH4, til dannelse af en forbindelse med formlen XX: 25 reduktions- ^ XIX —> - c»- xx 30

For at omdanne en forbindelse med formlen XX til en forbindelse med formlen Xllb, hvor R2 er H og Rla er R1, bliver en forbindelse med formlen XX omsat med 35 et sulfonylhalogenid, såsom tosylchlorid (TsCl) til dannelse af en forbindelse med formlen XXI. Forbindel-

DK 165688B

17 sen med formlen XXI omsættes derefter med et passende nucleofil (nu), der er precursoren for gruppen Rla, såsom methylamin, en alkanol, såsom methanol, ethanol eller benzylalkohol, en thiol, såsom methanthiol osv.

5 til dannelse af en forbindelse med formlen Xllb: 1.

OT.

XXI *

XjO-- XI Ib 20

For at omdanne forbindelserne med formlerne Xlla 25 og Xllb til en forbindelse med formlen XII, hvor R2 er forskellig fra H, bliver reaktionerne beskrevet i de to foregående afsnit gentaget med et nucleophil egnet til at tilvejebringe den ønskede R2-gruppe. Også her kan additionerne af R1- og R2-gruppen foregå i omvendt 30 rækkefølge.

C. En forbindelse med formlen XXIIa eller XXIIb kan omsættes med en forbindelse henholdsvis R2L3 eller R1L3 og derefter med et passende hydrogeneringsmiddel, såsom NaBH^, i et inert medium, såsom en lavere alko-35 hol, og ved en temperatur på fra 0 °C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, til dannelse af en forbindelse med formlen I:

DK 165688B

18 ’OD'’’··-CG'·' R R2 XXII* XXIIb 10 3

5- ØN - r3 _yaBH i T

R

15 20 25 hvor L3 repræsenterer en passende eliminerbar gruppe, 30 såsom en anion afledt af en halogensyre eller sulfonsy-re, f.eks. Br, tosyloxy, Cl, osv.

Forbindelserne med formlen XXIIa eller XXIIb kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XVIII med et passende elektrofilt middel R1!.3 eller R2L3, 35 hvor L3 er som ovenfor defineret. Egnede elektrofile midler omfatter f.eks. benzylbromid. Denne reaktion kan

DK 165688 B

19 gennemføres i nærværelse af en base, såsom kaliumcarbo-nat, og i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom acetonitril.

Ved en anden fremgangsmåde, fremgangsmåde E, 5 hvor det ønses at fremstille en forbindelse med formlen XXIIIa eller XXIIIb i« r3 elier *00'*3 li 12

R R

XXIIIa XXIIIb 15 kan de olefiniske dobbeltbindinger i forbindelserne med formlen XXIIa og XXIIb mættes ved konventionel teknik, for eksempel ved behandling med natriumborhydrid i nærværelse af en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, i et 20 inert medium ved en temperatur på fra 0 °C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.

D. Forbindelserne med den almene formel I kan også fremstilles ved intramolekylær kondensation af en forbindelse med den almene formel 25 SAV /* /? CH- CH% xvf 3° / hvor D er en reaktiv gruppe, der kan elimineres som DH 35under dannelse af azepinringen. Typisk kan D være hydroxy, en substitueret hydroxygruppe, navnlig alkoxy,

DK 165688B

20 et halogen, såsom chlor eller brom, eller en sulfonsy-reester, såsom -0-tosyl eller en -O-mesyl-gruppe. Kondensation kan passende gennemføres ved at behandle forbindelsen med den almene formel XVI' med en stærk syre, 5 såsom HCl eller CF3S03H, i en inert medium ved en temperatur på fra 0 °C til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen og derefter isolere den ønskede forbindelse med formlen I.

Som et sluttrin kan en forbindelse med formlen 10 XXIV omsættes med en forbindelse med formlen XXV til dannelse af en forbindelse med formlen I: 15 R ^ | ^ N _ h _je3t,4(xxv) y τ

XXIV

r1 r2 15 hvor L4 er en eliminerbar gruppe, såsom Br, tosyloxy,

Cl, osv. Forbindelserne med formlen XXIV kan fremstilles for eksempel ved at behandle en forbindelse med formlen XII med hydrolyseringsmiddel, såsom en base, f.eks. vandigt eller alkoholisk KOH eller NaOH.

20 Ved de ovennævnte fremgangsmåder A-E er det un dertiden ønskeligt og/eller nødvendigt at beskytte visse grupper, R1, R2, R3, R4 og R5 under reaktionerne. Konventionelle beskyttelsesgrupper kan benyttes. For eksempel kan de i kolonne 1 i følgende tabel anførte 25 grupper beskyttes som angivet i tabellens kolonne 2:

DK 165688 B

21 1. Gruppe at beskytte 2. Beskyttet gruppe -COOH -COOalkyi« -COObenzyl» -COOphenyl 5

\ N N N

^N-co2alkyl, ^,M-co2benzyl, N-C02CH2CC13

\ \ /Λ/ \ ^° I

' / No_y\ 5 / ^o—i -oa --o-/ \-och3 15 ^0—/ >

O

-nh2 _ / | r 20 --J-

Andre velkendte beskyttelsesgrupper kan natur-25 ligvis anvendes. Efter reaktionen eller reaktionerne kan beskyttelsesgrupperne fjernes ved standardmetoder.

Grupperne R1, R2, R3, R4 og R5 i formlen I kan også varieres ved passende valg af udgangsmaterialer, ud fra hvilke forbindelserne syntetiseres, eller ved at 30 omsætte en forbindelse med formlen I med et passende reagens til at bevirke den ønskede omdannelse af sub-stituenten til en anden gruppe R1, R2, R3, R4 og R5.

Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I kan demonstreres ved testmetoder beregnet til at vise 35 deres anti-psykotiske aktivitet.

DK 165688 B

22

Undertrykkelse af konditioneret undvigen hos rotter

Klinisk aktive antipsykotiske lægemidler vides at undertrykke undvigeadfærd ved separate forsøg, når de anvendes i doser, der ikke retarderer flugtrespons 5 [Ann. N.Y. Acad. Sci. 6£, 740 (1957)]. En række forsøg gennemførtes for at bestemme de omhandlede forbindelsers evne til at undertrykke den konditionerede undvi-gerespons (CAR) hos rotter.

10 Materialer og metoder

Rotter skulle springe på en platform anbragt 6,75 inch (17,15 cm) over gittergulvet i et forsøgskammer som respons på en 5 sekunders tone for at undgå et 10 sekunders fodchok (0,6 ma). Hver forsøgsrække består 15 af 20 sådanne prøver præsenteret med mellemrum på 30 sekunder. Et korrekt CAR noteres, når som helst rotten springer op på platformen under tonen (forud for fodchok). En flugtrespons noteres, når rotten springer på platformen under et chok. Responssvigt er definéret 20 som manglende flugtrespons under den 10 sekunders chokperiode.

Grupper på 6-8 rotter blev trænet i to på hinanden følgende dage (ialt 40 prøver). Rotter, der nåede kriteriet på dag 2 (korrekte CAR'er ved 16 eller flere 25 af de 20 prøver), blev behandlet enten med et testlægemiddel eller med vehikel på dag 3. Undertrykkelse af CAR blev analyseret statisktisk under anvendelse af Student's t-test, idet der blev foretaget sammenligning mellem ydelserne af de lægemiddel-behandlede rotter og 30 de vehikel-behandlede rotter. Den minimale effektive dosis (MED) for hvert lægemiddel er defineret som den laveste testede dosis, der signifikant (P<0,05) reducerede undvigerespons.

2 3'

DK 165688B

Resultater

Repræsentative forbindelser blandt de omhandlede viste ved ovennævnte testmetode en specifik dosisrelateret blokering af konditioneret undvigerespons, 5 som vist i nedenstående tabel I.

24

Tabel I

DK 165688 B

C1 ^ * r3 rS

5 R1 R2

Rotte - CAR_

F°r^else r5 r1 r2 R3 (roqAq) sc (mgAg) PQ

10 1 HD- -0CH3 “H -°¾ 1 >3° 2 HO -0(¾ ^ 1 >3° 3 BO- -SC2H5 “h "H <10 156 HO 1-piperidinyl -H “^3 3 7 HO 1-imidazolyl -H -°¾ ->10 >30 8 HO cyclohexyl “H ^3 — 3(5 9 HO OCH2CF3 “Η “°Η3 1 >30 10 HO OCH2C6H5 -S 3 >30 20 il HO 0(CH2)2Ph “H ^3 1 >30 12 HO cyclopentyl -H 1 >30 13 HO 1-pyrrolyl -H ^3 0,3 >30 14 HO allyl “H ^3 °>1 >3° 15 HO -(CH2)4- ^3 1 >3° 25 16 Et0C02 cyclohexyl “Η "°Η3 <3 >30 17 i-PrC02 allyl “H "^3 °'3 >30 18 Me0CH2C02 allyl Ή ^3 <0’3 100 19 CHoCO^ 3/3-diMe-2- -H "^3 <l >30 allyl 30 20 POM1 allyl “°Η3 °i1 >30 PCM = t-Bu*C00*CH20-

DK 165688B

25

Bestemmelse af konkurrerende inhibition

Mange forbindelser, der er i stand til at bevirke reproducerbare fysiologiske forandringer i neurale væv, menes at operere ved at binde ved ét eller flere 5 receptorsteder. Forbindelser, der samvirker stærkt med disse receptorsteder ved iji vitro-tests, under anvendelse af homogenater af målorganet eller -strukturen, forventes at udvise lignende egenskaber, når de anvendes in vivo, og de er derfor kandidater for fortsat un-10 dersøgelse som potentielle terapeutiske og/eller diagnostiske midler.

Binding af en forbindelse til et receptorsted, in vitro, demonstreres ved bindingsspecificiteten og mætningsgraden for de tilgængelige steder. En metodik 15 til karakterisering af binding og en fortolkning af opnåede data findes beskrevet af Billard et al, Life Sciences 25,1885 (1984), hvor bindingen af benzazepinen (R)-(+)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-3-benzazepin-7-ol-hemimaleat (SCH 23390) til dopamin 20 D-l-receptoren er karakteriseret.

Materialer og metoder

Tritieret SCH 23390 og tritieret spiperon (en potent D-2-ligand) vandtes som beskrevet af Billard et 25 al, supra, og blev rækkefortyndet i 0,05 M Tris-puffer, pH 7,4, som påkrævet. En forbindelse ifølge opfindelsen blev fortyndet i 0,05 M Tris-puffer, pH 7,4, som påkrævet.

30 Vævfremstillinq

Sprague-Dawley-hanrotter (200-250 g) fra Charles River Breeding Laboratories, Mass., anvendtes til opnåelse af hjernevæv. Rotterne blev dræbt humant, og deres hjerner blev fjernet og anbragt på is. Striatalt 35 væv blev udskåret, samlet og homogeniseret (Brinkman Polytron, 10 sek.) i 100 voluminer (vægt/vol) iskold 50

DK 165688B

26 mM Tris-puffer, pH 7,4 (ved 25 °C) . Homogenatet blev centrifugeret ved 20.000 xg i 10 minutter. Den resulterende pellet blev rehomogeniseret i Tris-puffer og igen centrifugeret. Den endelige pellet blev gensuspenderet 5 i 50 mM Tris-puffer, pH 7,4, indeholdende 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl og 1 mM MgCl2.

Bestemmelse

Polypropylen-inkubationsrør fik 100 μΐ af de in-10 dividuelle testforbindelser i forskellige koncentrationer opløst eller suspenderet i 0,05 M Tris, pH 7,4, indeholdende 4 mg/ml methylcellulose, 100 μΐ af en opløsning af 3H-SCH 23390 i Tris-puffer (endelig reaktionsblandings-koncentration = 0,3 nM) eller 100 μΐ af en 15 opløsning af 3H-spiperon i Tris-puffer (endelig koncentration = 0,2 nM) og 800 μΐ vævsuspension (ca. 3 mg/bestemmelse). Rør blev inkuberet ved 37 °C i 15 minutter og hurtigt vakuumfiltreret gennem Whatman GF/B-filtre og skyllet 4 gange med 4 ml iskold 50 mM 20 Tris-puffer, pH 7,4. Filtrene blev overført til scintillations-medicinflasker, ækvilibreret med 10 ml scintillant (Scintosol, Isolab, Inc.) i 16 timer ved 25 °C, og radioaktiviteten blev bestemt i en væskescintil-lationstaller.K^-Værdier blev bestemt, som beskrevet af 25 Billard et al. under anvendelse af forholdet Kj_=IC50/(l + ([L]/KD)), hvor IC50 = den lægemiddelkoncentration, der er nødvendig for at deplacere 50% af specifikt bundet 3H-Sch 23390, [L]=radioligand-koncentration anvendt ved bestemmelsen, og KD = dissociationskonstant.

30

Resultater

Inhibitionskonstanterne () fundet ud fra bestemmelserne for forbindelser ifølge opfindelsen er 35 vist i nedenstående tabel II.

27

Tabel II

DK 165688B

«τΎΛ „'-sÅJ * 5 R1 R2 _K- (nM)_ vs.

1r5 JL_ —r R2 3H-SCH 23390 3H-spjperon« HO- -CH3 -OCH3 -H 54 5600 10 HO- -CH3 -OC2H5 -H 34 7720 HO- -CH3 -SC2H5 -H 33 2612 H0“ -SC2H5 “H 380 6500 HO- ~CH3 =CHPh* — 73 795 HO- -CH3 1-piperidinyl -H 64 7500 15 HO- -CH3 cyclohexyl HH 10 570 ho- -ch3 -(ch2)3n(ch3)2 -H 1100' >100.000 HO- -CH3 cyclohexyloxy -H 38 10.100 HO- -CH3 2-cyclohexenyl -H 1,1 135 HO- -CH3 OCH2CF3 -H 59 14.900 20 HO- “CH3 OCH2C6H5 -H 30 2300 HO- -CH3 0(CH2)2Ph -H 8 1020 HO- -CH3 cyclcpentyl -H 21 1538 HO- -CH3 1-pyrrolyl -H 11 16.100 HO- -C«3 allyl -H 6 170 25 HO- -CH3 -(£B2)4- 19 860

Et0C02 -CH3 cyclohexyl -H 133 3334 i-PrC02 -CH3 allyl *H 84 3447

Me0CH2CO2 -CH3 allyl -H 10,3 566 CH0CO0 -CHo 3,3-diMe-2- -H 17 955 30 3 2 J allyl POM** ~CH3 allyl -H 240 2620 35 **ρςΜ = t-Bu’COO-O^0-

DK 165688 B

28

De forholdsvis små K^-værdier for disse forbindelser ved den konkurrerende bindingsbestemmelse med SCH 23390 viser, at forbindelserne med formlen I binder stærkt til D-l-receptorstedet. De relativt høje K^_ 5 -værdier for D-2-stedet, for hvilket spiperon er stærkt selektivt, viser, at forbindelserne ikke bindes specifikt til dette receptorsted.

Til sammenligning med de opnåede resultater for 10 konkurrerende inhibition for forbindelser ifølge opfindelsen anføres i nedenstående tabel III K^-værdier for udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen (nedenstående forbindelser C,D,E,H,I og J, værdier fra ovenstående tabel II) og udvalgte referenceforbindelser (A,B,F og 15 G) .

29

Tabel III

DK 165688B

Selektivitet som dopamin D-l antagonister 5 -"CG ' *1 R2 Κχ (nM)

Forbindelse R5 Rx 3H-SCH 23390 10 A MeO ΡΪΪΟ > 10000 B MeO PhS > 10000 C HO CH30 54 D HO cyclohexyl 10 H HO 2-cyclohexenyl 1,1 15 I HO cyclopentyl 21 J EtOC02 cyclohexyl 133 G HO 1,2,3,4-tetrahydro- naph-6-yl 21 E HO allyl 6 20 F MeO allyl > 10000

Idet lave K^-værdier betegner favorabel selektivitet, ses det af ovenstående tabel III, at forbindelserne A, B og F er inaktive som dopamin-D-antagonister 25 i forhold til tilsvarende forbindelser ifølge opfindelsen. Forbindelse G (ifølge EP-A2-200.455) opviste aktivitet, men aktiviteten var bedre eller sammenlignelig for tilsvarende forbindelser ifølge opfindelsen med Rjl = cycloalk(en)yl (forbindelse D,H og I; forbindelse 30 j med noget dårligere aktivitet har en anden R5-substi-tuent).

Med hensyn til toxicitet er de omhandlede forbindelser ikke-toxiske ved den terapeutiske dosis.

35 Til fremstilling af farmaceutiske præparater af forbindelserne med formlen I bliver inerte, farma-

DK 165688B

30 ceutisk acceptable bærere blandet med de aktive forbindelser. De farmaceutisk acceptable bærere kan være enten faste eller flydende. Præparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, 5 kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløsningsformidlere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletdisintegrationsmidler. Den kan også være et 10 indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med en bærer, der har de nødvendige bindende egenskaber, i passende forhold og komprimeret i 15 ønsket form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder typisk fra 5 til ca. 70% af den aktive bestanddel alt efter styrken af den aktive forbindelse, størrelse og alder af den tilsigtede bruger og det doseringsområde, der kræves til den foreliggende terapi. Egnede faste 20 bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellu-lose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og andre materialer, der typisk finder anvendelse inden for de far-25 maceutiske industrier. Angivelsen "præparat" skal omfatte sammensætningen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer under tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive forbindelse (med eller uden andre bærere) er omgivet af en bærer, der på denne 30 måde er kombineret med den aktive forbindelse. Tilsvarende gælder for oblatkapsler. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral indgift.

Til fremstilling af suppositorier bliver et 35 lavtsmeltende voks, såsom en blanding af fedtsyreglyce-rider eller kakaosmør, først smeltet, og den aktive be- 31'

DK 165688 B

standdel dispergeres homogent deri for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding hældes derefter i forme af passende størrelse, henstilles til afkøling og dermed størkning.

5 Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Der kan eksempelvis nævnes vand- eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Flydende præparater kan også foreligge som opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Van-10 dige opløsninger, der er egnede til oral anvendelse, kan fremstilles ved at sætte den aktive komponent til vand og tilsætte passende farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler, sødemidler, opløsningsformidlere og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensioner 15 egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved at di-spergere den findelte aktive komponent i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymet-hylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.

20 Også omfattet er faste præparater, der er bereg net til kort før anvendelse at blive omdannet til flydende præparatformer til enten oral eller parenteral anvendelse. Sådanne flydende former omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Disse særligt faste 25 præparatformer tilvejebringes mest hensigtsmæssigt i enhedsdosisform og anvendes som sådan til at tilvejebringe en enkelt flydende dosisenhed. Alternativt kan tilstrækkeligt fast stof tilvejebringes til, at der efter omdannelse til flydende form kan opnås flere indi-30 viduelle flydende doser ved afmåling af forud fastlagte voluminer af det flydende præparat for eksempel med en sprøjte, teske eller anden volumetrisk beholder. De faste præparatformer, der er beregnet til at blive omdannet til flydende form, kan foruden det aktive materiale 35 indeholde smagsstoffer, farvestoffer, stabiliseringsmidler, puffere, kunstige eller naturlige sødemidler,

DK 165688B

32 dispergeringsmidler, fortykningsmidler, opløsningsformidlere og lignende. Det til fremstillingen af den flydende præparatform anvendte opløsningsmiddel kan være vand, isotoniske vandige saltopløsnin-5 ger, ethanol, glycerol, propylenglycol og lignende samt blandinger deraf. Det anvendte opløsningsmiddel vil blive valgt under hensyn til anvendelsesvejen. For eksempel er flydende præparater indeholdende store mængder ethanol i almindelighed ikke egnede til parenteral an-10 vendelse.

Opfindelsen omfatter også alternative leveringssystemer omfattende, men ikke nødvendigvis begrænsede til transdermal levering. De transdermale kompositioner kan foreligge i form af cremer, lotioner og/eller emul-15 sioner, og være indeholdt i et transdermalt plaster af matrice- eller reservoir-type, således som det er almindeligt til dette formål.

Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i enhedsdosisform. I sådan form er præparatet under-20 opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af de aktive komponenter. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, hvor emballagen indeholder separate præparatmængder, såsom emballerede tabletter, kapsler og pulvere i medicinflasker eller ampuller. Enheds-25 dosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af disse i emballeret form.

Mængden af aktiv forbindelse i et enhedsdosispræparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 30 100 mg alt efter den foreliggende anvendelse og styrken af den aktive bestanddel og den tilsigtede behandling.

En dosis på ca. 0,02 til ca. 2,0 mg/kg, fortrinsvis ca.

0,02 til ca. 0,2 mg/kg, kan anvendes og kan opdeles til 1 til 3 indgifte pr. dag. Kompositionen kan, om ønsket, 35 også indeholde andre terapeutiske midler.

Doserne kan varieres alt efter patientens behov, alvoren af den behandlede tilstand og den anvendte

DK 165688 B

33 forbindelse. Fastlæggelse af den rette dosis i hver enkelt situation ligger inden for fagmandens kunnen. Den totale daglige dosis kan hensigtsmæssigt opdeles og gives portionsvis i dagens løb eller ved hjælp af midler, 5 der giver kontinuert tilførsel.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler. Alternative veje og analoge strukturer, der falder inden for opfindelsens område, vil være indlysende for fagmanden.

10

Mellemprodukteksempel 1 15 . CH CH NHCH pe po «fy jbaasaii-.'YV 2 S-, °^2H5

CH

20 oc H

A B TJ

25 30 En blanding af 30,0 g af forbindelsen med oven stående formel A, 32,8 g bromacetaldehyddiethylacetal, 50 g vandfrit K2C03 og 150 ml tørt dimethylformamid (DMF) blev omrørt og opvarmet under nitrogen til 120 °C. Efter to timer blev opløsningen filtreret, og fil-35 tratet blev hældt i vand. Blandingen blev ekstraheret to gange med 200 ml ether, de samlede etherlag blev

DK 165688B

34 vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en olie (38,4 g). Tyndtlagschromatografi viste forbindelsen med ovenstående formel B som eneste hovedprodukt, Rf = 0,73 fremkaldt med CHCl3/CH3OH/NH4 = 1000:40:3.

5

Eksempel l

Trin A

10 B + =y°,H

—vuQ-

OC H 2 5 C

15

Forbindelsen med formlen B (3,4 g), fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 1, blev ved is-20 badtemperatur blandet med 10 ml methansulfonsyre, og den resulterende opløsning blev derefter opvarmet til 70 °C. Efter to timer blev den resulterende blanding hældt i koldt overskud af mættet NaHC03-opløsning. Blandingen blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne 25 blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en olie (2,7 g). Produktet blev opløst i ether og behandlet med et lille overskud af etherisk HC1. En gul gummi udskilte og krystalliserede. Frafiltrering af det faste stof og omkrystallisation af 2-butanon gav forbindelsen 30 med ovenstående formel C som et hydrochloridsalt, smp. 195-197°C.

Trin B

35

DK 165688B

5 C + NaSC H_ -> 3Ί'^ν'Ίϊ// ^* - CHo / 3

OC B

D - 5 10

Forbindelsen med formlen C (750 mg), fremstillet i eksempel 1A, i 20 ml dimethylformamid blev dråbevis 15 Sat til en opløsning fremstillet ud fra 60% natriumhy-drid i mineralolie (490 mg) og ethanthiol (0,9 ml) i 20 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 130 °C i ti timer, hældt i vand og ekstraheret med ether. Det vandige lag blev derefter syrnet til 20 pH 1 med HCl og igen ekstraheret med ether. Det vandige lag blev igen gjort basisk med fast NaHC03, og den udfældede olie blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit MgS04 og koncentreret til en olie, der blev opløst i 25 ether og behandlet med etherisk HCl. Det udfældede salt blev fradekanteret og omkrystalliseret af acetone, hvorved vandtes forbindelsen med ovenstående formel D som et hydrochloridsalt, smp. 235-236°C.

Ved at anvende i det væsentlige samme frem-30 gangsmåde, som beskrevet i eksempel 1, blev der under anvendelse af en passende dimethylacetal af bromacetal-dehyd fremstillet følgende 5-alkoxybenzazepin-7-ol:

DK 165688B

36 01- CB (smp· 231-23i°c / 3 «” 3 OCH3

Mellemprodukteksempel 2

10 Trin A

C + C1C00C H -► | N-COOC2H5 is E «Vi 20

En opløsning af forbindelsen med ovenstående formel C (19,5 g) i 250 ml benzen blev behandlet under tilbagesvaling med 20,7 ml ethylchlorformiat. Den resulterende opløsning blev opvarmet i tre timer under 25 tilbagesvaling, opløsningsmidlet blev derefter fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ether og 5% HC1. Etherlaget blev fraskilt, vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en mørk gummi, der blev opløst i petroleumsether, behandlet med Darco og 30 Florisil og filtreret. Filtratet blev koncentreret til en gul olie (16,9 g). Tyndtlagschromatografi viste forbindelsen med ovenstående formel E som en enkelt plet,

Rf = 0,46 (hexan/ethylacetat 2:1).

Trin B

37

DK 165688B

„ . „ „ Λ Ceriarrmonium- . \ 5 E NaBr03 nitrat >· -* n- cooc h

CH3O

p 0 10

Forbindelsen med ovenstående formel E (16,9 g) blev opløst i 175 ml acetonitril og behandlet med en opløsning af 8,45 g natriumbromat og 548 mg ceriammoni-umnitrat i 75 ml vand- Tofase-blandingen blev omrørt 15 under tilbagesvaling i 24 timer.

Den afkølede blanding blev fortyndet med 250 ml vand og ekstraheret to gange med 250 ml ether. Etherfa-sen blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en gummi. Triturering med ether/petroleumether gav 20 forbindelsen med formlen F som prismer (6,0 g), smp. 134-135°C.

Eksempel 2

25 Trin A

ci-f^'V'^'X

F + NaBH Ψ j N — COOC H

CH 0-kv il y 2 5 30 3

OH

G

35 Forbindelsen med ovenstående formel F (1,0 g) (fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 2B,

DK 165688 B

38 og hvor R1 sammen med R2 repræsenterer carbonyl) blev suspenderet i 20 ml absolut ethanol og behandlet med 140 mg natriumborhydrid portionsvis under omrøring. Blandingen blev opvarmet til 40 °C og omrørt i 20 mi-5 nutter, hvorefter der blev tilsat 10 ml 5% HC1 og ca.

10 g is. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev det faste produkt frafiltreret og tørret, hvorved vandtes 930 mg af forbindelsen med ovenstående formel G, smp. 143-144°C.

10

Trin B

15 « + NiSC2H5 -- .OQ- H

H 3C2H5 20 En opløsning af 0,45 g af forbindelsen med oven stående formel G i 10 ml tørt dimethylformamid blev sat til en opløsning af natriumthioethoxid fremstillet ud fra 287 mg 60% NaH/mineralolie og 0,56 ml ethanthiol i 10 ml dimethylformamid. Den resulterende opløsning blev 25 opvarmet ved 125 °C natten over. Den blev derefter hældt i vand og ekstraheret med ether. Den vandige fase blev syrnet til pH 1 og igen gjort basisk med fast NaH-C03. Det olieagtige produkt blev ekstraheret med ethyl-acetat, og opløsningen blev inddampet, hvorved vandtes 30 forbindelsen med ovenstående formel H som et råprodukt (0,4 g). Denne forbindelse blev omdannet til dens hy-drochlorid ved behandling af en etheropløsning med et lille overskud af etherisk HC1. Det resulterende salt blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvorved vandtes 33 et hvidt amorft fast stof.

DK 165688B

39

Eksempel 3 » t chi "W . C1T^V""\ 5 3 DMF CB3

T SC

J 2 5

Forbindelsen med formlen H (0,4 g), fremstillet 10 som beskrevet i eksempel 2, blev opløst i 5 ml dimet-hylformamid, og der blev tilsat 0,2 ml triethylamin efterfulgt af 0,093 ml methyliodid. Den resulterende blanding blev henstillet ved rumtemperatur natten over, hvorefter den blev hældt i vand. Blandingen blev ek-15 straheret med ethylacetat, tørret og koncentreret til en olie. Dette materiale (250 mg) blev chromatograferet på 25 g Merck silicagel 60-G, idet der blev elueret med CHCl3/CH3OH/NH4OH 1000:50:3. En komponent, der var TLC-homogen (Rf = 0,69, samme opløsningsmiddelsystem) vand-20 tes (105 mg) og blev opløst i ether og behandlet med en etheropløsning af 45 mg maleinsyre. Det udfældede faste stof blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvorved vandtes 88 mg af forbindelsen med ovenstående formel J som maleatsalt.

25 Analytisk beregnet for C13H18NOSCl, C4H404: C: 52,64 H: 5,72 N: 3,61

Fundet 52,14 5,60 3,46 FAB-massespektrum m/e+1 = 272.

Trin A

40

DK 165688B

Mellemprodukteksempel 4

OCH

5 OCH3 ^CH2

(1)S0C12 Jt-CH

I ---> I co • L. <2)N-methyl- iivCH^ q "x/ CH^COOH aminoacetaldehy4*~ CH3° 2 3 dimethylacetal

S

R

10 85 ml Thionylchlorid blev dråbevis under omrøring sat til en opløsning af 64,0 g af syren med oven-15 stående formel R i 100 ml tørt dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur 3 timer mere og derefter opvarmet på dampbad under for svag tilbagesvaling i to timer. Det lavtkogende materiale (opløsningsmiddel og overskud af SOCl2) blev afdestil-20 leret ved ca. 50 °C i vakuum. Inddampningsresten blev tørret i vakuum ved rumtemperatur i yderligere to timer.

Det dannede koncentrerede syrechlorid blev opløst i 120 ml CH2C12 og derefter dråbevis sat til en 25 omrørt opløsning af 50 ml N-methylaminoacetaldehyd-dimethylacetal og 80 ml triethylamin (50% overskud) i 350 ml methylenchlorid i løbet af 1,5 timer ved 20-25 °C under lejlighedsvis afkøling. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i yderligere 1 time. Reakt ions bian--· 30 dingen blev ekstraheret to gange med 500 ml vand, tørret over MgS04, filtreret og derefter rotoinddampet til tørhed, hvorved vandtes ca. 100 g af forbindelsen med ovenstående formel S som en viskos sirup.

Trin B

41

DK 165688B

T

Den viskose sirup blev i små portioner sat til 10 500 ml koncentreret HCl (forud afkølet i et isbad) under afkøling og omrøring (isbad). Reaktionsblandingen blev yderligere fortyndet med 500 ml eddikesyre. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev i løbet af 30 minutter hældt i 8 15 liter is og h20 under omrøring. Et gummiagtigt fast stof blev frafiltreret og vasket med vand. Filtratet blev ekstraheret med 1 liter CH2Cl2 og rotoindampet til tørhed. Inddampningsresten fra rotoinddampningen og det våde gummiagtige faste stof blev samlet og genopløst i 20 700 ml ether. Etheren blev ekstraheret to gange med 300 ml vand, og etheropløsningen blev tørret over K2C03, behandlet med trækul, filtreret og derefter rotoinddam-pet til tørhed, hvorved vandtes 68,0 g af en viskos sirup, der krystalliserede efter podning, hvorved vandtes 25 forbindelsen med ovenstående formel T.

Trin C

42

DK 165688B

H .PtO Γ if Μ ΓΗ T i-2-* I jl * -CH3 o 10 68,0 g Materiale med formel T fra mellemproduk- teksempel 4B blev opløst i 600 ml ethanol, der derefter blev opdelt i to lige store portioner, og hver portion blev reduceret med H2 over 2,5 g Pt02.

Efter fjernelse af katalysatoren blev filtrater-15 ne fra begge reaktioner samlet, checket med TLC og ro-toinddampet til tørhed. Inddampninsresten blev omrørt med 150 ml koldt ethylacetat under podning. Opløsningen blev afkølet i isbad, filtreret, og det faste stof blev vasket med koldt ethylacetat, hvorved vandtes ca. 28,0 20 g af forbindelsen med formlen U. Af dette materiale blev 24 g kombineret med 12,0 g fra en anden charge og opløst i 100 ml kogende ethylacetat. Blandingen blev afkølet i en fryser og filtreret, og det faste stof blev vasket med koldt ethylacetat. Det faste stof blev 25 tørret ved rumtemperatur i 1 time, hvorved vandtes 22,50 g af forbindelsen med formlen U, smp. 104-105°C.

Trin D

43

DK 165688 B

so α C1

u -—-* I N “ CH

5 3 £T° w 10

Til en opløsning af forbindelsen med ovenstående formel U i 300 ml CE2Cl2 blev der i løbet af ca. 25 minutter sat en opløsning af 15 ml SO2CI2 i 35 ml CH2CI2· Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2½ 15 time mere og hældt i 500 ml isvand under omrøring. Det organiske lag blev tørret over MgS04, filtreret og derefter rotoinddampet til tørhed. Inddampningsresten udkrystalliserede partielt. Blandingen blev derefter tri-tureret med 40 ml koldt ethylacetat og filtreret, og 20 det faste stof, der udskilte, blev vasket med 10 ml koldt ethylacetat, hvorved vandtes 13,90 g af forbindelsen med formlen W, smp. 162-164°C.

Filtratet holdtes i en fryser natten over og blev derefter filtreret, hvorved vandtes yderligere 25 1,20 g af forbindelsen med formlen W af mindre renhed.

Trin E

44

DK 165688B

5 W + HN \ -> | N - CH

\_/ CH3C>J^^V^:o

N

Q

z 10

Til en omrørt suspension af 1,20 g af forbindelsen med ovenstående formel W og 2,0 g K2C03 i 10 ml DMF 15 blev der i én portion sat 430 mg piperidin. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur og hældt i 700 ml vand under omrøring. Et gummiagtigt fast stof blev frafiltreret. Dette våde faste stof blev opløst i 50 ml CH2Cl2 og ekstraheret med 50 ml H20. Det organiske lag 20 blev fraskilt, tørret over K2C03, filtreret og derefter rotoinddampet til tørhed. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af acetonitril (10 ml), hvorved vandtes 700 mg af forbindelsen med formlen Z, smp. 139-141°C.

Trin A

DK 165688 B

45

Eksempel 4

5 z diboran, } I - CH

CH3°-^Ay-V

N

/ V.

AA

10

En opløsning af 2,95 g af forbindelsen med formlen Z, fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 4E, i 20 ml THF og 40 ml diboran i THF (1,06 M) blev opvarmet på dampbad under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen blev behandlet med 25 ml 4 n HCl og derefter opvarmet på dampbad under omrøring i 30 minutter. Blandingen blev afkølet kraftigt og derefter ekstraheret to gange med 50 ml ether. Etherlagene blev 20 samlet, tørret over Κ2003, filtreret og derefter roto-inddampet til tørhed, hvorved vandtes ca. 2,0 g af en olieagtig sirup, der blev renset gennem en søjle af 100 g TLC-silicagel, idet der blev elueret med CH2C12/C2H50H/NH40H (100/5/2). De fraktioner, der inde-25 holdt den ønskede komponent, blev samlet og derefter rotoinddampet til tørhed, hvorved vandtes ca. 540 mg af det ønskede materiale med ovenstående formel AA.

Trin B

46

DK 165688B

HBr « .

AA -> N - CH

5 K0J%^V7

O

AB

10 480 mg Forbindelse med ovenstående formel AA i · 10 ml vandig 48% HBr blev opvarmet ved 130 °C under omrøring i 6½ time. Blandingen blev hældt i 100 ml isvand, og pH blev indstillet på ca. 8 med NaHC03. Blandingen blev ekstraheret to gange med 40 ml CH2Cl2. De 15 tørrede samlede ekstrakter blev rotoinddampet, hvorved vandtes 290 mg orangefarvet gummiagtigt materiale, der blev renset gennem 30 mg TLC-silicagel, idet der blev elueret med CH2Cl2/C2H5OH/NH4OH (50/3/1). Resten fra rotoinddampningen af fraktionerne indeholdende den øns-20 kede komponent blev opløst i 30 ml ether og henstillet til langsom inddampning til ca. 5 ml. Det dannede faste stof blev frafiltreret og tørret ved 90 °C i 5 timer, hvorved vandtes 75 mg af forbindelsen med ovenstående formel AB, smp. 155-157°C.

25 Ved at anvende reaktanterne anført i første ko lonne i nedenstående tabel IV i stedet for .piperidin i mellemprodukteksempel 4E og anvende hovedsageligt samme fremgangsmåde, som beskrevet i mellemprodukteksempel 4E og eksempel 4, kan der også syntetiseres de i anden ko-30 lonne i tabel IV anførte forbindelser.

DK 165688 B

Produkt 47

Tabel IV

5 »CQ-· 10 R1

Reaktant -5—ΐ- 15

Li - C3CH . c £ CH

20 CF CH OH -OCH CF

3 2 * ·*

Mellemprodukteksempel 5 48

DK 165688B

Trin A 5 w -> C1'f#rV]fii-0H, dithionit;- ^ I . 3 CH3° *SX\^0

AC

10

En blanding af 1,40 g af forbindelsen med formlen W, fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksem-15 pel 4D, 4,0 g NaHC03 og 1,75 g natriumdithionit i 20 ml af hver af DMF og H20 blev omrørt ved rumtemperatur i 1½ time. Der blev under omrøring tilsat 200 ml vand. Blandingen blev filtreret, og det udskilte faste stof blev vasket med vand, hvorved vandtes ca. 1,09 g fast 20 stof, der blev omkrystalliseret af acetonitril, hvorved vandtes en lille mængde af den ønskede forbindelse med formlen AC, smp. 117-118 °C. Filtratet fra acetonitril-omkrystallisationen gav 950 mg mindre ren forbindelse med formlen AC.

Trin B

49

DK 165688 B

5 AC —2iS--—*. C1 *" CH-a cyclohexylbrcnid ^g q / “ 0° 10

Under N2 blev NaH (876 mg, 60% oliedispersion) sat til en opløsning af forbindelsen med formlen AC 15 (2,5 g) i 150 ml THF/DMF (10:1) ved rumtemperatur. En opløsning af cyclohexylbromid (1,5 cm3) i THF/DMF (10 cm3) blev gennem dryppetragt sat til ovennævnte blanding. Blandingen blev opvarmet på et oliebad ved 80 °C. Efter 2 timer var reaktionen tilendebragt. Opløs-20 ningsmiddel blev fjernet på en rotoinddamper ved 40 °C (pumpe-forbundet), og inddampninsresten blev hurtigt fortyndet med 200 cm3 isvand. Den resulterende blanding blev ekstraheret med 200 ml CH2Cl2, og CH2Cl2-laget blev fraskilt og tørret over MgS04. Rotoinddampning af 25 CH2Cl2-laget gav 3 g amorft fast stof, der blev chroma-tograferet på Kieselgel 60G, idet der som elueringsmid-del anvendtes ethylacetat/hexan (40:60), hvorved vandtes ca. 1,54 g produkt med formlen AD.

DK 165688B

50

Eksempel 5.

Trin A

5 ..

. _ diboran. '

AD -‘-* I H - CH

,o “ O’

Forbindelsen med formlen AD (1,53 g), fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 5B, tør THF i5 (50 cm3) og diboran (16 cm3 af en 1 M opløsning i THF) blev tilbagesvalet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til rumtemperatur, og der blev forsigtigt tilsat 5 cm3 H20. Opløsningsmiddel blev fjernet på roto-inddamper ved ca. 30 °C. Ethanol (100 cm3) og 25 cm3 4N 20 HCl blev sat til inddampningsresten, og denne blanding blev tilbagesvalet på dampbad i 1½ time. Ethanol blev fjernet på rotoinddamper ved 50-60 °C, og den tilbageværende vandige del blev fortyndet med 100 ml isvand. Blandingen blev gjort basisk med 10% NaOH-opløsning til 25 et pH på ca. 8 og ekstraheret to gange med portioner på 100 cm3 CH2C12. De samlede ekstrakter blev tørret over MgS04 og inddampet, hvorved vandtes 1,26 g af forbindelsen med ovenstående formel AE som en olie.

Trin B

51

DK 165688B

NaSC H ^ 25

AE — * I j N - CH

5 H0

AF

10

En opløsning af cyclohexylforbindelsen med ovenstående formel AE (1,2 g) i 6 ml dimethylformamid (DMF) blev sat til en opløsning af natriumthioethoxid i 6 ml DMF fremstillet ud fra 757 mg 60% natriumhydrid i mine-15 ralolie og 1,4 ml ethanthiol. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 120 °C på oliebad i 4 timer, afkølet, fortyndet med 100 ml isvand og vasket med 50 ml hexan.

5% HCl blev sat til det fraskilte vandige lag for at indstille pH på 7,5-8. Blandingen blev ekst-aheret to 20 gange med portioner på 200 ml CH2CI2/ og de samlede ekstrakter blev tørret over MgS04, filtreret og inddampet, hvorved vandtes en olie, der blev tørret i høj vakuum. Olien krystalliserede partielt og blev omkrystalliseret af ether/petroleumsether, hvorved vand-25 tes 454 mg produkt med ovenstående formel AF, smp.

144-147 °C.

Ved at anvende reaktanten anført i den første kolonne i nedenstående tabel V i stedet for cyclohexyl-bromid i mellemprodukteksempel 5B og anvende i det væ-30 sentlige samme grundmetoder, som beskrevet i mellemprodukteksempel 5B og Eksempel 5, blev der også syntetiseret de i anden kolonne i tabel V anførte forbindelser.

DK 165688B

52

Tabel V

5 h - CH, hoVv 10

Reaktant R1 =_ smp._

CltCH2*3 N(CH3>2 -(CH ) N<CHJ, 145-160eC

15 2332 (2HC1)

Br-/ / \ / 170-190 eC

on \_f \_! (HC1) 20

Mellemprodukteksempel 6 53

DK 165688B

5 ClfY^ N'CH3

w «3<>SAr^ O

AH C2H5 10

En opløsning af natriumethoxid i 30 ml absolut ethanol blev fremstillet ved anvendelse af 253 mg natrium, forbindelsen med formlen W (2,75 g), fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 4D, blev sat til 15 opløsningen, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev rotoinddampet til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet med 50 ml af hver af H20 og CH2Cl2. CH2Cl2-delen blev tørret med MgS04 og koncentreret til tørhed, hvorved vandtes 2,50 20 g af en fast rest, der blev omkrystalliseret af 15 ml acetonitril, hvorved vandtes 780 mg af forbindelsen med ovenstående formel AH, smp. 106-108°C.

Eksempel 6 25

Trin A

AH aibOIan· , ™3«Vy"c'3 AI OC2B5

En opløsning af 775 mg af forbindelsen med formlen AH, fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksem- 35

DK 165688B

54 pel 6, i 20 ml THP blev sat til 15 ml diboran/THF (1,06 M) under omrøring. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5½ time længere og derefter destilleret til tørhed. Inddampninsresten blev behandlet med 15 ml 5 4 N HC1 og derefter opvarmet på dampbad under omrøring i 30 minutter. HCl-Blandingen blev fortyndet med 20 ml H20 og derefter gjort basisk med NaOH. Denne blanding blev ekstraheret med 50 ml ether. Etheren blev fjernet ved rotoinddampning, hvorved vandtes 450 mg af en olie-10 agtig sirup, der var en rå forbindelse med ovenstående formel AI, som bekræftet ved NMR.

Trin B

15

NaSC H

Al -* | N- CH

ho -K IL / 3 AJ OC2H5 20

NaSC2H5 blev fremstillet i DMF med 1,50 g NaH (60% i olie) og 3,0 ml ethanthiol i 30 ml DMF. Til 4 g 25 af denne opløsning blev der sat en opløsning af 1,20 g af forbindelsen med ovenstående formel AI i 2 ml DMF. Blandingen blev opvarmet på et oliebad ved 130-140 °C i 4 timer og derefter bratkølet til rumtemperatur og hældt i 150 ml vand. pH-værdien blev indstillet på ca.

30 8 ved dråbevis tilsætning af eddikesyre. Blandingen blev ekstraheret to gange med 30 ml CH2C12. CH2C12-Lagene blev tørret over MgS04, filtreret og derefter rotoinddampet til ca. 4-5 ml og derefter destilleret til tørhed ved 10 m ved 90 °C. Inddampningsresten 35 blev renset gennem en søjle af 50 g TLC-silicagel, idet der blev elueret med CH2Cl2/C2H5OH/NH4OH (50/2,5/1). De 55

DK 165688 B

fraktioner, der indeholdt den ønskede komponent, blev samlet og derefter rotoinddampet til tørhed, hvorved vandtes ca. 800 mg af en viskos inddampningsrest, der var en rå forbindelse med ovenstående formel AJ. For-5 bindeisen blev omdannet til hydrochloridsaltet i et-heropløsning med et lille overskud af tørt HC1. Det resulterende salt blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvorved vandtes HCl-saltet, smp. 235-236°C (dek.)· 10 Eksempel 7 dimethylcarbamoyl- ^ —* 11 rce 3 15

h(ce3’j oo b 2 5 AK

20 Til en suspension af 0,8 g (2,7 mmol) af hy- drochloridet af forbindelsen med formlen AJ, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, i 20 ml tør dimetho-xyethan blev der sat 210 mg NaH (60% oliedispersion) (5,5 mmol) portionsvis under omrøring. Efter endt luft- 25 artudvikling (ca. 10 minutter) blev der tilsat en opløsning af dimethylcarbamylchlorid (0,290 g, 0,248 ml, 2,7 mmol) i 10 ml dimethoxyethan, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur natten over og derefter opvarmet til 50 °C i 3 timer.

30 Reaktionsblandingen blev filtreret (vundet 0,32 g fast stof, teoretisk NaCl) og inddampet til næsten tørhed. Ether og fortyndet NaOH blev tilsat. Faserne blev adskilt. Etherfasen blev vasket med saltvand, tørret over MgS04, affarvet (Darco og Florisil) og kon- 35 centreret til en gummi, 0,9 g, der var forbindelsen med formlen AK, som bekræftet ved NMR.

DK 165688 B

SS

Dette gummiagtige materiale (0,9 g) med ovenstående formel AK fra eksempel 7 blev opløst i ether og behandlet med et lille overskud af etherisk HC1 og derefter filtreret. Det fraskilte hygroskopiske faste 5 stof blev straks genopløst i ca. 20 ml acetonitril, fortyndet med ca. 100 ml ether, afkølet og filtreret, hvorved vandtes 520 mg af den ønskede forbindelse med ovenstående formel AK som hydrochlorid, smp. 199-202 °C.

10

Mellemprodukteksempel 8

Trin A 15

NaH C1 AC -» I II n-ch3 bromid “3° < ° 20 AL /γ

Natriumhydrid (1,16 g, 60% oliedispersion) blev under nitrogen sat til en opløsning af forbindelsen med 25formlen AC (3,5 g, fremstillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 5A) i 35 ml THP/DMF (10:1) ved rumtemperatur. En opløsning af allylbromid (1,4 cm3) i 10 ml THF/DMF (10:1) blev derefter tilsat fra en sprøjte, og blandingen blev opvarmet ved 50 °C i 0,5 timer 30og derefter ved 65 °C i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet på en roto inddamper ved 40 °C, og 200 cm3 isvand blev hurtigt sat til inddampningsresten. Den resulterende blanding blev ekstraheret med to 150 cm3 portioner af CH2Cl2, og den samlede ekstrakt blev va-35 sket med 50 cm3 vand og derefter tørret over MgS04. Rotoinddampning af Ci^C^-ekstrakten gav 3,6 g af en 57

DK 165688 B

olie. Omkrystallisation af en ethylacetat/hexan-blan-ding (40:60) gav 2,8 g af produktet med formlen AL.

Eksempel 8

5 Trin A

LiAlH. __ AL -* ίο

L

AM // 15 En opløsning af forbindelsen AL (2,8 g), frem stillet som beskrevet i mellemprodukteksempel 8, i THF (30 cm3) blev ved rumtemperatur sat til en suspension af LiAlH4 (1,1 g) i THF (50 cm3). Efter 1 time var reaktionen tilendebragt, som påvist ved 20 tyndtlagschromatografi. Til den resulterende reaktionsblanding blev der sat 1,1 cm3 vand, 1,1 cm3 15% NaOH-opløsning og derefter 3,3 cm3 vand. Bundfaldet blev frafiltreret, THF blev fjernet på rotoinddamper, og derefter blev der til inddampningsresten sat 200 cm3 25 vand. Blandingen blev derefter ekstraheret med to portioner på hver 150 cm3 CH2C12, den samlede ekstrakt blev vasket med 75 cm3 vand og derefter tørret over MgS04. Rotoinddampning af det tørrede CH2Cl2-lag gav en olie, der blev chromatograferet på en silicagelsøjle 30 under anvendelse af en i:l-blanding af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel, hvorved vandtes det ønskede produkt AM som en olie (1,52 g).

58

DK 165688 B

Trin B

NaSC2H5 \ AM -N-CH-, 5 / AN ^ 10 NaSC2H5 blev fremstillet ved portionsvis at sæt te 0,89 g NaH (60% oliedispersion) til en iskold opløsning af 1,6 cm3 ethanthiol i 20 cm3 DMF. Reaktionsblandingen blev henstillet 15 minutter, og derefter blev der til blandingen med en sprøjte sat en 15 opløsning af 1,45 g af forbindelsen med formlen AM i 30 cm3 DMF. Den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet på oliebad ved 120 "c i 2 timer, afkølet til rumtemperatur, og derefter blev der tilsat 400 cm3 vand. Produktionsblandingens pH-værdi blev indstillet på 1 20 med IN Η2304, blandingen blev ekstraheret én gang med 150 cm3 diethylether og derefter gjort basisk med fast NaHC03 til et pH på 8. Blandingen blev ekstraheret med to portioner på hver 150 cm3 ethylacetat, og den samlede ekstrakt blev tørret over MgS04 og derefter inddam-25 pet, hvorved vandtes en olie (840 mg). Olien blev chro-matograferet på en silicasøjle under anvendelse af 1:1 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel, hvorved vandtes 440 mg produkt, som blev omkrystalliseret af en ethylaceatat/hexan-blanding, hvorved vandtes 310 mg af 30 det ønskede produkt AN (smp. 141-143 °C).

Ved at anvende fremgangsmåderne beskrevet i de foregående eksempler kan forbindelserne med den almene formel I anført i nedenstående tabel VI fremstilles.

DK 165688B

59

Tabel VI

Forbindelse

in· -nr. R5 R1 R2 R3 Snp. . °C

1 HO- =CHC6H5 -CH, 190-193 3 HO- 1-imidazolyl -H -CH3 194-195 4 HO OCH2C6H5 -H -CH3 153-155 5 HO NHC6H5 “Η “°Η3 193-194 15 6 HO 0(CH2)2Ph “Η "°η3 140-145 7 ro cyclcpentyl -H -CH3 164-166 8 HO 1-pyrrolyl -H -CH3 162-163 10 Me2NC02 cyclohexyl -H -CH3 112-115 12 HO propargyl -H -CH3 150-170 2o (amorft) 13 HO allyl -H -CH3 141-143 14 HO -(CH2)4- -CH3 155-158 15 t-BuC02 eyclohexyl -H -CH3 110-112 16 cyclohexyl -H -CH3 >300 (HC1) 25 17 Et0C02 cyclohexyl -H -CH3 18 CH3C02 allyl -H -CH3 180-181 (HC1) 19 CH3C02 cyclohexyl -H -CH3 20 n-PrC02 allyl -H -CH3 21 HO 3/3-(Me)2- -H -CH3 142-144 30 allyl (maleat) 22 HO allyl -H -€H3 183-185

DK 165688B

60

Tabel IV (fortsat)

5 s5 M/R

E1 R2

Forbindelse c , o'? nr. Ri R_ R“ R~ Snip. °c 10 23 i-PrC02 allyl -H -CH3 232-234 (HC1) 24 HO 2-Me allyl -H -CH3 174-175 25 Me0CH2C02 allyl -H -CH3 190-192 (HC1) 26 CH3C02 3,3-diMe-2- -H -CH3 180-183 allyl (de;k.) (HC1) 15 27 POM* allyl -H -CH3 156-159 (HC1) 28 HO 2-butenyl -H -CH3 (cis+trans) 28a HO cyclohexyl ~H “CH3 245-247 (dek.)(HC1)

20 * POM = t-BuCOOCHjO

Claims

61 DK 165688 B 1. 5,7,8-Trisubstitueret 2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin, kendetegnet ved, at den har den almene formel i :;Op" , Ri r2 10 eller et salt deraf, hvor R1 er (C^-Cgjalkoxy (eventuelt substitueret med CF3), (Ci-Cgjalkylthio, phenyl- (Cj_-Cg )alkoxy, (C3-C8)-cycloalkyl, (C5-Cg)cycloalkenyl, (C3-Cg)cycloalkyl-15 oxy, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, di((C-j^-Cg)-alkyl) amino-(Cj-Cg)alkyl, phenylamino, 1-piperidi-nyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl eller R1 betyder sammen med R2 tetramethylen eller benzyli-den, 20 r2 er H eller sammen med R1 tetramethylen eller benzy-liden, R3 er H eller (C·^-Cg)alkyl, R4 er halogen eller (C^-Cg)alkyl, R5 er OH eller (C-^CgJalkylcarbonyloxy-^-CgJalkoxy 25 0 eller -OC-A, hvor A er (Cj-Cg)alkyl, phenyl, (C^^-Cg)alkoxy, (C1-Cg)-alkoxy-fC!-Cg)alkyl eller di((Cj-Cg)alkyl)amino.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-30 n e t ved, at R1 er cyclohexyl eller cyclohexenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2 er -H, og R3 er -CH3.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt DK 165688B 62 8-chlor-5-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-ethoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 5 8-chlor-5-ethylthio-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benz azepin-7-ol, 8-chlor-3-methyl-5-(1-piperidinyl)-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-cyclohexyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahy-10 dro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-cyclohexyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 15 8-chlor-5-(2-cyclohexenyl)-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-allyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-ol, '8-chlor-5-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-3-methyl-20 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-benzyloxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-5-(phenethyloxy)-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-ol, 25 8-chlor-5-(1-pyrrolyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-ol, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-spiro[lH-3-benzazepin-5,51-cyclopentan], 8-chlor-7-(ethoxy-formyloxy)-5-cyclohexyl-3-30 methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-(isopropyl-formyloxy)-5-allyl-3-me-thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-(methoxy-acetoxy)-5-allyl-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 35 8-chlor-7-acetoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3-me-, thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, og farmaceutisk acceptable salte deraf. 63 DK 165688 B
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
6. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvil ket som helst af kravene 1-4 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af psykoser.