HU198684B

HU198684B - Process for production of derivatives of oxi-salicylamid and medical compositions containing them

Info

Publication number: HU198684B
Application number: HU85343A
Authority: HU
Inventors: Karl S Bengtsson; Thomas Hoegberg; Hans E Stroen; Lars G Johansson; Paulis Thomas De; Marianne E Widman; Sven O Oegren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1984-01-31
Filing date: 1985-01-30
Publication date: 1989-11-28
Also published as: ZA85158B; GB2153354B; IS1442B6; SE8400478D0; PH24046A; PH22430A; HK53090A; FI83771C; GB2153354A; FI850398L; NO171363B; ES8801199A1; DE3569111D1; IE57888B1; AU575113B2; DD231349A5; JPS60178859A; ES550825A0; ATE41770T1; NO850244L

Description

A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatásos oxihelyettesített sza lici lám idők, és az oxi-szalicil-amido-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány célja helyettesített benzamid neuroleptikumok előállítására, amelyek az agyban dopamin receptorok blokkolására alkalmasak. Az ilyen anyagokat hányás, szorongásos állapotok, pszichoszomatikus betegségek és pszichotikus állapotok, így például skizofrénia és depresszió, alkohol okozta betegségek, idősebb korban előforduló zavart állapot és alvászavarok kezelésére lehet használni.

Az (A) képletű remoxiprid (4 232 037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy újabb kifejlesztett antipszichotikus szer. Erről a vegyületről azt tartják, hogy a patkányban kiváltott apomorfin szindróma potenciális antagonistája.

A 61)235 számú európai szabadalmi leírásban benzamid-származékokat, többek között a (B) képlelű vegyületet írják le, amelyek a patkányban kiváltott apomorfin szindróma potenciális inhibitorai.

A 4 232 037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 60235 számú európai szabadalmi leírás vegyületeinek antidopaminergiás hatása kisebb, mint a találmány szerinti vegyü,eteké.

A találmány , általános képletű vegyületek _ ebben a képletben

Z¹ hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy OR¹ általános képietű csoportot jelent, amelyben RÍ í4 - Í8 szénatomos alkil-karbonil-csoport;

Z² 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport;

Z³ hidroxilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy ORÍ· 1 — 5 szénatomos alkil-karbonil-csoport;

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport,

R³ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2 — 5 szénatomos alkenilcsoport,. vagy adott esetben egy vagy több fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil csoporttal őrlő-, méla- vagy para-helyzetben helyettesített rendcsoport gyógyászatilag elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására vonatkozik.

Azt találtuk, hogy az ilyen vegyületek értékes terápiái tulajdonságúak, különösen jobb antidopaminerg hatást . -utatnak, mint a fentebb említett ismert vegyületek, és gyógyszerek által indukált extrapiramidális mellékhatások vonatkozásában is nagyobb/jobb elkülönítést mutatnak.

A ilálmány szerinti vegyületek és azok gyógyászatilag elfodgadható sói hányás, szorongásos állapotok, pszichoszomatikus betegségek, így gyomor és bélfekély, és pszichotikus állapotok, fgy skizofrénia és depresszió, alkohol okozta betegségek, és idősebb korban előforduló zavart állapot és alvászavarok gyógykezelésére használhatók.

Az 1 általános képletben a balogénatomok a klór-, bróm-, fluor- és jódatomok.

A kevés szénatomos alkilcsoportok az I általános képletben egyenes vagy elágazó szénláncú

1—4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, η-propíl-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

A kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport az I általános képletben egy F₃C-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyben n értéke Ó, 1 vagy 2.

Az 1 általános képletben az alkenil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 2 — 5 szénatomos szénhidrogén csoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, ilyenek a vinil-, allil- vagy izoprenilcsoport.

Az 1 általános képletben az acilcsoportok alkil-CO-csoportok, amelyekben az alkilrész egyenes vagy elágazó széníáncú és 14-18, illetve

1-5 szénatomot tartalmaz.

A találmány körébe tartoznak az 1A általános képletű vegyületek, amelyekben

A³ hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,

A¹ hidrogénatom vagy alkanoilcsoport,

A² metil- vagy etilcsoport,

R³ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy adott esetben egy vagy több fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluormetil-, csoporttal orto-, méta- vagy para-helyzetben helyettesített fenilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és optikai izomerjeik.

Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportjait alkotják azok, amelyekben

a) Z* hidroxil-, amino- vagy acil-oxicsoport, emellett Z² és/vagy Z³ metoxi- vagy etoxiesoportot jelent,

R² klór-, nróm- vagy jódatom, metil-, etilvágy propilcsoport,

R³ hidrogénatom, metil-, etil-, vinil-, etinilvagy helyettesített fenilcsoport, vagy

b) Z¹ hidroxil- vagy O-acilcsoport, emellett Z²és-vagy Z³ metoxi- vagy etoxiesoport,

R^klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport

R³ jelentése az a) alatt megadott vagy

c) Z^l hidroxil- vagy O-acil-csoport, emellett Z² és/vagy Z³ metoxicsoport,

R² klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport

R³ metil-, etil-, vinil- vagy helyettesített fenilcsoport, vagy

d) Z* hidroxil- vagy O-acilcsoport,

Z·² és Z³ metoxicsoport,

R² klór- vagy brómatom, etil- vagy propilcsoport

R³ metil- vagy vinilcsoport, és a pirrolidingyűrű konfigurációja S (sinister) vagy fenilcsoport vagy para-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport és a pirrolidingyűrű konfigurációja R (rectus).

Különösen előnyösek az IB, IC, ID, IE, IF és IG képletű vegyületek.

A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászati célra a ( + )- és (-)-formák racém elegye-21

HU 198684 Β ként használhatjuk, ahogy a szintézis eredményeként kapjuk. Ezeket az elegyeket rezolválhatjuk is, és a megfelelő enantiomereket is hasonlóképpen használhatjuk a gyógyászatban. A ( + )és (-)-formákat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő enantiomer 2-amino-metil-pirrolidin-származékokat reagáltatjuk a bezoesav-résszel.

A találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy nem toxikus savakkal képezett sóik formájában használhatjuk. Ilyen sóként említhető például a hidrobromid, hidroklorid, foszfát, szulfát, szulfonát, szulfamát, citrát, laktál, maleát, tartarát és acélát.

A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injekcióként adagoldhatjuk gyógyászati készítmény formájában, amely a hatóanyagot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savaddíciós só, például hidrobromid, hidroklorid, foszfát, szulfonát, szulfamát, citrát, laktál, maleát, tartarát, acetát és hasonlók formájában gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületekre való általános vagy speciális utalás mind a szabad bázist, mind a szabad bázis savaddíciós sóját jelenti, kivéve, ha a szövegösszefüggés, amelyben a kifejezési használjuk, például a speciális példákban nem lenne összeegyeztethető a tág fogalommal.

A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony higitószer vagy kapszula. Ezek a gyógyászati készítmények a találmány további tárgyát képezik. A készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1 és 99 tömeg%, különösen 0,5 és 20 tömeg% közötti az injekciós, 2 és 50 tömeg% közötti az orális beadásra alkalmas készítmények esetében.

A találmány szerinti vegyületet dózisegység formájában tartalmazó, orális beadásra alkalmas gyógyászati készít,mény előállítására a kiválasztott vegyületet szilárd, poralakú hordozóval, így például laktózzai, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, és síkosítóanyaggal, így magnézium-sztearáttal, polietilénglikol gyantákkal és hasonlókkal keverjük és aztán tablettává préseljük. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fenti módon készült magokat tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely például arab mézgát, zselatint, talkumot, titán-dioxidol és hasonlókat tartalmazhat.

A tablettákat ettől eltérő módon könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldott lakkal is bevonhatjuk. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagot is adhatunk, hogy könnyen megkülönböztethessük a különféle hatóanyagot vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat.

Lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák), amelyek zselatinból és példul glicerinből állnak vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot granulált formában szilárd, poralakú hordozókkal, így laktózzai, szacharózzal, szorbittal, mannlttal, keményítőkkel (például burgonyakeménítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazzák.

A rektális adagolásra alkalmas dózisegységeket szüppozitóriumok formájában állíthatjuk elő, amelyek a hatóanyagot semleges zsírsavalappal keverve tartalmazzák vagy zselatin rektális kapszulák is készíthetők, amelyek a hatóanyag növényi vagy paraffinolajos keverékével vannak töltve.

Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a szirupok vagy szuszpenziók, például 0,2 és 20 tömeg% közötti hatóanyagot tartalmazó oldatok, a készítmény fennmaradó részét cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye alkotja. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint és sürílőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak.

A parenterális adagolásra alkalmas injektálható oldatokat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vízoldhaló sójának előnyösen 0,5 és 10 tömeg% közötti mennyiségét tartalmazó vizes oldatként állíthatjuk elő. Ezek az oldatok stabilizálószerket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak és különböző dózisegység ampullákat készíthetünk belőlük.

Azokból az I általános képletű vegyületekből, amelyekben R‘ acil-csoport, előnyösen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek intramuszkuláris adagolásra alkalmasak, hogy nyújtott hatást, azaz depohatást érjünk el.

A találmány szerinti vegyületek megfelelő napi orális dózisa 1 - 50, előnyösen 5-20 mg.

A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal álltlthatók elő.

A) Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z¹, Z², Z³ és R² jelentése a fenti és -CO-X¹ egy reakcióképes csoport, amtly aminocsoporttal amid-molekularészt képez — egy 111 általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R³ jelentése a fenti — vegy reakcióképes származékával reagáltatunk.

A reakciót alkalmas oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy tolulban -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük A kapott amint só formájában, például szűréssel különíthetjük el. Más esetben az amint isméit módon szabad bázissá alakítjuk, például ammónia vagy nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, és szerves oldószerrel extraháljuk.

Az acilező -CO-X¹ általános képletű csoportban X^f lehet halogénatom, így klór- vagy brómatom, szervetlen savakkal vagy észtereikkel, például fenil-foszfát-észterrel alkotott vegyes anhidrid, tiocsoporl, szerves csoport vagy hidroxilcsoport kapcsolószerrel vagy reakcióképes aminszármazékkal kombinálva.

Λ szerves csoport oiyan csoportokat foglal magába, amelyek reakcióképes savszármazékokat képeznek. Ezek lehetnek alifás, fgy metil-, etil, ciano-metil- vagy metoxi-metil-észterek, N-31

HU 198684 Β hidroxi-imid-észterek vagy helyettesített vagy helyellesíictlcn aromás észterek, savnitril, savazíd, például tríazolid, tetrazolid vagy imidazolid.

A találmány szerint a következő vegyületek használhatók a gyűrűs amin reakeióképes származékaiként:

Az amin foszfor-trikloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, dialkil-, aril- vagy ofenilén-klór-foszfitokkal vagy alkil- vagy aril-diklór-foszfitokkal alkotott reakcióterméke vagy az amin izotiocianátja vagy izocianálja. Az említett reakcióképes származékokat in situ vagy előzes elkülönítés utén reagáltathatjuk a savval.

A szabad savat és a szabad amint is reagáltathatjuk kondenzálószer, például szilícium-tetraklorid, foszforpentoxid, foszfin vagy hexametilfoszfortriamid és széntetrahalogenid, difenilfoszfit, N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, titán-tetraklorid vagy karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbonil-diimidazol, N,N’-tionil-diimidazol és dietil-diazodikarboxilát jelenlétében.

B) Az 1 általános képletű vegyületeket, egy IV általános képletű vegyületnek — ebben a képletben R², Ζ¹, Z² és 7?jelentése a fenti - V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R³jelentése a fent megadott és X² kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom, szulfát, foszfát, benzolszulfonát vagy toluolszulfonát — való Nalkilezésével állíthatunk elő.

A reakciót úgy végezhetjük, hogy az anyagokat 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például acetonban, alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk.

C) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z'és Z³ közül egy vagy kettő hiodroxilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületről — ebben a képletben R², R³, Ζ¹, Z² és Z³ jelnetése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy Ζ¹, Z² és Z³ a termékben lévő hidroxilcsoportnak megfelelő, alkalmas védeti fenolos hidroxicsoport (ok) — a védőcsoporlo(ka)t eltávolítjuk.

Megfelelő standard védőcsoportok lehetnek a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, tetrahidropiranil-, benzil-, metoxi-etoxi-metil-, metoximetil-, melil-tiometil-csoport, alifás vagy aromás észterek, karbonátok vagy gyűrűs acetátok, ketálok vagy észterek, ha Z2 = Z3 = OH a termékben. A védőcsoportokat a szokásos módon távolíthaljuk el (T.W.Greene: Protective Groups in Organic Syntheses, Wiley, New York, 1981. 87-113. oldal).

A védett Z¹ és Z² speciális formája az alkoxicsoport.

így azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z¹ és Z³ jelentése hidroxilcsoport és a megmaradó Z² alkoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R², R³, Ζ¹, Z² és Z³ jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy Z¹ és Z³ -OR⁴ általános képletű csoport a megfelelő hidroxivegyületté dealkilezünk.

Erre a célra alkalmas reagensek a Brönsted savak (hidrogén-bromid, hidrogén-jodid), Lewis savak (alumínium-triklorid, alumínium-trijodid, bór-tribromid, bór-triklorid, 9-bróm-9-borabiciklo{3.3.Q]nonán, nátrium-bórhidrid-Ij), nukleofil reagensek (nátrium-etán-tiolát, nátriumfenil-metán-szelenolát) és mások (jód-trimetilszilán).

A reakciót Brönsted savakkal emelt hőmérsékleten, előnyösen társoldószer vagy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében végezzük. Lewis-savakkal benzolban a forrás hőmérsékletén vagy széndiszulfidban (alumínium-halogenidek) és halogénezett oldószerekben, így diklór-metánban -75 és 25 °C közötti hőmérsékleten (bórhalogenidek) dolgozunk. Az emelet hőmérséklet dimetilformamidban a nukleofil reagensek számára kedvező.

Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy R² bróm- vagy klóratom, úgy állíthatunk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R³, Ζ¹, Z² és Z³ jelentése a fenti — halogénezőszerrel, így halogénnel, szulfuril-halogeniddel, előnyösen szulfuril-kloriddal vagy halogén-dioxán komplexszel reagáltatunk.

A klórozást úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot klórral Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy anélkül, vagy szulfuril-kloriddal, hipoklórsawal, N-klór-amidokkal savkalalizátor jelenlétében és alkalmas oldószerben, így kloroformban vagy nitro-benzolban reagáltatjuk.

A brómozást brómmal végezzük Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy anélkül, vagy ecetsavban, bázis, például nátrium-acetát jelenlétében bróm-dioxán komplexszel brómozunk. Más reagensek, többek között a hipobrómossav és Nbróm-amidok, különösen az N-bróm-szukcinimid savas katalízissel szintén használhatók.

D) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy Z³ hidroxilcsoport, úgy állítunk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R², Ζ¹, Z²és R³ jelentése a fenti, és a halogén például klór, bróm- vagy jódatom - vizes közegben, így vizes dimetil-formamidban kálium- vagy nátriumhidroxiddal reagáltatunk.

A reakciót vízben 100 °C-on rézbronz vagy réz-szulfát jelenlétében is végezhetjük.

Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben a helyettesítők jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy R² hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy X általános képletű vegyületei — ebben a képletben R³, Ζ¹, Z² és Z³jelentése a fenti, és a halogén például klór-, bróm- vagy jódatom - katalitikusán redukálunk.

A reakciót alkalmas oldószerben, így például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre.

Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z¹ és/vagy Z³ Z -OR¹ illetve -41

HU 198684 Β

OR¹ általános képietű csoport, R² és R³ jelentése a fenti, és Z jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy az(ok) a Z-(K), amely(ek) a végtermékben -OR¹ csoport(ok), a kiindulási anyagban hidroxilcsoport(ok) — egy XI általános képietű vegyülettel — ebben a képletben R¹ jelentése a fenti, és X³ alkalmas kilépőcsoport, így halogénatom (klór- vagy brómatom), acil-oxi-, azidovagy azolidcsoport — reagáltatunk oldószer nélkül vagy megfelelő oldószerben, így például benzolban vagy kloroformban, lehetőleg savkatalizátor (például trifluor-ecetsav, kénsav) jelenlétében, vagy tercier amint használva oldószerként és/vagy katalizátorként.

E) A találmány szerint azokat az I általános képietű vegyületeket, amelyek képletében Z¹ és/vagy Z³ aminocsoport, olyan VI általános képietű vegyületek redukálásával állítjuk elő, amelyek képletében Z* és/vagy Z³ nitrocsoport.

A redukciót katalitikus hidrogénezéssel (R²halogénatom) vagy ammóniában vas-szulfáttal (FeSO₄ . 7H₂O) végezhetjük.

A IIA általános képietű közbenső termékeket — ebben a képletben _R ², Ζ¹, Z² és Z³ jelentése a fenti — a következőképpen állíthatjuk elő:

i) egy olyan IIA általános képietű vegyületet, amelynek képletében R² jelentése a fenti, Ζ¹, Z²és Z³ jelentése -OR⁴ általános képietű csoport, ahol R⁴ jelnetése a fenti — Lewis-sawal, így például bór-tribromiddal, bór-trikloriddal vagy alumínium-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatunk;

ii) egy XII általános képietű vegyületet — ebben a képletben R² jelentése a bróm- és jódatom kivételével a fenti, Ζ¹, Z² és Z³ lehet alkalmasan védett származék, így metoxi-metil-éter, tetrahidropiranil-éter, terc-buloxi-karbonil-amin vagy terc-butil-karbonil-amin, amelyet a reakció után eltávolítunk alkil- vagy aril-lítiummal, majd széndioxiddal reagáltatunk és az elegyet megsavanyítjuk;

iii) egy XIII általános képietű vegyületet — ebben a képletben Ζ¹, Z² és Z³ jelentése a fenti — halogénnel, szulfuril-halogeniddel, előnyösen szulfuril-kloriddal vagy halogén-dioxán komplexszel reagáltatunk, így R² helyén halogénatomot tartalmazó vegyületeket kapunk.

A találmány részletes bemutatására - az oltalmi kör korlátozása nélkül — a következő példák szolgálnak.

1. példa (S)-(-)-N[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-3bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás)

4,5 g (0,0,15 mól) 3-bróm-2,5,6-trimetoxibenzamid 60 ml toluollal készült oldatát 4,5 g (0,038 mól) tionil-kloriddal 1 órán át 65 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 20 ml kloroformban oldjuk. (S)--(-)-2amino-melil-l-etil-pirrolidin 40 ml kloroformmal készült oldalát adjuk hozzá. A hőmérséklet 45 “C-ra emelkedik. Fél órával később az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml 1 mólos nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet 3 alkalommal 100- 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, így 5,8 g cím szerinti terméket kapunk. Diizopropil-éterből való kristályosítás után 4,8 g (79%) anyagot különítünk el, amely 106-107 °C-on olvad.

NMR-spektrum: egy aromás szingulett 7,07 ppm nél és három metoxiszingulett 3,86, 3,85 és

3,84 ppm-nél. A ¹³C jelek: 164,6 (7), 149,9 (5), 147,6(2), 145,9(6), 128,5(1), 117,0(4) és 111,1(3) ppm

Elemi összetétel a C₁7H₂5BrN₂O₄ képlet alapján:

számítolt: C 50,88 H 6,28 N 6,98% ta’ált: C 50,84 H 6,27 N 6,96%.

2. példa ($)-(-)-N-j(l-Etil-2-pirrolidinil)-metilj-3klór-2,5,6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás)

3-Klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesav

5,0 g (0,024 mól) 2,5,6-trimetoxi-benzoesavat 75 ml kloroformban szuszpendálunk, és az elegyel 0 °C-ra hűtjük. 1,9 ml (0,024 mól) szulfurilkloridot adunk hozzá nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután 100 ml kloroformmal hígítjuk és 200 ml vízzel mossuk. A vizes réteget 50 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert le pároljuk. 5,5 g (95%) 3-klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesavat kapunk (mólsúly 246,7) olaj alakjában.

(S)-(-)-Nl(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-klór2,5,6 trimetoxi-benzamid

5,5 g (0,023 mól) 3-klór-2,5,6-trimetoxi-benzoesav, dimetil-formamid és tionil-klorid toluolos oldatát 50 “C-on, nitrogén-atmoszférában keverjük, amíg a gázfejlődés befejeződik. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, majd ismét bepároljuk. A maradékot 75 ml kloroformban oldjuk és (S)-(-)-2amino-etil-l-etil-pirrolidin 100 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 2 alkalommal 100 — 100 ml 1 mólos sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket 45%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és aztán 2 alkalommal 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A

4,8 g (60%) kristályosodó maradékot 50 ml diizopropil-éterből átkristályosítva 2,1 g (26%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 118-120 ’C-on olvad.

3. példa (S)-(-)N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2,3,6trimetoxi-benzamid (a) eljárás)

4,2 g (0,020 mól) 2,3,6-trimetoxi-benzoesavat

7,1 g (0,060 mól) trionil-kloriddal 150 ml toluolban 1 órán át 65 ’C-on melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. 3,8 g (0,030 mól) (S)-(-)N-elll-2-amino-metil-pÍrrolidin 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá, és 30 percig 40 ’C-on keverjük. 20 ml 2 n nátrium-hidro-51

HU 198684 Β xid hozzáadása után a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist bepároljuk, így 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

“H-NMR (CDCI₃)delta, ppm: 6,87 (d, IH), 6,58 (d, IH, J =9,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H1 3,78 (s, 3H) ^l3C-NMR (CDCl₃) delta, ppm: 165,6, 150,2; 147,0; 146,9; 114,3; 112,3; 106,5.

4. példa (S)-(-)-N-[(l-E:il-2-pirrolidinil)-metill-3-elil2,5,6-lrimetoxi-benzamid (a) eljárás)

2,0 g (0,0083 mól) 3-etil-2,5,6-trimetoxi-benzoesav, 1,2 g (0,020 mmói) trionil-klorid és 20 ml, 3 csepp dimetil-formamid katalizátort tartalmazó toluol elegyét 1,5 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékként kapott nyers 3-etil-2,5,6-trimetoxi-benzoilkloridot 20 ml kloroformban oldjuk, és 1,3 g (0,010 mól) (S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidin 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. 16 óra elteltével a reakcióelegyet 2 alkalommal 50 — 50 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes réteget 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Két alkalommal 75 — 75 ml kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 2,0 g (71%) cím szerint vegyületet kapunk, amely diizopropil-éterből való átkristályosítás után 85-87 ’Con olvad, íalfa|²⁰n = -71° (c = 0,74, aceton) ‘³C-NMR (CDCl₃)delta, ppm: 166,0 (CONH); 149,1 (C-2); 144,3 (C-5); 133,0 (C-3);

127,2 (C-l); 113,8 (C-4) (csak aromás jelek).

5. példa (S)-(-)-N[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-propil^Aó -trimetoxi-benzamid (a) eljárás) g (0,09 mól) 3-propil-2,5,6-trimetoxi-benzoesavat, tionil-kloridot és (2S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidint a 4. példában leírt módon reagáltatunk. Hozam 10,6 g (32%). A termék diizopropil-éteres kristályosítás után 68 — 70 ’C-on olvad.

‘H-NMR (CDCl₃)delta, ppm: 6,73 (s, IH);

6,40 (b, IH); 3,85 (2xs, 6H); 0,9-3,8 (m, 21H).

6. példa (R)-( + )-N-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metill3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamid (a) eljárás) mmól 3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzoil-kloridot 6,5 mmól (2R)-l-benzil-2-amino-metil-pirrolidinnel 15 ml diklór-metánban reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint. A terméket kovasavgélen gyorsan kromatográfiás úton tisztítjuk diizopropil-éter : metanol : ammónia 100:10:1 arányú elegyét használva eluálószerként. így 1,17 g (39%) terméket kapunk, amely 112—114 ’Con olvad.

lalfaj²²D «= + 57° (c = 0,52, aceton) ^H-NMR (CDCI3): 3 metoxi szingulett 3,85,

3,84 és 3,83 ppm-nél.

ⁿC-NMR (CDCl₃)delta,ppm: 164,7 (CONH); 149,9; 147,7; 146,1; 139,3; 128,9; 128,7; 128,2; 127,0; 117,3; 11,1 (aromás).

Tömegspektrum (El, 70eV): m/z 464/462 (M, 0,14% / 0,11%); 160 (100%), 91/52%).

7. példa (S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil1-lamino-3-br6m-5,6-dimetoxi-benzamid (a) eljárás)

0,96 g (3 mmól) 2-amino-3-bróm-5,6-dimetoxi-benzoesav és 0,58 ml (4,2 mmól) trietil-amin 15 ml tetrahidrofurán : diklór-metán eleggyel készült oldatához 0,32 ml (3,4 mmól) etil-klórformiátot adunk -20 ’C-on. 45 perces keverés után (2S)-(-)-l-etil-l-amino-metil-pirrolidin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá 20 ’C-on. Három órás keverés után (szobahőmérséklet) az elegyet vízzel mossuk, és 0,5 mólos sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és két alkalommal diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer lepárlása után 0,45 g nyers anyagot kapunk, amelyet C(₈ fordított fázisú oszlopon kromatográfiás úton tisztítunk, víz : metanol : ammónia 40:60:0,3 arányú elegyét használva eluálószerként. 0,25 g (22%) tiszta terméket kapunk olaj alakjában.

Elemi összetétele a Ci₆H₂₄BrN₃C>3 összegképletre:

számított: C 49,75, H 6,26 N 10,88% talált: C 49,90 H 6,31 N 10,69%.

‘H-NMR (CDCl₃)delta, ppnm: 1,11 (t, CH₃);

1,7-3,9 (m, UH), 3,80 és 3,82 (2xs, (OME)₂);

5,80 (b, NH₇); 7,14 (s, 4-H); 7,9 (b, NH).

¹³C-NMR (CDCl₃)della, ppm: 167,0 (CONH); 148,1; 143,7; 140,9; 120,3; 113,0; 104,9 (aromás).

8. példa (S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metilj-3bróm-5-hidroxi-2,6-dimetoxi-benzamid (a) eljárás)

10,0 g (0,036 mól) 3,5-fibróm-2,6-dimetoxibenzoesavat 200 ml 10%-os nálrium-hidroxidban oldunk. 1,0 g rézbronzport adunk hozzá, és az elegyet 6 órán át 100 ’C-on tartjuk. Hűtés után tömény sósavval extraháljuk. A szerves fázis szárítása és az oldószer lepárlása után 3,5 g barna gyantát kapunk, amely 3-bróm-5-hidroxi-2,6dimetoxi-benzoesav.

A maradékot 3,5 g (0,03 mól) tionil-kloriddal 50 ml toluolban 1 órán át 65 ’C-on reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk. (S)-(-)-l-etil2-amino-metil-pirrolidin 15 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 1 órán át 35 ’C-on keverjük. Víz és 20 ml 2 n nátriumhidrocid hozzáadása után a terméket kloroformmal extraháljuk, és kovasavgélen (Merck Lichrosorb), metilén-klorid : etanol : ammónia 90:9:1 arányú élegyével eluálva kromatografáljuk; 0,35 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

Tömegspektrum:molekulacsúcs 386/388, ami a Ci₆H₂3BrN₂O₄ összegképletnek megfelel.

‘H-NMR (CDCI3) delta,ppm: 7,56 (b, 5-OH), 7,03 (s, Hj); 6 83 (b, NH); 3,80 (s, CH₃O); 3,77 (s, CH3O); 1,7-3,8 (m, UH); 1,11 (t, CH₃).

-6Ί

HU 198684 Β ¹³C-NMR, delta, ppm: 165,4 (CONH); 121,2 (C₄-H); 11,3 (C₃-Br).

9. példa (S)-(-)-N-f(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3br6m-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidin)-l-metilj 6hidroxi-2,5-dimetoxi-benzamid

a) 8,1 g (0,020 mól) (S)-(-)-N-|(l~etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidol 100 ml diklór-metánban oldunk. Szobahőmérsékleten 7,3 ml (0,022 mól) 3 mólos éteres hidrogén-kloridot, majd 5,6 g (0,022 mól) brómtribromid 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, 50 ml 2 mólos ammónia-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A 6,1 g maradék a gázkromatográfiás vizsgálat során két csúcsot ad, amelyek retenciós ideje 8,5, illetve 6,8 perc, és a kovasavgélen metanol : diizopropil-éter 4:1 futtatóelegyben készült vékonyréteg-kromatogramon is két foltot ad, amelyek aránya 2:1. A főterméket oszlopkromatográfiásan elkülönítjük, így 3,0 g, a címben szereplő vegyületnek megfelelő terméket kapunk. A hidrogén-klorid-só 15 ml aceton-éter elegyből kristályosítva 135-137 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₁₆H₂₄BrClN₂O₄ képlet alapján:

számított: C 45,35 H 5,71 N 6,61 Br 18,86 Cl 8,37% talált: C 45,22 H 5,67 N 6,56 Br 18,75 Cl 8,47%.

‘H-NMRíCDCbjdelta, ppm: 7,28 (s, IH); 3,93 (s, 3H), 3,84 (2, 3H); 3,70 (dd, IH); 3,30 (m, 2H); 2,84 (dq, IH); 2,6 (Μ, IH), 2,20 (m, 2H): 1,4- 1,8 (m, 4H); 1,13 (t, 3H), ^l3C-NMR: aromás terület 169,2; 153,5; 147,9; 144,6; 121,9; 109,0; 105,5.

A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és 0,92g, a cím szerinti második vegyületnek megfelelő terméket kapunk, amely hexán : etanol 20:1 elegyből kristályosítva 97 — 99 ’C-on olvad.

¹ H-NMR (CDCl₃)delta, ppm: 8,9 (b, NH); 7.06 (s, H-4); 3,86 (s, OCH₃); 3,84 (s, OCH₃);

1,6-3,9 (m, 12H); 1,13 (t, CH₃).

¹³C-NMR(CDCl₃)delta, ppm: 169,1 (CONH); 153,4 (C-2); 148,8 (C-6); 146,7 (C-5);

118,2 (C-4); 108,9 (C-l); 103,8 (C-3) (aromás).

jalfa]²⁰D = -53’ (c = 1,52, aceton)

b) (S)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil)-3bróm-5,ó-dimetoxi-2-trimetil-szilÍl-oxi-benzamid vízmentes törzsoldatából 0,5 mmól anyagot tartalmazó mennyiséget szobahőmérsékleten vízzel kezelünk, amelynek hatására a cím szerinti vegyület gyors képződése következik be. Ennek a vegyületnek az NMR-spektruma és a gázkromatográfiás retenciós ideje azonos az a) alatt leírt vegyületével.

10. példa (S)-(-)-Nl(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-klór2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)-(-)-3kl6r-N-í(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-6-hidroxi2,5-dimetoxi-benzamid

2,0 g (0,0056 mmól) (S)-(-)-N-l(l-etil-2-pirrolidinil)-metilj-3-klór-2,5-6-trimetoxi-benzamid és 1,9 ml (0,0056 mól) 3 mólos éteres hidrogénklorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatához

1,4 g bórtribromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk egy óra alatt. A reakcióelegyef 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd tömény ammónia-oldattal extraháljuk. A meglúgosított vizes réteget két alkalommal 100 — 100 ml dikór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

1,3 g maradékot kapunk, amely kovasavgélen, diizopropil-éter : metanol : ammónia 89:-10:1 arányú elegyében készült vékonyréteg-kromatogramon két foltot ad, ezek Rf-értéke 0,456 és 0,30. 0,9 g termékből oszlopkromatográfiás elválasztással 0,4 g, a címben szereplő első vegyületet kapunk. A mezilátja acetonból kristályosítva 165 —166 ’C-on olvad.

Elemi analízis a Ci₆H₂₃ClN₂O₄ képlet alapján:

számított: C 46,52 H 6,20 Ν 6,38 Cl 8,08 O 25,52 S 7,31% talált: C 46,53 H 6,14 N 6,30 Cl 7,89 O 25,39 S 7,38%.

A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve 0,10 g, a címben szereplő második vegyületet különítjük el olaj alakjában.

lalfa}²⁰D = -62° (c ·= 0,18, aceton) 'H-NMR(CDCl₃)delta, ppm: 8,9 (b, NH); s, (H-4); 3,86 (s, (OCH₃)₂); 1,6-3,8 (m, 11H); l,l?(t,CH₃).

ⁿC-NMR (CDCl₃)delta, ppm); 169,4 (CONH); 153,1 (C-6); 148,0 (C-2); 146,6 (C-5); 115 9 (C-4); 115,7 (C-3); 108,8 (C-l) (aromás).

11. példa (S)-(-)-N-f(l-Etil-2-pirrolidtnil)-metil-3-etil2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)-(-)N[(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-3-etil-6-hidroxi2,5-dimetoxi-benzamid

0,80 g (0,002 mól) (S)-(-)-N-[(l-etiI-2-pirrolidinil)-metil]-3-etil-2,5,6-tnmetoxi-benzamid 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 ml (0,003 mól) 3 n éteres hidrogén-kloridot, majd 0,6 g (0,0023 mól) bór-tribromid 10 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a 9. példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel és kromatografáljuk, így 0,4 g (54%), a címben szereplő első vegyületnek megfelelő terméket kapunk olaj alakjában.

*H-NMR(CDCl₃)delta, ppm: 170,2 (CONH);

254,7 (C₂-OH); 146,3 (C₆-OCH₃); 143,8 (C₅OCH₃); 128,3 (C₃-C₂H₅); 119,0 (C₄-H); 107,5 (Ci CONH).

Gázkromatogram: 260 ’C-on lOm SE 54 adszorbensen a retenciós idő 6,6 perc. A kisebb mennyiségben jelenlevő termék retenciós ideje

7,8 perc.

A mezilátot éteres oldatban egy ekvivalens metén-szulfonsav acetonos oldatával készítjük. Acetonból való átkristályosítás után 0,32 gh

HU 198684 Β (38%) terméket kapunk, amely 153-155 °C-on olvad.

Elemi összetétele a C19H32N2O7S képlet alapján:

számított: C 52,76 H 7,46 N 6,48 O 25,89 S 7,41% talált: C 52,69 H 7,33 N 6,44 O 25,76 S 7,27.

A kisebb mennyiségben jelenlévő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve, majd sóvá alakítva 0,3 g, a címben szereplő második vegyületet különítjük el mezilát formájában, amely acetonból kristályosítva 137-138 °C-on olvad.

falfa)²⁰D = -48° (c = 1,0, aceton (bázis)).

*H-NMR(CDCl₃)deha, ppm: 8,9 (b, NH);

6,79 (s, H-4); 3,87 (s, OCHj); 1,13 (t, CH₃).

¹³C-NMR (CDCl₃)deka,ppm: 170,2 (CONH); 151,9 (C-6); 149,8 (C-2); 146,1 (C-5);

125,5 (C-3); 115-8 (C-4); 108,0 (C-l) (aromás).

12. példa (S)-(-)-5,6-Dimetoxi-N-f(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-2-hidroxi-3-propil-benzamid

10,0 g (0,027 mól) (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metilj-3-propil-2,5,6-trimetoxi-benzamid 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához 16 ml (0,027 mól) 1,6 mólos éteres hidrogén-kloridot, majd 10 °C-on lassan 6,8 g (0,027 mól) bórtribromid 50 ml metilén-kloTiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 100 ml 2 mólos ammónia-oldatot adunk hozzá. Két alkalommal 300 — 300 ml metilén-klóriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer lepárlása után 9,2 g, két komponensből álló terméket kapunk, a komponensek aránya 4:í. A terméket 300 ml éterben oldjuk és két alkalommal 50 - 50 ml n nátriumhidroxiddal kirázzuk, amely kizárólag a kisebb mennyiségű komponenst távolítja el az éteres oldatból. Szárítás és az oldószer lepárlása után 6,0 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. A gázkromatográfiás retenciós ideje 250 °C-on és SE-54 adszorbensen 5,5 perc.

¹³C-NMR(CDCl₃)delta,ppm: 170,2 (CONH);

154,9 (C-2); 146,3 (C-6); 62,2 (OCH₃); 62,1 (OCH₃); 61,2 (C^x-2); 57,2; 53,4, 47,7; 40,5; 32,0; 28,4; 22,6; 14,0; 13,9 (9 szénatom).

Az olajat 75 ml acetonban oldjuk és 2,6 g L( + )-borkősav 95 ml, 98%-os vizes acetonnal készült forró oldatát adjuk hozzá, így 4,5 g, 84 — 85 °C-on olvadó tartarátsót kapunk.

13. példa (S)-(-)-2,5-Dimetoxi-N-í(l-etil-2-pirrolidinil)-metil1-6-hidroxi-3-propil-benzamid

A 12. példában kapott vizes lúgos rétegeket egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, majd ammónium-kloriddal 8,5-ös pH-ra semlegesítjük. Két alkalommal 50 — 50 ml éterrel extrahálva 1,3 g olajat kapunk, amely a kisebb mennyiségben jelenlévő izomer. A gázkromatográfiás retenciós ideje (SE-54,250 °C) 6,0 perc.

*H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 8,5 (b, NH);

6,77 (s, H-4); 3,86 (s, OCH₃); 3,71 (s, OCH₃);

1,6-3,9 (m, 15H); 1,123 <t, 3H);

^l3C-NMR(CDCl₃)delta, ppm; 170,1 (CONH), 151,8 (C-6); 149,9 (C-2); 145,8 (C-5);

123.9 (C-3), 225,8 (C-4); 107,9 (C-l) (aromás).

14. példa (S)-(-)-N-((l-AHil-2-pirrolidinil)-metil|-3bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid és (S)-(-N-i(i-allil-2-pirrolidinil)-metilj-3-br6m-6-hidroxi-2,5-dimetoxi-benzamid

A 9. példában leírt eljárást követve, a 21. példa szerint előállított (S)-(-)-N-[(l-allil-2-pirrolidinil)-metil)-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidot a címben szereplő első vegyületté alakítunk. Hozam 48% színtelen olaj.

lalfal²⁰D = 62° (c = 1,8, aceton).

*H-NMR(CDCl₃)delta,pptn: 9,05 (b, NH); 7,27 (S, H-4); 5,91 (tn, vinil-H); 5,19 (dd, IH);

5,12 (d, IH); 3,92 (s, OCH₃); 3,83 (s, OCH₃); 1,6 —3,8 (m, 11H).

¹³C-NMR(CDCl₃)deIta, ppm: 169,3 (CONH); 153,6 (C-2); 148,0 (C-6); 144,6 (C-5);

135.9 (CH-4); 122,0 (vinil-CH); 117,0 (vinilCH₂); 109,1 (C-l); 105,6 (C-3); 61,5 (CH-2’);

61,4 (OCH₃-5); 57,2 (OCH₃-6); 56,9 (NHCH₂);

54,2 (NCH₂), 40,6 (CH₂-5’)_; 28,4 (CH₂-3’); 22,8 (CH₂-4’).

A kisebb mennyiségben jelenlévő komponenst tartalmazó frakciókból 0,06 g olajként a címben szereplő második vegyületet különítjük el.

[alfaJ²⁰D = 51° (c = 0,18, aceton).

’H-NMR (CDCl₃)delta,ppm: 8,9 (b, NH); 7,07 (s, H-4); 5,90 (m, IH); 5,20 (dd, IH, H = 22Hz, 1,5Hz); 5,16 (d, IH, J = 16Hz); 3,87 (s, OCH₃); 3,84 (s, OCH₃); 1,6-3,8 (m, 11H).

15. példa (R)-( -I- )-N-[(l-Benz.tl-2-ptrrolidinil)-metill3-bróm-2-hidroxi-5₁6-dimetoxi-benzamid és (R)(+ )-[(l-benzil-2-pirrolidinil)-metill-3-bróm-6hidroxi-2,5-dimetoxi-benzamid

950 mg (2,05 mmól) (R)-( + )-N-[(l-benzil-2pÍrrolidinil)-metil]-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamidot 30 ml diklór-metánban oldunk, és jéggel hűtjük az oldatot, 0,5 ml (2 mmól) 4 mólos éteres hidrogén-kloridot és 3,2 ml (2,1 mmól) 0,65 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot adunk hozzá. Egy órán át keverjük, majd 30 ml 0,7 mólos ammónia-oldattal elegyítjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegből az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 923 mg (100%), két izomer fenolt tartalmazó terméket kapunk.

Gázkromatogram: (SE 30, kapilláris oszlop, 270 °C) a retenciós idők 10,1 perc és 12,4 perc, a komponensek arány 3:7.

A fenolokat gyors, kovasavgélen, dietil-éter : metanol: ammónia 100:3:0,3 arányú eleggyel való kromatografálással választjuk el. így 495 mg (545%) cím szerinti első vegyületet kapunk olaj alakjában.

|alfaJ²⁰D - +94° (c * 0,52, aceton).

*H-NMR(CDCl₃)delta, ppm: 7,25 (s, amely a fenilcsoport protonjaival átfedésben van, 4-H);

3,81 és 3,75 (2xs (OME)₂).

HU 198684 Β

Tömegspektrum (El, 70eV): m/z 449/447 (ΜΗ, 0,57/0,61%); 26U259 (ArCO, 1,3/1,3%); 160(100%), 91(51%).

A kisebb mennyiségben jelenlévő komponenst tartalmazó frakciókból 229 mg (25%) a címben szereplő második vegyületet különítünk el olaj alakjában.

íalfa]²²o = +81° (c = 1,1, aceton).

'H-NMRÍCDCbjdelta, ppm: 7,12 (s, 4-H);

3,79 és 3,84 (2xs, (OME)₂).

Tömegspektrum (El, 70 eV): m/z 449-446 (M-H, 0,31 (0,33%); 261/259 (ArCO, 0,86 (0,91%); 160 (100%); 91 (54%).

16. példa (S)-‘(-)-N[(l-Eiil-2-pirrolidinil)-metill-5,6-dimetoxi-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid

0,20 g (0,47 mmól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil2-pirrolidinil)-melil]-2-hidroxi-5,6-dimetoxibenzamid-hidrokloridot 10 ml 95%-os etanollal készült oldatban szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében környezeti nyomáson és hőmérsékleten 2,5 órán ál hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert iepároljuk, így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Kromatográfiás és spektroszkópiás (vékonyréteg-kromatográfiás, gázkromatográfiás, NMR-spektroszkópiás) tulajdonságai megegyeznek azzal a vegyületével, amelyet az (S)-(-)-N[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil)-2,5,6-trimetoxi-benzamid bórtribromidos demetilezésével kisebb mennyiségben kaptunk.

Gázkromatogram: a retenciós idő 230 °C-on 25m SE-52-η 2,5 perc) (az izomerje retenciós idejének 72%-a).

*H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 8,4 (b, NH); 7,02 (d, J =9,15 Hz, H₄); 6,70 (d, H₃); 3,93 (s, CH₃O); 3,83 (s, CH₃O); 1,7-3,8 (m, 11H); 1,13 (t, CH₂CHi).

¹³C-NMR(CDCI₃)deIta,ppm: 169,8 CONH;

156.9 C -OH; 148,3 C₆-OMe, 144,4 (C₅-OME);

118.9 C₄-H; 113,1 C₃-H; 108,3 C_rCONH.

17. példa (S)-(-)-N-|(l-Etil-2-pirrolidintl)-metill-5hidroxi-2-6-dimetoxi-benzamid (d) eljárás)

1,0 g (0,0016 mól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil2-pirrolidinil)-metilJ-2,6-dimetoxi-benzamidhidroklorid-hidrátot 25 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. 1 g (0,018 mól) porított kálium-hidroxidot 5 ml vízben szuszpendálva hozzáadunk, és a reakcióelegyet két órán át forraljuk. Hűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után néhány terméket, többek között kiindulási anyagot is tartalmazó maradékot kapunk. Kovasavgél oszlopon metilén-klorid : etanol — ammónia 90 — 90-í arányú eluálószerrel kromatografálva 0,05 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

H-NMR(CDCl3)delta, ppm: 9,0 (b, NH); 6,88 (d, J = 9,15 Hz, H₄); 6,29 (d, H₅); 3,95 (s, CH3O); 3,93 (s, CHjO); 1,7-3,8 (m, 11H); 1,14 0,CH₃).

A vegyület vékonyréteg- és gázkromatográfiás és NMR- és tömegspektroszkópiás tulajdonságai megegyeztek az (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-hidroxi-2,6-dimetoxi-benzamid katalitikus hidrogé ne zése kor kapott termékével.

18. példa (S)-(-)-Amino-3-br6m-N-f(l-etil-2-pirrolidinil)-metill-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (e) eljárás) g (0,04 mól) vas(II)szulfát-heptahidrátot 25 ml vízben oldunk és 2,0 g (0,005 mól) (S)-(-)3-bróm-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-5-nitro-6-metoxi-benzamid 50 ml metanollal készült oldatához adjuk. 30 ml tömény (25%-os) ammóniával elegyítjük, és 60 °C-on 1 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, metanol — víz 1 — 1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd a szűrletet ammónium-kloriddal 8 pH-ra semlegesítjük. Négy alkalommal 75 — 75 ml éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároljuk, 1,0 g maradékot kapunk, amely állás köbén kristályosodik. A dihidroklorid-monohidrátot hidrogén-kloridos éterből csapjuk ki és etanolból átkristályositjuk. A termék 102 - 105 °C-on bomlás kőben olvad.

¹³C-NMR(CDCl₃)delta,ppm: 169,2 CONH;

152,1 C₂-OH, 145,2 C₆-OCH₃, 132,1 C₅-NH₂,

124,5 C₄-H, 109,2 C_rCONH; 107,3 C₃-Br.

E lemi összetétele a Cj5H₂₆BrCl₂N₃O₄ képlet alapján:

számított: C 38,90 H 5,66 Br 17,25 Cl 15,31 N 9,07% talált: C 39,04 H 5,32 Br 17,17 Cl 15,18 N 9,05%

19. példa (S)-(-)-5-Amino-3-br6m-N-|(l-etil-2-pirrolidinil)-metiH--2,6-dimetoxi-benzamid (e) eljárás)

2,1 g (0,005 mól) (S)-(-)-3-bróm-N-[(l-etil-2pirrolidinil)-metil]-5-nitro-2,6-dimetoxi-benzamidot 50 ml metanol és 30 ml 14 n, ammónia elegyében oldunk. Ehhez vas(II)szulfát-heptahidrát 25 ml vízzel készült oldatát adjuk és az elegyet 60 °C-on 45 percig keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, 50 ml 50%-os vizes metanollal mossuk, és az egyesített szűrletet két alkalomma’ 100—100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot tömény sósavval semlegesítjük, és három alkalommal 75 — 75 ml n sósavval rázzuk össze. Az egyesített vizes réteghez 10-es pHig ?0%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd három alkalommal 100 —100 ml éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 1,84 g nyers terméket kapunk olaj formájában. Ezt 50 ml diklór-metánban oldjuk és 2 ml 3 n éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert Icpároljuk, a maradékot 15 ml izopropanolban oldjuk, és 45 ml etil-acetát hozzáadására

1,8 g mennyiségben (75%) a cím szerinti vegyület dihidroklorid-monohidrátját kapjuk, amely 110 “C-on bomlás közben olvad.

Ή-NMR, delta, ppm: 6,9 (s, H^; 6,5 (b, NH); 4,0 (b, NH₂); 3,87 (s, CH₃O + CH₃O); 1,7-91

HU 198684 Β

3,8(m,llH); l,l(t,CH₃).

Elemi összetétel a C16H28B1-CI2N3O4 képlet alapján:

számított: C 40,27 H 5,91 Br 16,74 Cl 14,86 N 8,81% talált: C 40,76 H 5,06 Br 16,22 Cl 14,01 N 8,36%

20. példa (S)-(-)-N|(l-Etil-2-pirrolidinil)-nietill-5-amipo-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (e) eljárás)

A 19. példéban leírtak szerint állítjuk elő a cfm szerinti vegyületet, amelynek dihidrokloridja ptanolból kristályosítva 102 —105 °C-on olvad.

21. példa (S)-(-)-N-f(l-Allil-2-pirrolidinil)-mettl1-3pr6m-2,5,6-triroetoxi-benzamid (b) eljárás)

1,48 g (4,8 mmól) 3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benZoil-kloridot 1,51 g (4,4 mmól) (S)-(-)-tritil-2anaino-metil-pirrolidinil reagáltatunk 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten l órán át. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml etanolt és 0,1 ml tömény sósavat adunk 1 óra alatt. Bepárlás után a maradékot 0,5 ml sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és. bepároljuk. így 1,30 g (79%) (S)-(-)-3-bróm-N-(2-pirrolidinil-metiI)2,5,6-trimetoxi-benzamidot kapunk. Az analízis céljára előállított hidroklorid elanol-aceton-éter elegyéből kristályosítva 181 —183 °C-on olvad.

0,82 g (0,0022 mól) (S)-( + )-3-bróm-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,5,6-trimetoxi-benzamid, 0,40 g (0,003 mól) kálium-karbonát és 10 ml dimetilformamid elegyéhez 0,40 g (0,0033 mól) allilbromid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük 20 °C-on. Egy óra elteltével 150 ml vizet adunk hozzá, és a terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves réteget három alkalommal 50—50 ml n sósavval rázzuk ki, és az egyesített vizes réteget 20 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Két alkalommal 75 — 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, így 0,8 g kívánt benzamidot kapunk. 12 ml diizopropil-éterből kristályosítva 0,33 g terméket különítünk el, amely 118—122 °C-on olvad.

Ialfaj²°o = -85° (c = 0,44, aceton).

¹H-NMR(CDCI₃)delta,ppm: 7,07 (s, IH); 6,34 (b, IH); 5,85 (ra, lH); 5,12 (dd, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,84 (sx2, 6H); 3,76 (m, IH); 3,35 (m, 2H); 3,04 (m, IH); 2,88 (m, IH); 2,67 (b, IH);

2,22 (m, IH); 1,60-1,98 (m, 3H).

¹³C-NMR(CDCl₃)delta,ppm: 164,6 (CONH);

149,9 (C-2); 147,6 (C-5); 145,8 (C-6); 135,9 (C4); 128,6 (C-l); 117,0 (allil); 116,9 (allil); 11,1 (C-3).

22. példa (S)-(-)-N-l(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid

140 mg (0,45 mmól) (S)-N-|(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamidot 5 ml dioxánban oldunk, 0,1 g kálium-karbonátot, majd 30 mikroliter bróm 2 ml dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá. Két órán át keverjük, majd 2 n ammónia és dietil-éter kézéit megosztjuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és a szerves oldószer lepárlása után 165 mg (95%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek az NMR-spektruma és a gázkromatográfiás retenciós ideje azonos a

9. példa szerint előállított termékével.

23. példa (S)-N-|(l-Etil-2-pirrolidinil)-metilj-3-bróm2-hexadekanoil-oxi-5,6-dimetoxi-benzamid 0,48 g (1 mmól) (S)-N-((l-etil-2-pirrolidinil)mt:iil]-3-bróm-2-hidroxi-5,ó-dimetoxi-benzamidmezilát 10 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához 0,55 ml (2 mmól) palmitoil-kloridol adunk. A reakcióelegyet molekulaszűrőn szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz étert adunk és szűrjük. A szűrletet néhány alkalommal telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott olaj hűtés közben kristályosodik. A hozam 0,42 g (67%). Olvadáspontja 46 — 48 °C. A cím vegyület Rf-értéke 0,21, a kiindulási anyagé 0,32 (kovasavgél vékonyrétegen, 20% metanolt tartalmazó diizopropil-éterben). Tömegspektrum (El, 70 eV) m/z 624/626 (^{M +} ).

(S)-(-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3,6dibenzil-oxi)-2-metoxi-benzamid (a) eljárás)

120 mg (0,33 mmól) 3,6-di(benzÍl-oxi)-2-metoxi-benzoesav, 120 mg tionil-klorid és két csepp dimetil-formamid katalizátor 5 ml toluollal készült oldatát 60 °C-on 1,5 órán át keverjük. Az oldószert lepároijuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk és ismét bepároljuk. Ezt a maradékot 8 ml diklór-metánban oldjuk és 65 mg (0,5 mmól) (S)-(-)-l-etil-2-amino-metil-pirrolidin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 2 m sósav és éter között megosztjuk, A vizes fázist meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így nyers termékként kapjuk. Kovasavgélen, diizopropiléter : hexán : metanol : ammónia 69:20:10:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítva 145 g (93%) tiszta, cím szerinti terméket különítünk el, amely 121 — 123 °C-on olvad.

(alfa = -42° (c = 2,8, aceton). *H-NMR(CDCl₃)delta,ppm: 7,39 és 7,38 (2xs,

CH₂Ph); 6,89 és 6,59 (AB, 4-H és 5-H); 5,06 és 5,03 (2xs, CH2Ph);3,95 (s, OMe). Tömegspektrum: (El, 70eV): m/z 474 (M, 0,13%); 3,47 (ArCO, 0,33%); 98 (100%); 91 (12%).

25. példa (S)-(-)-|(l-Etil-2-pirrolidinil)-metill-2-3,6-dihidroxi-2-metoxi-benzamid

130 mg (0,27 mmól) (S)-(-)-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil|-3,6-di(benzil-oxi)2-metoxi-benzamid, 50 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor, 0,5 ml 4 m sósav éteres és 5 ml etanol elegyét

-101

HU 198684 Β hidrogén atmoszférában 1 órán át rázzuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 90 mg tiszta; cím szerinti terméket kapunk olajos hidroklorid formájában.

1H-NMR (CDC13/CD3OD) delta, ppm: 7,13 és 6,67 (AB, 4-H és 5-H); 3,99 (s, OMe). Tömegspektrum: (El, 70 eV): m/z 294 (M, 0,64%); 167 (ArCO, 1,4%), 98 (100%).

26. példa (S)-(-)-J(l-Eiil-2-pirrolidinil)-metill-3-bróm2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid mg (0,27 mmól) (S)-(-)-((l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3,6-hidroxi-2-metoxi-benzamid-hidroklorid, 0,5 ml dioxán és 0,1 ml ecetsav elegyéhez 18 mikroliter (0,35 mmól) bróm 0,5 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk.

’H-NMR (CDCB) spektrumában az aromás AB rendszer egyáltalán nem látszik; delta, ppm: 7,40 (s, 4-H); 4,05 (s, OMe).

Tömegspektrum: (El, 70 eV): m/z 374/372 (M, 0,19//)0, 18%); 247/245 (AlrCO,

0,40% ^Λ 0,40%); 98 (100%).

27. példa (R)-( + )-N-[(l-(p-Fluor-benzil)-2-pirrolidinill-metil]-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-benzamid

3,0 g (10,3 mmól) 3-bróm-trimetoxi-benzoesavat, dimetil-formamidot és szulfurilkloridot toluolban 2 óra hosszat 60 °C-on keverünk. Ezután az elegyet bepároljuk és diklór-metánban oldjuk. Körülbelül 5,45 mmól terméket 2,5 g (5,0 mmól) (2R)-l-(p- fluor-be nzil)-2-amino-metil-pirrolidin-ditartaráttal 10 ml diklór-metánban 6 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében jeges hűtés közben reagáltatunk. Az elegyet visszafolyalási hőmérsékletre melegítjük, 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 1 mólos nátrium-hidroxid-oldaltal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 100 ml, illetve 50 ml 2 mólos sósavval extraháljuk. Ezt követően meglúgositjuk, diklór-metánnal extraháljuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárolva 2,06 g (86%) nyers terméket kapunk. Az opálos anyagot dietiléterben oldjuk és szilikagélen szűrjük. 1,63 g tisr-ta terméket kapunk.

[oj²²D ⁼ +52,8°(c - 0,59 g, acetonban)

28. példa (R)-( + )-N-[|l-(p-Fluor-benzil)-2-pirrolidinilj-metil|-3-bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid

5,4 ml (3,5 mmól) bórtribromid diklór-metános oldatát jeges hűtés közben (R)-( + )-[{l-(pfluor-benzil)-2-pirrolidinilj-metil|-3-bróm-2,5,6trimetoxi-benzamid, 1,5 ml sósavas dietiléter és 25 ml diklór-metán elegyéhez adjuk. Az elegyet fokozatosan visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. 1,5 óra múlva hozzáadunk 60 ml 1 mólos ammónium-hidroxidot és diklór-metánnal extraháljuk, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben oldjuk és kétszer nátrium-kloridoldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. 1,50 g (99%) terméket kapunk. Kovasavgélen gyorskromatografálással izopropiléter, metanol és ammónia 450:50:5 tf. arányú elegyével eluálva tisztítjuk.

hl²²D = + 80,3°(c = 0,64, acetonban).

29. példa (S)-(-)-[(1-Etil-2-pirrolidinil)-metilj-3-br6m6 metoxi-2-hidroxi-5-propanoil-oxi-benzamid mg (0,10 mmól) (S)-(-)-[(l-etil-3-pirrolidiníl)-metilj-3-bróm-2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid és 72 μί (0,90 mmól) piridin 4 ml kloroformmal készült elegyéhez 0 °C-on 36 μί (0,40 mmól) propanoilklorid 1 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 mólos ammónium-hidroxid és kloroform között megosztjuk. A szerves réteg szárítása és bepárlása után 32 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Az ’H-NMR-spektrum (CDCI3) bizonyította a propanoilcsoport jelenlétét: ő 2,63 (q) és 1,30 (<)· ¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): δ 172,4 (COOAr), 169,0 (CONH), 158,0 (C-2), 150,2 (C-6), 134,9 (C-5), 131,1 (C-4), 108,8 (C-l),

106,5 (C-3), 62,1, 53,5, 47,9,40,7, 28,5, 27,6, 22,7,

14,1,9,2.

Tömegspektruma (Cl) m/’z 429/431 (M +1, 100%).

27. példa

Az előző példákban leírt bármely módszerrel az alábbi vegyületek előállíthatók:

(S)-(-)-j(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-3-metil-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5bróm-2,3-dihidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-elil-2-pirrolidinil)-metil]-3-etil2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5amino-3-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pÍrrolidinil)-metil]-3bróm-5,6-dietoxi-2-hidroxi-benzamid.

28. példa

A kévelkező példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatják be. A hatóanyag egy találmány szerinti vegyületet vagy annak sóját jelenti.

A) készítmény

Lágy zselatin kapszulák

500 g hatóanyagot 500 g kukoricaolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 100 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmaz.

B) készítmény

Lágy zselatin kapszulák

500 g hatóanyagot 750 g földimogyoróolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatin kapszu11

-111

HU 198684 Β

Iákba töltjük, amelyek mindegyike 125 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmaz.

C) készítmény

Tabletták kg hatóanyagot 20 kg Aerosil védjegyű kovasavval keverünk. 45 kg burgonyakeményítőt és 50 kg laktózt keverünk hozzá és 5 kg burgonyakeményítőből és desztillált vízből készült keményítőpéppel nedvesítjük, majd szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd 2 kg magnézium-sztearátot keverünk hozzá és 173 mg-os tablettákká préseljük.

D) készítmény

Pezsgőtabletták

100 g hatóanyagot, 140 g finom elosztású citromsavai, 100 g finom eloszlású nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,5 g magnézium-sztearátot és ízesítő anyagokat (q.s.) keverünk össze, és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.

E) készítmény

Nyújtott hatású tabletta

200 g hatóanyagot 50 g sztearinsawal és 50 g karnaubaviasszal összeolvasztunk. Az így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű részecskékké őröljük. Az őrleményt 5 g magnézium-sztearáttal keverjük és 305 mg-os tablettákká préseljük. Minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.

F) készítmény

Injekciós oldal hatóanyag 3,000 mg nátrium-piroszulfit 0,500 mg dinátrium-edetát 0,100 mg nátrium-klorid 8,500mg steril injekciós vízzel 1,00 ml-re kiegésztve.

G) készítmény

Kemény zselatin kapszulák g hatóanyagot 400 g laktózzal keverünk és végül 2 g magnézium-szterátot adunk hozzá. A keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 206 mg keveréket (azaz 5 mg hatóanyagot) tartalmaz.

H) készítmény

Tabletták g hatóanyagot 1500 g laktózzal, 200 mikrokristályos cellulózzal és 10 g magnézium-sztearáttal keverünk. 176 mgh-os, 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk.

I) készítmény

Depot készítmény (S)-N-((l-etil-2-pirrolidinil)-melilJ.

-3-bróm-2-hexadekanoil-5,6-dimetoxi-benzamid 200 mg földimogyoróolajjal 1 ml-re feltöltve HATÁSTAN I VIZSGÁLATOK

Számos tanulmány szerint a neuroleptikus szerek anlipszichotikus hatása valamilyen módon kapcsolatban van ezen szerek által az agyban okozott katecholamin átvitel csökkenésével, és különösen az agy kérgi és kéreg alatti részében létrejövő központi dopamin (DA) receptor blokáddal magyarázható. Á legtöbb antipszichotikus hatású vegyület hatással van az egyban lévő néhány DA rendszerre. Bizonyíték van rá, hogy az anlipszichotikus hatás kapcsolódhat a kérgi és kéreg alatti limbikus szerkezetekben lévő DA receptorok blokádjához (J.Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Láncét, 1027, 1976), míg a jól ismert neuropleptikus szerek extrapiramidális mellékhatásait a nigroneosztriatalis DA rendszerben lévő DA receptorok blokádja okozza (Intern, J.Neurol. 6, 27-45, 1967).

A) in vivő vizsgálatok

Az agyban lévő DA receptor blokád in vivő tanulmányozására több módszer áll rendelkezésre. Az egyik módszer az antipszichotikus szerek azon képességén alapul, hogy patkányokban DA agonista apomorfinnal kiváltott viselkedési hatásokat blokkolják. Több tanulmány kitűnő összefüggést talált az apomorfin tesztben mért in vivő DA receptor blokád és különféle antipszichotikus szerek gyógyászati hatása között. Az apomorfin patkányokban és más fajokban jellegzetes szindrómákat okoz, amelyek ismétlődő mozdulatokból (sztereotipiákból és túlzott aktivitásból állnak, amelyeket az agyban lévő posztszinaptikus DA receptorok aktiválás okoz (J.Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J.Neurol. Transm. 40, 97-113,1977). A sztereotipiák (rágás, nyaldosás, harapás), úgy tűnik, főként a nigroneosztriatalis DA rendszerhez kapcsolódó DÁ receptorok aktiválásán keresztül indukálódnak (J. Psychiat. Rés., 11, 1, 1974), míg a megnövekedett mozgás (túlzott aktivitás) főként a kéreg alatti mezolimbikus szerekezetek (nucleus olfactorium nucleus accumbens), azaz a mezolimbikus DA rendszerben lévő DA receptorok aktiválásának következménye (J.Pharm.Pharmacol. 25, 1003,1973).

Számos tanulmány hogy különböző szerkezeti csoporthoz tartozó neuropletikumok blokkolják az apomorfin sztereotípiákat a patkányban, és hogy ez a blokád jó összefüggésben van a biokémiai vagy neurofiziológiai módszerrel mért DA átvitel blokádjával. így az antiapomorfin hatás szoros kapcsolatban van a neuropletikus gyógyszerek által a DA átvitelben okozott változással (Eur. J.Pharmacol., 11, 303, 1970), a DA receptor kötő képességgel (Life Science, 17, 993-1002, 1976), és főképpen az antipszichotikus hatásossággal (Natúré, 263, 388-341,1976).

Módszerek

225-275 g hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat plexiüveg ketrecekben (40x25x30) figyeltük meg, és a viselkedésüket 5, 20, 40 és 60 perccel az apomorfin beadása után minősítettük. A vegyületeket az apomorfin-hidroklorid (1 mg/kg) nyakba való szubkután injektálása előtt 60 perccel injektáltuk az állatokba.

-121

HU 198684 Β

Ez a dózis és az adagolási mód nagyon egyenletes választ és erősségében igen kis eltérést eredményezett. Emellett az apomorfin szubkután adagolva szintén nagyon állandó túlzott aktivitást okozott.

Az injekció után közvetlenül az állatokat a ketrecekbe helyeztük, minden ketrecbe egyet. A kialakult sztereotipiákat két független módszerrel értékeltük. Az első értékelési rendszer Costalli és Naylor (1973) által bevezetett rendszer egy módosított változata. A sztereotipiák erősségét egy O-lól 3-ig terjedő skálának megfelelően értékeltük a következőképpen:

Értéke_A sztereotip viselkedés leírása

A konyhasó vagy szedált kontrolihoz képest nincs változás

Nem folyamatos szaglálás 2 Folyamatos szaglálás

Folyamatos szaglálás. Rágás, harapás, nyaldosás

A második rendszerben az apomorfin által okozott hiperaktivitást mutató állatok számát értékeltük. Minden csoport 6 — 8 állatból állt. Konyhasó kontrollt egyidejűleg mindig futtatunk. Az első (0 — 3 skála) értékelő rendszerben az EDF5₀-ek azok a dózisok, amelyek a 60 perc megfigyelési idő alatt a sztereotipiák erősségét 50%-ka csökkentik. A második rendszerben azok az ED₅₀ értékek, amelyek a 60 perces megfigyelési idő alatt a hiperaktivitást mulató állatok számát 50%-ka csökkentik. Az EDsq-i a lóg dózis-válasz görbékből számítottuk a legkisebb négyzetek módszerével 4 — 6 dózis szintből és dózisszintenként 6-8 állatot vizsgálva.

Az antipszichotikus szerek klinikai hatékonyságáról kimutatták, hogy kapcsolatban van azzal a képességükkel, hogy dopamin receptor preparátumokból a triciáít spiperont helyettesíteni tudják [Seeman, Biochem. Pharmacol. 26, 1741 (1977)1.

Módszer

Búrt és munkatársai (Proc.Nat.Acad.Sci.USA 72, 4655/1975) módszerét használtuk. 150 — 200 g-os Sprague-Dawley patkányokat lefejeztünk, és az agyukat gyorsan eltávolítottuk. A csíkolt részt elválasztottuk, összegyűjtöttük és 50 mMos Trisz-HCl pufferben (pH 7,6) homogenizáltuk. A membránfrakciót centrifugálással összegyűjtöttük (48000 g 10 percig), egyszer mostuk a pufferrel, majd 50 mM-os Trisz-HCl pufferben újra szuszpendáltuk, amely 0,1% aszkorbinsavat, 10 mM pragyline-t, 2 mM kalcium-kloridot és 1 mM magnézium-kloridot tartalmazott. A szuszpenziót 10 percig 37 °C-on előinkubáltuk, majd felhasználásig jégen tartottuk.

A kísérleteket sejttenyésztésre alkalmas készülékben végeztük. Az inkubálásokat négyszeres ismétlésben végeztük, mindegyik forrás 2,5 mg/0,5 ml membránszuszpenziót, 0,4 nM ³Hspiperont és a vizsgált vegyületet tartalmazta 0,5 ml végtérfogatban, 10 perces, 37 ’C-on való inkubálás után az egyes mintákat gyorsan szűrtük és Whatroan GC/B szűrőn mostuk sejtgyűjtőt használva. A specifikus kötődést 1 mikromól (+ )-butaclamol jelenlétében és távollétében kötött ligand különgségeként határoztuk meg. A vizsgálati eredményeket IC₅₀ értékként fejetük ki. Az ICjq mikromólban megadva azt a vizsgálati anyag koncentrációt jelent, amely a specifikusan kötött spiperone mennyiségét 50%-kal csökkenti.

VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK A vizsgálati eredmények a következő táblázatban láthatók:

	In vivő A sztereotípiák	In vitro
aktivitás	A hiper- ³H-spipe- rone
A vizs-
gált	csökken-	csökken-	kötés
	tése	tése	blokkolása
vegyület	ED50	Ed₅o	^IC50
Óim	ól/kgi.p.)	(μΐηόΐ/kg i.p.)

(μΐηόΐ)

Ismert:

A	6,5	0,86	1,57
B	2,4	0,11	0,026
Találmány szerinti:		24.10^
IH	26:10-²	10,10-³
IB	4,2.10-²	5.IO-³	ÍO.IO-⁴
1F	5,8.10-²	0,7.10-³	7,10*

Megjegyzések a vizsgálati eredményhez:

A találmány szerinti vegyületek az ismert vizsgált vegyieteknél sokkal jobb antidopamin hatást mutattak mind in vivő, mind in vitro. Az apomorfinnal patkányokban indukált sztereotipiák gátlását illetően hatásuk 50 — 150-szer bizonyult jobbnak az ismert, vizsgált vegyületekénél. Emellett az apomorfin-indukált hiperaktivitást blokkoló ED50 dózis és a sztereotipiákat blokkoló ED50 dózis között nagy a különbség, ami a specifikus dopamin neuronokra gyakorolt meglehetősen szelektív hatásra utal. Ezek: a tulajdonságok a technika állásához tartozó vegyületek ismeretében nem voltak várhatók.

A receptor kötődés in vitro tanulmányozása bizonyítja a találmány szerinti vegyületek in vivő talált nagy hatását. A találmány szerinti vegyületeknek a patkány agy sztriatalis preparátumaiban a ³H-spiperone-t helyettesítő hatékonysága sokkal nagyobb, mint a vizsgált, ismert vegyülefeké.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az 1 általános képletű vegyületek — ebben a képletben

Z¹ hidroxilcsoportot, aminocsoportot, vagy OR¹ általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹ 14 — 18 szénatomos alkil-karbonil-csoport:

Z² 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport;

-131

HU 198684 Β

Z³ hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -OR* általános képletű csoport, amelyben R*’ 1 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos trifluoralkil-csoport;

R³ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal vagy trifluormetil-csoportta! helyctteítelt fenilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Ζ*, Ζ², Z³ és R² jelentése a fenti, és a -CO-X¹ általános képletű csoport olyan reakcióképes csoport, amely aminocsoporttal atnidmolekularcsz kialakítására képes, előnyösen ha logénatom - egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R³ jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) egy’ IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R^{2 71}, Z² és Z³ jelentése a fenti - egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R³ jelentése a tárgyi körben megadott és X² kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, vagy

c) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R², R³ és Z² jelentése a tárgyi körben megadott, Z¹ és/vagy Z³ a végtermék hidroxilcsoportjainak megfelelő alkalmasan, előnyösen benzilcsoporttal vagy trialkil-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport — a védőcsoporlo(ka)t eltávolítjuk, vagy

d) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2, R3, ZI és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott, Z3 hidroxilcsoport, egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, Zl„ Z2 és R3 jelentése a fenti és Z3 halogén klór-, bróm- vagy jódalom — vizes közegben kálium- vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, vagy

e) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z¹ és/vagy Z3 aminocsoporl, Z2, Z3, R2 és R3 a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű vegyületet — a képletben Zl és/vagy Z3 nilrocsopot, Z2, Z3, R2 és R3 a tárgyi körben megadott - redukálunk, majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3, Zl, Z2 és Z3 jelentése a tárgyi körben megadott, R2 brómatom vagy klóratom, egy' kapott VIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3, Zl, Z2 és Z3 jelentése a fenti - halogénezőszerrel reagáltatunk, és/vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³, Ζ¹ Z² és Z³ jelentése a tárgyi közben megadott, és R² hidrogénatom, egy X általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3, Zl, Z2 és Z3 jelentése a fenti, és R2 halogén klór-, bróm vagy jódalom — katalitikusán redukálunk, és/vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z² és/vagy Z³ hidrcxilcsoport, Z¹, R²és R³ a tárgyi körben megadott, egy kapott olyan I általános képletű vegyületről, amelynek képletében Z² és/vagy Z³alkoxicsoport, az alkilcsoportot eltávolítjuk, és/vagy olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben Z¹ és/vagy Z³ -OR¹, illetvén OR*’ általános képletfl csoport, R¹, illetve R¹’ a tárgyi kör szerinti, Z², R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — egy kapott VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R² és R³ jelentése a fenti, Z¹ és/vay Z³ hidroxilcsoport egy Xí általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R¹, illetve R¹’ jelentése a tárgyi körben megadott és X³ kilépő csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.30.)
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IA általános képletű vegyületek — ebben a képletben

A³ hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport,

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos trifluor-alkil-csoport,

A¹ hidrogénatom vagy 14-17 szénatomos alkanoilcsoport,

A² metil- vagy etílesoport,

R³ hidrogénalom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.01.30.)
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2-hidroxi5,6-dimetoxi-benzamid, N-[(l -etil-2-pirrolidiniI)-metil]-3-klór-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid, N-((l-alIil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid, N-J(l-benzil-2pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzamid, N-[( 1 -elil-2-pirrolidinil)-metilJ-2hidroxi-3-etil-5,6-dimetoxi-benzamid vagy N-[( 1etiI-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-2-hexadekanoil-5,6-dimetoxi-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.01.30.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IA’ általános képletű vegyületek — ebben a képletben

A³ hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szén14

-141

HU 198684 Β atomos alkilcsoport vagy kevcs szénatomos trifluor-alkilcsoport,

A^1, kevés szénatomos alkanoilcsoport,

A² metil- vagy etilcsoport,

R³ hidrogénalom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2 — 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómalommal vagy trifluor-metíl-csoporttal helyettesített fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.01.30.)
5, Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet — Z¹, Z², Z³, R² és R³ a fenti — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy optikai izomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, töltő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré kikészítjük. (Elsőbbsége: 1985.01.30.)
6. Eljárás az I általános képletű vegyületek ebben a képletben

Z¹ hidroxilcsoportot vagy -OR¹ általános képletű csoportot jelent, amelyen R¹ 14-16 szénatomos alkil-karbonil-csoport;

Z² 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport;

Z³ hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport,

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos trifluoralkil-csoport;

R³ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben flur-, klór-, brómalommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületei - ebben a képletben Z¹, Z², Z³ és R² jelentése a fenti, és a -CO-X¹ általános képletű csoport olyan reakcióképes csoport, amely aminocsoporttal amid, molekularész kialakítására képes, előnyösen halogénatom — egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R³ jelentése a fenti vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R², Z¹, Z² és Z³ jelentése a fenti - egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R³ jelentése a tárgyi körben megadott és X² kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R², R³ és Z^jelentése a tárgyi körben megadott, Z¹ és/vagy Z³ hidroxilcsoport, egy VI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R², R³ és Z² jelentése a tárgyi körben megadott, Z¹ és/vagy Z³ a végtermék hidroxilcsoportjainak megfelelő alkalmasan, előnyösen benzilcsoporttal vagy trialkil-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport — védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy

d) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R², R³ Z¹ és Z² jelentése a tárgyi körben megadott, Z³ hidroxilcsoport, egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R², Z¹, Z² és R³ jelentése a fenti és Z³ halogén klór-, bróm- vagy jódatom — vizes közegben kálium- vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, vagy

e) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására. amelyek képletében Z³ aminocsoport, Z², Z , R² és R³ a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű vegyületet — a képletben Z³ nitrocsoport, Z², Z¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³, Z¹, Z² és Z³ jelentése a tárgyi körben megadott, R² brómatom vagy klóratom, egy kapott Vili általános képletű vegyületet — ebben a képletben R³, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fenti - halogénezőszerrel reagáltatunk, és/vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³, Z^l, Z² és Z³ jelentése a tárgyi körben megadott, és R² hidrogénatom, egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben R³, Z¹, Z² és Z³ jelentése a fenti, és R² halogén klór-, bróm- vagy jódatom — katalitikusán redukálunk, és/vagy olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z² és/vagy Z³ hidroxilcsoport, Z¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott, egy kapott olyan I általános képletű vegyületről, amelynek képletében Z² és/vagy Z³ alkoxicsoport, az alkilcsoportot eltávolítjuk, és/vagy olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z¹ -OR¹ általános képletű csoport, R¹ a tárgyi kör szerinti, Z², R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — egy kapott VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R² és R³ jelentése a fenti, Z¹ hidroxilcsoport — egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott és X³ kilépő csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984,01.31.)