JPS60178859A - オキシサリチルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオキシ置換サリチルアミドの新規で薬理学的に
活性な誘導体、中間体およびそれらの製造法、オキシサ
リチルアミド誘導体を官有する薬学的組成物およびそれ
らの薬理学的な使用方法に関する。

本発明の目的は脳におけるドパミン受答体を遮＃するた
め妊有用な置換されたベンズアミド神経弛緩剤を提供す
ることである。そのような物質は嘔吐、不安な状態、精
神身体疾患および梢佇病的状態たとえば精神分裂症およ
び抑うつ症、アルコールに関係のおる疾患、錯乱状態お
よび初老の睡眠障害を治療するのにイＩ用であろう。

式 を有するレモキシプリド（Ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ　ｓ
米国籍ｒＦ第４．２３２，０６７号明細−Ｕ）は最近開
発された抗ａ神病剤でめる。この化合物はラットのアポ
モルフイン症候群に対するＭ幼な拮抗物置でめるとｈ己
載ざノ′している。

ヨーロッパ爵ｄＦ出顧第６０２３５号１月雅沓にはラッ
トのアポモルフイン症候群に対する１効な阻−寄角すで
めるとｈ己載されているベンズアミド訪４導体が開示さ
れてνシ、これらのうちでは特に式の化合物がりげられ
る。

米国特許第４，２３２，０３７号およびヨーロッパ特許
出願第６０２３５号谷明細曹の化合物は本発明の化合物
よシも弱い抗ドパミン作用しか有しない。

本発明は式 〔ただし式中、ｚｌ、ｚ２またはｚ６であるｚｌは同一
または異な）て０Ｈ１０Ｒ１（ただし式中、Ｒ１はホル
ミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはモノ
またはジアルキルカルバモイル丞である）　、ＮＲ２、
ＮＲ２ｓ　ＮＨＲ’　ｓ　ＳＨｓ　ＳＲ”ｂ”よひ０Ｒ
４（ただし式中、Ｈ４は低級アルキル基で必る）から選
ばれ、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
トリフルオロアルキル基であシ、Ｒ６は水素原子、低級
アルキル基、アルクニル基、アルキニル基またｔよフェ
ニル基（ソのフェニル基は場合によりオルト、メタまた
はパラ位において１個または数個の弗素、塩素、臭累、
トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたは
エトキシによジ置換されていてもよく、また機会によ）
メチレンジオキシによジ置換されていてもよい）でのる
が、ただしｚｌ、ｚｌ２よひｚ３のうちの少なくとも１
個は基０１（４であるものとし、そしてさらＶＣＺ２刀
ＥＱ）ｌまたはＮＲ２でめる場合にはｚ１５ｚ　ＮＲ’
４　、ＮＨＲ４、ＳＨ１ＳＲ４またはＯＲ４でめるもの
とする〕の化合物またはそれらの生理学的に許容しうる
塩または光学異注棒に関する。

そのような化合物は有用な治バＣ上の特性合有し、特に
それらは上記で論議されたような当菜における従来の化
合物よシも強力な抗ドーパミン作用全Ｍし、そしてまた
−ｆ：れらは架剤によ）ｄ兄さｎる錐体外路への副作用
とは一層ノ１４（関係であることが見い出された。

従って本発明により嘔吐、不安状態、　イ’ｌｐＰ牙体
戻患たとえば１イおよび十二指腸の潰ｊ０および＄ｔＨ
’Ｐ病的状悪たとえば精神分裂症および抑うつ症、アル
コールＫ　１ｊｉＪ係のある伏忌、錯乱状態およびｆ／
Ｉ老の＋ｌ！Ｉ！ｍ嘩台を治鍬ターるのＶこ市川でのる
化合９勿υよひその生理学的Ｖこ許容しうる塩が提供δ
れる。

式■のハロゲン原子は塩素、臭果、弗素および大系原子
金言む。

式ｌの低級アルキル泰ｖよ１〜４個の炭Ａ原子をＭする
ｕｉｔ鎖状葦たは分蚊駅状のアルキル基たとえはメチル
、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、
θ−ブチル、イソブチルおよび第３級ブチルである。

式Ｉの低級トリフルオロアルキル基ハ基Ｆ３Ｃ（ＯＨ２
）Ｑ−Ｃただし式中、ｎは０．１または２でめる）であ
る。

式Ｉのアルケニル基は２〜６個の炭素原子および１個の
二重結合を育する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖た
とえばビニル、アリルまたはイソプロにニルである。

式Ｉのフルキニル基は２〜６１１４の炭素原子および１
個の三Ｍｃ結合を有する炭化水素鎖すなわち一〇−＝Ｏ
Ｈ５、−０Ｈ２−０ミＯＨ３および一０ｗｎ０　ＯＨ５
でめる。

式ｌのアシル基はアルキル−ＣＯ−（ただし式中、アル
キル基は１〜１７１１Ｉ！ｉｌの炭素原子好ましくは１
〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水ｇ鎖である）である。

式Ｉのアルコキシカルボニル基はアルキル−０−ａＯ（
ただし式中、アルキル基は上ｇＱに定義されたような１
〜１７個の炭素原子好ましくは１〜１５個の炭素原子を
Ｍする炭化水素鎖である）である。

式１の七ノアルキル力ルパモイル基は基アルキル−ＮＨ
−Ｃｏ−（ただし式中、アルキル基は上記に定義された
ような１〜１７個の炭素原子、好ましくは１〜１５個の
炭素原子を有する炭化水素鎖である）でりる。

式■のジアルキルカルバモイル基は基 アルキル値開−または異なシてそれぞれ上記に定義され
たような１〜１７個の炭素原子、好ましくは１〜１５Ｉ
ｉＩ！ｉＩの炭素原子ヶ有する炭化水素鎖である）であ
る。

式Ｉのメチレンジオキシ？有する置換されたフェニルは
基 である。

以下の式ＩＡ 〔ただし式中　ＡＭは水系原子またに低級アルキル基で
めυ、Ｒ２は水系原子、）・ロゲン原子、低級アルキル
基または低級トリフルオロアルキル基であシ、２は酸素
、硫黄、窒業およびアルキルで１ｄ換された室巣から選
ばれた基でりシ、ＡＩは水嵩原子、低級アルキル基、ホ
ルミルシル基、アルコキシカルボニル基またはモノ−ま
たはジ−アルキルカルバモイル基でａ９、ｈ２はメチル
またはエチル基であシ，Ｒ５は水Ａ原子、低級アルキル
基、アルケニル基、アルキニルｉｔたはフェニル基（−
１１−０フェニル基ｆ′Ｊ．場合によタオルト、メタま
たは）々う位において１蘭または数個の弗素、塩巣、臭
累、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシま
たはエトキシによ多置換さ九ていてもよく，′ｉた場合
によう“メチレンジオキシによシ置侠されていてもよい
〕でめる〕の化合物またはその生８！学的に許容しうる
塩またｅよ光字異注坏は本う６ヅ」の−政的臓囲内に含
まれる。

本発明の好ましい化合物群は式Ｉにおいてａ）ｚｌ、ｚ
２オよヒｚ５がＯＨ　％ＯＭｅ　ｔＯＪｆｌｔ　ｓＯ　
−　７シ／Ｉ／　％　ＮＨ２　、　ＮＨＭｅ　、　ＮＨ
１！ｉｔ　％ｋＪＭｅ２およびＮｇｔ２でりるが、た７
ヒし１１固または数１同のｚｌ、ｚ２およびｚ６はＯＭ
ｅまたはｏｇｔでめるものとしＲ２が０４　ｓ　Ｂｒ　
％エ％Ｍｅ％Ｂｔ％Ｐｒであり、Ｒ５が水素ｔメチル、
エチル、ビニル、エチニルまたは置換されたフェニル基
でわるか、または ｂ）ｚｌ、ｚｌオよびｚ５がＯＨ、ＯＭ（３，０Ｆ；ｔ
　、Ｏ−７シルおよびＮＲ２であるが、ただし１個“ま
たは舷個の２１はＯＭｅまたはＱｕｉｔであるものとし
、Ｒ２がＯ４％Ｂｒ％ｇｔ％Ｐｒであり　Ｒ５がａ）に
おけると同様であるか、または ｃ）　Ｚ’、Ｚ２：ｂ−よびｚ３がＯＨ、ＯＭｅおよび
Ｏ−アシルでりるがただし１個または数個の２はＯＭｅ
でめるものとし、Ｒ２がａｔ　ｈ　Ｂｒ％ｇｔ％Ｐｒで
りり、Ｒ５がメチル、エチル、ビニルまたは匝侯された
フェニルで必るか、または ｄ）　ＺｌがＯＨまたは０−アシルであｆ）、ｚ２およ
びｚ５がＯＭｅであＪ）、Ｒ２が０１　％　Ｂｒ　ｓ　
Ｅｔ　ｓ　Ｐｒでメジ、Ｒ５かメチルまたはビニルであ
り、且つピロリジン環の配置がＳ（シエスター）である
か、またはフェニルマタはノセラーノーロゲン置侠フェ
ニルでめシ且つピロリジン環の配置がＲ（レクタス）で
ある場合に得られる。

特に好ましい化合物は以下の化合物でらる。

本発明のｔｊ′ｒ親な化合物は合成によシ得られる（＋
）−形および（−ツー形のラセミ混合物として治ガズ上
使用することができる。そｉｔ　ｃ）にまた対応する鋭
揮典注坏に分割することもでき１治療に２いてその鏡像
異性体を同僚に使用することもできる。上記の（＋ノー
および（＝Ｊ−形はまた対応する鋭慮異注形２−１ミノ
メチルピロリジン綽専体全安息香融と反応させることに
より僧られる。

本発明の化合物は遊離ｌａｍまたはで１１．らの無襠性
のｒ波との頃の形態で投与することができる。

これらの塩の数４ゴ・の典型的な例は臭化水素酸塩、塩
赦塩、燐蹴騙、懺皺塩、スルホン数基、スルファミン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン！ｉＡ％ｒ目石叡鳩
および酔ば塩で必る。

臨床的夾除において本能側の化酋切μ通當榮学的に１ｚ
ｌ−谷しりる指体とともに遊離塩基としてかまたは粟学
的に許容し９る無毒性の皺付７Ｊｌ］　ｉｎたとえは臭
化水素ば塩１塩酸塩を澗ば塩−硫酸塩、スルホンば塩、
スルファミン酸塩、くえん１波塩、乳酸塩、マレイン１
払酒石ば塩−酢は埴などとして清註戚分金言Ｍする業学
的製剤の形態で経口的にか、直腸にかまたは注射によシ
投与されるであろう。従って本発明の新規な化合物に関
連のある用語には一般的であれ特定的であれ、そのよう
な用語が（たとえば特定の來施例において）使用されて
いる文脈がその広い概念と矛盾しない限シ、遊離のアミ
ンＩＡ基および遊離塩基の酸付加塩の両方が宮まれるも
のとする。

担体は同体状、牛固体状または液体状の希釈剤またはカ
プセルでめってもよい。これらの薬学的製剤は本発明の
もう一つの囲を構成する。

通常活性物質は製剤の０６１〜９９重に％をイｉ４成し
１さら＆Ｃ％Ｃ約定は注射用製剤の機会０，５〜２０重
量％を、そして経口投与に適当な製造の場合２〜５０点
重％を構成するでろろう。

本＠明の化合物七言有する楽学的装創を経口適用のため
の槃を単位形感でｉ造するためには、選ばれた化合物ケ
固体状の粉末担体たとえば乳糖、蔗糖ヘンルビトール、
マンニトール、ｉ投粉たとえばじゃがいも殿粉、とうも
ろこしｈａ粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体
またはゼラチン、および潤滑剤たとえばステアリンはマ
グネシウム、ステアリン戚カルシウム、ポリエチレング
リコールワックスなど色混合し、つぎに圧縮して錠剤全
生成することができる。被覆制剤が必要な場合には上記
のようにして製造された錠剤芯を７ヒとえばアラビアゴ
ム、ゼラチン、タルク、二ば化チタ／７よど全Ｊ竹する
碇厚な４浴液で被核することができる。

別法としては容易に憚兄するＭ機俗界または有機済課の
混合ｌＩグに浴屏したノツカーで錠剤全被覆することが
できる。個々の活性物質またけ異なった層の活性化合物
を含有する鈑ｈすを容易に区別するためにこれらのコー
ティングに染料を加えることができる。

ゼラチンおよびたとえばグリセロールｔｙｆ有する軟質
ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）！たは同様
の密封カプセルを製造するためには活性物質全植物油と
混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは固体状
粉末指体たとえば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニト
ール、殿粉（たとえばじゃがいも殿粉、とうもろこし殿
粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼ
ラチンとともに活８：物質の頼枚をざ有することができ
る。

置場適用のための楽ｉ年位は中性脂肪基剤と混合して活
性物質を含有する全列の形態でか、または植物油または
ノぞラフイン油と混合して活性物質をき有するセラチン
直Ｊ揚カプセルの形態で製造することができる。

経口適用のための液体製剤はシロップ剤または１１１！
濁物たとえば本明細書中に記載された活性１３２＋質全
約０，２〜２０重麓％淀有しｔ残シが糖およびエタノー
ル−水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混
合物である陪欣の／１６　ＡＭであってもよい。場合に
よシそのような液体製剤は層色剤、香味剤、サッカリン
および娘化剤としてのカルボキシメチルセルロース全含
有することができる。

注射によシ非経ロ的に適用するための浴７便は好ましく
は約０．５〜約１０嵐殖％の一度で活性′？Ｉ）ｘの楽
宇的に計容しうる水溶性の基金ざむ水性浴液として製造
することができる。これらの浴液はまた女定刑および／
または稜備剤會含有することもでき、そしてイ迩々の楽
麓年位のアンプルとして便オリに徒供することかできる
。

式Ｉ（ただし式中、Ｒ１はアシル基、アルコキシカルボ
ニル４またはモノ−またはジアルキルカルバモイル基で
ある）の化合物は有利には持続放出作用すなわち蓄植作
用を得るために筋肉同投与するように点図された楽学的
製剤として使用することができる。

本発明の化付物金鎗口投与するのに適当な１日あた９の
投与斌は１〜５０＃ｖ好゛ましくは５〜２０口ｇで必る
。

本発明の化合物はつぎの方法のうちの１つによ＃）得る
ことができる。

Ａ０式 〔ただし式中、ｚｌ、ｚ２またはｚ６でめるｚｌは同一
または異なシてＯＨ，０Ｒ１（ただし式中、Ｒ１はホル
ミル基ｔアシル基、アルコキシカルボニル基またはモノ
またはジアルキルカルバモイル基Ｔ　６　ル）　、ＮＲ
２、ＮＲ２、ＮＨＲ’　％　ＳＨ％　ＳＲ’および０Ｒ
４（ただし式中％Ｒ４Ｕ低級アルキル基である）から選
ばれ、Ｒ２は水拭ｔハロゲン、低級アルキルまたは低級
トリフルオロアルキル基であり・静は水素原子、低級ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニル
基（そのフェニル基は場合によジオルト、メタまたはパ
ラ位において１個または数個の弗素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエト
キシにより１ｒｆｆｉ！されていてもよく１また場合に
よジメチレンジオキシにょ夛置俣式れていてもよい）で
あるが、ただしｚｌ、ｚ２およびｚ５のうちの少なくと
も１個は基０ｆｔ４であるものとし、そしてさらにｚ２
がＯＨまたはＮＲ２である場合にはｚｌはＮＲ２、ＮＨ
Ｒ４％　ＳＨ％　ＳＲ４またはＯＲ４でるるものとする
〕の化合物は式 （ただし式中、ｚｌ、ｚ２、ｚ５およびＲ２は上記処与
えられた定義を偶し、そして−ａｏｘｔはアミノ基と反
応してアミド基を生成）゛ることができる反応性の基で
ある）の化合物を式 ％式％［） （ただし式中、Ｒ５は上記に与えられた定：ａを翁する
）の化合物またはその反応注紡尋坏と反応きせることに
よシ得られる。

その反応は迩尚な溶媒たとえばジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエン中で
一２０℃からその反応混合物の沸点までで行われる。生
成するアミンは檻として＃Ｌ艦することかで＠たとえば
ｐ過により回収される。別法としては得られたアミンは
通常の技術を使用してたとえば水性アンモニアまたは水
酸化ナトリウム溶液を加えｔそして１氷俗界で抽出する
ことにより遊離塩基に変換することができる。

アシル化基−００−ＸＩ　ＶＣおけるＸｌはハロゲン基
たとえば塩素または臭素、無機酸またはそれらのエステ
ルとの混合ｔ！ｌ無水物たとえばフェニルホスフェート
、チオ基、４機残基、またはカップリング剤と組合わせ
た場合のヒドロキシ基または反応性のアミン肪４坏での
ってもよい。

Ｍ磯残基は反応性の威ｄ纏体を生成゛Ｔることができる
基をぜひ。これらはＩＩ旨肪涙エステルたトエハメチル
、エチル、シアノメチルまたはメトキシメチルエステル
、Ｎ−ヒドロキシイミドエステルまたは直侠されている
かまたは置換されていない芳香族エステル、アシルニト
リル、アシルアジド、対称酸無水物、混合酸無水物、ま
たはアゾリドたとえばトリアゾリド、テトラゾリドまた
はイミダゾリドであることができる。

本発明によれば上記の環状アミンの反応性−導体として
つき゛の化合物を使用することができる。

アミンおよび燐の塩化物、オキシ塩化燐、ジアルキル、
ジアリールまたは。−フェニレンクロロホスファイトま
たはアルキルまたはアリールジクロロホスファイトとの
反応生成物、葦たはアミンのインチオシアネートまたは
イソシアネート。上記の反応ａ誘導体は反応の場でかま
たは前もって単離したのちＶＣ戚と反応させることがで
きる。

また鰯合剤たとえば四塩化けい素、ｆｅｄ化胸、ホスフ
ィンまたはヘキサメチルホスホラストリアミドブ２ス四
ハロゲン化炭素、ジフェニルホスフアイ）％Ｎ−エトキ
７カルボニルー２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン、四塩化チタン、またはカルボジイミドたとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミダゾールまた
はジエテルジアゾジカルボキシレートのｎ在下でｔＬ離
の酸および遊山のアミンを反応させることもでさる。

３０式１（ただし式中、Ｒ２およびＲ６はＡで定躾され
たとおシでりシ１そしてｚｌ、ｚｌおよびｚ５は同一ま
たは異なシてＯＨ、（ｌＲ１およびＯＲ４から選ばれる
）の化合物は式 （ｆｃりり、式中、Ｒ２、ｚｌ　、ｚｌおよびｚｅｉｄ
上日己に与えられた定ｔＡを壱する）の化合′＋ｌＩＪ
’ｉｊ”式％式％ （ただし式中、Ｒ５はＡで与えられた定Ｍ’に有しｔそ
してＸ２は脱離基たとえ１１：、＠素、臭素、スルフェ
ート、ホスフェート、ベンゼンスルホネートｔたはトル
エンスルホネートで必る）の化合物でＮ−置換すること
によシ得られる。

その反応は適当な溶媒たとえばアセトン、アルコール、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中塩基たとえば水ｒ投化ナトリウムま
たは炭酸カリウムの存在下０〜１００℃で反応成分を処
理することにより行うことができる。

Ｃ０式１（ＡＫおけると同様の定義をＭするが、ただし
ｚｌ、ｚｌおよびｚ６のうちの１つはＮＲ２でめシ、他
は０１（、Ｏｆ＜１　、ＯＲ４またはＳＲ４で必るもの
とする）の化合物は式 （ただし式中、Ｒ２およびＲ６はＡで与えられた定義を
有し、ｚｌ、ｚｌおよびｚ３のうちの１つはＮｏ２で６
Ｄ、そして他の基はＯＨ、ＯＲＩ　、ＯＲ４ｔ＆はＥＩ
Ｒ４である）の化合物を還元することにょシ得られる。

その還元は接ノ独的水素趨加（Ｒ２はハロゲンではない
）によるが、またはアンモニア中休Ｉ＃第−献・７水和
物で処理することにょシ行われる。

９０式１（ただし式中％２１％ｚ２またはｚ５は同一ま
たは異な’）　”’Ｃ、ＯＨオよびＯＲ４、ＮＲ２、ｋ
ｉＲ４、ＮＨＲ４，８ＨおよびＳＲ４から選ばれ、そし
てＲ２およびＲ５はＡで定咲されたとおｐである）の化
合物は式（ただし式中％　Ｒ２、Ｒ’　％　Ｚ’　、Ｚ
２ｉ？よびｚ６は上記に与えられた屋”Ａ’ｆ：’Ｍす
る）の化合物を還元することによシ得られる。

立体障害かめ一１′シ大さくないアミド基に作用する適
当な還元剤はａ）水素化アルミニウムリチウムおよびそ
のアルコギシ錯体％　ｂ）遷移金ｊＡ頃または塩化アル
ミニウムまたは三弗化硼素またｅよオ午／塩化胸祉たは
カルボン峨たとえば酸１談およびトリフルオロ酊ばを添
加した水素化硼素ナトリウム、Ｃ）ジボランである。

その反応は好ましくはアルキルエーテルだと、ｔ（４ジ
エチルエーテル グライム、ＴＪ（Ｆ，ジオキサン中Ｑ℃からその反応混
盆吻の還流温度゛までの温度で行われる。

８０式１（Ａの場合と同様の定義を有するが、ただしＺ
ｌ、Ｚ２およびｚ５のうちの１個または２個はヒドロキ
シ基であるものとする）の化合物は式 （ただし式中ｓＲ２％Ｒ５％Ｚ１　ｓｚ２　オよびｚ３
は上記の定義金屑するが、ただしｚｌ、ｚｌおよびｚ５
は生成物中のヒドロキシ基に相当する適当に保護された
フェノ−／１．−基でりるものとすゐ）の化合物から保
ｄｌ基を除去することによシ得られる。

生成物において２２＝２５−ＯＨである場合、適当な標
準的フェノールの保護基はたとえばトリメチルシリル、
　第３Ｍブチルジメチルシリルラヒドロピラニル、ベン
ジル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、メチ
ルチオメチル、脂肪族または芳香族エステル、炭酸エス
テルまたは束状アセタール、ケタールまたはエステル基
であることができる。保護基は標準的な操作によ＃）除
去することができる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅθｎｅ著ｌＰｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐθｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪｗ１１ｅｙ発行、ニュー：ｌ−り
、１９８１年第８７〜１１６頁を参照）。

特殊な形の保護基はｚｌまたはｚｌがアルコキシである
ことにより代表される。

たとえば式１（Ａにおけると同様の定義を有するが、た
だしｚｌまたはｚｌはヒドロキシで必シ、残ｆｉ　）Ｚ
ｉはＯＨ　、　ＯＲ４　、ＮＨ２　、Ｎ弓、ＮＨｆ１４
またはＳＲ４であるものとする）の化合物は式（　ｆｃ
りり，式中％Ｒ２　、ＲＡ　、Ｚｌ　、Ｚ２　オよびｚ
３は上ｎｄの定義をイ１ｊ′るが、ただしｚｌまたはｚ
ｌはＯＲ４であるものとづ゛る）の化合物を脱アルキル
化することにより得られ、その反応で対応するヒドロキ
シ化合物が生成する。

適当な試呆はグレンステッド酸（ＨＢｒ　、　ＨＩ）、
ルイスｍ　（ＡｔＯ４　、ＡｔＢｒ５　％　Ａｔ工５　
、ＨＢｒ５　％　ＢＣｌ２、９−ブロモ−９−ボラビシ
クロＣ３．３．０）ノナン、ＮａＢＨ４／工２）％求核
試薬（ナトリウムエタンチオレート１ナトリウムフェニ
ルメタンセレルート）および他の試染（ヨードトリメチ
ルシラン〕でるる。

ブレンステッドばとの反応は好゛筐しくけ共俗界たとえ
ば酢＝ｔｖｅ用いてか、または相聞移送触媒の存在ド篩
められた温夏で行われる。ルイス酸との反応は還流して
いるベンゼンまたは二硫化炭巣中で（ハロゲン化アルミ
ニウム）、ソシてまたジクロロメタンのようなハロゲン
化された溶媒中−７５℃〜２５℃で（ハロゲン化硼索〕
行うことができる。ジメチルホルムアミド中での晶めら
れた温度は核試薬に対して適当である。

ｙ．式１（Ａの場合と同様の定晩盆Ｍするが、ただしＲ
２はＢｒまたはａｔであるものとする〕の化合物は式 （ただし式中％Ｒ３　、Ｚｌ　、Ｚ２　２−よびｚ６は
上ｄ己ニ与えられた足候茫羽゛する）の化曾吻をハロゲ
ン化Ａｌｌ　ｆｃ　トＬ　ｕハロゲン、スルフリルクロ
リド（好ましくはスルフリルクロリド）またはハロゲン
ジオキサン錯体と反応させることにょ）得られる。

塩素化は出宛化合物金ルイス識触媒とともにかまたはそ
れを１手わずに塩Ａを月Ｊいてが１筐たは適当な溶媒た
とえはクロロホルム、ニトロベンゼン９喰触媒の存在下
でスル７リルクロリドヘＨＯＯ１％Ｎ−クロロアミドを
用いて処理することによジ行われる。

”Ａ氷化はルイス酸触媒とともにかまたはそれを伴わず
に、！Ａ系勿用いて行われるか、または臭素化は酢ば中
塩基たとえばΔ′ト戚ナナトリウム存在下でか、または
臭素、ジオキサン錯体を使用することにより行われる。

他の試薬特にＨＯＢｒおよびＮ−ブロモアミド特にムー
プロモサクシンイミドはば触媒とともに使用することか
でさる。

００式１（Ａの場合と同様の定義を有するが、ただしｚ
ｌおよび／またはｚ２はＯＲ４、ＮＲ２またはＳＲ４で
あるものとする）の化合物は式（ただし式中、Ｒ２，Ｚ
ｌ、Ｚ２およびＲ６は上記に与えられた定義を有し、そ
してハロゲンはたとえばａｔ％Ｂｒまたは工である）の
化合物を水性媒質（４たとえばＤＭＳＯ中の水）中水α
化カリウムまたは水酸化ナトリウムと反応させることに
よシ得られる。

その反応は青銅（ａｏｐｐθｒ　ｂｒｏｎｚθ）または
硫酸銅の存在下水中で且つ１００℃で行うことができる
。

Ｈ９式１（Ａの場合と同様の定義をイｆ−ｒるがまただ
しＲ２は水Ａ原子であるものとする〕の化合物は式 （ただし式中、Ｒ’ｓＺ’　５Ｚ２ｈよヒｚ３は上記に
与えられた定義τ有し、そしてハロゲンＱよたとえばａ
ｔ％Ｂｒまたは工である）の化合物を接触的に氷菓添加
することにょシ得られる。

その反応ｅよ適当な溶媒たとえばメタノール、エタノー
ル中で行われる。

工・　式１（ただし少なくとも１個のｚｉはＯＲ１で必
ムでして残シのｚｉはＯＲ４、Ｎ弓またはＥＩＲ４であ
シ、そしてＲ２およびＲ６の定義はＡの場合と同僚であ
る）の化合物は式 （たたし式中、Ｍ２およびＲ５は上記の定義をＭし、そ
してｚｌは上記と同様に定義されるが、ただし最終生成
物においてＯＲ１で必るｚｌは出兄物員においてＯＨで
めるものとする）の化合物を浴Ｍｋ用いずにかまたｔ、
Ｊ：適当な溶媒たとえばベンゼアまたはクロロホルム中
で姻合にょシ赦触＃、（たとえばトリフルオロ酢酸また
は硫酸）音用いてかまたは溶媒および／盪たは触媒とし
て第６級アミンを使用して式 （ただし式中、Ｒ１は上Ｖ己に与えられた定義金イ］し
、そしてＸ６は適当な脱離基たとえばハロゲン（ａｔ　
ｓ　Ｂｒ　）％アシルオキシ、アジドまたはアゾリドで
ある）の化合物と反応させることによ！ｌｌｌ得られる
。

Ｒ１がモノアルキルカルバモイルで必る場合には、その
反応はまたインシアネー）ｆ用いて付うこともできる。

式 〔ただし式中、ｚｌ、ｚ２址たはｚ３でりるｚｌは同一
゛または異なシてＯＨ，０Ｒ１（ただし式中、Ｒ１はホ
ルミ／ＬＭｓアシル基、アルコキシカルボニル基または
七ノーまたはジアルキルカルバモイル基でろる）　、Ｎ
ｋ１２　ｓ　ＮＲ２、ＩＩ（Ｒ’　、８Ｈ％ＳＲ４およ
び０Ｒ４（ただし式中、Ｒ４は低級アルキル基でめる）
から選ばれ、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は低級トリフルオロアルキル基であるが、ただしｚｌ、
ｚ２およびｚ３のうちの少なくとも１個は基ＯＲ４でめ
るものとし、そしてさらにｚ２が０Ｈ−ｉたはＨＨ２テ
、６ル場合には、ｚｌはＮ弓、ＮＨＲ４，８１（、ＳＲ
４ま）ζはＯＲ４でりるものとする〕の化合物はＡ法に
よシ本発明の化合物を製造するのに有用な中間体でるる
。

式 （ただし式中％Ａ５は水素原子または低級アルキル基で
あり、Ｒ２は水系原子、）・ロゲン原子、低級アルキル
基または低級トリフルオロアルキル基であり、２は酸素
、硫黄、４累およびアルキルで置換された窒素から選ば
れた基で必シ、ＡＩは水素原子、低級アルキル基、ホル
ミル基、アシル基１アルコキ７力ルボニル基またはモノ
−またはジアルキルカルバモイル基であｆ）、ｐ、２は
メチルまたはエチル基である）の化合物は式■の化合物
群の中の小群である。

式Ｉ（ただし式中、ｚｌ、ｚ２およびｚ６のうちの１個
、２個または５個は適当に保護さ７′Ｌだフェノール基
でめる）の化合物はＥ法によシ本発明の保護された化合
物を製盾するだめの有用な中間体である。

式 〔ただし式中、Ａ５は水素原子または低級アルキル基で
めシ、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
ま／こは低級トリフルオロアルキル基であＬｚｌＪ、Ｉ
酸素、硫黄、窒亮およびアルキルで１１換された窒素〃
・ら選ばれた基であシ、Ａ１′は低級アルキル基であり
、Ａ２はメチルまたはエチル基で必シ、Ｒ３は水素原子
、低級アルキル基、アルケニル抛、アルキニル基′また
はフェニル基（そのフェニル基は場合によｐオルト、メ
タまたはパラ位において１個または数１１ωのす（↓索
、塩素、臭糸、トリフルオロメチル、メチル、エチル、
メトキシまたｅよエトキシにより置侠されているか、ま
たは場合により７メテレンジオキシによシ直侠妊れてい
てもよい〕である〕の化合物は式Ｉの化合物群の中の小
群であシ、本発明の脱アルキル化された化合物？製造す
るための中間体として有用である。

その中間庫はＡ　ＶＣ記載された方法によシ製造される
。

式 （ただし式中、Ｒ２、Ｚｌ、Ｚ２およびｚ６は上記に定
義ぢれたとおシでりる）の中１ｄ１体は１）式 〔ただし式中、Ｒ２は上記に足繞され／ことυシで６　
Ｊ　、Ｚｌ　、Ｚ２　＆−よびｚ６はｏＲ４（７ｔくし
式中％　Ｒ’は上記に定義されたとおシである）でるる
〕の化合物をルイス酸ｌＣとえば三臭化硼素、三塩化硼
素または塩化アルミニウムまたは臭化水素酸で処、Ｌ！
！！するか、 １１）式 ％式％ （ただし式中、Ｒ２は前記に定義されたとおシであるが
、ただしＢｒおよび工ではないものとし、ｚｌ、ｚｌお
よびｚ６はアルコキシ、ジアルキルアミンまたはアルキ
ルチオで必るか、あるいはｚｌ、ｚｌおよびｚ５は適当
に保−された綽尋体たとえばメトキシメチルニーデル、
テトラヒドロピラニルエーテル、第３Ｍ７’）キシカル
ボニルアミンｉたは第６級ブチルカルボニルアミンで６
Ｃ。

反応麦それらの保−基は除去される）の化合安全アルキ
ル−またはアリールリチウムで処理いついで二酸化炭素
と反応させ、そして酸性にするか− １１１）式 ％式％ （ただし式中、ｚｌ、ｚｌおよびｚ５は前記に定義され
たと２９である）の化合物を／１０ゲン、スルフリル／
・ロケ゛ニド（好ましくはスルフリルクロリド することによシ製造され、Ｒ２がハロゲンでりる化合物
が得られる。

実施例　１ ＋ＳＪ　−　（−）−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリ
ジニル）メチルツー６−ブロモ−２．５．６−ドリメト
キシベンズアミドＡ法 トルエン６０ゴ中３−プロモー２．５．６　−　）リメ
トキ７安息香酸（４．５Ｆ、０．０１５モル）の溶液を
６５℃で１時間チオニルクロリド（４．５ｒ。

０、　０　３　８モル）で処理する。溶媒を蒸発させ、
そして残留り勿をクロロホルム２０ｚｍｌＣ７谷解する
。

クロロホルム４０ｄ中（ＳＪ　−　（−Ｊ−２−アミノ
メチル−１−エチルピロリジンの浴故を加える。その温
度は４５℃まで上昇する。０．５時間後に俗媒を１余去
し、そして残留＠に１Ｍ水ＩＮ化ナトリウム１００ｍｌ
で中津０丁な。エーテル３ｘ１００ｍＡ’で抽出し、乾
床し、そして蒸発させると上−の表題化合物５．　８　
？が得られる。ジイソプロピルエーテルから結晶化する
と４．８ｔＣ７９％、ｍ−ｐ−１０６　〜１０７’Ｃ）
がイひられる。ＮＭＲ　：　７．　０　７　ｐｐｍに１
個の芳香緩−重＋＄　−　１　８　６　、３．　８　５
および３．８４ｐｐｒｏに６１１４のメトキシ一点線。

それぞれ１６４．６（７；、１　４　９．　９１５）、
１　４　７．　６＋２７、１　４　５．　９（６Ｊ，　
１　２　ａ　６（ＩＪ、１　１　７、　０（４３および
１１１．１（３ＪＩ）ｐｍＫｏ−１５の一重線。

元素分析（０１７Ｈ２５ＢｒＮ２０４）：０（％）　Ｈ
（％）　Ｎ（吻） 計算値　５０．８８　６．２８　６．９８笑０４１］イ
αＦ　５０．８４　６．２７　６．９６実施例　２ １ｓ）　−　ｔ→−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジ
ニル〕メチル〕−６−クロロ−２．５．６　−　）リメ
トキシベンズアミドＡ法 ６−クロロ−２．５．６　−　）リメトキシ女息査敵２
、５．６　−　）リメトキ７女息ｆ醒５．　Ｏ　ｒ　（
　、（１．０　２４モル）をクロロホルム７　５　ｍｌ
　ＶＣ　１６　ｄし、そして０’ＣｉＣ酎却する。スル
フリルクロリド１．　９　１ｎｔ（０．０２４モル）を
霊泉気流中で加える。この反応ｗＤを２時間攪拌し１そ
して放置して４温まで徐々に昇温せしめる。その反応混
会ｖｌＪ金クロロホルム１００ゴで希釈し、そして水２
　［Ｊ　Ｌ］　ｒｎｌ！で洗浄する。水層をクロロホル
ム５０−で洗浄し、合した有機ハ（全乾燥（硫酸ナトリ
ウム）シ、そして溶媒を蒸発させる。３−クロロ−２，
５，６−トリメトキシ安息香Ｊ５．４Ｍ（９５％、油状
物）が得られる。Ｍｗ：２４６．７゜ （Ｓノー（−１−Ｎ　−（（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチルクー６−クロロ−２，５，６−トリメトキ
シベンズアミド トルエン中６−クロロ−２，５，６−）リメトキシ安息
査＋ｆｆ５．５ｒ（ａ０２３％ル）、ＤＭＦオヨヒテオ
ニルクロリドの溶液を家系気流中５０℃でガスの元止が
止むまで攪拌する。溶媒全蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム１００ゴに溶解し、そして舟びＡ発させる。残留物
全クロロホルム７５ｍ１　Ｋ　ｆｄ　Ｎし、そしてクロ
ロホルム１０ｍ／中（ＳＪ−［−Ｊ　−２−アミノエチ
ル−１−エチルピロリジンの浴数と混合する。この混合
物を室温で６時間（分」半し、つき゛に１Ｍｉ［戚２Ｘ
１００−でｊ出出する。

合した水Ｍ４　’：ｚ　４５　％水酸化ナトリウム（水
柱）でアルカリ性となし、つぎにメチレンクロリド２　
Ｘ　１５０　ｒｎｌで抽出する。合した■磯層？ｉ＝乾
燥（硫酸ナトリウム）シ、そして溶媒を蒸発させる。結
晶１生残留ｍ４．ｌ’（６０％）が倚られる。イソプロ
ピルエーテル５０１．−から古結晶すると表題化合物２
．１ｆ（＋ｎ、ｐ、１１８〜１２０℃、２６％）が得ら
れる。

実施例　６ （ＳＪ−（−Ｊ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］　−２，６，６−ドリメトキシベンズアミ
ドＡ法 ２．５．６−　トリメトキシ安息香設（４，２Ｆ、０．
ＩＪ　２０モル）ｋトルエン（１５０ｍ）中６５℃で１
時間チオニルクロリド（７，ｉＦ、０．０６０モル）？
用いて処理する。溶媒をＡ−２下で除去し、そして残留
物をクロロホルム５０ゴに溶解する。クロロホルム５０
ゴ中の（Ｓ）−（−Ｊ　−Ｎ−エチル−２−７ミノメチ
ルピロリジン（Ａｌｌ、０．０３０モ九）の溶液を加え
、そして４０℃で５０分間攪拌する。水酸化ナトリウム
（２０ｍｌ、２Ｎ）　ｋ加え、有機層を分離し、そして
蒸発させると表題化合物４．５２が得られる。核磁気共
鳴スペクトルの特徴は以下に示される。

ＩＨＮＭＲ（ＯＤＯｔ５）δｐｐｍ　ｓ　６．８７（ｄ
、　ＩＨ）％　６．５８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９、ＩＨｚ
）％　３．８８（８，３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、
３．７８（ｅ、３Ｈ）１３ｏ　ＮＭＲ（ＯＤＯＡ５）δ
ｐｐｍ　、　１６５．６．１５０．２　、１４７．０．
１４６．９．１１４．３．１１３．４．１０６．５実施
例　４ （Ｅｌ）　−（−Ｊ’−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２−ピ
ロリジニル〕メチル〕−３−エチル−２，５，６−ドリ
メトキシペンズアミドＡ法 ３−エチル−２，５，６−）リメトキシ安息香醒Ｃ２，
Ｏｆ、０．００８３モル）ｆｔ触媒としてジメチルホル
ムアミド３滴金含有するトルエン２０ゴ中、５０℃で１
．５時間チオニルクロリド（１，２Ｆ、０．０１０モル
）を用いて処理する。温媒全除去する。粗製の６−ニチ
ルー２．５．６−　）リメトキシベンゾイルクロリドを
′ざ有する残留物全クロロホルム２０’ｍｌＫ＃解し、
そしてクロロホルム２０ゴ中（Ｓ）　−（→−１−エチ
ルー２−アミノメチルピロリジン（１，３ｆ、０．０１
０モル〕の溶液と混合する。

１６時間後にその反応混合物？１ｌ−１Ｎ塩戚２×５０
−で抽出する。水層を６０係水ボ化ナトリウムでアルカ
リ性にする。クロロホルム２　Ｘ　７５　ｒｎｌで抽出
し、乾燥（硫酸ナトリウム）シ、そして溶媒全蒸発させ
ると２．０１が得られる。収率７１％。ｍ、ｐ、−８５
〜８７℃（シ’、　７　ニア’ロピルエーテルから〕。

同名’−一；Ｍ°（ｃ−０，７４、アセトン）。

１５０−ＮＭＲ（ＣＤＯＡ５）　Ｊ１／１６．０（ＯＯ
ＮＨ）、１４９．１（０−２）、１４ａ２（０−６）、
１４４．３（０−５）、１３３．０（０−３）、１２７
．２（０−４）、１１３．８（０−４）（芳香族のシグ
ナルのみ→ｐｐｍ実施例　５ ｆｓＪ−（−Ｊ−Ｎ　−（（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチルクー６−ブロビルー２．５．６−　）リメ
トキシベンズアミド（Ａ法） 実施例４に記載されたようにして３−プロピル−２，５
，６−）リメトキシ安息香酸（２３Ｆ、　０．０９モル
）をチオニルクロリドおよび（２Ｓ）−（−Ｊ　−１−
エチル−２−アミノメチルピロリジンで処理する。収Ｊ
Ａｔ１０．６　ｔ　（３２−Ｉ））、ｍ−ｐ−６Ｂ〜７
０℃（イソプロピルエーテル）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ６５）　：δ６．７５（ｓ、　
ＩＨ）％　６．４０（ｂｓＩＨ）、６．８５（ｓｘ　２
　＝　６Ｈ）％　５．７６　（Ｂ　ｅ　５Ｈ）、０．９
〜３゜８（ｍ、２１Ｈ）ｐｐｍ実施例　６ （■−（＋Ｊ　−Ｎ　−［（１−ベンジル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−６−ブロモ−２，５，６−トリット
キシベンズアミド（Ａ法） 実施例１と同僚にして６−ブロモ−２，５，６−トリメ
トキシベンゾイルクロリド（８ミリ七ノリをジクロロメ
タン１５ｍ１中で（２Ｒ）−１−ベンジル−２−アミノ
メチルピロリジン（６，５ミリモル）と反応させる。浴
出沖」としてイソプロピルエーテル／メタノール／アン
モニア１００：　１０　：　１を用いて１Ｊｉ０２のフ
ラッシュクロマトグラフィーによ＃）４°Ｊ製すると１
．１７ｆ（３９係ンが得られる。

ｍ、ｐ、１　’１２〜１１４℃。（ｆｆ）Ｄ＝＝＋５７
°（ｃ−０，５２、アセトン）。

１Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ１５）　”　ｉ８Ｄ　、６．δ４
　′Ｊ？よびｉ８３ｐｐｍに６個のメトキシ−重線 １５０−ＩＪＭＩで（ａｐｃｚ３　）　：δ１６４．７
（０ＯＮＨ）、１４９．９　、１４７．７．１４６．１
．１６９．３．１２ａ９．１２ａ７．１２ａ３．１２７
．０．１１７．３．１１１．１　（ｙｊｉ！！Ｆｉ　）
　ＰＩ）”１マススペクトルｃＨ工、７０　ｅＶ）：ｚ
Ｍ’ｚ　４６４／４６２（Ｍ、０．１４４／（１１１％
）、１６０（１００％）、９１（５２係）実施例　７ （ＳＪ−（→−Ｎ−Ｃ＜１−エチル−２−ピロリジニル
）メチルクー２−アミノ−３−ブロモ−５，６−シメト
キシベンズアミド（Ａ法） テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１：１）中２−
アミノ−３−ブロモー５．６−ジメト苧シ安息香Ｕ＜０
．９６ｙ、３ミリモル）およびトリエチルアミン（０，
５８ｔａｌ　、４．２ミリモル）の浴故に一２０℃でエ
チルクロロホルメート（０，３２ｍ　、３．４ミリモル
〕を加える。−２ＤＣで４５分Ｕ　攪往したのちジクロ
ロメタンｉｏｙ中（２Ｓ）−（−ノー１−エチル−２−
７ミノメチルピロリジンの溶液全一２０ｃで加える。層
温で３時間撹拌したのちその混合物を水元し、セして０
，５Ｍ塩酸で抽出する。

水相をアルカリ註にし、セしてジクロロメタンで２回抽
出する。乾燥（懺ばナトリウム）し、そして蒸発させる
と祖物質０．４５　Ｆが得られ、それを溶出剤として水
／メタノール／アンモニア４０：６０：０．３′？１：
用いて０１８逆相カラムのクロマトグラフィーによシ梢
製フーると純粋な生成物０．２５ｉ２２％）が油状物と
して・痔られる。

元素分析（０１６Ｈ２４ＢｒＮ３０５）：Ｃ（％）　Ｈ
（％）　Ｎ（％） 計算１厘　４９．７５　６．２６　１０．８８実ｉ４１
］イ＝　４９．９０　６．．５１　１０．６９１Ｈ−Ｍ
Ｒ（０ＤＣｔ５　）　：δ１．１１（ｔ、ＯＨ，）、１
．７〜６，９（多ｉｆ、蒜、１１Ｈ）、６．８０および
３．８２（２個のθ、（ＯＭθ）２）、５．８υ（ｂｓ
ＮＪ）、７．１４（ｓ、４−Ｈ）、７．９（ｂ、ＮＭ）
ｐｐｍ１５Ｃ−ＮＭＲ（ＯＤＯ６５）　：δ１６７．０
　（０ＯＮＨ）、１４ａ１．１４３．７．１４０．９．
１２０．３．１１３．０　、１０４．９（芳香族）　ｐ
ｐｍ実施例　８ （Ｓノー（→−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル
）メチル）−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２．６−シ
メトキシベンズアミドＡ法 ６．５−ジブロモ−２，６−ジメトキシ安息香酸（１０
，Ｏｒ、０．０３６モル）全１０％水酸化ナトリウム２
００ｍ１ＶＣ浴解する。

銅粉１．０１を加え、そしてその混合物を１００℃で６
時間加熱する。耐却したのちその混合物に！ｌＸｍで中
！ＩＩ　Ｌ　、そしてメチレンクロリド２Ｘ２００ｍで
抽出する。乾燥し、そして溶媒を蒸発させると６−ブロ
モ−５−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシ安息香１夜か
ら成る褐色樹脂状物５．５ｆが侍られる。

その残留物全トルエン５０１ｎｔ中６５℃で１時間チオ
ニルクロリド（３，５ｒ、０．０３モル）を用いて処理
する。溶媒全真空下で除去し、そして残留物ヲクロロホ
ルム３０ｒｎｔに溶解する。クロルホルム１５蛇甲（Ｓ
）−（−３−１−エチル−２−アきツメチルピロリジン
の俗ａｔ加え、でしてぞの混合物を６５℃で１時間攪拌
する。水および２Ｎ水酸化ナトリウム２０ＩＲｔ’に加
える。生成物をクロロポルムで抽出し、そしてカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル（メルク社ＩＪＪ　Ｌｉ
ｃｈｒｏｓｏｒｂ）、メチレンクロリド−エタノール−
アンモニア、９０二９：１）に付す。表題化合物０．３
５　Ｆが油状物として得られる。

マススズクトル：分子ピーク３８６／３８８（０１６Ｈ
＋３ＤｒＮ２０４に相当する） ＮＭＲ二（ＯＤＯｔ５）プロトン：δｐｐｍ７．５６（
ｂ、５−０Ｈ）、７．０３（ｓ。

Ｈ４）、６．１３．５（ｂ、ＮＨ）、５．８１３　（ｓ
　ｅ　０ｋ１５０　）、５．７７（ｅ、０Ｈ５０）、１
．７〜３．８　ＣＩＩＩ　１１１　Ｈ）、１．１１　（
ｔ　ｅ　”Ｈｓ　）０−１３：δｐｐｍ１６５．４０Ｏ
ＮＨｓ　１４７．２０５０Ｈｓ　１４６．６Ｃ２−ＯＭ
ｅ　５１４４．４Ｃ６−ＯＭｅ、１２７：（Ｊ　０１−
０ＯＮＨｓ　１２１．２０４−Ｈ５１１１，３０５−Ｂ
ｒ 実施例　９ （８ノー（−ノーＮ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルクー３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５，６−
シメトキシベンズアミドおよび（ＳＪ　−（−Ｊ　−３
−ブロモ−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チル〕−６−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンズア
ミドＥ法 ａ）化合物＋５Ｊ−（−Ｊ−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル）−３−／コモ−２，５，６−
ドリメトキシベンズアミド（８，１１％０．０２０モル
）をジクロロメタン１００ゴに溶解する。３Ｍ塩ｐＨ−
工Ｔル（７，３ｍ１％０．０２２％／’　）　ｋ室温で
加え、ついでメチレンクロリド４０　ｒｒｌ中三臭化硼
索（５，５Ｆ、　０．０２２モル）の溶液を加える。

２５℃で１時間保持したのぢ２Ｍアンモニア（５０ｄ）
ｋ加えｔ有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させる。

残留物（６，１Ｆ）はＧｏにおいて保持時間がそれぞれ
ａ５分および６．８分である２個のピークを示し、でし
てＴｆ、Ｏ（シリカゲル、メタノール−ジイソプロピル
エーテル１：４）において２：１の割合で２個のスボツ
）ｋ示す。

カラムクロマドグ２フイーによシ主生成物を年離すると
最初の表題生成物３．Ｏ２が得られる。

その塩酸＠全７セトンーエーテル１５＃／！から結晶化
する（　ｍａｐ、１５５〜１５７℃）。

元累分析（０１６Ｈ２４ＢｒＯ６Ｎ２０４）：Ｃ（％）
　ＨＣ！％）　ＩＪ（□□□　邸搬　畝％）計算値　４
５．３５　５．７１　６．６１　１ａ８６　ａ３７実側
値　４５．２２　５．６７　６．５６　１８．７５　ａ
４７ＩＨ−ＮＭＲ：　（ＯＤＣ！ｔ５．δＰｐｍ）７．
２８（ｓ、　ＩＨ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３−８４
　（ｓ　ｙ　３Ｈ）％　６−７０　（ｄ　ｄ　Ｔ　Ｉ　
Ｈ）％　３．６０　（ｍ　−２Ｈ）、２．８４　（ｂｑ
　ｅＩＨ）、２．６　（ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ）、２．２０（
ｍ、　２Ｈ）、　１４〜１．８（ｍ、　４Ｈ）％　１．
１３（ｔ　、　３Ｈ） １５Ｈ−ＮＭＲ：芳−１ｆ族領域１６９．２　、ｊ５ｉ
５．１４７．９．１４４．６．１２１．９．１０９．０
．１０５．５ 副化合物を含Ｍ″ｊる上記の集取された分画から第二の
表題生成物０．９２　Ｆが得られる。ｍ、ｐ。

９７〜９９℃（へ牛サンーエタノール２０：１から）。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ１，５）　：ａａ９（ｂ、ｎＨ
）、７０６（ｓ、Ｈ−４）、３．８６（ｓ。

００Ｈ５）、１８４（ｓ、０Ｏｆ（５）、１．６〜３．
９（ｍ、　１２Ｈ）、１．１３（ｔ、０１３）９９ｍ １５０−ＮＭＲ（０ＤＯｔ５　）　：　ａ　１６９．１
　（０ＯＮＨ）、１５３．４（ａ−２）、１４ａ８（Ｃ
−，６）、１４６．７ＣＣ−５）、１１ａ２（Ｇ−４）
、　１０８．９ＣＯ−１）１１０５．８（ｃ−３に５香
族）　ｐｐｍ 回Ｆ、　Ｏ＝５３°（ｃ　−１５２、７セ）ン）１））
　（Ｓ）−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チルクー５−グロモー５，６−シメトキシー２−トリメ
チルシリルオキ７ペンズアミドの無水の保存溶液から０
．５　ミ！Ｊモルを抜き取り、室温で水を用いて処理す
ると最初の表題化合物が急速に生成し、それはれ）に記
載された化合物と同一のＮＭＲ２よびａａの保持時間（
ｉ：ｎする。

実施例　１０ （８）−（→−Ｎ−１ｍ（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−６−クロロー２−ヒドロキシ−５，６−
シメトキシベンズアミドおよび（８Ｊ　−（→−３−ク
ロローＮ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
Ｊ−６−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンズアミド
Ｅ法 メチレンクロリド２０ｔｎｌ中（８ノー（−）　−Ｎ　
−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３−
クロロ−２，５，６−）リメトキシベンズアミド２．０
ｒ（０，００５６モル）および３Ｍ　Ｈｏｔ−エーテル
１．９ゴ（０，００５６モル）の溶液に１時間かＱブＣ
メチレンクロリド１０．ｔｎ７！中三某化硼＄　１．４
　ｒの溶液を加える。室温で１時間保持したのち、その
反応混合＠金製アンモニアで抽出する。アルカリ性にし
た水層ヲメチレンクロリド２Ｘ１００ｄで抽出する。有
イ娩層を乾燥（制（ｊ設ナトリウム〕し、そして蒸発式
せる。残留物１．３１が侍らｒＬる。ＴＬＯ（シリカ、
イソプロピルエーテル：メタノール：アンモニア８９：
１０：１中）はそれぞれＲｆＯ，４５およびＲｆＯ，３
０に２個ノスポット？示す。その混合物０．９　ｆ　ｆ
カラムクロマトグラフィーにより分離すると第一の表題
化合物０．４ｆが得られる。そのメシレー）ｔアセトン
から結晶化する。ｍ、ｐ、１６５〜１６６℃。

元素分析Ｃ０１６Ｈ２５０１Ｎ２０４）：０（ｉ））”
　Ｉ（（％）０４％）　Ｎ（％）　Ｏ（％）　Ｓ（％）
計ｉｔ臘４６．ｂ２ｂ、２ｏ　ａｏｓ　６．３１３　２
５．５２　１３７’Ａ６４Ｕ　ｉｌＬ　４６．５３　６
．１４　７．８９　６．３０　２５．６９　７．６８副
化合物金δＭ′ｒる上す己の築城したフンクションから
第二の表題化合物０．１　Ｏｒが剖状物として装造され
る。ＬｆｆＪ　ｇ　Ｏ−６２°（０＝０．１８、’Ｊ’
七ト　ン　）　。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５　）　”８−９　（ｂ　−
ＮＨ）％６−９２　（Ｓ　＊　Ｈ−４）、３．８６（８
゜（ＯＯＪ）２）、１．６〜３．８　（ｍ　、　１１　
Ｈ）、１．１３（ｔ、０ＨＢ）ｐｐｚｎ”　Ｏ−ＮＭＲ
（Ｃ！ＤＣ４３）　：　／ｊ　１６９．４（０ＯＮＨ）
、１５３．１（Ｃ−６）、１４８．０（０−２）、１４
６．６（０−５）、１１５．ｑ（Ｃ−ｏ、１１５．７（
０−５）、ＩＣ１＆８（０−１バ芳香族）　ｐｐｍ 実施例　１１ （ＳＪ−（−Ｊ−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルクー５−エチル−２−ヒドロキシ−５，６−
シメトキシベンズアミドおよび（ＳＪ−（→−Ｎ−ＣＣ
１−エチルー２−ピロリジニル）メチルツー３−エチル
−６−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンズアミドＥ
法 メチレンクロリド２５〃ｌ中（Ｓ）−に−）　−Ｎ　−
Ｃ（ｉ−エチル−２−ピロリジニルコメクル、）−３−
エチル−２，５，６−ドリメトキシベンズアミド（０，
８Ｏｒ、ｏ、ｏ０２モル〕の浴液を６Ｎ狸殴−エーテル
（１ｍｉｓ　０．００３モル〕で処理し１ついでメチレ
ンクロリド１０　ｔｒｔ中三某化硼ふ（０，＜ＳＰ。

０、００２６モル〕の浴液を周囲編成で加える。笑施例
９に従って後処理およびクロマトグラフィーを行うと第
一の表題化合物０．４Ｐ（５４％）が油状９勿としてイ
拝られる。

プロト７　ＮＭＲ：　（ＣＤ０１３）δｐｐｍ：９．２
（ｂ、ＮＨ）、６．９２（ｓｓＪ）、３．９Ｕ（ｓ、Ｏ
Ｈ３す、５．８４（ｓ　、　ＯＨ５す、１．７〜ｉ８（
ｍ、　１６Ｈ）、１．１７（ｔ、ＯＨす、１．１３（ｔ
、ＯＪ） ０−１３ＮＭＲ：　（ＯＤＯ２３）Ｉ！ｌｐｐｍ：　１
７０．２００１ＪＨ、１５４，７０２−ＯＨ５１４６，
３０６−Ｏｒ：Ｈ５ｓ　１４３．８０５−００Ｈ５％　
１２ａ３０５−０２Ｈ５，１１９，００４−Ｈｓ　１０
７．５０１−０ＯＮＨＧＯ：Ｓｆｆ５４（１０ｍ　）ｔ
Ｍいて２６０’Ｃで保持時間６．６分。副異注体ｔよ保
持時１ｉｊＪが１８分でのる。

そのメンレートはエーテルからアセトン甲のメタンスル
ホンぽ１当はと混合することにょシ製造式れ、そしてア
セトンから再結晶される。

ｆｆ１．ｐ、　１５３〜１５５℃（アセトン）。収量０
．３２　ｒ（，５８％）。

元素分析（（３１ｐｌｉｓ２Ｎ２０ｙＢ）：Ｃ（％）　
Ｈ（％）　Ｎ（％）０（％）　Ｓ（％）計算値　５２．
７６　７．４６　６．４８’２５．８９　７．４１実測
値　５２．６９　７．３３　６．４４　２５．７６　７
．２７副異性体をぎ有する上記の集取きれた分画から第
二の表題化合物０．６２がメタンスルホン数基として製
造される。ｍ、ｐ、１．５７〜１６８℃（アセトンから
）。（ロ）Ｄ（塩基）−−４８°（ｃ＝１．０、アセト
ン）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯｔ５　）　：δ８．９（ｂｔｌ
ＪＨ）、６．７９（ｓ、Ｈ−４）、３．８７　（８＃０
ＣＨ５）ｓ　３．７１（ｓ　、０ＯＨ５）、１．６〜５
．９　（ｍ　、　１３Ｈ）％　１．２５　（ｔ　。

ｏＨｅ）、　１．１６（ｔ、ＯＪ）ｐｐｍ１５０−ＮＭ
Ｒ（０，ＤＯ６３）：δ１７０．２（Ｃ！０ＮＨ）、１
ｂ１．９（ａ−６）、１４９．８（０−２）、１４＜Ｓ
、１（０−５）、１２５．５（ｃ−３）、１１５．８（
０−４）、１０８．［］（０−１）（芳否族）ｐｐｍ 実施例　１２ （ＳＪ　−（−Ｊ　−５，６−ジメトギシーＮ−（（１
−エテル−２−ピロリジニル）メチルＪ−２−ヒドロキ
シー３−プロピルベンズアミド（Ｂ法）（ＳＪ−（−Ｊ
−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕
−６−ブロビルー２．５．６−　）リメトキシベンズア
ミド１０．０　ｒ　（０，０２７モル〕のｍａ、ｅメチ
レンクロリド２５０ゴ中の１．６Ｍ塩戚−エーテル１６
ｍｔ（０，０２７モル）で処理する。

メチレンクロリド５Ｇｍｔ中三臭化硼素６．８ｆ（０，
０２７モル）の浴液を１０℃で徐々に加える。

この反応混合物に２０℃で２時間攪拌する。２Ｍアンモ
ニア１００＋ｍｉ加える。メチレンクロリド２Ｘ３００
ｔｄで抽出し、乾燥しく硫ばナトリウム）、そして浴媒
を蒸発させると２つの成分９、２　Ｆが４：１の割合で
得られる。残留物をエーテル３００ｄに溶解し、そして
１Ｎ水酸化ナトリウム２Ｘ５０−とともに振盪するとエ
ーテルｌ曽から副成分が完全に除去される。溶媒？乾燥
し％でして蒸発させると上記の表題化合＠６．０ｆが油
状物として得られる。ＧＯ：２５０℃（８１１！−５４
）において５．５分。収率６６％ １６０−ＮＭＲ（ＯＤＯ１５）δ１７０．２（ＯＯＮＨ
）、１５４．９（ａ−２）、１４６．５ｃ。

−６）、１４３．６（０−５）、１２６．７（０−３）
、１１９．９（ａ−４）、１０７．５（０−１）、６２
．２（００Ｈ５）、６２．ＩＣ００Ｈ３）、６１．２（
Ｏｌ−２）、５７．２．５３．４．４７．７　％　４０
．５　、３２．０　、２ａ４　、２２．６　、１４．０
　、１３．９（９個の炭素）　ｐｐｍ 上記の油状物をアセトン７５−に溶解する。

９８％（水性）アセトン９５ｒｎｔ中り汁フー酒石酸２
．６ｆの熱浴ｅ、を加えると酒石酸塙４．５ｔが得られ
る。ｍ、ｐ、８４〜８５℃。

実施例　１６ （Ｓ）　−（→−２，５−ジメトキシーＮ−（（１−エ
チル−２−ピロリジニル）メチルク一実施例ドロキシ−
３−プロピルベンズアミドＥ法 実施例１２の合したアルカリ性の７ｊｃ贋ｔ工−テル５
０ｍで況浄し、そして塩化アンモニウムを用いてｐｕａ
ｓまで中和する。エーテル２×５０−で抽出すると純粋
な副異性体１．３ｔが油状物として得られる。

’　Ｈ−ＨＭＪＲ（ＯＤＯ４５）　”δ５　（ｂ　ｓ　
Ｎ　Ｈ）、６．７７（ｅ、Ｈ−４）、３．８６　（ｓ　
ｐＯＣＨ３）、　ｉ７１　（ｅ　＊　０ＯＨｓ　）、１
．６〜３．９　（ｍ　、　１５Ｈ）、ｔｔ６（ｔ、６Ｈ
）、０．９８（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ １５０−ＮＭＲ（０ＤＯｔ５　）　：δ１７０．１（Ｃ
ＯＮＨ）、１５１．８（ｃ−６）、１４９．９（０−２
）％１４５．８（０−５）、１２３．９（０−３）％１
１５．８（０−４）、１０７．９（０−４）（芳４族）
　ｐｐｓｎ 実施例　１４ （ＳＪ−（→−Ｎ−［：（１−アリル−２−ピロリジニ
ル）メチルＪ−３−７’ロモー２−ヒドロキシ−５，６
−ジメトキシベンズアミドおよび（８３−＜−）　−Ｎ
−［（１−アリル−２−ピロリジニル）メチル〕−６−
ブロモ−６−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンズア
ミド（Ｅ法） 実力出側９に１己櫂されたのと同様の方法によ少、実施
例２１で製造された１８）−（→−Ｎ−Ｃ（１−アリル
−２−ピロリジニル）メチル〕−３−ブロモ−２，５，
６−ドリメトキシベンズアミド’ｔ４−の表題化合物に
変換する。収率４８幅。無色油状物。＠）ｐ　−６２”
（ｃ−１，８、アセトン）６１Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ５
）：δ９．０５（ｂ、ＮＨ）、７．２７（ｓ、Ｈ−４）
、５゜９１（ｍ。

ビニル−Ｈ）、５．１９（ｄｄ、ＩＨ）、５．１２（ｄ
、ＩＨ）、３．９２（ｓ、０ＣＨ３）、５．８３　（Ｓ
　Ｔ　００Ｈ５）、１．６〜３．８（ｍ、　１１’Ｈ）
ｐｐｍ１５０−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ３）：δ１６９．５（
ＯＯＮＨ）、１５３．６（０−２）、１４ａＯ（ａ−６
）、１４４．６（Ｃ−５）、１６５．９（ＯＨ−４）、
１２２．０（ビニル−０Ｈ）、１１７．０（ビニル−０
Ｈ２）、１０９．１（０−１）１０５．６（０−３）、
６１，５（ＯＨ−２’）、６１．４　（０ＯＨ３−５）
、５７．２（ｏｏＨ５−６）、５６．９　（ＮＨＯＨ２
λ５４．２（ＮＯＨ２）、４０．６ＣＯｆ−５’）、２
８．４（ＯＨ２−３’）、２２．８（ＯＨ２−４’　）
ｐｐｍ 副成分全含有する分画から第二の表題化合物０．０６ｔ
が油状物として牟艦される。回２０＝−５１゜（ｃ−０
，１８、アセトン〕。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣｊｔ５）：δａ９（ｂ、ＮＨ）、
７．０７（ｓ、Ｈ−４）、５．９０（ｍ。

ＩＨ）、５−２０　（’１ｄ、Ｉ　Ｈｓ　Ｊ＝＝２２　
Ｈｚ　ｍ　１．５Ｈｚ　）、５．１６（ｄ、ＩＨ，、Ｔ
−１１ＳＨｚ）、１８７ＣＢ＊０ＯＨ３）％　３．８４
（ＩＩＩ、０ＯＨ３）、１．６〜３ｃ８（ｍ。

１１Ｈ）ｐｐｍ 実施例　１５ （ＲＪ−（刀−Ｎ−（（１−ベンジル−２−ピロリジニ
ル）メチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５，６−
ジメトキシベンズアミドおよび（ＲＪ−田）−Ｎ−１：
（１−ベンジル−２−ピロリジニル〕メチル〕−３−ブ
ロモ−６−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンズアミ
ド（Ｅ法） （ＥＪ−ｔ＋−３−Ｎ−（（１−ベンジル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−６−ブロモ−２，５，６−）ジメト
キシベンズアミド（９５０ｍｇ　、２．０５ミリモル）
全ジクロロメタン３０−に溶解し、そして水冷する。エ
ーテル中の４Ｍ塩ｍ（０，５ｍ、２ミリモル）の浴Ｖ改
をガロえ一ついでジクロロメタン中の０，６５Ｍ五臭化
硼素３．２　ｄ　（２，１ミリモル）を加える。１時１
１１　Ｊ：ｉｊ、　４しノＣのｉ３０．７　Ｍアンモニ
ア６０−を加え１その混合り勿をジクロロメタンで抽出
する。溶媒を蒸兄させ％残留物をエーテルに浴ｊｌｌＦ
Ｌ、共塩水で洸伊し、乾床しく佃を酸マグネシウム）、
そして腰元させると２−の異性形フェノール９２３Ｑ（
１００％）が得られる。Ｇ。

（ＳＥ３０、キャビ２リーカラム、２７０℃）、保持時
間１０，１分および１２．４分（比６：７）。

エーテル／メタノール／アンモニア１００二３：０．６
を用いて５ｉ０２のフラッシュクロマトグンフイーによ
りフェノールを分離すると第一の表題化合物４９５■（
５４％）が油状物として得られる。

（ロ）、ｊ２−＋９４°（ａ＝０．５２、アセトン）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌす：１５７．２５（ｓ、Ｐｈと
康ｌる。４−Ｈ）、６．８１お↓び　１７５（２イＩＱ
ｓ、（ＯＭｅ）２）マススペクトル（ＥＪ、７０　ｅ”
ｉ　）　：　ＶＢ２４９／４４７　（Ａｄ　−ｋｌ　＃
　０．ｂ　７／ａ６１％）、２６１／２５９（ＡｒＯｏ
、１．３／１．５％）、１６０（Ｉ　００％）、９１（
５１％） 副成分を貧有する分画から褐二の表題化合物２２９１ｉ
Ｐ（２５％）が油状物として早耐される。

（ロ）ｊ２−＋ａｉ°（ｃ−１，１％アセトン）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯ１５）：δ７．１２　（θ、４−
Ｈ）、３．７９および３．８４（２イ向の　ｓ、（ＯＭ
ｅン２〕 マススペクトル（Ｅ工、７０　ｅＶ）：ｍ／ｚ４４９／
４４７（Ｍ−Ｈ，０，６１１０，３６％）、２６４／２
５９（Ａｒ００，０．８＜Ｓ／［１，９１％〕、１６０
（１００％）、９１（５４力） 実施例　１６ （ＳＪ−（→−Ｎ−（（１−エテル−２−ピロリジニル
）メチル）　−５，６−シメトキシー２−ヒドロキシベ
ンズアミドＩＪ１［（Ｈ法） ９５俤エタノール１０〃ｉ中Ｓ　（−Ｊ　−３−ブロモ
−ｎ　−Ｃ（ｉ−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕
−２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンズアミド塩
酸塩（α２０？、０．４７ミリモル）の溶液を触媒とし
てバラジクムー炭末１０をを用いて大気圧下周囲温度で
２．５時間水素添加する。

濾過しｔそして溶媒を蒸発させると上ｉ己の表題生成物
０．１８ｒが油状物として得られる。そのクロマトグラ
フィー上の、そしてスペクトル上の特ｔ！ｊＥ、（、Ｔ
ＬＯ、ＧＯ、ＮＭＲ）は＜５Ｊ−（づ−Ｎ−（（１−エ
チル−２−ピロリジニル）メチル）−２，５，６−ドリ
メトキシベンズアミドを三呉化硼素で脱メチル化するこ
とにより得られた副生成物のそれと同一でるる。

ガスクロマトグラフィー（ＧＯ）：　２５　ｍｃ７）ｓ
ｇ−５２を用いて２６０℃で保持時間２．５０分（七の
異性体のそれの７２％）。

ＮＭＲ：プロト：／　（ＣＤＣｊ１５　）δＩ）Ｉ）Ｉ
Ｉｎ８．４（ｂ、ＮＨ）、７．［］２（ｄ、Ｊ−９，１
５Ｈｚ、Ｈ４）、６．７０（（ｌａＨ５）、３．９３（
ｓ、ＣＨ３０）、３．８６（ｓ、（！Ｈ３０）、１．７
〜ｉ８（ｍ、　１１）ｆ）、１．１３（ｔ、ＯＨ３０Ｈ
２）ＮＭＲ：０−１３ＣＯＤＯ１５）δｐｐ”　’　１
６９８０ＯＮＨｓ　１５６．９０２−ＯＨ％１４Ｂ−３
０６−ＯＭｅ　ｓ　１４４．４０５−ＯＭｅ　ｓ　１１
ａ９０４−Ｈｓ　１１ｉ１０５−Ｈｓ　１０ａ３０１−
００ＨＨ 実施例　１７ ＋５Ｊ−（→−Ｎ−［：（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルクー５−ヒドロΦシー２，６−ジメトキンベ
ンズアミド（Ｇ法） Ｓ（→−６−ブロモーＮ−（：（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチルクー２．６−シメトキシベンズアミド
塩ｒｉ１湿・１水和物ｃｔｏｒ、０，００２６モル）を
ジメチルスルホキシド２５ｄＩＣｍｂ＄する。水５　ｒ
ａｔ中砕いた水数化カリウム（１，Ｏｒ％０、（Ｎ８モ
ル）の恕燭物を加え、そしてその混合物？２時同訓熱還
流する。冷却したのち水２００ｔｎｅ　ｋ　７Ｊｕえ、
その反応註合物を中和し、そしてクロロホルムで抽出す
る。転線し、そして俗媒を照光δぜると出兄物質盆Ｊむ
数種の生成を勿の混合物を含有する残留物が得られる。

メチレンクロリド−エタノール−アンモニア（９０：９
：１）を用いてシリカのカラムで分離すると上記の表題
化合物０．０５　ｆが油状物として侍られる。

ＮＭＲ：　（ＣＤ０Ｚ５　）’ｐｐｉｎ　９．Ｑ　（ｂ
　＃　Ｎｋｌ　）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．１５　Ｈｚ
、Ｈ４）−６，２９（ｄ、Ｈ５）、５．９５　（ｓ　＊
　Ｏｌ（３０）、５．９５Ｃｓ、ＯＨ５す、１，７ン６
．８（ｍ＝　１１Ｈ）％　１．１４（ｔｅＯＨ５）クロ
マドグ２フイーおよびスペクトル上の特注（ＴＬＯ％ａ
ｃ％ＮＭＲ％ＭＳ）は（ＳＪ　−（−）　−３−ブロモ
−ＩＪ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル」
−５−ヒドロキシ−２．６−ジメト牛ンベ／ズアミドの
接触的水素添）ＪＤ　Ｉ／こよシ得られた生成物のそれ
と同一でるる。

実施例　１８ １ｓ）　−Ｈ−５−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル）−２−ヒドロキシ
−６−メドキシベンズアミド（（４）硫酸第一鉄・７水
和物（１１ｆ％０．０４モル〕を水２５−に浴Ｗｎ　Ｌ
　ｓそしてメタノール５０−中＋８１−［→−６−ブロ
モーＮ−（（１−エチル−２−ピロリジニルツメチルク
ー２−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メドキシベンズ、
アミド（２，ＯＦ、Ｃ１，００５モル）の溶液Ｖζ加え
る。ムアンモニア（２５％）３０ｍｉ加え、そしてその
混合物？６０’Ｃで１時間攪ｎ−ｒる。濾過し、そして
沈殿をメタノール−水（１：１）で洗浄したのち塩化ア
ンモニウムでｐＨ８ｍで中和する。エーテル４Ｘ７５ｚ
ｄで抽出し、乾燥しく蝋巌ナトリウム）、そして溶媒を
蒸発させると残留Ｉ吻１．０１が得られ、それは放置す
ると結晶化する。塩改−エーテルからジ塩酸塩・１水和
物が沈殿し、それをエタノールから丹結晶する。ｍ、ｐ
、１０２〜１０５℃（分解）。

０−１５ｍＭＲ：　（０ＤＯ１５）６２９ｍ１６９．２
００１１Ｈ％　１５２．１０２−ＯＨ。

１４５．２０６−００Ｈ３ｂ　１３２．１０５−ＮＨ２
ｓ　１２４．５０４−Ｈｓ　１０９゜２０１−０ＯＮＨ
ｓ　１０７．５Ｃ５−Ｂｒ元素分析（Ｃ！１５Ｈ２６Ｂ
ｒＣ６２Ｎ３０４）’Ｃ（％）　Ｈ（％）　Ｂｒ（％）
　０７１％）　Ｎ（％）計昇１＋Ｍ　３８．９０　５．
６６　１７．２５　１５．６１　９．０７実測値　３９
．０４　５．３２　１７．１７　１５．１８　９．０５
実施例　１９ （Ｓツー（づ−５−アミノ−６−ブロモ−Ｎ　−（（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，６−ジメ
トキシベンズアミド（Ｃ法） （Ｓ）　−（−Ｊ　−３−ブロモ−Ｎ−［（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチルＪ−５−二トロー２．６−
シメトキシベンズアミド（２，１？、０．００５モル）
？メタノール５０７！！−よび１４Ｎアンモニア６０ｒ
ｎｌの混合物に溶解する。水２５ゴ中饋ポ第一鉄・７水
和物の一故を加え、そしてその混合・吻ｔ６０℃で４５
分間撹住する。無機塩を戸去し、水性メタノール（５０
％）５０ｄで洗浄し、そして合したｐ液をエーテル２Ｘ
１００−で抽出する。

合した抽出Ｍ、＊葭＠ｐで中年し、そして１１Ｊ塩改３
Ｘ７５＋ｍとともに保盪する。合した水）＠を３０幅水
歳化ナトリウムで処理してｐＨ１０となシ、ソシテエー
テル３ｘ１００−で抽出する。乾燥し、そして浴森を蒸
発させると粗生成物１．８４２が油状物として得られる
。それをメチレンクロリド５０−に馨胎し、そして３Ｎ
＠戚−エーテル２　Ｊａｇを加える。溶媒を蒸発させ、
そして残Ｗ物に２−プロパツール１５−に浴纒丁ゐと酢
酸エチル４５　ｔｄ　ｆ加えることによシ上記の表題化
合物のジ塩数基・１水和物１．８ｆが得られる。

ｍ、ｐ、１１０℃（分解）、収率７５係。

ＮＭＲ：６．９（ＢａＢ４）、６．５（ｂ＃Ｎｈ）、４
．０（ｂ、ＮＨ２）、５．８　ｓ　（ＯＨ５０＋ＣＨ５
Ｑ）、１．７〜３．８（ｍ、　１１ｆ（）、１．１（ｔ
ｗｏ”ｘ）元系分析（０１６Ｈ２６ＢｒＯ６２Ｎ５０４
）：Ｃ（如　Ｈ（％）＆（％）　Ｃμ安　Ｎ（知計算値
　４０．２７　５．９１　１６．７４　１４．８６　ａ
８１実測値　４０．７６　５．８６　１６．２２　１４
．０１　ａ３６実施例　２０ （Ｓ）−１→−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル
）メチルクー５−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メドキ
シベンズアミド（Ｃ法） 実施例１９に記載されたのと同様の方法によシつぎの化
合物が製造される。

（ＳＪ−（→−Ｎ−［：（１−エチル−２−ピロリジニ
ル〕メナル〕−５−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メト
キシペンズアミド。

そのジ塩酸塩のｍ、ｐ、　ｆ　０２〜１０５℃（エタノ
ールから）。

実施例　２１ １１３７−　（→−ｙ−ＣＣ１−アリルー２−ビｐリジ
ニル）メチル〕−３−プロ七−２，５，６−）リメトキ
シベンズアミド（Ｂ法） ６−ブロモ−２，５，６−）リメトキシベンゾイルクロ
リド（１，４８ｆ、４．８ミリモル）をジクロロメタン
１〇−中室温で１時間（８）−（→−１−トリチルー２
−アミノメチルピロリジン（１，５１Ｆ。

４．４ミリモル）と反応させる。溶媒金＃発させ、（−
してエタノール１０＃１１！および濃塩酸０．１ｍ’ｉ
用いて残留物を１時間処ａする。蒸発させたのち残留物
ｋ　０．５Ｍ塩咳およびエーテルに分配する。

水相金アルカリ性となし、ジクロロメタンで抽出し、乾
床しくＷｉＣｉｄナトリウム）、でして蒸発させると（
８１−３−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）　
−２，５，６−）リメトキシベンズアミド１．３０ｒ（
７９％）が得られる。その塩酸塩の分析用試料′ｆ、製
造する。ｍ、ｐ、１８１−１８２Ｃ（エタノール／アセ
トン／エーテル）。

ジノナルホルムアミド１０ゴ中（８）−（＋）−３−ブ
ロモーＮ−（２−ピロリジニルメチル〕−２，５，６−
ドリメトキ７ベンズアミド（０，８２ｆ。

α００２２モル〕および炭酸カリウム（０，４０ｆ。

０００３モル）の混合物にＤＭ７．４−中のアリルプロ
ミド（０，４Ｃ１，０，００３３モル）全２０℃で滴加
する。１時間後に水１５０ｄ’ｉｊ加え、そして生成物
をエーテルで抽出する。合した有機）ｔｉ　ｔ″１Ｎ塩
酸６×５０４とともに振盪し、そして１ＯＮ水酸化ナト
リウム２０Ｊｎｔｋ加えることによシ合した水ノ１をア
ルカリ性にする。メチレンクロリド（２Ｘ７５　Ｉｎ１
）で抽出すると上記のベンズアミドα８ｔが得られる。

ジインプロピルエーテル１２−から結晶化すると０．３
３　Ｆが得られる。

ｍ、ｐ、１１８〜１２２℃。（Ｑ　ｎ　−８５”　（ｃ
　−０，４４、アセトン）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ５　）：δ７．０７（ｓ、Ｉ
Ｈ）、６．３４（１：＋、ＩＨ）、５．８５（ｍ。

Ｉ　Ｈ）％　５．ｊ　２　（ｄｄ　ａ　２Ｈ）、３．８
６　（ｅ　ｅ　、５Ｈ）、３．８４（ｓｘ２−６Ｈ）ｓ
　５．７６（ｍｐＩＨ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．
０４（ｍ、　ＩＨ）、２．８８（ｍ、ＩＨ）、２．６７
（１：＋、ＩＨ）、２．２２（ｍ、ＩＨ）、１．６０〜
１．９８（ｍｅ　３１（）ｐｐｍ１３０−ＮＭＲ（ＯＤ
Ｏ６５）：δ１６４．６（ＯＯＮＨ）、１４９．９（０
−２）、１４Ｚ６（ａ−５）、１４５．８（０−６）、
１３５．９（０−４）、１２ａ６（０−１）、１１７０
（７リル）、１１６．９（アリル〕、１１１．１　（０
−５）ｐｐｍ実施例　２２ （１３）−ｔ→−Ｎ　−４（１−エチル−２−ピロリジ
ニル〕メチルＪ−３−７’ロモー２−ヒドロキシ−ｓ、
６−＞メトキシベンズアミド（Ｆ法）（８）−Ｎ　−［
（１−エチル−２−ピロリジニンのメチルクー２−ヒド
ロキシ−５．６−シメトキシベンズアミド（１４＋Ｃｇ
、０．４５ミリモル）ｔジオキサン５ｍ１Ｋ溶解する。

炭酸カリウム０．１１を加えたのちジオキサン２−中臭
累６０μｔの浴液を加える。２時間Ｉｋ拌したのちその
混合物ｉ２Ｍアンモニアおよびエーテルに分配する。乾
燥しく懺Ｉ波マグネシウム）、そして有機層全盛兄さぜ
ると上記の表題化合物１６５Ｑ（９５％）が得られ、そ
れは実施例９で製造された化合物と同一のＮＭＲおよび
ＧＯの保持時＋ｈｊｔ　＊する。

実施例　２３ （８１−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チルクー６−ブロモ−２−ヘキサデカノイル−５，６−
シメトキシベンズアミド（工法）トリフルオロ酸（Ｊｌ
　１０　ｍｌ中＋ＳＪ　−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチルツー６−ブロモ−２−ヒドロキシ
−５，６−ジメトキ７ペンズアミドメシレート（０，４
８Ｆ、１ミリモル〕の俗故にバルミトイルクロリド（０
，５５ｒ＋に、２ミリモル）を加える。この反応混合切
上分子ふるいとともに周囲温度で２０時間攪拌する。溶
媒を真壁下で蒸発させたのち残留物にエーテルを加え、
そして濾過する。Ｐｖ灰を妃オ目の炭ポ水素カリツム俗
液で数ｔｇＩ洗浄し、そして乾燥する（仇酸マグネシウ
ム）。溶媒を真全下で蒸発させたのち得られる油状物を
冷却すると結晶化する。

収率０．４；Ｉｆ（６７％）。ｍ、ｐ、４６〜４８℃ｏ
”ｆ値は表題化合物が０．２１　、そして出発化合物が
０．３２である（シリカゲル、ＴＬＯプレート、インプ
ロピルエーテル中の２０％メタノール全浴出剤として使
用）。マススはクトル（Ｅ工、７０　ｅＶ）　ｒｒ１／
ｚ６２４／６２６　（Ｍ＋）。

実施例　２４ （８３−（→−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル
）フシ−クー５．６−ジペンジルオ中シー２−メトキシ
ベンズアミド（Ａ法） トルエン５　ｄ中３．６−ジペンジルオキシー２−メト
キシ安息香ｒ＃（１２０ｙ、０．６５ミリモル）、チオ
ニルクロリド（１２０ｍｇ、１ミリモル）および触媒と
してのジメチルホルムアミド２滴の浴液を６０℃で１．
５時間攪拌する。溶媒を腰元延せ、残留物をメチレンク
ロリドに俗解し、そして舟び蒸発させる。この残留物ケ
メチレンタロリド８！艷に浴ｐｉｐ　Ｌ　、そしてメチ
レンクロリド２１ｄ中（ＳＪ　−（−Ｊ　−１−エチル
−２−アミノメチルピロリジン（６５ｉ・ｙ、ｏ、　５
ミリモル）の７Ｓ液ｔ〃日える。ｈ≦渦で１夜撹住した
のちＭｄ（ｉ１″蒸兄させ１そして残留物を２Ｍ塩酸お
よびエーテルに分配する。水相ｔアルカリ注となし、メ
チレンクロリドで抽出し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、
そして蒸発させると粗生成９勿が得らｎる。浴出沖ｊと
してイソプロピルエーテル／ヘキサン／メタノール／ア
ンモニア６９：２［Ｊ：１０：　１を用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーによシ梢製すると純粋な表題化合
物１４５ＭＩ？（９３％）が得られる。ｍ、ｐ、１２１
〜１２３℃。Ｉｐ）　ｐ　−４２１１（ｃ−２，８、ア
セトン）。

ＩＨＮＭＲ（ＯＤ０４）δ７．６９および７．３８（２
個のθ、ジｐｈ）ｔ６．８９および６．５９（ＡＢ、４
−Ｈおよび５−Ｈ）、５．０６および５．０５（２個（
’）　ｓ　＊　ｌｏ２”ｈ　）、１９５（ｓ　、　ＯＭ
ｅ　）ｐｐｍマススペクトル（Ｅ工ｍ７０　ｅＶ）：ｌ
’ｚ　４７４（Ｍ、０．１３％）、３４７（Ａｒ００，
０．３３％）、９８（１００％）、９ｊ（１２％）実施
例　２５ （８３−（→−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チル）　−３，６−シヒドロキシー２−メトキシベンズ
アミド（ＦＵ法） ｔｓＩ−（→−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チル）　−５，６−ジペンジルオキシー２−メトキシベ
ンズアミド（１３０Ｑ、０．２７ミリモル〕、５％Ｐａ
１０（５０Ｑ　）、エーテル中の４Ｍ塩Ｉｆ　０．５ｍ
ｌおよびエタノール５Ｗｔの混合物全水素気流中で１時
間振盪する。濾過し、そして溶媒を蒸発させると純粋な
表題化合物９０１Ｉｇが油状の塩酸埴として侍られる。

ＩＨＮＭＲ（ＯＤＯｌｙ、１０Ｄ５０Ｄ）：δ７．１３
および６．６７ＣＡＢ、４−Ｈおよび５−Ｈ）、３．９
９（ｓ、ＯＭｅ）ｐｐｍマススペクトル（Ｅ工、７０　
ｅＶ）ニルへ２９４ＣＭ、０．６４％）、１６７（Ａｒ
００，１．４％ン、９８（１００％）実施例　２６ （ＥＩＪ−（−１−（（１−エチル−２−ピロリジニル
）メチル）−３−７’ロモー２．５−’）ヒドロキシ−
６−メトキシベンズアミド（Ｆ法） ｆｓＪ−（→−〔（１−エチル−２−ビロリジニノのメ
チル３−５．６−シヒドロキシー２−メトキシベンズア
ミド塩畝塩（９０η、α２７ミリモル〕、ジオキサン０
．５　ｍｉ　＞よび呼数α１　ｔａｇの１１勿にジオキ
サン０．５−中臭素１８μｔ（α６５ミリモノりの浴ｔ
Ｌを加える。量温で１時間攪拌したのち溶媒を蒸発δぜ
る。

１１　ＨＭＲ（ＣＤＯ１５）は芳香族のＡＢ糸が完全に
除去されたことを示している：δ７．４０（ｓ、４−Ｈ
）、４．０５（ｓ、ＯＭｅ）ｐｐＢマススペクトル（Ｅ
工、７０　ｅＶ）：Ｖｚ　３７４／３７２（Ｍ、０．１
ν％／ａ１８％）、２４７／２４５（ＡｒＣ！０，０．
４０％１０．４０％）、９８（１００％）実施例　２７ 前記の実施例に記載されたいずれかの方法によシつぎの
化合物を製造することができる。

（１３Ｊ　−（−Ｊ−Ｎ　−Ｃ（１−エテル−２−ピロ
リジニル）メチルクー２−ヒドロキシ−５，６−ジメト
キシ−６−メチルベンズアミド、 （Ｓ）−（→−Ｎ（（１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−５−ブロモ−２，３−：）ヒドロキシ−６−
メトキシベンズアミド、 ｔｓＪ　−（づ−Ｎ−１：（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル）−３−エチル−２，５−ジヒドロキシ−
６−メトキシベンズアミド、 （Ｂ）−１−）−Ｈ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルクー５−フミ／−３−エチル−２−ヒドロキ
シ−６−メトキシベンズアミド、（８１（づ−Ｎ−Ｃ（
１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）　−３−−７
’ロモー５．６−’）エトキシ−２−ヒドロキシベンズ
アミド。

実施例　２８ 以１’に実施例をあげて本発明の薬学的組成物の製造に
ついて説明する。「γ古注り責」という用語は本発明に
よる化合物またはその頃を表わす。

処方物Ａ、軟質ゼラチンカプセル 活性物質５００ｆをとうもろこし油５００ｔと混合し、
つぎにそれぞれのカプセルがその混合物１００ＪｌＩＣ
−Ｊ−７ｒわち活性物質５υｍｇ　）　ｋ　５−有する
ようにその混付物ｔヅ寅ゼノテンカプセルに充填する。

処方物Ｂ、軟貞ゼラチンカプセル 活性物質５００？を洛花生前７５０２と混合し、つざｔ
Ｃ谷カプセルがこのα合＠　１２５　ｍｙ（すなわち活
性ｑｌｌＪ質５０　ａ９　）をｄ会するようにその混合
物を軟質ゼラチンカプセルに充填する。

処方物Ｃ８錠剤 活性物質５０ｋｙｉ珪ｔＲ２０ｋｇ　（商標Ａｅｒｏｓ
ｉｌ）と混合する。じゃがいも殿粉４５ｋｌ−および乳
糖５０ｋＰ（ｉ−それと混合し、じゃがいも殿粉５　ｋ
ｇおよび蒸留水から製造されｌ（殿粉ペーストでその混
合物を湿めらせ、つぎにその混合物を篩にかけて造粒す
る。顆粒を乾燥し、そして１ｌｌｃかけ、つぎにステア
リン戚マグネシウム２ｋｇｆそれと混合する。最後にそ
の混合物を圧縮してそれぞれ重！１７２１９の制剤を製
電する。

処方物り０発心制剤 活性物質１００１％微細分割されたくえんば１４０　ｔ
、微細分割された炭酸水素ナトリウム１００？、ステア
リン岐マグネシウム３．５２および香に剤（適ｍ）ｔ−
混合しｔそしてその混合９勿全圧縮してそれぞれγ占８
１．吻貞１００ｊｌｆｔ：百有する錠剤を製造する。

処方物Ｅ、持続放出性錠剤 活性ｖＤ負２００１全ステアリンば５０９およびカルナ
ウバろう５０ｔとともに／１ｌｌｌ解する。このよシに
して得られた混合物を冷却し、直径が高々１ｍ＋７）粒
子サイズになるように粉砕する。

仁のよう圧して得られた混合物をステアリン戚マグネシ
ウム５ｆと混合し、そして圧縮してそれぞれの車量が６
０５をでおるような錠剤ｔ−裏造Ｔる。従っても屓斉り
はｌ古注物質２００　ｍｙを甘Ｍする。

処方物Ｆ、注射液 活ａ物實　＆０００確 ピロ亜価、ばナトリウム　０．５００をジナトリウムニ
ブテート　ｏ、１ｏｏａｙ塩化ナトリウム　ａ５００！
Ｉｇ 注射用戚菌水　全麓に１．００−とな丁処方物Ｇ、硬硬
化セラチンカプセ ル性物質１ｏｙ’＠乳楯４００２と混合し、そして最後
にステアリン戚マグネシウム２ｒｋ加える。つぎにこの
混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填してそれぞれ混合
物２０６を（′ｊなわち活性ｔｖ′Ｊｉ５　Ｑ　）　ｋ
貧有するカプセルを製造する。

処方物８０錠剤 活性ｑ１！ｌＪ質５０ｆ’？５乳［１５（１０Ｆ、微晶
性セルロース２００ｖおよびステアリン赦マグネシウム
１０１と混合する。活性物質５　Ｊｌｌｉ’　（ｉ−甘
み且つ縦芯の重量が１７６　Ｑである制剤金最俵に圧縮
成型した。

処方物工、蓄積製剤 ベンズアミド 落花生油　全波１−となす 多数の研究により神経弛緩剤の抗精神病作用はこれらの
薬剤により引き起こされた脳におけるカテコールアミン
の云這の低下に何らかの方法で関係しており、さらに評
しくは脳の皮質および皮質下部における中枢のドパミン
（ＤＡ）受容体のＳ断によるということが示唆されてい
る。

抗精神病作用を有する大抵の化合物は脳における数凡の
ＤＡ糸に影２Ｊを及ぼす。抗精神病作用は皮質下部およ
び皮質辺縁構造におけるＪ）Ａ受容体の遮断と関係して
いるかもしれない（「Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　ｍ　２５巻第５４６ＥＪＣ’
ｌ９７５年）、「ＬａｎｃｅｔＪｍ　１０２７頁（１９
７６年）〕が、他方神社弛緩剤によ、り引き起こされる
周知の錐体外路の創作用は黒色新線条体のＤＡ糸におけ
るＤＡ受容体の遮断によるものでるる〔Ｆ工ｎｔｅｒｎ
、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｌ、Ｊ第６巻第２７〜４５頁（１９６
７貞（１９６７年）〕という証拠かめる。

Ａ、生体内試験 現在脳におけるＤＡ受容体の遮断に関して生体内で研究
するのに有効な数種の方法がある。一つの方法は抗精神
病剤がラットにおいてＤＡ作用物質であるアボモルヒン
によシ引き起こされた挙動を阻止する能力を有すること
に基づいている。数種の研究によシアホモルフィン試験
において測定されたような生体内ＤＡ受容体の遮断およ
び神々の抗精神病剤の治療効果の間には優れた関係がｂ
ることが示されている。アポモルフインはラットおよび
他の槍において脳のシナプス俊のＤＡ受谷体を活性化す
ることによると考えられる反復行動（常同症）および活
動元通から成る特徴的な症候群を引き起こす（「Ｊ　、
　Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｊ第１９巻第６２７貞（１９６７
年）、Ｄ　−Ｎ　θｕｒ　Ｏｌ−Ｔｒ＆ｎ　８ｍ　ａＪ
第第４巷（１９７７年）〕。常常住症咀ｌｌｉ＃するこ
と、なめること、かむこと）は生として黒色新線条体の
ＤＡ系に関連のあるＤＡ受容体を活性化することによ）
引き起こされると考えられているＣ　「Ｊ．Ｐａｙｃｈ
−１ａｔ．Ｒｅｓ．Ｊｉ　１　１巻，１ｌＴ１ｊＮ（１
９７４年〕〕が、他方ＪＩ！励景の増加（活動元通）は
王として皮質ード部の中間辺縁構造（嗅覚神経核、側坐
核）、すなわち中間辺縁のＤＡ系においてＤＡ受答体を
活性化することによると考えられている（　「Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊ　ｆｊＡ　２　５巻第
１００３貞（　１　９７３年）〕。

種々の構造の＃経弛鞍剤がアポモルフインによるラット
の常同征を阻止すること、およびこの阻止は生化学的お
よびすＰ経生理学的技法によフ測定されたＤＡ＠達の遮
〜ｆと充分に関係がめることが多数の研究により証明さ
れた。従って仇アポモルフイン作用はＰＰ経弛緩剤によ
り引き起こされたＤＡ交替における変化「Ｈｉｕｒ．Ｊ
．ＰｈａｒｍａｃｏｌＪ第１１巻果３０３員（１９７０
年）、ＤＡ受容坏の結合Ｋ　ｒＪＦＩする研究Ｃ「Ｌｉ
ｆｅ　ＥＩａｉｅｎｃｅＪ　第１７巻第９９３〜１００
２貞（１９７６年）〕訃よび最も重要な抗精神病剤の；
Ｈ幼性Ｃ「ＮａｔｕｒｅＪ　’Ｍ　２６３巻第６８８〜
６４１貞（１９７６手〕〕と充分に相互関係＋Ｃ勺゛す
る。

方法 スプレィグーダウレイ系雄性ラット（体重２２５〜２７
５２）が使用される。それらのラットは透視かと〔４０
（長さ）×２５（］幅）×３０（晶さ〕傷〕中で覗祭さ
れ、そしてアポモルフイン投与の５分、２０分、４０分
および６０分俵に挙動が点数で記録される。本発明の化
合物はアポモルフイン塩酸塩（１ｍｙ／ｋｔ　）が頭部
に皮下注射（Ｓ、Ｃ，）される６０分前に注射される。

この投与量および投与ル妙は極めてよく一致した応答を
生じ、そして応答の強さの変化は他めて小さいことが見
い出δれた。姑らに皮ド投与されたアポモルフインはま
た極めて一致した活動亢進を引き起こす。

注射後直ちにそれらの動物をそれぞれのかごに１匹ずつ
入れる。雷同症に関する点数の記録は二つの異なった方
法によシ行われる。第一の得点記録方法は０Ｏｓｔａｌ
ｌおよびＮａｙｌｏｒａ氏（１９７３年）によシ導入さ
れた方法の変法である。雷同症の強さはつぎのように０
〜６の尺度で得点が記録される。

イ（を点　常同注挙動の記録 ０　艮塩水を投与された対照動物と比奴して挙動に変化
がな−かまたは鎮静される １　断続的な嗅ぎ込み ２　継続的な嗅ぎ込み ６　継続的な嗅ぎ込み、咀香、かむことおよびなめるこ
と 第二の方法ではアポモルフインによシ引き起こさｎた活
動亢進を示す動物の叔が６己録もれる。

それぞれの群は６〜８匹の動物から成る。食塩水を投与
された対照ｗＪ物が常に同時に試験される。第一の４０
点記録方法（尺度０〜６）においてＪＩｉＤ５Ｑは６０
分Ｈの観察時間にわたって雷同症の頻ざ？ｚ５０％だけ
低減させる投与層でめる。

第二の得点記録方法におけるＫＤ５Ｑは６０分間の観察
時間にわたって活動亢進を示す動物の数を５０％だけ減
少させる投与層でめる。Ｅｌ）５Ｑは投与レベルあたシ
ロ〜８匹の＃Ｉ物を用いて４〜６個の投与ｊｉ水準で駁
小二乗法によシ対数投与電一応谷曲線から計昇される。

Ｂ−試！管内試験二受容体結合試験 抗精ＰＰ病剤の臨床的な有効性はドパミン党容体の標本
からトリチル化ぢれたスピペロンを置俣するそれらの舵
力と相関関係がおることが示きれたＣＳｅｅｍａｎ　戊
Ｗ　「Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．ＪＭ２
６巻第１７４１Ｊａ（１９７７年）〕。

方法 Ｂｕｒｔ氏らの方法Ｃ「Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、
Ｓｃｉ、ＵＳＡＪ第７２巻第４６５５ｊｊ（１９７５年
）〕が使用される。

１４’：重１５０〜２００１のスプレィグーダウレイ系
雄性ラットを前頭し、そしてそれらの脳？索早く除去す
る。線条体ｆｃＭ剖し、プールし、そして５ＱｍＭ）リ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）中でホモジエネート１−
る。膜分画を遠心外１１１ｍ　（４８０００２で１０分
間）することによシ集取し、上記の緩衝液で１１回洗紗
し、そして０．１％アスコルビン戚、ｊＯｍＭパーギリ
ン、１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、
２ｍＭ塩化カルシウムおよび１ｍＭ塩化マグネシウムに
才Ｍする５０ｍＭトリス−塩は（ｐＨ７，６）に再度懸
濁する。この懸濁物を５７℃で１０分間前もってインキ
ュベートし、つぎに使用するまで水上で保存する。

検足はｉａ施枢収４装置使用して行われる。インキュベ
ーションは４個重復して同時に行われ、各容器はＩＩ　
ｍ濁物（２，５Ｑ／　０−５ｍＡ　）　ｓ　５１１−　
スピベロン（０，４ｎＭ）および試験化合物を含有して
お）最終容Ｊ政０．５　Ｆｎｔである。３７℃で１０分
間インキュベートしたのちそれらの容器の円谷物全迅速
にｐｓＬ％細胞収横器を使用してホワットマンＧＦ／Ｂ
Ｐ紙上で洗浄する。％異的結合は１μＭ（＋）−ブタク
ラモルの存在下で、そして非存在下で結合したリガンド
の差として決定きれる。

試験結果は工０５０として表示される。μＭで与えられ
た工０５０値は特異的に結合したスピベロンの一磁を５
０％だけ低減する拭験物質の倣度ｒ示している。

試験結果はつぎの表に示される。

生体内　め暎′Ｕ内 本発明の化合物は生体内忙おいても、また試験管内にお
いても画業における従来の試験化合物よシも優れた抗ド
パミン活性を示す。アポモルフインによシ引き起こされ
たラットの常同症七阻とする効力においては、本／Ａ明
の試験化合物は筋条における以前の試験化合物よｐも約
５０〜１５０倍強い。さらにアポモルフインによシ引き
起こされた活動元通を阻止するＨＤ５（Ｊ値および常同
症？阻止するＪ！１Ｄ５Ｑ値との庄が大きく、このこと
は特定のドパミンニューロンに対して惚めて選択的に作
用する仁とて示している。これらの特注は画架における
従来の化合９勿の特注からは−Ｐ　６１１Ｊできなかっ
たことである。

試験管内での受容体の結合に関する研兇によシ笠体内で
見い出された本発明の化合物の高い南幼性が確証された
。ラット脳の線条体標本から６Ｈ−スピベロンを置侠す
る本発明の化合物の活性は画業における従来の試験化合
物の活性よシもはるかに大きい。

第１頁の続き ０発　明　者　トーツス・デパウリス ［相］発明　者　ハンスＯエリク・ベテル・ストリョー
ム ＠発明者　マリアンネ・エリサベ ト・ヴイツドマン ０発　明　者　スヴエン・ウーヴ工・ オヨーグレン スウェーデン国ニス−１４４００リヨンニンイエ、ニュ
ートルブスヴエイエン　２４ スウェーデン国ニス−１５３００イエルナ、パークヴエ
イエン　３　セー　アンドラ スウェーデン国ニス−１８３４６テビユー、グリプスヴ
アルスヴエイエン　３ スウェーデン国ニス−１５５００ニュークヴアーン、ヒ
ョクモスヴエイエン　１４ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔ただし式中、Ｚｌ、Ｚ２またはｚ６であるｚｌは同一
   または異な９てＯＨ，０Ｒ１（ただし式中、Ｒ１はホル
   ミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはモノ
   またはジアルキルカルバモイル基でめる）、ＮＨ２，Ｎ
   弓、　ｋＪＨＲ’　、　Ｓ）１　、　ＳＲ４および０Ｒ
   ４（ただし式中、Ｒ４は低級アルキル基でめる）から選
   ばれ、Ｒ２は水素、ノーロゲン、低級アルキルまたは低
   級トリフルオロアルキル基でめシ、Ｒ５は水素一原子、
   低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基マたはフ
   ェニル基（そのフェニル基は場合によジオルト、メタま
   たはパラ位において１個または数個の弗素、塩素、臭素
   、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまた
   はエトキシによジ置換されていてもよく、また場合によ
   ジメチレンジオキシによジ置換されていてもよい）であ
   るが、ただしｚｌ、ｚ２およびｚ３のうちの少なくとも
   １個は基ＯＲ４であるものとし、そしてさらにｚ２がＯ
   ＨまたはＮＨ２である場合にはｚｌはＮ弓％　ＮＨＲ４
   ％　ＳＨ、ＳＲ４またはＯＲ４テロるものとする〕の化
   合物またはその生理学的に＃′ｌ−谷しうる塩またはそ
   の光学異性体。 ２）式 〔ただし式中、Ａ５は氷菓原子または低級アルキル基で
   あ９％Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
   または低級トリフルオロアルキル基でめシ、２は酸素、
   濾黄、屋累およびアルキルでｉｆ換された直歯から選ば
   れた基であシ、Ａ１は水素原子、低級アルギル基、ホル
   ミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはモノ
   −またはジ−アルキルカルバモイル基であシ、Ａ２はメ
   チルまたはエチル基であり、Ｒ５は水素原子、低級アル
   キル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニルＡ
   ！；（（−のフェニル基は場合によジオルト、メタまた
   はパラ位において１個または数個の弗素、塩素、臭素、
   トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたは
   エトキシによジ置換されていてもよく、また場合によジ
   メチレンジオキシによジ置換されていてもよい〕である
   〕を有する’ｌ￥許請求の範囲第ＩＪｊＨｆｄ載の化合
   物またはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体
   。 ５）式 を有する特、ｆ！Ｆ請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）式 〔ただし式中、ｚｌ、ｚｌまたはｚ５であるｚｉは同一
   または異なシてＯＨ％０Ｒ１（ただし式中１Ｈ１ｐよポ
   ルミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはモ
   ノまたはジアルキルカルバモイル基である）　％　ＮＲ
   ２％　ＮＲ２，ＮＨＲ４、ＳＨ％ＳＲ４およびＯＲ４（
   ただし式中、Ｒ４は低級アルキル基である）から選ばれ
   、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級トリ
   フルオロアルキル基でろシ、Ｒ５は水素原子、低級アル
   キル基１アルケニル基、アルキニル基マたはフェニル基
   （そのフェニル基は場合によりオルト、メタまたはパラ
   位において１個または数個の弗素を塩素、臭素、トリフ
   ルオロメチル−メチル、エチル、メトキシまたはエトキ
   シによジ置換されていてもよく、また場合によジメチレ
   ンジオキシによジ置換されていてもよ−）であるが、た
   だしｚｌ、ｚｌおよびｚ５のうちの少なくとも１個は基
   ＯＲ４であるものとし、そしてさらにｚｌがＯＨまたは
   ＮＲ２でめる場合にはｚｌ　Ｂ　ＮＲ；　、ＮＨＲ４％
   ＢＥ　％ＳＲ’　ｉ　ｋはＯＲ’　Ｔ　６るものとする
   〕の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光
   学異性体を製造するにあたシ、 ａ）式 （ただし式中、ｚｌ　、Ｚ２　％Ｚ’およびＲ２は上記
   に与えられた定義を有し、そして−ｃｏ−ｘｔはアミノ
   基と反応してアミド基を生成することができる反応性の
   基でるる）の化合物を式 （ただし式中、Ｒ３は上記に与えられた定義を有する）
   の化合物またはその反応性誘導体と反応させて式Ｉの化
   合物全生成するかｔまたは ｂ）式 （ただし式中、Ｒ２、ｚｌ、ｚｌおよびｚ６は以下に与
   えられる定義を南する）の化合物を式％式％ （ただし式中、Ｒ５は本特許請求範囲の前文に与えられ
   た定Ｍ　’ｊｃ　；１４し、セしてＸ２は脱ｌＮｉ１基
   でめる）の化合物とのＮ−置換に付して式■（ただし式
   中、Ｒ２およびＲ３は詣丞馳囲の前項Ｖこ定義δれ１こ
   とふ・ジてりり、−亡してＺｌ、Ｚ２およびｚ６は同一
   または異７２９てａＨ，ＱＲＩ訃よびＯＲ４から選ばｎ
   る）の化合物を生成する力）、または （ただし式中、Ｒ２およびＲ６は本特許請求範囲の前文
   に与えられた定義を鳴し、そしてｚｌ、ｚｌおよびｚ３
   のうちの１つはＮ０２でるり、そして他の基はＯＨ％Ｏ
   Ｒ１、ＯＲ４またはＳＲ４でめる〕の化合物を還元して
   本％ｆｆ請求軛囲の前文と同様の定義（ただしｚｌ、ｚ
   ｌおよびｚ３のうちの１つはＮＲ２でろシ、そして他の
   基はＯＨ、ＱＲＩ、ＯＲ４またはＳＲ４でめるものとす
   る）の化合物を生成するか、または ｄ）式 （ただし式中、Ｒ２、Ｒ５、ｚｌ　、ｚｌおよびｚ６は
   以下に与えられる定義を有する）の化合物を還元して式
   ■（ただし式中、ｚｌ、ｚｌまたはｚ３は同一または異
   なシて０１（２よびＯＲ４、Ｎｊ（２、ＮＲ４、ＮＨＲ
   ４、ＳＨおよびＳＲ４から選はれ、そしてＲ２およびＲ
   ３隘本喘ｉｆ’ｌ’　請求軸囲の「１１文に定義きれだ
   とおりである）の化合物を生成するか−または ｅ）式 （ただし式中、Ｒ２、Ｒ６、ｚｌ、ｚ２オヨヒｚ６は以
   上に与えられる犀表を有′ｊるが、ただしｚｌ、ｚｌお
   よびｚ３は生成物中のヒドロキシＭｔｔこ相当するよう
   な通轟に医＾さ）したフェノール基でわるものとＴる）
   の化合物の保腺基ヲ除去して本特許請求範囲のばσ又に
   おけると同様の定義（ただしＺｌ、ｚｌおよびｚ６の′
   ）らの１１固または２個はヒドロキシ基でりるものとす
   る）を有する式ｌの化合物を生成ブーゐか、またはｆ）
   　式 ｚｌ （ただし式中、Ｒ５，ｚｌ、ｚ２およびｚ６は以下に与
   えられる定義盆有する）の化合物をハロゲン化剤と反応
   させて本特許請求軛囲の前文におけると同、１氷の２５
   ｍ（ンヒだしＲ２はＢｒま／Ｃはａｔで心るもの（！：
   する）を有する式１の化合物電生成するか、まノζは ｇ）式 （ただし式中、Ｒ２，ｚｌ、ｚ２およびＲ５は以下に与
   えられる定我を有し、でして）１０ゲンはＣｔｌＢｒま
   たは工でめる）の化合物を水注媒貞中で水酸化カリウム
   または水数化ナトリウムと反応させて本％許請求藉囲の
   前文におけると同様の定義（ただしｚｌおよび／または
   ｚ２はＯＲ４、Ｎ弓またはｓｈ’！であるものとする）
   ？Ｍする式Ｉの化合物を生成する〃為、′またはｈ）式 （ただし式中、ＲＡ　、Ｚｌ　、　ｚ２およびｚ６は以
   下に与えられゐ定義を刹−し−そしてハロケ゛ンはＯ４
   、Ｂｒまたは工でめる）の化合物を接触的水素６８加に
   付して本特許請求範囲の前文におけると同様の定義（た
   だしＲ２は水素原子であるものとする）を有する式Ｉの
   化合物を生成するか−または １）式 （ただし式中、Ｒ２およびＲ６は以下に与えられる定伍
   妃をイｉ　シ、Ｚ’はドロ己のように定義されるが、た
   だし最終生成物においてＯＲ１であるｚｌは出発物質Ｖ
   ＣおいてはＯＨでりるものとする）の化合物全式 （ただし式中、Ｒ１は請求軛囲の前項に与えられた足載
   をゼし、ぞしてＸ６は脱離基でめる）の化合物と反応さ
   せて少なくとも１個のｚｌはＯＲ１でりシーぞして恍シ
   のＺｌはＯＲ４、ＮＲ２−１：／Ｃはｓｕ’ｌでめると
   い９定義および本特許１．請求ＩＩｔα囲の１〕「文に
   おけると同イ求のＲ２およびＲ６の定−Ａを有する式Ｉ
   の化合物に生成し、七の後所雇によシａ）〜ｌ）法のい
   ずれかによシ得られた化合物をその生理学的に許容しう
   る塩に変換し１そして／またはその実質的に純粋な立体
   異性体に変侠することから成る、前記の式Ｉを有する化
   合物゛またはその生理学的に計容しうる櫨まノヒは光字
   異性体の製造法。 ５）特許ｖ１首木の軛曲第１〜６項ｈｄ俄の化合物が製
   造されることを％菌とする１４−Ｆ訂請求の範囲第４狽
   ｄ己載の方法。 ６）式 （ただし式中、Ｒ２、Ｂ５　、ｚｌ、ｚ２およびｚ６は
   特許請求の範囲第１項に足駄されたとおシであるがｔた
   だしｚｌ、ｚ２およびｚ３のうらの１個、２Ｍｌ１！ｌ
   Ｉ’Ｅたは３１向は適当に保護もれたフェノール基でり
   るものとする〕の化合物。 ７）式 〔／こ７どし式中、Ａ５は水系原子または低級アルキル
   基でりり、Ｒ２は水素原子、）−ロゲン原子、低級アル
   キル基または低級トリフルオロアルキル基で必り、ｚｉ
   ｉ改業、硫黄、蟹累およびアルキルで置換された置床か
   ら選ばれた基で１ハＡ１′は低級アルギル基でめシ　Ａ
   ２はメチルまたはエチル基でめり、Ｒ５ｔ／よ水素原子
   、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基または
   フェニル基（七のフェニル基は場合によジオルト、メタ
   またはパン位において１１固　゛ま　／こ　は　数　１
   尚　の　り七　葉く　、ね直　素　、臭　素　、　ト　
   リ　７　ルオロメナル、メチル、エチル、メトキシまた
   にエトキシによりｍ侯されていてもよく、また場合によ
   ジメチレンジオキシによ勺置侯されていてもよい）であ
   る〕の化合物。 ８）式 〔ただし式中、Ｚｌ、Ｚ２またはｚ６でめるｚｌは同一
   または異なりてＯＨ，０Ｒ１（ただし式中、Ｒ１はホル
   ミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または七ノ
   ー゛またはジアルキルカルバモイル基でめ６　）　ｓ　
   ｌ’４１２　ｓ　ＮＲ２％ＮａＲ４、ＳＨ。 ＳＲ４および０Ｒ４（ただし式中、Ｒ４は低級アルキル
   基でめる）から選ばれ、Ｒ２は水素、ノ＼ロゲ／、低級
   アルキルまたは低級トリフルオロアルキル基であるが、
   ただしｚｌ、ｚｌおよびｚ６のうちの少なくとも１個は
   −ｔｋＯＲ’で少るものとし、ざらにｚｌがＯＥＩまた
   はＮＲ２でめる場合には、ｚｌはＮＲ２、ＮＨＲ４、Ｓ
   Ｈ、ＳＲ４またはＯＲ４テあるものとする〕の化合物。 ９）活性成分とし７て特許請求の範囲第１〜３項記載の
   化合物またはその生理学的にｃｉ！Ｆ谷しうる塩または
   光？異性体を含Ｍする薬学的製剤。 １０）桑ｆｊｋｊｊｉＬ位形態である特許請求の範囲４
   １９項記載の薬学的製剤。 １１）薬学的に計容しうる担体とともに上記の活性成分
   金言有する、特許請求の範囲第９〜１０項記載の薬学的
   製剤。 １２）活性成分として一足虚の土日ピ化合・ヴ全百有す
   る薬学的製剤を製造するだめの、特許請求の範囲第１〜
   ５項記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の
   使用。 １６）有効ｊの特許請求の範囲第１〜５項記載の化合物
   またはその生ｍ学的に許容しうる塩をド記のような重速
   を必要とする思′；Ｉｉに投与することを特徴とする、
   人のドパミン作用系の機能障害に関係のある疾患の治療
   方法。 １４）ドパミン作用系の機能障害に関係のめる疾患を治
   療するための薬剤として使用するだめの、特ｉｔ’ｌ−
   請求の範囲第１〜６項記載の化合物。