NO171363B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171363B
NO171363B NO850244A NO850244A NO171363B NO 171363 B NO171363 B NO 171363B NO 850244 A NO850244 A NO 850244A NO 850244 A NO850244 A NO 850244A NO 171363 B NO171363 B NO 171363B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO850244A
Other languages
English (en)
Other versions
NO850244L (no
NO171363C (no
Inventor
Karl Stefan Bengtsson
Thomas Hoegberg
Lars George Johansson
Thomas De Paulis
Hans Eric Peter Stroem
Marianne Elisabet Widman
Sven Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of NO850244L publication Critical patent/NO850244L/no
Priority to NO911254A priority Critical patent/NO172234C/no
Publication of NO171363B publication Critical patent/NO171363B/no
Publication of NO171363C publication Critical patent/NO171363C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, farmakologisk aktive derivater av oksysubstituerte salicyl-amider.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et substituert
benzamid-neuroleptisk middel som er nyttig for blokkering av dopamin-reseptorer i hjernen. Slike stoffer vil være nyttige ved behandling av emesis, angst, psykosomatiske sykdommer og psykotiske tilstander slik som schizofreni og depresjon, alkoholrelaterte sykdommer, forvirrede tilstander og søvnforstyrrelser hos eldre.
Remoksiprid (US patent 4.232.037) med formelen:
er et nylig utviklet antipsykotisk middel. Denne forbindelsen angis å være en sterktvirkende antagonist for apomorfinsyndromet hos rotter.
I EP patentsøknad 60235 beskrives benzamidoderivater som angis for å være potente inhibitorer for apomorfinsyndromet hos rotter, og blant disse er forbindelsen med formelen:
Forbindelsene i US patent 4.232.03 7 og EP 60235 har mindre potente antidopaminergiske effekter enn forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
De ovennevnte nye terapeutisk aktive oksysalicylamino-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor
Z<1> er OH, NH2 eller OR<1>,
Z<2> er OR4,
Z<3> er OH, OR<4> eller OR<1>,
R<2> er et hydrogenatom, et halogenatom, R<4> eller F3C-(CH2)n-, R<3> er et hydrogenatom, R<4>, en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med en dobbelt eller trippelbinding og 2-3 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med metylendioksy eller en eller flere av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy eller etoksy i orto-, meta- eller para-stillingene,
R<1> er alkyl-CO, hvor alkyl representerer en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-17 karbonatomer,
R<4> er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
n er 0, 1 eller 2,
eller et fysiologisk akseptabelt salt eller optisk isomer derav.
Det er funnet at slike forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper, spesielt har de mer sterktvirkende antidopaminergiske effekter enn de tidligere kjente forbindelsene som er nevnt ovenfor, og de utviser også en større separering overfor legemiddelinduserte ekstrapyramidale bivirkninger.
Nevnte forbindelser I og fysiologisk akseptable salter derav, er nyttige ved terapeutisk behandling av emesis, angst, psykosomatiske sykdommer slik som gastrisk og duodenal ulcus, og psykotiske tilstander slik som schizofreni og depresjon, alkoholrelaterte sykdommer, forvirrede tilstander og søvnforstyrrelser hos eldre.
Halogenatomer i formel I omfatter klor-, brom- , fluor- og jodatomer.
Alkylgrupper i formel I med 1-4 karbonatomer er rette eller forgrenede alkylgrupper slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl og t-butyl.
Rette eller forgrenede hydrokarbonkjeder med 2-3 karbonatomer og en dobbeltbinding er grupper slik som vinyl, allyl eller isopropenyl.
Hydrokarbonkjeder med 2-3 karbonatomer med en trippelbinding, er slike som -C=CH3, -CH2-C=CH3 og -C=CCH3.
Fenyl substituert med metylendioksy i formel I er gruppen
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er:
De nye forbindelsene med formel I kan anvendes terapeutisk som de racemiske blandingene av (+)- og (-)-former, hvilke oppnås ved syntese. De kan også oppløses til de tilsvarende enantiomerene som, likeledes, kan benyttes innen terapi. (+)-og (-)-formene kan også oppnås ved omsetning av det tilsvarende enantiomere 2-aminometylpyrrolidinderivat med benzo-syredelen.
Forbindelsene med formel I kan administreres i -form av frie baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Noen typiske eksempler på disse saltene er hydrobromidet, hydrokloridet, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, sulfamatet, citratet, laktatet, maleatet, tartratet og acetatet.
Farmasøytiske preparater
I klinisk praksis vil forbindelsene med formel I normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel, enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrobromidet, hydrokloridet, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, sulfamatet, citratet, laktatet, maleatet, tartratet, acetatet og lignende i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Benevnelser vedrørende de nye forbindelsene med formel I enten generisk eller spesifikt, skal følgelig innbefatte både den frie basen og syreaddisjonssaltene av den frie basen, med mindre den sammenheng hvori slike benevnelser anvendes, f.eks. i de spesifikke eksempler, er uoverensstemmende med det brede omfang.
Bæreren kan være et fast stoff, halvfast stoff eller flytende fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparatene utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. Vanligvis vil den aktive forbindelsen utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatene, mer spesielt mellom 0,5 og 50 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
For fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelsen blandet med en fast pulverformig bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser og lignende, og deretter komprimeres for dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talk, titandioksyd og lignende.
Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for hurtig å kunne skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede,
lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff sammenblandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff i kombinasjon med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse,
i maisstivelse eller amylopektm), cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremstilles i form
av suppositorier omfattende det aktive stoff blandet med en nøytral fettbase, eller gelatin-rektalkapsler omfattende det aktive stoff blandet med vegetabilsk olje eller parafinolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av
siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-% av det aktive stoff som her beskrevet,
idet resten er sukker og en blanding av etanol, vann,
glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose som fortykningsmiddel.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av det aktive stoff, fortrinns-
vis i en konsentrasjon fra 0,5 til 10 vekt-%. Disse oppløs-ningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellige doseringsenhetsampuller.
Forbindelser med formel I kan fordelaktig anvendes i
farmasøytiske preparater for intramuskulær administrasjon for å oppnå en langvarig frigjøringseffekt, dvs. en depoteffekt.
Egnede daglige doser for oral administrasjon av forbindelsen
i foreliggende oppfinnelse er 1-50 mg, fortrinnsvis 5-20 mg.
De ovenfor beskrevne nye terapeutisk aktive oksysalicylamino-derivatene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:
a) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Z<1>, Z<2>, Z<3> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og -CO-X<1> er en reaktiv gruppe som kan reagere med en aminogruppe under dannelse av en amiddel, med en forbindelse med formelen:
hvor R<3> er som definert i kravinnledningen, eller et reaktivt derivat derav, for dannelse av en forbindelse med formel (I), eller
b) fjerner beskyttelsesgrupper i formelen:
hvor Z2 , R2 og R<3> ér som definert i kravinnledningen, Z<1>"
er OH, OR<1> er en henskiktsmessig beskyttet hydroksygruppe og Z<3>" er OH, OR<4>, OR<1> eller en hensiktsmessig beskyttet hydroksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formel
(I) hvor Z<1>, Z2, Z3, R2 og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OH, eller
c) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R<3>, Z<1>, Z<2> og Z<3> er som definert i kravinnledningen, med et halogeneringsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel (I) som definert i kravinnledningen, med unntakelse for at R<2> er Br eller Cl, eller d) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formelen:
hvor Z<1>, Z<2>, Z<3> og R<3> er som definert i kravinnledningen
og halogen er Cl, Br eller I, for dannelse av en forbindelse med formel (I) som definert i kravinnledningen med unntakelse for at R<2> er et hydrogenatom, eller
e) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Z2 , Z<2>, Z<3>, R<2> og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OH, med en forbindelse med formelen: hvor R<1> er som definert i kravinnledningen og X<3> er en avspaltningsgruppe, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Z<1>, Z<2>, Z3, R2 og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OR<1>, hvoretter, om ønsket, forbindelsen oppnådd ved hvilke som helst av fremgangsmåtealternativene a)-e) omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en vesentlig ren stereoisomer derav. Reaksjon a) utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som dietyleter, THF, diklormetan, kloroform eller toluen mellom —20°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Det resulterende amin kan isoleres som et salt utvunnet f.eks. ved filtrering. Alternativt kan det oppnådde amin omdannes til den frie basen under anvendelse av konvensjonelle teknikker slik som tilsetning av vandig ammoniakk eller en natrium-hydroksydoppløsning, og ekstraksjon med et organisk oppløs-ningsmiddel .
X<l> i acyleringsgruppen -CO-X<1> kan være en halogengruppe slik som klor eller brom, et blandet anhydrid med uorganiske syrer eller deres estere, f.eks. fenylfosfat, en tiogruppe, en organisk rest eller en hydroksygruppe i kombinasjon med et koblingsmiddel eller et reaktivt aminderivat.
Den organiske resten omfatter grupper som kan danne reaktive syrederivater. Disse kan være alifatiske estere, f.eks. metyl-, etyl-, cyanometyl- eller metoksymetylestere, N-hydroksyimidestere eller substituerte eller usubstituerte aromatiske estere; blandede anhydrider; eller azolider, f.eks. triazolid, tetrazolid eller imidazolid.
Følgende forbindelser kan anvendes som reaktive derivater av det ovenfor angitte cykliske amin: Reaksjonsprodukter av aminet med fosforklorid, fosfor-oksyklorid, dialkyl-, diaryl- eller o-fenylenklorfosfitter eller alkyl- eller aryldiklorfosfitter, eller et isotiocyanat eller isocyanat av aminet. Nevnte reaktive derivater kan omsettes med syren in situ etter forutgående isolering.
Det er også mulig å reagere den frie syren og det frie aminet i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. silisiumtetra-klorid, difosforpentoksyd, et fosfin eller heksametylfosfor-triamin pluss et karbontetrahalogenid, difenylfosfitt, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, titantetra-klorid eller karbodiimider, slik som dicykloheksylkarbo-diimid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimidazol og dietyldiazodikarboksylat.
Egnede standard fenolbeskyttende grupper i fremgangsmåte b) kan være grupper slik som trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, tetrahydropyranyl, benzyl, metoksyetoksymetyl, metoksymetyl, metyltiometyl, alifatiske eller aromatiske estere, karbo-nater, eller cykliske acetaler, ketaler eller estere når Z<2>=Z<3> = OH i produktet. De beskyttende gruppene kan fjernes ved hjelp av standard metoder (T.W. Greene i "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, p. 87-113) .
En spesiell form for beskyttende gruppe er representert ved Z<1> eller Z<2> som er alkoksy.
Forbindelsene med formel I med unntagelse for at Z<1> eller Z<2 >er hydroksy og resterende Z-grupper er OH, OR<4> eller NH2, kan således oppnås ved dealkylering av en forbindelse med formelen:
hvor R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2> og Z<3> har den ovenfor angitte betydning med unntagelse for at Z<1> eller Z<2> er OR<4>, hvilket resulterer i den tilsvarende hydroksyforbindelsen i reaksjonen.
Egnede reagenser er Bronsted-syrer (HBr, HI), Lewis-syrer (A1C1<3>, AlBr<3>, All<3>, BBr<3>, BC1<3>, 9-brom-9-borabicyklo-[3 .3 . 0] nonan, NaBH^^) , nukleofile reagenser (natriumetan-tiolat, natriumfenylmetanselenolat) og andre (jodtrimetyl-silan).
Reaksjonen med Bronsted-syrer foretas ved forhøyede tempera-turer, fortrinnsvis med et ko-oppløsningsmiddel slik som eddiksyre eller i nærvær av en fase-overføringskatalysator. Reaksjonen med Lewis-syrer kan foretas i tilbakeløpskokende benzen eller karbondisulfid (aluminiumhalogenider) og halogenerte oppløsningsmidler, slik som diklormetan ved fra —75 °C til 25°C (borhalogenider). Forhøyet temperatur i dimetylformamid er egnet for nukleofile reagenser.
Halogeneringsmiddelet som anvendes i fremgangsmåte c) kan være halogen, et sulfurylhalogenid (fortrinnsvis sulfuryl-klorid) eller et halogendioksan-kompleks.
Klorering bevirker ved behandling av utgangsforbindelsen med klor med eller uten Lewis-syrekatalyse eller med sulfuryl-klorid, H0C1, N-kloramider i nærvær av syrekatalysator i egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, nitrobenzen. Bromering utføres med Br2 med eller uten Lewis-syrekatalyse eller bromering i eddiksyre i nærvær av en base, f.eks. natriumacetat, eller ved bruk av brom-dioksan-kompieks. Andre reagenser kan anvendes blant annet HOBr og N-bromamider, spesielt N-bromsuccinimid med syrekatalyse.
Reaksjonen i fremgangsmåte d) bevirkes i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. metanol og etanol.
Avspaltningsgruppen X<3> i fremgangsmåte e) kan være halogen (Cl, Br), acyloksy, azid eller azolid, og fremgangsmåten kan utføres uten oppløsningsmiddel eller i et egnet oppløsnings-middel slik som benzen eller kloroform, eventuelt med syrekatalyse (f.eks. CF3COOH, H2S04), eller ved bruk av et tertiært amin som oppløsningsmiddel og/eller katalysator.
Mellomprodukter med formelen:
dvs. hvor X<1> er hydroksy som reaktiv gruppe, og hvor R<2>, Z<1>, Z<2> og Z3 har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles ved
i) behandling av en forbindelse med formelen:
hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, og Z<1>, Z<2> og Z<3> er OR<4>, hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, med en Lewis-syre slik som bortribromid, bortriklorid eller aluminiumklorid eller hydrobromsyre, ii) behandling av en forbindelse med formelen: hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning med unntagelse for Br og I; Z<1>, Z<2> og Z<3> er alkoksy, dialkylamino eller alkyltio; idet Z<1>, Z<2> og Z<3> alternativt kan være et hensiktsmessig beskyttet derivat slik som metoksymetyl-eter, tetrahydropyranyleter, t-butoksykarbonylamin, eller t-butylkarbonylamin, hvorfra beskyttelsesgruppen fjernes etter reaksjonen, med alkyl-eller aryllitium fulgt av omsetning med karbondioksyd og surgjøring. iii) behandling av en forbindelse med formelen:
hvor Z<1>, Z<2> og Z<3> har de ovenfor angitte betydninger, med halogen, et sulfurylhalogenid (fortrinnsvis SO2CI2) eller et halogen-dioksan-kompleks, gir forbindelser hvor R<2> er halogen.
Arbeidseksempler
Eksempel 1. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2, 5, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
En oppløsning av 3-brom-2,5,6-trimetoksybenzosyre (4,5 g, 0,015 mol) i 60 ml toluen ble behandlet med tionylklorid
(4,5 g, 0,038 mol) ved 65°C i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten oppløst i 20 ml CHCl^. En oppløsning av (S)-(-)-2-aminometyl-l-etylpyrrolidin i 40 ml CHC13 ble
tilsatt. Temperaturen steg til 4 5°C. Etter 0,5 timer ble opp-løsningsmiddelet fjernet, og resten nøytralisert med 100 ml 1-M NaOH. Ekstraksjon med 3 x 100 ml eter, tørking og inndampning ga 5,8 g av tittelforbindelsen. Krystallisasjon fra diisopropyleter ga 4,8 g (79%) . Smp. 106-107°C. NMR: En aromatisk singlet ved 7,0 7 ppm og tre metoksy-singletter ved 3,86,
3,85 og 3,84 ppm. Karbon-13-signalet ved 164,6(7), 149,9(5), 147,6(2), 145,9 (6), 128,6 (1), 117,0(4) og 111,1(3) ppm, respektivt.
Anal. (C17H25BrN204) %C: beregnet 50,88, funnet 50,84,
%H: beregnet 6,28, funnet 6,27; %N: beregnet 6,98, funnet 6,96.
Eksempel 2. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-klor-2, 5, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
3- klor- 2, 5, 6- trimetoksybenzosyre
2,5,6-trimetoksybenzosyre 5,0 g (0,024 mol) ble suspendert i 75 ml CHC13 og avkjølt til 0°C. 1,9 ml (0,024 mol) S02C12
ble tilsatt under N2~atm. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer,
og fikk langsomt oppnå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml CHC13 og vasket med 200 ml H20. Det vandige laget ble vasket med 50 ml CHCl^, og det kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Dette ga 5,5 g (95%) 3-klor-2,5,6-trimetoksy-
benzosyre (olje). Mw: 246,7.
(S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-klor-2, 5, 6- trimetoksybenzamid
En oppløsning av 3-klor-2,5,6-trimetoksybenzosyre (5,5 g, 0,023 mol), DMF og S0C12 i toluen ble omrørt ved 50°C under N2~atm. inntil gassutvikling hadde stoppet. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, og resten oppløst i 100 ml CHC13 og igjen for-dampet. Resten ble oppløst i 75 ml CHCl^, og blandet med en oppløsning av (S)-(-)-2-aminoetyl-l-etylpyrrolidin i 10 ml CHCl^. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og deretter ekstrahert med 2 x 100 ml 1 M HC1. Det kombinerte, vandige lag ble gjort alkalisk med 45% NaOH (vandig) og deretter ekstrahert med 2 x 150 ml CH2C12. Det kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04), og oppløsningsmiddelet inndampet. Dette ga 4,8 g (60%) krystalliserende rest. Om-krystallisering fra 50 ml iPr2/ ga 2,1 g av tittelforbindelsen, smp. 118-120°C (26%) .
Eksempel 3. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2, 3, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
2,3,6-trimetoksybenzosyre (4,2 g, 0,020 mol) ble behandlet med tionylklorid (7,1 g, 0,060 mol) i toluen (150 ml) ved 65°C i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i 50 ml kloroform. En oppløsning av (S)-(-)-N-etyl-2-aminometylpyrrolidin (3,8 g, 0,030 mol) i
50 ml kloroform ble tilsatt og omrørt ved 40°C i 30 min. Tilsetning av natriumhydroksyd (20 ml, 2-N), separering og inndampning av det organiske laget ga 4,5 g av tittelforbindelsen. Trekk i det kjernemagnetiske resonans-
spektrum er gitt nedenfor.
<X>H NMR (CDC13) Sppm, 6,87 (d,lH), 6,58 (d,lH,J=l Hz), 3,88 (s,3H), 3,82 (s,3H), 3,78 (s,3H).
<13>C NMR (CDC13) 6ppm, 165,5, 150,2, 147,0, 146,9, 114,3,
113,4, 106,5.
Eksempel 4. (S)-(-)-[ (l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]3-etyl-2, 5, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
3-etyl-2,5,6-trimetoksybenzosyre (2,0 g, 0,0083 mol) ble behandlet med tionylklorid (1,2 g, 0,010 mol) i 20 ml toluen, inneholdende 3 dråper dimetylformamid som katalysator, ved 50°C i 1 1/2 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet. Resten, bestående av urent 3-etyl-2,5,6-trimetoksybenzoylklorid,
ble oppløst i 20 ml kloroform og blandet med en oppløsning av (S)-(-)-l-etyl-2-aminometylpyrrolidin (1,3 g, 0,010 mol)
i 20 ml kloroform. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 2 x 50 ml 1-N HC1. Det vandige laget ble gjort alkalisk med 30% NaOH. Ekstraksjon med 2 x 75 ml kloroform, tørking (Na2S04),og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 2,0 g. Utbytte 71%. Smp. 85-87°C fra diisopropyleter.
[a]^°= -71° (c=0,74, aceton). <13>C-NMR (CDC13)6, 166,0 (CONH), 149.1 (C-2), 148,2 (C-6), 144,3 (C-5), 133,0 (C-3),
127.2 (C-l), 113,8 (C-4) (kun aromatiske signaler) ppm.
Eksempel 5. (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-propyl-2, 5, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
3-propyl-2,5,6-trimetoksybenzosyre (23 g, 0,09 mol) ble behandlet med tionylklorid og (2S)-(-)-l-etyl-2-aminoetyl-pyrrolidin som beskrevet i eksempel 4. Utbytte 10,6 g (32%). Smp. 68-70°C (i-Pr20). <1>H-NMR (CDCl3):66,73 (s,lH), 6,40 (b,lH), 3,85 (sx2,6H), 3,76 (s,3H), 0,9-3,8 (m,21H)ppm.
Eksempel 6. (R)-(+)-N-[(benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2, 5, 6- trimetoksybenzamid, metode a)
3-brom-2,5,6-trimetoksybenzoylklorid (8 mmol) ble omsatt med (2R)-l-benzyl-2-aminometylpyrrolidin (6,5 mmol) i 15 ml diklormetan analogt med eksempel 1. Rensing ved flash-kromatografi på Si02 med i-Pr20/MeOH/NH3 100:10:1 som elueringsmiddel ga 1,17 g (39%). Smp. 112-114°C. [a]^<2>= +57° (c=0,52, aceton). <1>H-NMR (CDC13): tre metoksy-singletter ved 3,85, 3,84 og 3,83. <13>C-NMR (CDC13):6164,7 (CONH), 149,9, 147,7, 146,1, 139,3, 128,9, 128,7, 128,3, 127,0, 117,3, 111,1 (aromatisk) ppm. Massespektrum (EI, 70eV): m/z 464/462.
(M, 0,14%/0,11%), 160 (100%), 91 (52%).
Eksempel 7. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2- amino- 3- brom- 5, 6- dimetoksybenzamidr metode a)
Til en oppløsning av 2-amino-3-brom-5,6-dimetoksybenzosyre (0,96 g, 3 mmol) og trietylamin (0,58 ml, 4,2 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran/diklormetan (1:1) ble det tilsatt etylklorformiat (0,32 ml, 3,4 mmol) ved -20°C. Etter omrøring i 45 min. ved -20°C ble en oppløsning av (2S)-(-)-1-etyl-2-aminometylpyrrolidin i 10 ml diklormetan tilsatt ved -20°C. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann og ekstrahert med 0,5 M HCl. Den vandige fasen ble gjort alkalisk og ekstrahert to ganger med diklormetan. Tørking (Na2S04) og inndampning ga 0,45 g urent materiale som ble renset ved kromatografi på en C^g-kolonne med reversert fase med H20/MeOH/NH3 40:60:0,3 som elueringsmiddel, hvilket ga 0,25 g (22%) rent produkt som en olje. Anal. (C16H24BrN303): beregnet: C, 49,75; H, 6,26; N, 10,88. Funnet: C, 49,90; H, 6,31; N, 10,69.
<1>H-NMR (CDC13):61,11 (t,CH3), 1,7-3,9 (multiplets, 11 H),
3,80 og 3,82 (to s, (0Me)2), 5,80 (b, NH2), 7,14 (s, 4-H),
7,9 (b, NH) ppm. <13>C-NMR (CDC13):6167,0 (CONH), 148,1,
143,7, 140,9, 120,3, 113,0, 104,9 (aromatisk) ppm.
Eksempel 8. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-5- hydroksy- 2, 6- dimetoksybenzamid/ metode a)
3,5-dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre (10,0 g, 0,036 mol) ble oppløst i 200 ml 10% natriumhydroksyd. 1,0 g kobberbronse-pulver ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 100°C
i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 200 ml metylenklorid. Tørking og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 3,5 g brun harpiks bestående av 3-brom-5-hydroksy-2,6-di-metoksybenzosyre .
Resten ble behandlet med tionylklorid (3,5 g, 0,0 3 mol) i
50 ml toluen ved 65°C i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten oppløst i 30 ml kloroform. En oppløsning av (S)- (-)-l-etyl-2-aminometylpyrrolidin i 15 ml kloroform ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 35°C.
Vann og 20 ml 2-N NaOH ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med kloroform, og underkastet kolonnekromatografi (Si-gel, "Merck Lichrosorb" i CH2C12-C2H50H-NH3, 90:9:1) . Dette ga 0,35 g av tittelforbindelsen som en olje.
Massespektrum: Molekylartopp 386/388 tilsvarende C-Lg<H>23<B>rN204.
NMR: (CDC13) proton:6ppm 7,56 (b,5-0H), 7,03 (s,H4), 6,83
(b, NH), 3,80 (s, CH30), 3,77 (s, CH30), 1,7-3,8 (m, 11H) , 1,11 (t, CH3). Karbon-13: Sppm 165,4 CONH, 147,2 C50H, 146,6 C2-0Me, 144,4 Cg-0Me, 127,0 C^CONH, 121,2 C4~H, 111,3 C3-Br.
Eksempel 9. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2- hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid og (S)-(l)-3- brom-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-6-hydroksy-2, 5- dimetoksybenzamid, metode b)
a) Forbindelsen (S)-(-)-N-[(1-ety1-2-pyrrodinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-trimetoksybenzamid (8,1 g, 0,020 mol) ble oppløst i
1 r\ ™T /"»tt u/m In rt ri n n o i\ t_t_ ved romtemperatur fulgt av en oppløsning av bortribromid (5,5 g, 0,022 mol) i 40 ml CH2C12. Etter 1 time under 25°C ble 2-M ammoniakk (50 ml) tilsatt, og det organiske laget ble separert, tørket og inndampet. Resten (6,1 g) viser to topper ved gasskromatografi med retensjonstider 8,5 og 6,8 min., respektivt, og to flekker ved TLC (silisiumdioksyd i metanoldiisopropyleter, 1:4) i forholdet 2:1. Hovedproduk-tet ble isolert ved kolonnekromatografi, hvilket ga 3,0 g av det første tittelproduktet. Hydrokloridet ble krystallisert fra 15 ml aceton-eter. Smp. 135-137°C.
Anal. (C16H24<B>rClN204):%C, beregnet 45,35, funnet 45,22;
%H: beregnet 5,71, funnet 5,67; %N beregnet 6,61, funnet 6,56; %Br: beregnet 18,86, funnet 18,75; %C1: beregnet 8,37,
funnet 8,47.
^"H-NMR: (CDC13,6ppm) 7,28 (s,lH), 3,93 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,70 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H) 2,84 (dq, 1H), 2,6 (m, 1H),
2,20 (m, 2H) , 1,4-1,8 (m, 4H) , 1,13 (t, 3H) .
<13>N-NMR: aromatisk område 169,2, 153,5, 147,9, 144,6, 121,9, 109,0, 105,5.
Fra de oppsamlede fraksjoner ovenfor som inneholdt den minste mengden, ble 0,9 2 g av det andre tittelproduktet oppnådd. Smp. 97-99°C fra heksan-etanol (20:1).
^"H-NMR (CDC13):68,9 (b, NH) , 7,06 (s, H-4) , 3,86 (s, OCH3) , 3,84 (s, 0CH3), 1,6-1,9 (m, 12H), 1,13 (t, CH3)ppm.
<13>C-NMR (CDC13):6169,1 (CONH), 153,4 (C-2), 148,8 (C-6), 146,7 (C-5), 118,2 (C-4), 108,9 (C-l), 103,8 (C-3) (aromatisk) ppm.
[a]^°= -53° (c=l,52, aceton).
b) Fra en vannfri lageroppløsning av (S)-N-[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-brom-5,6-dimetoksy-2-trimetylr
silyloksybenzamid ble det fjerrnet 0,5 mmol, og denne ble behandlet med vann ved romtemperatur, hvilket bevirket hurtig dannelse av den første tittelforbindelsen som hadde identisk NMR og GC-retensjonstid som forbindelsen beskrevet
Eksempel 10. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-klor-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid og (S)-(-)-3-kloro-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-6-hydroksy-2,5-dimetoksybenzamid,
metode b)
Til en oppløsning av 2,0 g (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl) - metyl]-3-klor-2,5,6-trimetoksybenzamid (0,0056 mol) og 1,9 ml 3 M HCl-eter (0,0056 mol) i 20 ml CH2Cl2, ble det tilsatt en oppløsning av 1,4 g BBr3 i 10 ml CH2Cl2 i løpet av 1 time. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med konsentrert ammoniakk. Det vandige laget som var gjort alkalisk, ble ekstrahert med 2 x 100 ml CH2C12. Det organiske laget ble tørket (Na2S04) og inndampet. Dette ga en rest på 1,3 g. TLC (silisiumdioksyd i i-Pr20:MeOH:NH3 89:10:1 viste to flekker Rf 0,45 og Rf 0,30, respektivt.
0,9 g av blandingen ble separert ved kolonnekromatografi og ga 0,4 g av den første tittelforbindelsen. Mesylatet ble krystallisert fra aceton. Smp. 165-166°C.
Anal. (C16H23C1N204): %C: beregnet 46,52, funnet 46,53;
%H: beregnet 6,20, funnet 6,14; %C1: kalkulert 8,08,
funnet 7,89, %N: beregnet 6,38, funnet 6,30;
%0: beregnet 25,52, funnet 25,39; %S: beregnet 7,31,
funnet 7,38.
Fra de ovenfor oppsamlede fraksjoner, som inneholdt den underordnede forbindelsen, ble det fremstilt 0,10 g av den andre tittelf orbindelsen som en olje. [ a]^ = -62°
(c=0,18, aceton).
<1>H-NMR (CDC13):68,9 (b, NH), 6,92 (s, H-4), 3,86 (s, (OCH3)2)f 1,6-3,8 (m, 11H), 1,13 (t, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDC13) :6169,4 (CONH), 153,1 (C-6), 148,0 (C-2) , 146,6 (C-5), 115,9 (C-4), 115,7 (C-3), 108,8 (C-l) (aromatisk) ppm.
Eksempel 11. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid og (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-6-hydroksy-2,5-dimetoksybenzamid/
metode b)
En oppløsning av (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-2,5,6-trimetoksybenzamid (0,80 g, 0,002 mol) i 25 ml CH2C12 ble behandlet med 3-N HCl-eter (1 ml, 0,003 mol) fulgt av tilsetning av en oppløsning av bortribromid (0,6 g, 0,0023 mol) i 10 ml CH2C12 ved omgivelsestemperatur. Opparbeiding og kromatografi ifølge eksempel 9 ga 0,4 g
(54%) av den første tittelforbindelsen som en olje.
Proton NMR: (CDC13) 6ppm: 9,2 (b, NH) , 6,92 (s, H"4) ,
3,90 (s, CH30), 3,84 (s, CH30), 1,7-3,8 (m, 13H), 1,17
(t, CH3) , 1,13 (t, CH3)-.
Karbon-13 NMR: (CDC13) 6ppin: 170,2 CONH, 154,7 C2~OH,
146,3 C6-OCH3, 143,8 C5-OCH3, 128,3 C3-C2H5, 119,0 C4~H, 107,5 C-l-CONH.
GC: Retensjonstid 6,6 min. ved 260°C på lOm "SE 54".
Den underordnede isomeren har RT 7,8m.
Mesylatet ble fremstilt fra eter i blanding av 1 ekvivalent metansulfonsyre i aceton og rekrystallisering fra aceton. Smp. 153-155°C (aceton). Utbytte 0,32 g (38%).
Analyse (CigH32N207S): %C: beregnet 52,76, funnet 52,69;
%H: beregnet 7,46, funnet 7,33; %N: beregnet 6,48, funnet 6,44; %0: beregnet 25,89, funnet 25,76; %S: beregnet 7,41, funnet 7,27.
Fra de ovenfor oppsamlede fraksjoner inneholdende den underordnede isomeren ble det fremstilt 0,3 g av den andre tittelforbindelsen som metansulfonatet. Smp. 137-138°C fra aceton, [a]<20>(base)= -48°(c=l,0 aceton).
"""H-NMR (CDC13):68,9 (b, NH) , 6,79 (s, H-4), 3,87 (s, OCH3) ,
3,71 (s, OCH3), 1,6-3,9 (m, 13H),1,23 (t, CH3), 1,13 (t, CH3), 1,6-3,9 (m, 13H), 1,23 (t, CH3), 1,13 (t, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDC13):6170,2 (CONH), 151,9 (C-6), 149,8 (C-2),
146,1 (C-5), 125,5 (C-3), 115,8 (C-4), 108,0 (C-l) (aromatisk) ppm.
Eksempel 12. (S)-(-)-5,6-dimetoksy-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]- 2- hydroksy- 3- propylbenzamid, metode b)
En oppløsning av 10,0 g (0,027 mol) (S)-(-)-N-[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-propyl-2,5,6-trimetoksybenzamid ble behandlet med 16 ml (0,027 mol) 1,6M HCl-eter i 250 ml metylenklorid. En oppløsning av 6,8 g (0,027 mol) bortribromid i 50 ml metylenklorid ble langsomt tilsatt ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C. 100 ml 2M NH3 ble tilsatt. Ekstraksjon med 2 x 300 ml CH2C12, tørking (Na2S04) og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 9,2 g av to kompo-nenter i et 4:l-forhold. Resten ble oppløst i 300 ml eter og ristet med 2 x 50 ml IN NaOH hvilket utelukkende fjernet den underordnede forbindelsen fra eterlaget. Tørking og inndamping av oppløsningsmiddelet ga 6,0 g av tittelforbindelsen som en olje. GC 5,5 min. ved 250°C ("SE-54"). Utbytte 63%.
<13>C-NMR (CDC13)6170,2 (CONH), 154,9 (C-2), 146,3 (C-6),
143,6 (C-5), 126,7 (C-3), 119,9 (C-4), 107,5 (C-l), 62,2 (0CH3), 62,1 (0CH3), 61,2 (C<1->2), 57,2, 53,4, 47,7, 40,5, 32,0, 28,4, 22,6, 14,0, 13,9 (9 karboner) ppm.
Oljen ble oppløst i 75 ml aceton. En varm oppløsning av
2,6 g L(+)-vinsyre i 95 ml 98% (vandig) aceton ble tilsatt,
og dette ga 4,5 g av tartratsaltet. Smp. 84-85°C.
Eksempel 13. (S)-(-)-2,5-dimetoksy-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]- 6- hydroksy- 3- propylbenzamidy metode b)
De kombinerte alkaliske vandige lag i eksempel 12 ble vasket med 50 ml eter og nøytralisert med ammoniumklorid til pH 8,5. Ekstraksjon med 2 x 50 ml eter ga 1,3 g uren, underordnet isomer som en olje. GC (SE-54, 250°C) 6,0 min.
■"■H-NMR (CDC13) : 68,5 (b, NH) . 6,77 (s, H-4) , 3,86 (s, OCH3) , 3,71 (s, 0CH3) ., 1,6-3,9 (m, 15H) , 1,13 (t, 3H) , 0,98 (t, 3H) ppm.
<13>C-NMR (CDC13):6170,1 (CONH), 151,8 (C-6), 149,9 (C-2),
145,8 (C-5), 123,9 (C-3), 115,8 (C-4), 107,9 (C-l) (aromatisk) ppm.
Eksempel 14. (S)-(-)-N-[(l-allyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid og (S)-(-)-N-[(l-allyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-6- hydroksy- 2, 5- dimetoksybenzamidf metode b)
Ved samme metode som beskrevet i eksempel 9 ble (S)-(-)-N-[(l-allyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-trimetoksybenzamid fremstilt i eksempel 21, omdannet til den første tittelforbindelsen. Utbytte 48% fargeløs olje.
[<x]^= -62° (c=l,8, aceton).
<1>H-NMR (CDC13):69,05 (b, NH), 7,27 (s, H-4), 5,91 (m, vinyl-H), 5,19 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 3,92 (s, 0CH3), 3,83 (s, 0CH3) 1,6-3,8 (m, 11H) ppm.
<13>C-NMR (CDC13):6169,3 (CONH), 153,6 (C-2), 148,0 (C-6),
144,6 (C-5), 135,9 (CH-4), 122,0 (vinyl-CH), 117,0 (vinyl CH2), 109,1 (C-l), 105,6 (C-3), 61,5 (CH-2'), 61,4 (OCH3~5),
57,2 (OCH3-6), 56,9 (NHCH2), 54,2 (NCH2), 40,6 (CH2~5'),
28,4 (CH2-3')/ 22,8 (CH2~4') ppm.
Fra fraksjonene inneholdende den underordnede komponenten
ble det isolert 0,06 g av den andre tittelforbindelsen som en olje. [a]20= -51° (c=0,13, aceton).
<]>'H-NMR (CDC13):68,9 (b, NH) , 7,07 (s, H-4), 5,90 (m, 1H) , 5,20 (dd, 1H, J=22 Hz, 1,5 Hz), 5,16 (d, 1H, J=16 Hz),
3,87 (s, OCH3), 3,84 (s, OCH3), 1,6-3,8 (m, 11H) ppm.
Eksempel 15. (R)-(+)-N-[(l-benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid og (R)-(+)-N-[(l-benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3- brom- 6- hydroksy- 2, 5- dimetoksybenzamid, metode b)
(R)-(+)-N-[(benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-tri-metoksybenzamid (950 mg, 2,05 mmol) ble oppløst i 30 ml diklormetan og avkjølt med is. Oppløsninger av 4 M HC1 i eter (0,5 ml, 2 mmol) fulgt av 3,2 mmol 0,65 M bortribromid i diklormetan (2,1 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble 30 ml 0,7 M NH3 tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, resten opp-løst i Et20, vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet, hvilket ga 923 mg (100%) av to isomere fenoler. GC (SE 30, kapillærkolonne, 270°C): retensjonstider 10,1 min. og 12,4 min. (forhold 3:7). Fenolene ble separert ved flash-kromatografi på Si02 med E120/MeOH/NH3 100:3:0,3 og dette ga 495 mg (54%) av den første tittelforbindelsen som en ol je.
[a]<2>)<2>=+94°(c=0,52, aceton). ^"H-NMR (CDCl-j) : 67,25 (s, over-lapping med Ph, 4-H), 3,81 og 3,75 (to s, (OMe)2). Massespektrum (EI, 70 ev): m/z 449/447 (M-H, 0,57/0,61%),
261/259 (ArCO, 1,3/1,3%), 160 (100%), 91 (51%).
Fra fraksjonene inneholdende den underordnede komponenten ble det isolert 229 mg (25% av den andre tittelforbindelsen som en olje.
[a]22=+81° (c=l,l, aceton). <1>H-NMR (CDC13): 67,12 (s, 4-H), 3,79 og 3,84 (to s, (OMe)2).
Massespektrum (EI, 70 eV): m/z 449/447 (M-H, 0,31/0,33%), 261/259 (ArCO, 0,86/0,91%), 160 (100%), 101 (54%).
Eksempel 16. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-5,6-dimetoksy-2-hydroksybenzamidhydroklorid , metode d)
En oppløsning av S(-)-3-brom-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)
metyl]-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid HCl (0,20 g, 0,47 mmol) i 10 ml 95% etanol ble hydrogenert i 2 1/2 time ved omgivelses-trykk og -temperatur med 10 mg palladium-på-trekull som katalysator. Filtrering og inndampning av oppløsningsmiddelet ga
0,18 g av tittelproduktet som en olje. Dets kromatografisk og spektroskopiske egenskaper (TLC, GC, NMR) var identiske med dem for det underordnede produkt oppnådd fra bortribromid-demetyleringen av (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2,5,6-trimetoksybensamid.
Gaskromatografi (GC): Retensjonstid ved 230°C på 25m SE-52
i 2,50 min (72% av det for dens isomer).
NMR: proton (CDC13) <5ppm 8,4 (b, NH) , 7,02 (d,J=9.15 Hz,H4), 6,70 (d,H3), 3,93 (s,CH30), 3,83 (s,CH30/, 1,7-3,8 (m,llH), 1,13 (t,CH3CH2).
NMR: karbon-13 (CDC13)5ppm: 169,8 CONH, 156,9 C2~OH, 148,3 Cg-OMe, 144,4 (C5~0Me, 118,9 C4~H, 113,1 C3"H, 108,3 C^CONH.
Eksempel 17. (S)-(-)-N-[(1-ety1-2-pyrrolidinyl)metyl] -
3-brom-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid,
metode c)
(S)-N-[(1-ety1-2-pyrrolidiny1)metyl]-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamid (140 mg, 0,45 mmol) ble oppløst i 5 ml dioksan. Etter tilsetning av 0,1 g K2C03 ble en oppløsning av 30 |il Br2 i 2 ml dioksan tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ble
blandingen skilt mellom 2 M NH-. og Et-,0. Tørking (MgS04)
og inndampning av det organiske laget ga 165 mg (95%) av tittelforbindelsen som hadde identisk NMR og GC-retensjonstid med forbindelsen fremstilt i eksempel 9.
Eksempel 18. (S)-N-[(l-etyl-2-pyrrodinyl)metyl]-3-brom-2- heksadecanoyl- 5, 6- dimetoksybenzamid, metode e)
Til en oppløsning av (S)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroksy-5,6-dimetoksybenzamidmesylat (0,48 g, 1 mmol) i 10 ml trifluoreddiksyre ble det tilsatt palmitoyl-klorid (0,55 ml, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over molekylarsikter i 20 timer. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet i vakuum ble eter tilsatt til resten og filtrert. Filtratet ble vasket flere ganger med en mettet KHCO_.-oppløsning og tørket (MgS04) . Etter inndampning av oppløsningsmiddelet i vakuum krystalliserte den resulterende oljen ved avkjøling. Utbytte 0,42 g (67%).
Smp. 46-48°C. R^-verdi er 0,21 for tittelforbindelsen og
0,32 for utgangsforbindelsen (Si02, TLC-plater, 20% MeOH i i-Pr20 som elueringsmiddel).
Massespektrum (EI, 70eV) m/z 624/626) (M<+>).
Eksempel 19. (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dibenzyloksy- 2- metoksybenzamid, metode a.)
En oppløsning av 3,6-dibenzyloksy-2-metoksybenzosyre (120 mg, 0,33 mmol), tionylklorid (120 mg, 1 mmol) og to dråper dimetylformamid som katalysator i 5 ml toluen, ble omrørt ved 60°C i 1,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten oppløst i CH2C12 og inndampet igjen. Denne rest ble oppløst i 8 ml CH2C12 og en oppløsning av (S)-(-)-l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin (65 mg, 0,5 mmol) i 2 ml CH2C12 ble tilsatt. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble oppløsnings-
middelet inndampet og resten skilt mellom 2 M HC1 og eter.
Den vandige fasen ble gjort alkalisk, ekstrahert med C-^C^f tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga et urent produkt. Rensing ved kromatografi på SiO_, med i-P^O/heksan/MeOH/NH^ 69:20:10:1 som elueringsmiddel ga 145 mg (93%) ren tittelforbindelse.
Smp. 121-123°C. [a]<22>= -42° (c=2,8, aceton).
■"■H NMR (CDC13) 67,39 og 7,38 (to s, CH2Ph) , 6,89 og 6,59
(AB, 4-H og 5-H), 5,06 og 5,03 (to s, CH2Ph), 3,95 (s, OMe) ppm.
Massespektrum (EI, 70 eV):m/z 474 (M,013%), 347 (ArCO, 0,33%), 98 (100%), 91 (12%).
Eksempel 20. (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dihydroksy- 2- metoksybenzamid, metode b)
En blanding av (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dibenzyloksy-2-metoksybenzamid (130 mg, 0,27 mmol), 5% Pd/C (50 mg), 0,5 ml 4 M HC1 i eter og 5 ml etanol ble ristet
i en hydrogenatmosfære i 1 time. Filtrering og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 90 mg ren tittelforbindelse som et oljeaktig hydroklorid.
"""H NMR (CDC1-/CD-0D) :67,13 og 6,67 (AB, 4-H og 5-H), 3,99
(s, OMe) ppm.
Massespektrum (EI, 70 eV):m/z 294 (M, 0,64%), 167 (ArCO, 1,4%), 98 (100%).
Eksempel 21. (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2, 5- dihydroksy- 6- metoksybenzamid, metode c)
Til en blanding av (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dihydroksy-2-metoksybenzamidhydroklorid (90 mg, 0,27 mmol), 0,5 ml dioksan og 0,1 ml eddiksyre ble det tilsatt en opp-løsning av lo yK orom iU,J_> mmol) i u, _> mi aioKsan. atter om-røring ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningsmiddelet inndampet.
H NMR (CDCl^) viste komplett fjerning avdet aromatiske AB-systemet: 67,40 (s, 4-H), 4,05 (s, OMe) ppm.
Massespektrum (EI, 70 eV) : m/z 274/372 (M, 0,19%/0,18%) , 247/245
(Arco 0,40%/0,40%) , 98 (100).
Farmakologi
I ntroduksjon
En rekke studier foreslår at den antipsykotiske virkning
til neuroleptiske legemidler på en eller annen måte er relatert til minkingen i katecholamin-overføring i hjernen forårsaket av disse legemidler og mer spesielt p.g.a. sentral dopamin (DA)-reseptorblokkering i corticale og subcorticale hjerneområder. De fleste forbindelser med en antipsykotisk virkning påvirker flere DA-systemer i hjernen. Det er tegn som tyder på at den antipsykotiske virkning kan være for-
bundet med blokkering av DA-reseptorer i de subcorticale og corticale limbiske strukturer (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, .1973; Lancet, 1027, 1976) mens de velkjente ekstrapyramidale bivirkningene fremkalt av neuroleptiske legemidler skyldes blokkering av DA-reseptorer i det nigroneostriatale DA-system (Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967) .
A. In vivo forsøk
Det foreligger i dag flere teknikker for studium av DA-reseptor-blokkering i hjernen in vivo. En metode er basert på den evne antipsykotiske legemidler har til å blokkere adferdseffektene indusert av DA-agonisten apomorfin hos rotte. Flere studier indikerer en utmerket korrelasjon mellom in vivo DA-reseptor-blokkeringen målt ved apomorfintesten og den terapeutiske effektivitet til forskjellige antipsykotiske legemidler. Apomorfin bevirker i rotter og andre arter et karakteristisk syndrom bestående av gjentatte bevegelser (stereotypier) og hyperaktivitet, hvilket synes å skyldes aktivering av post-synaptiske DA-reseptorer i hjernen (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Stereotypiene (tygging, slikking, biting) synes hovedsakelig å bli indusert via aktivering av DA-reseptorer forbundet med det nigro neo-striatale DA-systemet (J. Psychiat. Res., 11, 1, 1974) mens den forøkede bevegelse (hyperaktivitet) hovedsakelig synes å skyldes aktivering av DA-reseptorer i subcorticale mesolimbiske strukturer (nucleus olfactorium, necleus accumbens), dvs. det mesolimbiske DA-system. (J. Pharm. Pharmacol. 25,
1003, 1973).
En rekke studier har demonstrert at neuroleptica av forskjellige strukturelle klasser blokkerer apomorfin-stereotypiene hos rotte og at denne blokkering er godt relatert til blokkering av DA-overføring målt ved hjelp av biokjemiske eller neuro-fysiologiske teknikker. Antiapomorfineffekten korrelerer således godt med endringer i DA-gjennomgang fremkalt av neuroleptiske legemidler (Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-reseptor-bindingsstudier (Life Science, 17, 993-1002, 1976) og av størst betydning med antipsykotisk effektivitet (Nature,
263, 288-341, 1976).
Metoder
Sprague-Dawley hanrotter (med en vekt på 225-275 g) ble benyttet. Rottene ble observert i perspex-bur (40 [lengde] x 25 [bredde] x 30 [høyde] cm), og adferden ble poengbedømt 5, 20, 4 0 og 6 0 min. etter apomorfin. Forbindelsene ble injisert 60 minutter forut for apomorfinhydroklorid (1 mg/kg) som ble injisert subkutant (s.c.) i halsen. Denne dose og administrasjonsformen ble funnet å gi en meget ensartet respons og meget lav variasjon i responystyrke. Videre frem-bragte apomorfin gitt s.c. også en meget ensartet hyperaktivitet .
Direkte etter injeksjon ble dyrene anbragt i burene, ett i hvert bur. Poengbedømmelse av stereotypiene ble foretatt ved to separate metoder. Det første poengbedømmelsessystemet var en modifisert versjon av systemet introdusert av Costall og Naylor (1973). Styrken på stereotypen ble poengbedømt etter en 0-3 skala som følger.
I det andre systemet ble antall dyr som viste hyperaktivitet forårsaket av apomorfin, poengbedømt. Hver gruppe besto av 6-8 dyr. Saltoppløsningskontroller ble også samtidig utført. ED^Q-verdier er i det første poengbedømmelsessystemet (0-3 målestokk) de doser som reduserer styrken på stereotypiene med 50% i løpet av observasjonsperioden på 60 min. ED^^-verdier for det andre poengbedømmelsessystemet er de doser som reduserer antallet av dyr som viser hyperaktivitet med 50%
i løpet av observasjonsperioden på 60 min. EDj.Q-verdien ble beregnet ut fra log dose-response-kurver ifølge de minste kvadraters metode fra 4-6 dosenivåer med 6-8 dyr pr. dose-nivå.
B. In vitro forsøk: Reseptor- bindingsanalyse
Den kliniske effektiviteten til antipsykotiske legemidler
har blitt vist å korrelere med deres evne til å fortrenge
tritiert spiperone fra preparater av dopamin-reseptorer (Seeman, Biochem. Pharmacol. 26, 1741 (1977).
Metode
Metoden ifølge Burt et al. (Proe. Nat. Acad. Sei. USA 72, 4655
(1975) ble benyttet. Spraque-Dawley-hannrotter med en vekt
på 150-200 g ble dekapitert, og deres hjerner ble hurtig fjernet. Striata ble dissekert, oppsamlet og homogenisert i 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,6). Membranfraksjonen ble oppsamlet ved sentrifugering (48.000 g i 10 min.), vasket én gang med bufferen og resuspendert i 50 mM Tris-HCl (pH 7,6) inneholdende 0,1% ascorbinsyre, 10 mM pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl., og 1 mM MgCl2- Suspensjonen ble pre-inkubert ved 37°C i 10 min. og deretter holdt på is inntil bruk.
Analysene ble utført ved bruk av et celle-innhøstningsutstyr. Inkubasjonene ble foretatt i fire eksemplarer, hver brønn inneholdende membransuspensjon (2,5mg/0,5 ml), <3>H-spiperon (0,4 nM), og testforbindelsen i et sluttvolum på 0,5 ml. Etter inkubering i 10 min. ved 37°C ble innholdet i brønnene hurtig filtrert og vasket på "Whatman GF/B"-filtere ved bruk av celle-innhøstningsutstyret. Den spesifikke binding ble definert som forskjellen i ligand bundet i nærvær og i fra-vær av 1 yM (+)-butaclamol. Testresultatene er uttrykt som IC50. IC50-verdien gitt i y M indikerer den konsentrasjon av testforbindelsen som reduserer mengden av spesifikt bundet spiperon med 50%.
Testresultater
Testresultatene er gitt i følgende tabell.
Tidligere kjente forbindelser:
Forbindelser i foreliggende oppfinnelse:
Kommentarer til testresultatene
Forbindelsene med formel I viser en anti-dopaminaktivitet som er overlegen i forhold til den til de testede, tidligere kjente forbindelsene, både in vivo og in vitro. Når det gjelder deres evne til å inhibere stereotypiene indusert av apomorfin i rotter, er de testede forbindelsene ifølge oppfinnelsen ca. 50-150 ganger mer virkningsfulle enn de tidligere kjente, testede forbindelsene. Dessuten er forskjellen mellom ED50-dosene som blokkerer apomorfin-indusert hyperaktivitet og ED5q-dosene som blokkerer stereotypier høy, hvilket indikerer en sterkt selektiv virkning på spesifikke dopamin-neuroner. Disse egenskaper kan ikke forutsies ut fra egenskapene til de tidligere kjente forbindelsene.
Reseptor-bindingsstudiene in vitro bekrefter den høye virkningsgrad som finnes in vivo for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Aktiviteten til forbindelsene med formel I angående fortrengning av <3>H-spiperon fra stratialpreparater i rottehjernen er absolutt mye høyere enn aktiviteten til de tidligere kjente, testede forbindelsene.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater med formelen: hvor Z<1> er OH, NH2 eller OR<1>, Z<2> er OR4, Z<3> er OH, OR<4> eller OR<1>, R<2> er et hydrogenatom, et halogenatom, R<4> eller F3C-(CH2)n-> R<3> er et hydrogenatom, R<4>, en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med en dobbelt eller trippelbinding og 2-3 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med metylendioksy eller en eller flere av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy eller etoksy i orto-, meta- eller para-stillingene, R<1> er alkyl-CO, hvor alkyl representerer en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-17 karbonatomer, . R<4> er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, n er 0, 1 eller 2, eller et fysiologisk akseptabelt salt eller optisk isomer derav, karakterisert ved at man: a) omsetter en forbindelse med formelen: hvor Z<1>, Z2 , Z<3> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og -CO-X<1> er en reaktiv gruppe som kan reagere med en aminogruppe under dannelse av en amiddel, med en forbindelse med formelen: hvor R<3> er som definert i kravinnledningen, eller et reaktivt derivat derav, for dannelse av en forbindelse med formel (I), eller b) fjerner beskyttelsesgrupper i formelen: hvor Z<2>, R<2> og R<3> er som definert i kravinnledningen, Z<1>" er OH, OR<1> er en henskiktsmessig beskyttet hydroksygruppe og Z<3>" er OH, OR<4>, OR<1> eller en hensiktsmessig beskyttet hydroksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor Z<1>, Z<2>, Z3, R2 og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OH, eller c) omsetter en forbindelse med formelen: hvor R<3>, Z<1>, Z<2> og Z<3> er som definert i kravinnledningen, med et halogeneringsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel (I) som definert i kravinnledningen, med unntakelse for at R<2> er Br eller Cl, eller d) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formelen: hvor Z1, Z2, Z<3> og R<3> er som definert i kravinnledningen og halogen er Cl, Br eller I, for dannelse av en forbindelse med formel (I) som definert i kravinnledningen med unntakelse for at R<2> er et hydrogenatom, eller e) omsetter en forbindelse med formelen: hvor Z<2>, Z<2>, Z3 , R<2> og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OH, med en forbindelse med formelen: hvor R<1> er som definert i kravinnledningen og X<3> er en avspaltningsgruppe, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Z<1>, Z<2>, Z3, R2 og R<3> er som definert i kravinnledningen og minst en av Z<1> og Z<3> er OR<1>, hvoretter, om ønsket, forbindelsen oppnådd ved hvilke som helst av fremgangsmåtealternativene a)-e) omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en vesentlig ren stereoisomer derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av følgende forbindelser: karakterisert ved at man omdanner tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO850244A 1984-01-31 1985-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater NO171363C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO911254A NO172234C (no) 1984-01-31 1991-03-27 Mellomprodukter

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8400478A SE8400478D0 (sv) 1984-01-31 1984-01-31 Oxysalicylamido derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO850244L NO850244L (no) 1985-08-01
NO171363B true NO171363B (no) 1992-11-23
NO171363C NO171363C (no) 1993-03-03

Family

ID=20354529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850244A NO171363C (no) 1984-01-31 1985-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0156776B1 (no)
JP (1) JPH07103097B2 (no)
AT (1) ATE41770T1 (no)
AU (1) AU575113B2 (no)
CA (1) CA1253869A (no)
CY (1) CY1544A (no)
DD (1) DD231349A5 (no)
DE (1) DE3569111D1 (no)
DK (1) DK38685A (no)
ES (3) ES8609239A1 (no)
FI (1) FI83771C (no)
GB (1) GB2153354B (no)
GR (1) GR850268B (no)
HK (1) HK53090A (no)
HU (1) HU198684B (no)
IE (1) IE57888B1 (no)
IS (1) IS1442B6 (no)
MY (1) MY102377A (no)
NO (1) NO171363C (no)
NZ (1) NZ210939A (no)
PH (2) PH22430A (no)
PT (1) PT79900B (no)
SE (1) SE8400478D0 (no)
SG (1) SG35290G (no)
ZA (1) ZA85158B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5446147A (en) * 1992-04-03 1995-08-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluorinated and iodinated dopamine agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5822110B2 (ja) * 1977-08-08 1983-05-06 塩野義製薬株式会社 ベンズアミド誘導体の合成法
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
JPS55130957A (en) * 1979-03-30 1980-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Production of benzamide derivative
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI83771C (fi) 1991-08-26
MY102377A (en) 1992-06-17
CY1544A (en) 1991-03-22
GB2153354B (en) 1987-10-21
FI850398A0 (fi) 1985-01-30
NO850244L (no) 1985-08-01
FI83771B (fi) 1991-05-15
ES8707712A1 (es) 1987-08-16
AU3808885A (en) 1985-08-08
GB2153354A (en) 1985-08-21
ES8801199A1 (es) 1987-12-16
IE57888B1 (en) 1993-05-05
HU198684B (en) 1989-11-28
GR850268B (no) 1985-05-28
NO171363C (no) 1993-03-03
NZ210939A (en) 1988-10-28
PH24046A (en) 1990-03-05
DD231349A5 (de) 1985-12-24
JPH07103097B2 (ja) 1995-11-08
ES8609239A1 (es) 1986-09-01
HUT37750A (en) 1986-02-28
DE3569111D1 (en) 1989-05-03
ES550826A0 (es) 1987-12-16
PT79900B (en) 1987-02-03
AU575113B2 (en) 1988-07-21
ES539955A0 (es) 1986-09-01
ES550825A0 (es) 1987-08-16
IS1442B6 (is) 1990-12-14
JPS60178859A (ja) 1985-09-12
DK38685A (da) 1985-08-01
FI850398L (fi) 1985-08-01
CA1253869A (en) 1989-05-09
PT79900A (en) 1985-02-01
DK38685D0 (da) 1985-01-29
IS2974A7 (is) 1985-08-01
SG35290G (en) 1990-07-13
EP0156776B1 (en) 1989-03-29
SE8400478D0 (sv) 1984-01-31
EP0156776A1 (en) 1985-10-02
ZA85158B (en) 1985-09-25
IE850220L (en) 1985-07-31
GB8502095D0 (en) 1985-02-27
HK53090A (en) 1990-07-20
PH22430A (en) 1988-09-12
ATE41770T1 (de) 1989-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0147044B1 (en) Benzofurancarboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DK165688B (da) 5,7,8-trisubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater til behandling af psykoser
US4490369A (en) Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE60104717T2 (de) Benzothiophenderivate, verhahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
EP0060235B1 (en) Benzamido-derivatives
GB2176785A (en) Annellated benzamide derivatives
US4937260A (en) Benzamido-derivatives
NO171363B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksysalicylaminoderivater
AU5064899A (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
AU769284B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US4623728A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
EP0175452B1 (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
NO310976B1 (no) 5,11-dihydrobenzo[b,e][1,4]oksazepinderivater og farmasoytiske sammensetninger inneholdende de samme
US5240957A (en) Oxysalicylamido derivatives
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
EP0207913B1 (en) Catechol carboxamides, process for their preparation, intermediates and a pharmaceutical preparation
US6417222B1 (en) [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
FI89796C (fi) Oxisalicylamidoderivaters mellanprodukter
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
US7214674B2 (en) Heterocyclymethylpiperidines and -piperazines possessing affinity at 5ht-1 type receptors
JPS60109567A (ja) ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体