JPS63258837A - １−フェニル−３−ナフタレニルオキシプロパンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１−フェニル−３−ナフタレニルオキシプ
ロパンアミン類またはその酸付加塩およびそのセロトニ
ン吸収抑制における用途に関するう従来の技術 過去１０年の間、モノアミン吸収と種々の疾病および症
状との間の関係が認められ、研究されていた。たとえば
フルオキセチン（ｄｉ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３
−［４−（１−リフルオロメチル〕フェノキシ〕プロパ
ンアミン）塩酸塩は現在、うつ病、食事障害、アルコー
ル中毒症および他の疾患の処置のための臨床的評価を受
けている選択的セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミ
ン）吸収阻害剤である。同様にトモキセチン塩酸塩（（
−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−メチルフ
ェノキシ）プロパンアミン塩酸塩）は、その抗抑うつ活
性のため臨床的に研究されている選択的ノルエピネフリ
ン吸収阻害剤である。これらの化合物は、セロトニン、
ノルエピネフリンおよびドーパミンを含む種々の生理学
的活性モノアミン類吸収の強力な阻害剤であるとして、
就中、米国特許第４，０１８，８９５号、第４，１９４
，００９号および第４，３１４，０８１号に開示されて
いる。

一方、米国特許第４，２０７，３４３号は、種々のモノ
アミン類に対する阻害活性を有する１−フ工＝ルー３−
（置換フェノキシ）プロパンアミン類を開示している。

発明の構成と効果 本発明は、セロトニン吸収の選択的阻害剤であってニュ
ーロンレセプター（ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ　）に直接的な影響を及ぼすことなく、従って他の
モノアミン類に対する阻害効果がないので投与後の副作
用がより少ないと予想される新規１−フェニル−３−す
７タレニルオキシプロパンアミン類を提供する。

更に詳しくは本発明は、式： Ｒ３は水素、ハロ、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ３ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル； Ｒ４はそれぞれ個別に水素、ハロ、０１〜Ｃ４アルキル
、０１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチル；ｍ
は１または２； を表わす。ｍが２であるとき、それぞれのＲ４はこれら
を合してメチレンジオキシを形成することができる〕 で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
塩１ζ関する。

また本発明は、前記化合物ＣＩＩおよび薬学的に許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤を含有する薬剤を提供す
る。

本発明の前記以外の実施態様は、本発明化合物ＣＩ）を
用いるセロトニン吸収の選択的抑制方法ならびに哺乳類
におけるセロトニンによる神経伝達機能低下に関連・す
る肥満、抑うつ症、アルコール中毒症、苦痛、記憶喪失
、不安、喫煙およびその他を含む種々の障害を処置する
方法である。

前記式ＣＩ］において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、炭素原
子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝状アルキルを表わ
す。典型的Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、
５ｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。

Ｃ１〜Ｃ３アルコ牛シは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシまたはインプロポキシを表わす。

ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす
。

ナフタレニル置換基は、１−ナフタレニルまたは２−ナ
フタレニルのいずれかであってよい。

本発明のすべての化合物（Ｉ３は、哺乳類におけるセロ
トニン吸収を阻害すると信じられるが、上記のような用
途のために好ましいある種の化合物が存在する。Ｒ１お
よびＲ２のうちの一方が水素、他方がメチルである化合
物が好ましい。特にＲ１およびＲ２の双方がメチルであ
る場合が好ましい。本発明の他の好ましい態様を以下に
述べる。

本発明化合物［Ｉ）は、Ｆ記式中＠Ｃ″で標識した炭素
原子により表わされる不整炭素を有する：このように本
発明化合物は、個々の立体異性体並びにそのような異性
体のラセミ混合物として存在することができる。それ放
水発明化合物は、そのｄｉ−ラセミ体ばかりでなく、光
学活性を有するそれぞれのｄ−異性体およびｌ−異性体
をも包含する。

前記のように、本発明は式ＣＩ）により定義される化合
物の薬学的Ｃζ許容される酸付加塩を包含する。本発明
化合物はアミン類であって当然塩基性であるから、種々
の無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される酸
付加塩を形成する。本発明の遊離アミン類は典型的に室
温で油状であるから、取扱いを容易にするためにこの遊
離アミン類を、室温で通常固体の薬学的に許容される対
応する酸付加塩に変換するのが好ましい。かかる塩を形
成させるために通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸なら
びにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸
、クエン酸、安息香酸および酢酸のような有機酸および
関連無機酸または有機酸を包含する。このような薬学的
に許容される塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩
、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸−水素塩
、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素
塩、臭素塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イン酪
酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロ牛シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩
、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スル
　。

ホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩およびこれらと同様の塩を包含する。薬学的に許容さ
れる好ましい酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のよう
な鉱酸で形成される塩、特にシュウ酸またはマレイン酸
のような有機酸で形成される塩を包含する。

次の化合物は、本発明の範囲内に包含される化合物の具
体例である： Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンリン酸塩、Ｎ−メチル−１−（４
−メチルフェニル）−３−（２−ナフタレニルオキシ）
プロパンアミンクエン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−ブロモフェニル）−３−
（４−クロロ−１−す７タレニルオキシ）プロパンアミ
ン塩酸塩、 Ｎ−メチル−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−
メチル−２−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュ
ウ化水素酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−エチルフェニル）−３−（３−
（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ〕プ
ロパンアミンシュワ酸塩、Ｎ−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−３−（６−ヨード−１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンマレイン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−メトキシフェニル）−３
−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンギ酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）
−３−（２−ナフタレニルオキシ〕プロパンアミン、 Ｎ−メチル−１−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル）−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン
硫酸塩、 Ｎ−メチル−１−〔４−メチルフェニル〕−３−（４−
メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュ
ウ酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−ブロモフェニル）−３−（２−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミン塩酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−エトキシ−３−クロロフ
ェニル）−３−（６−ヨード−２−ナフタレニルオキシ
）プロパンアミンマロン酸塩、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−
（２−エチルフェニル）−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）プロパンアミンヨウ化水素酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル
）−３−（４−メチル−２−ナフタレニルオキシ）プロ
パンアミンマレイン酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミンカプリン酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−メトキシフェニル）−３−（６
−ｎ−７’口ピル−１−ナフタレニルオキシ）プロパン
アミンクエン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−エチルフェニル）−３−
（２−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミ
ンリン酸−水素塩、 １−（４−ブロモフェニル）−３−（１−す７タレニル
オキシ）プロパンアミンコハク酸塩、１−（３，４−ジ
メチルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン酢酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−メトキシフェニル〕−３−（６
−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン酒
石酸塩、 １−（２−ヨードフェニル）−３−（２−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−１−（３−メチルフェニル）−３−（４−
ｎ−ブチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン
メタンスルホン酸塩、 １−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−１−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。

Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミン酒石酸塩。

本発明化合物は、この分野の通常の技術者によく知られ
た操作により製造することができる。この化合物は好ま
しくは次に示す反応により合成される。２−ナフタレニ
ルオキシエチルハライド誘導体とフェニル酢酸ジアニオ
ンを反応させて対応する１−カルボキシ−１−フエニ／
ｌ／−３−＋７タレニルオキシプロパンを製造する。こ
の化合物を、対応スる１−インシアノ−１−フェニル−
３−ナフタレニルオキシプロパンに変換し、これを還元
して対応する本発明の１−フェニル−３−ナフタレニル
オキシプロパンアミンを得る。次いでこの化合物を、必
要に応じてＮ−メチル類似体またはＮ、Ｎ−ジメチル類
似体に変換することができる。これらの反応を化学式で
表示すれば次の通りで〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前
記と同意義。又はハロゲンである〕。

第１の反応工程において、フェニル酢酸誘導体を無水条
件Ｆ、相互溶媒に溶解する。この混合物にアル牛ルアル
カリ金属試薬と適当な縮合剤を加える。この反応に使用
するのに適当な典型的溶媒は、乾燥するのが好ましく□
、この溶媒はエーテル類たとえばジエチルエーテルおよ
び環状ニーｆ　／Ｌ／類たとえばテトラヒドロフラン（
これが好ましい）のような非プロトン溶媒を包含する。

アル牛ルアルカリ金属試薬に包含されるものとしては、
５ｅｃ−ブチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウム〔こ
れが好ましい〕が例示される。好ましい典型的縮合剤は
へキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）である。典型
的８こは反応混合物を約−１００〜−２５℃、更に好ま
しくは約−８０〜−７０℃の温度に冷却し、この混合物
に当モル量の２−ナフタレニルオキシエチルハライド希
釈溶液を滴加する。混合物を約８〜２４時間撹拌し、水
で希釈する。混合物を適当な酸で酸性にし、混合物をジ
エチルエーテルのような水と混和しない適当な有機溶媒
で抽出する。好ましくは減圧蒸発蚤こより溶媒を除き、
生成物を、必要に応じて固体支持体（たとえばシリカゲ
ルまたはアルミナ）上での精製あるいは通常の溶媒から
の結晶化のような標準的操作により、更に精製する。

前記第２の反応工程において、上記のように合成した１
−カルボキシ−１−フェニル−３−ナフタレニルオキシ
プロパンを、対応する１−インシアナト−１−フェニル
−３−ナフタレニルオキシプロパンに変換する。この反
応は、カルボン酸誘導体を適当な溶媒に溶解し、この混
合物を約０℃に冷却することにより行なわれる。混合物
にトリエチルアミンのような適当な塩基を加え、次いで
クロロギ酸エチルを滴加する。この混合物に、水生量に
溶解したほぼ当モル量のナトリワムアジドを滴加する。

約Ｏ〜２０℃の温度で反応させるとき、約３０分〜約１
２時間後、この反応は実質的に完結する。反応混合物を
水と混和しない適当な溶媒で抽出し、生成物を含む有機
溶液を標準的操作により精製する。得られたアシルアジ
ド中間体をトルエンのような不活性溶媒と合して約２５
〜１１０℃の温度で撹拌し、所望のインシアナト化合物
を得る。

最終的【こＲ１およびＲ２の双方が水素である本発明化
合物は、本発明の１−インシアナト化合物を適当な酸水
溶液で加水分解することにより合成される。典型的な酸
は、塩酸のようなハロゲン化水素酸を包含する。この反
応は、約２０〜１００℃の温度で行なうとき、約１〜２
４時間後に実質的に完結するヶ反応混合物のｐＨを約８
に上げ、水と混和しない適当な溶媒で抽出することによ
り所望の化合物を単離するかもしくは減圧濾過して沈殿
生成物を集めるかのいずれかにより、所望の生成物を単
離する。このように合成した生成物を、要すれば標準的
操作により更に精製することができる。

本発明化合物は、Ｒ１が水素である化合物ＣＩ）をメチ
ル化してＲ１がメチルである化合物ＣＩ）を得ることに
より製造することができる。Ｒ１およびＲ２の双方がメ
チルである本発明化合物は、本発明の第一アミン化合物
と過剰量のホルムアルデヒドを、水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような水素化物還元剤および相互溶媒の存在
下Ｇこ反応させることにより合成することができる。Ｒ
１およびＲ２のうちの一方がメチル、他方が水素である
本発明化合物は、第一プロパンアミンとクロロギ酸エチ
ルを、トリエチルアミンおよび適当な溶媒の存在下に反
応させて対応するカルバメート中間体を製し、次いでこ
れを水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤
の存在下に還元して本発明のＮ−メチル化合物を得るこ
とにより、製造することができる。

また本発明のある種の化合物は、以下の方法で合成する
ことができる。ベンズアルデヒド誘導体を、マロン酸お
よび酢酸アンモニウムと反応させて対応する１−フェニ
ル−２−カルボキシエタンアミンを得る。この化合物は
、そのアミン窒素原子をジメチル化するかもしくは第一
アミン体のまま残すかのいずれであってもよい。次いで
これらルに変換し、これをアルコール体に還元する。本
発明化合物は、生成したヒドロキシ中間体を水素化アル
カリ金属で゛処理して対応するアルカリ金属塩を製し、
これを、好都合に脱離される基を含む適当な化合物と反
応させて対応する１−フェニル−３−ナフタレニルオキ
シプロパンアミンを得ることにより、合成される。これ
らの反応を化学式で表示すれば次の通りである： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記と同意
義、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである〕。

上記連続的反応番こおける最終段階の反応は、はぼ当モ
ルないし僅かに過剰量の水素化アルカリ金属とアルコー
ル体を合して対応するアルカリ金属塩を得ることにより
行なわれる。典型的水素化アルカリ金属は、水素化ナト
リウムおよび水素化カリウムを包含する。次いで上記化
合物を、好都合に脱離される基を有する化合物当モル量
ないし僅かに過剰な量と反応させる。この反応はＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドおよび関連溶媒のような適当な
非プロトン溶媒中で行なわれる。この反応は、約２５〜
１５０℃の温度で進行させるとき約１０分〜約２４時間
後、実質的Ｇこ完結する。より好ましくは反応混合物は
約７５〜１２５℃の温度で反応させるとき約３０分〜約
６時間以内に完成する。生成物をやはり標準的条件によ
り単離することができる。典型的に混合物を水で希釈し
、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの
ような水と混和しない有機溶媒で抽出する。一般に有機
抽出物を合して乾燥する。有機溶媒を蒸発後、分離した
残留物を、必要に応じて更に通常の溶媒からの結晶化ま
たは固体支持体（たとえばシリカゲルもしくはアルミナ
）上のクロマトグラフィーのような標準的操作により、
精製することができる。

またヒドロキシ置換ナフタリンと３−フェニルプロピル
ハライドを反応させて対応する１−フェニル−３−す７
タレニルオキシプロパンヲ製シ、これをブロモ化および
アミノ化することによっても本発明化合物を得ることが
できる。この反応を化学式で表示すれば次の通りである
： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記と同意
義、Ｘはハロゲンを表わす〕。

上記反応工程の第一段階は、ヒドロキシ置換ナフタリン
を、相互溶媒に溶解した適当な塩基の溶液に加えること
により行なわれる。適当な塩基は、水酸化ナトリウム、
特に水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属を包含
する。この反応のために適当な典型的溶媒は、メタノー
ルのようなアルコール類を包含する。この塩基とヒドロ
キシナフタリン化合物の反応を一般に数分間ないし４時
間で完結させた後、反応混合物に３−フェニルプロピル
ハライドを加える。この反応は、約２５〜１５０℃の温
度で進行させるとき約１〜２４時間後、より好ましくは
反応混合物の還流温度で進行させるとき約８時間で実質
的に完結する。次いで生成物を標準的操作により単離し
、要すればこれを精製する。

第二段階の反応において、フェニル環６ζ隣接する炭素
原子をハロゲン化する。この反応は種々のハロゲン化剤
のいずれか（好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）を
用いて行なわれる。

得られたハロゲン化中間体をナトリワムアジドと反応さ
せ、次いで水素化してＲ１およびＲ２の双方が水素であ
る本発明化合物を得る。またはハロゲン化中間体を適当
なアミノ化剤ＮＨＲ１Ｒ２で処理して本発明化合物を得
ることができる。

またＲ１およびＲ２の一方が水素、他方がメチルである
本発明化合物は、対応するＮ、Ｎ−ジメチルプロパンア
ミンを脱メチル化することにより得るこ−とができる。

好ましくはクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸トリク
ロロエチルのような試剤とＮ。

Ｎ−ジメチルプロパンアミンと反応させて対応する中間
体を製し、次いでこれを加水分解して対応するＮ−メチ
ルプロパンアミン体を得る。

前記のように本発明のラセミ化合物の光学活性異性体も
また本発明の一部をなす。かかる光学活性異性体は、そ
れぞれの光学活性前駆体から前記反応操作（こより製造
するか、またはラセミ混合物を分割することにより製造
することができる。この分割は分割剤の存在下、クロマ
トグラフィーまたは反復結晶化により行なうことができ
る。特に有用な分割剤は、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸お
よびジベンゾイル−４−酒石酸などを包含する。

本発明化合物の合成における出発物質として使用する化
合物はよく知られており、この分野の通常の技術者によ
り普通に用いられている標準的操作で容易に合成される
。

本発明の薬学的に許容される酸付加塩は、典型的に本発
明の１−フェニル−３−ナフタレニルオキシプロパンア
ミンと、当モル量ないし過剰量の酸を反応させることに
より製せられる。一般にこれらの反応試剤をジエチルエ
ーテルまたはベンゼンのような共通の溶媒中に混合し、
約１時間〜１０日以内に溶液から正常に塩を沈殿させ、
これを濾過して単離することができる。

以上の説明から明らかなように一般の場合において本発
明は、 Ａ１式： で示される化合物を酸性条件下に加水分解してＲ１およ
びＲ２が水素である化合物ＣＩ−）を得るか、または Ｂ、　Ｒ’が水素である化合物ＩＩＩ）をメチル化して
Ｒ１がメチルである化合物ＣＩ）を得るか、またはＣ９
式： で示される化合物と 〔式中、ＪおよびＹはその一方が好都合に脱離し得る基
、他方がヒドロキシである〕 で示される化合物を、ヒドロキシ含有化合物のアニオン
（陰イオン）を生成させるのに充分な強塩基の存在下に
反応させるか、または 〔式中、Ｘはハロを表わす〕 で示される化合物とＮＨＲ１Ｒ２を反応させるか、また
は Ｒ３ で示される化合物を還元してＲ１およびＲ２が水素であ
る化合物ＣＩ）を得るか、または Ｆ、Ｒ’がメチルである化合物ＣＩ）を脱メチル化して
Ｒ１が水素である化合物〔工〕を得ることから成る化合
物ＣＩ）またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造
法を提供する。

次に実施例を列挙して本発明化合物およびその合成法を
更に詳細に説明する。実施例は本発明の範囲をその細目
に関して制限しようとするものではなく、そのように解
釈されるべきではない。

実施例１ １−フェニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシュウ酸塩Ａ、２−（４−メチル
−１−ナフタレニルオキシ）エチルクロリド 温度計、窒素導入管および磁気撹拌機を備えた２５０ｍ
ｆｆ１三頚丸底フラスコに、４−メチル−１−ナフトー
ル１．０９　ｇ（６，９ミリモル）とＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド７５ｍＱを入れる。この混合物に水素化ナ
トリウム３３１１１に９（８，３ミリモル）を加え、こ
れを約１５分間撹拌する。次いでメタンスルホン酸２−
クロロエチル１．６ｍｆｆ１（１３，８ミ’Ｊモル）を
加え、この混合物を約７０℃で約１６時間加熱する。混
合物を冷やして水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽
出する。有機抽出物を合して水で２回、飽和塩化す）　
ＩＪヮム溶液で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。混合物を濾過して減圧Ｆに濃縮し、暗色油状物１．
８ｇを得る。

この物質を、上記同様の方法で製せられた追加の物質約
１９ｇと合し、高圧液体クロマトグラフィーで精製し、
生成物９．７６．７を得る。この物質は所望の化合物の
構造を有することをＮＭＲで証明した。

８．１−カルボ牛シー１−フェニル−３−（４−メチル
−１−す７タレニルオ牛シ）プロパン温度計、窒素導入
管、添加ロートおよび磁気撹拌機を備えた１１三頚丸底
フラスコに、フェニル酢酸５．９　ｇ（４３，６ミリモ
ル）とテトラヒドロフラン２５０ｍ１！を入れる。この
混合物にＨＭ　Ｐ　Ａ　７゜６ｍＱ（４３，６ミ’Ｊモ
ル）を加える。混合物を約０’Ｃ＋こ冷やし、１．４８
Ｍ！度のｎ−ブチルリチウム６．４ｍＱ（８９，４ミ’
Ｊモル）を滴加する。混合物を約５０分間室温薯こ温め
、約−７８℃に冷却する。

これに２−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）エ
チルクロリドのＴＨＦｌｏｏｍ（！溶液を加える。混合
物を室温で一夜撹拌し、水で希釈する。

混合物をジエチルエーテルで２回洗い、水層を酸性にす
る。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機抽出物
を合して水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。揮発性成分を減圧下
に蒸発させて明褐色固体９．５３ｇを得る。固体をジエ
チルとへ牛サンから再結晶して所望の生成物５．６２ｇ
を得る。融点１３０〜１３１．５℃。

元素分析、Ｃ’２１Ｈ’２ｎ０３として、Ｈ 計算値ニア８．７３ｉ６．２９ 実測値ニア８．９５ｉ６．２２ Ｃ，１−インシアナト−１−フェニル−３−（４−メチ
ル−１−す７タレニルオキシ）プロパン窒素導入管と添
加ロートを備えた１１−頚丸底フラスコに、１−カルボ
牛シー１−７エニルー３−（４−メチル−１−ナフタレ
ニルオキシ）フロパン７．０５ｇ（２２０ミリモル）と
７−＋＝Ｉ−：／４００ｍｆｆ１を入れる。混合物にト
リエチルアミン３．２　ｍＱ（２２，９ミリモル）を加
え、混合物を約ｏ℃に冷やす。これにクロロギ酸エチル
２．２　ｍＱを滴加する。これを約０℃で３０分間撹拌
し、ナトリウムアジド２．７２．９　（４１，８ミリモ
ル）を溶解し、少量の水を滴加する。この混合物を約ｏ
℃で約６０分間撹拌し、トルエン２００ｄを加える。混
合物に水を加え、水層を分離し、トルエン（２００ｍＱ
Ｘ２回〕で抽出する。有機抽出物を合して水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。硫酸すｌ−ＩＪヮムを戸別し、戸液をスチームバ
ス上で２時間加熱してインシアネート化合物の形成を誘
導する。混合物を減圧下に濃縮して生成した標記化合物
７．６ｇを直接次の反応に使用する。

Ｄ、１−フェニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩１−インシアナト
−１−フェニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニル
オキシ）プロパン６．９８．９’（２２，０ミリモル）
をジオキサン４００ｍＱに溶解し、８Ｎ塩酸１００ｍＱ
と合する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽
出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、
無水硫ｉナトリウムで乾燥する。有機層を減圧下に濃縮
して油状物６．１５ｇを得る。油状物をシリカゲル上、
クロマトグラフィーに付し、１−フェニル−３−（４−
メチル−１−す７タレニルオキシ）プロパンアミン４．
９１を得る。この遊離塩基少量を相互溶媒中、シュウ酸
と結合させ、標記化合物３８０ｊ１９を得た。融点１９
１〜１９３℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５として、ＣＨＮ 計算値：６９．２８　ｉ６．０８１．６’７実測値：６
９．５６；５．７９；３．８６実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（４−メチル−
１−ナフタレニルオキシ〕プロパンアミンシュワ酸塩 ２５０　ｍＱ三フシ底フラスコに、１−フェニル−３−
（４−メチル−１−す７タレニルオキシ）プロパンアミ
ン２．２！ｉ（７，６ミリモル）とアセトニトリルＬｏ
ｏｍ（！を入れる。この混合物に３７％ホルムアルデヒ
ド溶液３．０２ｍＱ（３７，８ミリモル）を加える。こ
れをおだやかに加熱して溶液状態を保持しながら約２０
分間撹拌する。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリ
ウム７６０１Ｗ９（１２，１ミリモル）を加え、これを
室温で５時間撹拌する。反応混合物に氷酢酸を加えてｐ
Ｈを約６．５ｔこ保持する。反応混合物を酸性にし、３
０分間撹拌する。これを減圧″ＦＩこ濃縮し、５Ｎ水酸
化ナトリウムを加えて塩基性にする。トリエチルアミン
１０滴を加える。混合物をジエチルエーテルで３回抽出
し、有機抽出物を合して水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥する。有機層
を減圧下に濃縮して油状物２．６１を得る。溶離剤とし
てメタノール／塩化メチレン傾斜溶離剤を用い、高圧液
体クロマトグラフィーにより、油状物を精製する。この
遊離塩基をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチルから再結晶
して標記化合物１．５ｇを得た。融点１１０〜１１２．
５℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５として、ＣＨＮ 計算値ニア０．４０ｉ６．６５ｉ３．４２実測値ニア０
．１８ｉ６゜４２逼３，３０実施例３ Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（４−メチル−１−ナ
フタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩 Ａ、Ｎ−４トキシカルボニル−１−フェニル−３−（４
−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロ１−フェニル
−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ンアミン２．１２．ｐ（７，３ミリモル）、トリエチル
アミン１．１２ｍｌ！（８，０ミリモル）およびＴＨＦ
ｌｏｏｄの溶液を窒素雰囲気丁、約Ｏ℃に冷やす、、混
合物にクロロギ酸エチル０．７６６ｍＱ＜　８．０ミリ
モル）を滴加する。混合物を室温で約５．５時間撹拌し
、減圧下に濃縮する。

残留物をジエチルエーテル、トルエンおよび水に溶解す
る。この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽
出物を合して水、２Ｎ塩酸、水、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。混合物を減圧下に濃縮して標記
化合物２．７４ｇを得る。

Ｂ、Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（４−メチル−１
−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩 ２５０ｍＱ三頚丸底フシスコに、水素化アルミニウムリ
チウム３．６　Ｆ　Ｃ，９４，５ミリモル）とＴＨＦシ
ボニル−１−フェニル−３−（４−メチル−１゛−ナフ
タレニルオキシ）プロパンアミン２．６４ｇ（７，３ミ
リモル）のＴＨＦ１００ｍＱ溶液を滴加する。混合物を
４０℃に加温し、室温に冷やす。これを約Ｏ℃に冷やし
、硫酸ナトリウム溶液を滴加する。混合物をい過し、母
液を減圧下層こａ縮する。残留物をジエチルエーテルに
溶解する。有機溶液を無水シリカゲル上で乾燥し、減圧
下に濃縮して油状物２．１７１１を得る。油状物をシリ
カゲル上、クロマトグラフィ一番こ付し、油状物１．９
ｇを得る。油状物をシュワ酸でシュウ酸塩に変換し、酢
酸エチル／メタノールから再結晶して標記化合物１．７
４．ｐを得た。融点１７３〜１７６℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ５とし・て、計算値：６９
．８６　；６．３７．３．５４実測値：６９．６７．６
．２８　ｉ３．４１実施例４〜２４ 前記一般的操作に従って更に以下記載の化合物を合成す
る。

実施例４ １−フェニル−３−（４−メトキシ−１−ナフタレニル
オキシ〕プロパンアミンシュウ酸塩。融点１６４〜１６
６℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６として、計算値：６６．
４９　ｉ５．８３．３．５２実測値：６６．７６　ｉ６
．０５．３．８１実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（４−メトキシ
−１−す７タレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１４８〜１５０℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ６として、計算値：６７．
７５．６．４０　ｉ３．２９実測値：６７．５５　ｉ６
．３５　ｉ３．２６実施例６ １−［２−（）　＋３フルオロメチル）フェニル〕−３
−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸
塩。融点１８４〜１８５℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５として、計算値：６
０．６９．４．６３．３．２２実測値：６０．７５．４
．６０暮３．１７実施例７ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−［２−（）リフルオロメチル）
フェニル）−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパン
アミンシュウ酸塩。融点１７７〜１７９℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５として、計算値：６
２．２０　；５．２２　ｉ：３．ｏ２実測値：６２．４
２；５．３０；３．２５実施例８ １−（３−（）　ｌフルオロメチル）フェニル〕−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１７７〜１８０℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ０５として、計算値：６
０．６９．４．６３　ｉ３．２２実測値：６０．４１　
；４．４６　；３．２０実施例９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−３−（１−−１−７タレニルオキシ）プロ
パンアミンシュウ酸塩。融点１７７〜１７９℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５として、計算値：６
２．２０　ｉ５．２２　；３．０２実測値：６２．４３
．５．２８．２．９９実施例１０ １−（２−クロロフェニル）−３−（１−す７タレニル
オキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。融点１７１〜１７
３℃（分解）。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２ｏＣＩＮＯ５として、計算値：６
２．７７　ｉ５．０２　ｉ３．４９実測値：　６２．７
０　、５．１７　ｉ３．７０実施例１１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロフェニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１４７〜１４８．５℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＩ　ＮＯ５として、計算値
：６４．２６　Ｈｓ、６３；３．２６実測値：６４．１
２　ｉ５．３９　ｉ３．３５実施例１２ １−（３−クロロフェニル）−３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。融点１７８〜１８
０℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｃ１ＮＯｓとして、ＣＨＮ 計算値：６２．７７　ｉ５．０２．３．４９実測値：６
２．５１　ｉ４．９１　；３．４７実施例１３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−クロロフェニル）−３−
（１−ナフタレニルオ牛シ〕プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１２４〜１２６℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＮ０５として、計算値：　
６４．２６　ｉ５．６３　ｉ３．２６実測値：６２．６
５　；５．５６　ｉ３．０６実施例１４ １−（４−クロロフェニル）＝３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。融点１９２〜１９
３．５℃（分解）。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２ｏＣＩＮＯｓとして、ＨＮ 計算値：６２．７７．５．０２．３．４９実測値：　６
２．５７　；５．０３　；　３．５０実施例１５ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−クロロフェニル）−３−
（１−１フタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１４１〜１４２．５℃。

元ｌ／、分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｃ６ＮＯ５として、ＨＮ 計算値：６４．２６．５．６３　；　３．２６実測値：
６４．０６　ｉ５．５０．３．２２実施例１６ １−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。

融点１８１〜１８３℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ０６として、計算値：６６．
４９　ｉ５．８３　ｉ３．５２実測値：６６．３１　ｉ
６．０９　ｉ３．５７実施例１７ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）−３
−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸
塩。融点１２３〜１２６℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２□Ｎｏ６とシテ、計算値：６７．
７５　；６．４０．３．２９実測値：６７．５０．６．
１２　ｉ３．３４実施例１８ １−（３−メトキシフェニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩。融点１６４〜１６６
℃。

元素分析、Ｃ２０Ｈ２２ＣＪＪ　ＮＯ２として、計算値
＝６９．８６；６．４５；４．０７実測値ニア０．０７
　；６．ｓｓ　、４．０２実施例１９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−メトキシフェニル）−３
−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸
塩。融点１１５〜１１６．５℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ０６として、ＨＮ 計算値：６７．７５　ｉ６．４０．３．２９実測値：６
７．５８；６．５１　ｉ３．２５実施例２０ １−（２−メトキシフェニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。

融点１７７〜１７８．５℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６として、ＣＨＮ 計算値：６６．４９；５．８３；３．５２実測値＝６６
．６６ｉ５．６９ｉ３．４７実施例２１ Ｎ、Ｎ　−’）メチル−１−（２−メトキシフェニル）
−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュ
ウ酸塩。融点１０９〜１１０℃。

元素分析・Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ６として・ＨＮ 計算値：６７．７５　ｉ６．４０．３．２９実測値：６
４．２４　；６．０６　；３．０３実施例２２ １−４３．４−（メチレンジオキシ）フェニル〕−３−
（１−ナフタレニ１しオキシ）プロパンアミンシュウ酸
塩。融点１７８〜１７９℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ７として、ＨＮ 計算値：６４．２３　；５．１５１．４゜実測値：６４
．０８　ｉ５．１１　；３．４８実施例２３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３，４−（メチレンジオキシ
）フェニル］−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ンアミンシュウ酸塩。融点１４４〜１４５℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ０７として、ＣＩＮ 計算値：６５．５９　ｉ５．７３　ｉ３．１９実測値：
６５．５９　；５．７３．３．０６実施例２４ Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシュウ酸塩。融点１３１〜１３３
℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ□として、計算値：６４．
９３　；５．４５　；　３．２９実測値：６４．６８　
；５．５０　；３．３２実施例２５ Ｎ、Ｎ　−’）メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−す７タレニルオ牛シ）プロパンアミンシュ
ウ酸塩 Ａ、３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピ
オン酸 ４−フルオロベンズアルデヒド２４．８　ｇ（０，２モ
ル）、マロン酸２０．８　ｇ（０，２モル）、酢酸アン
モニウム３０．８１７　（０，４モル）およびエタノー
ル５５０ｍＱの溶液を約７時間還流する。混合物を冷や
し、沈殿した固体を減圧デ集する。固体を水５００ｍ悲
から再結晶して３−アミノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピオン！８．６６．９を得る。融点２２５℃（
分解）。

元素分析、Ｃ９Ｈ工。Ｆ　Ｎ　Ｏ２として、ＨＮ 計算値：　５９．０１　ｉ５．５０．７．６５実測値：
５８．８３　ｉ５．３５．７．５８８．３−ジメチルア
ミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 エタノール中、３−アミノ−３−（４−フルオロフェニ
ル〕プロピオン酸８．３５，９（０，０４６モル）とホ
ルムアルデヒドの混合物を、水素ガスの存在ドに反応さ
せる。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶して３−ジメチル７ミ／−３−（４−フル
オロフェニル）フロピオン酸４．２５．９を得る。融点
１４６〜１４８℃（分解）。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，４ＦＮＯ２として、ＨＮ 計算値：　６２．５５　ｉ６．６８　ｉ６．３３実測値
：　６２．４９　ｉ６．７５　ｉ６．５８Ｃ，３−ジメ
チルアミノ−３−（４−フルオロフェニル〕フロピオン
酸エチル エタノール７５ｒｒｉＱ中、３−ジメチルアミノ−３−
（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の冷溶液を塩化
水素ガスで飽和させる。この混合物を約１６時間加熱還
流し、室温に冷やす。混合物を減圧Ｆ１こ濃縮し、残留
物を水に溶解する。この混合物をジエチルエーテルで洗
い、水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（こする。水
層をジエチルエーテルで２回抽出し、これらのエーテル
抽出物を合して水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸すｌ−１ワムで乾燥する。有機層を減圧Ｆに
濃縮し、油状物として３−ジメチルアミノ−３−（４−
フルオロフェニル）フロピオン酸エチル２゜８３ｇを得
る。

Ｄ、３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル
）プロパノール ３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロピオン酸エチル２．８．９（０，０１１モル）を適当
な溶媒に溶解し、レッド（Ｒｅｄ）−Ａ１［ワイスコン
シン州、ミルウオーキー在アルドリッチ・ケミカ／Ｌ／
−カンパニー　（ＡｌｄｒｉｃＴｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏｍ−ｐａｎｙ　）から入手されるトルエン中、水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウムの３．４Ｍ溶液〕の存在丁に還元する。反応混合物
を減圧下に濃縮し、固体として３−ジメチルアミ／−３
−（４−フルオロフェニル）フロパノール２．１９．ｊ
９を得る。

Ｅ、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロフエニ／／
）−３−（１−す７タレニルオキシ）フロパンアミンシ
ュウ酸塩 鉱油中６０％水素化ナトリウム０．４４　ｇ（０，１１
モル）の混合物を窒素雰囲気下、ジメチルアセトアミド
１０耐中のスラリ一番こする。この混合物に、３−ジメ
チルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパツー
ル２．１９，９（０，０１１モル）のジメチルアセトア
ミド３０ｍＱ溶液を加える。混合物を５０℃で約１時間
加温し、これに１−フルオロナフタリン１．６．ｐ（０
，０１１モル）を加える。この混合物を窒素雰囲気下、
約１００℃で３時間撹拌し、室温に冷やして冷水約１０
０ｍ（中に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで抽出する
。このエーテル抽出物を合して水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に濃縮して油状物３．２４ｇを得る。溶離剤と
して塩化メチレンを用いる高圧液体クロマトグラフィー
により、油状物を精製する。主要成分を含む分画を合し
、これから溶媒を蒸発させて油状物２．１６ｇを得る。

この油状物をそのシュワ酸塩曝こ変換し、エタノールか
ら再結晶して標記化合物を得た。融点１３３〜１３５℃
。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ５として、計算値：６６
．８２．５．８５　ｉ３．３９実測値：６６．９０．６
．１７．３．２３実施例２５に記載の一般的操作に従っ
て以下実施例の化合物を合成する。

実施例２６ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）フロパンアミンシュウ酸塩
。融点１２８〜１３０℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５として、計算値：　７０
．４０　？６．６５　ｉ　３．４２実測値ニア０．２８
；６．３９；３．３９実施例２７ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）フロパンアミンシュウ酸塩う融点１１６〜
１１８℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ５として、計算値：６９．
８６　；６．３７　；３．５４実測値ニア０．０２ｉ６
．３７纂３．４３実施例２８ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）プロパンアミンｐ−１−ルエンスルホン酸
塩。融点９８〜１００℃（分解）。

元素分析、Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして、計算値ニア０
．４０　ｉ６．５４　；　２．９３実測値：　７０．２
９　ｉ６．５５　ｉ３．１６実施例２９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−［４−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ）フロパンア
ミンシュウ酸塩。融点９３〜９６℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５として、計算値：６
２．２０　ｉ５．２２　；ａ、０２実測値：６１．９３
．５．４９　ｉ２．８２実施例３Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（２−メチルフェニル〕−３−
（１−ナフタレニルオキシ）フロパンアミンシュウ酸塩
。融点１４５〜１４８℃（分解）。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５として、計算値ニア０．
４０　Ｂ６．６ｓ　；３．４２実施値ニア０．５０；６
．４２Ｂ３．３８実施例３１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−４４−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパン
アミンシュウ酸塩。融点１５５℃（分解）。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎｏ５として、ＨＮ 計算値：６２．２０　；５．２２．３．０２実測値：６
２．１５１５．２　Ｂ　、　３．２９実施例３２ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−メチルフェニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩
。融点１４０℃（分解）Ｑ元素分析、Ｃ２４Ｈ２□Ｎ０
５として、。

ＨＮ 計算値ニア０．４０纂６．６５　、３．４２実測値ニア
０．３８　ｉ６．５７．３．３５実施例３３ Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシュウ酸塩Ａ、１−フェニル−３
−（１−ナフタレニルオキシ）プロパン メタノール３００ｍＱに溶解した水酸化カリウムペレッ
ト１９．３１７　（０，３モル）の温溶液に、ナフトー
ル４３．３ｇ（０，３モル）を加える。この溶液に、３
−フェニルプロピルプロミド３９．８Ｉｉ（０゜２モル
）を加える。混合物を約１８時間還流し、減圧下に濃縮
する。この混合物にジエチルエーテル約５００　ｍＱと
水３００ｍ（！を加える。各層を分離し、有機層を水、
５Ｎ水酸化す）　ｌ）ラム、水（２回）および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗う。有機層を無水硫酸す）　＋）ラ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物４９．２４Ｉｉを
得る。溶離剤としてヘキサン類／酢酸エチルを用いる高
圧液体クロマトグラフィーにより、油状物を精製する。

主成分を含む分画を合してこれから溶媒を蒸発させ、油
状物として１−フェニル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）プロパン４３．２８ｇを得る。

元素分析、Ｃ１９Ｈ１８０として、 Ｈ 計算値：８６．９９ｉ６．９２ 実測値：８６．７４；６．９９ ８．１−ブロモ−１−フェニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）フロパン １−フェニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ン２６．２ｇ（０，１モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド１７．８．ｐ（０，１モル〕、四塩化炭素１２０ｍＱ
および過酸化ベンゾイル２５０〜の混合物を、８０℃で
４時間加熱する。この混合物を冷やし、沈殿した固体を
減圧Ｆ集する。母液を減圧下に濃縮し、赤色油状物３４
．２６ｇを得る。

Ｃ，Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−す７タレニ
ルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩１−ブロモ−１−
フェニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパン１
８．８．ｐ（０，０５５モル）およびモノメチルアミン
５０ｍＭのエタノール２００ｍ（！溶液の混合物を、１
００℃で１６時間反応させる。反応混合物を冷やし、減
圧下に濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテル、
水および５Ｎ水酸化ナトリウム中のスラリーにする。こ
のエーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回
抽出する。これらのエーテル抽出物を合して水洗し、次
いで２Ｎ塩酸で２回、水で１回抽出する。水性抽出物を
合して冷やし、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。

水層をジエチルエーテルで３回抽出し、このエーテル抽
出物を合して飽和塩化ナトリワム溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを戸去し、ｐ液
を減圧下に濃縮して油状物７．１５ｊ９を得る。この残
留物を温酢酸エチルに溶解し、シュワ酸を加える。

生成したシュウ酸塩をエタノールから結晶化して標記化
合物６．０６ｇを得た。

上記のように単離した固体中に生成物が存在するが、第
二の化合物（多分４−ブロモナフタレニルオキシ誘導体
）も存在する。それ故、上記固体２．１ｇをエタノール
９５％パラジウム／炭素の存在下、室温で水素と反応さ
せる。混合物をセライトに通して濾過し、Ｆ液を減圧下
に濃縮する。生成した油状物をエチルエーテルと水に溶
解し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加える。このエーテル層
を分離して飽和塩化ナトリワム溶液で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを戸去してｐ液を
減圧下に濃縮し、油状物１．７１１７を得る。この油状
物を酢酸エチル中、そのシュワ酸塩に変換する。生成し
た固体をエタノールから再結晶し、減圧下１００℃で乾
燥し、標記化合物１．７３ｇを得た。融点２０６℃（分
解）。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ０５として、ＨＮ 計算値：６９．２８．６．０８　ｉ３．６７実測値：６
９．４６　；６．ｏ３；３．７１実施例３３１こ記載の
一般的操作１こより下記実施例の化合物を合成する。

実施例３４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（４−クロロ−
１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシュウ酸塩。

融点１４４〜１４６℃（分解）。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮｏ５として、ＣＨＮ 計算値：６４．２６　ｉ５．６３．３．２６実測値：　
６４．４９　ｉ５．８９　ｉ　３．２８実施例３５ １−フェニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ンアミンシュウ酸塩。８点１９７〜１９８℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２□ＮＯ５として、ＣＩＮ 計算値：６８．６５．５．７６　ｉ３．８１実測値：６
８．４６　ｉ５．６９　ｉ３．９１実施例３６ （＋　）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（
１−ナフタレニルオ牛シ〕プロパンアミン酒石酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレ
ニルオキシ）プロパンアミン３２．４４ｇ（０，１０６
モル）をエタノール７５ｍｆｆ１ｌこ溶解し、（＋）−
酒石酸１５．９４ｇ（０，１０６モル〕の水６５０ｄ溶
液を混合する。混合物を室温で一夜放置し、沈殿した固
体を減圧濾過する。再結晶を繰返えし、最終的に標記化
合物を得た。融点９４〜９６℃。　　　・ 元素分析、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ０７として、ＨＮ 計算値：６５．９２　；６．４２　；ａ、ｏｓ実測値：
６５．６２．６．４８ｉ３．００実施例３７ （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−
す７タレニルオキシ）プロパンアミン酒石酸塩 実施例３６に記載の一般的操作により（＝）−酒石酸を
用い、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−す
７タレニルオ牛シ）プロパンアミンから標記化合物を分
割した。融点１１９〜１２１℃。

元素分析、Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ７として、Ｃ）（Ｎ 計算値：６５．９２．６．４２ｉ３．０８実測値：６４
．８９；６．７６；３．０５前記のように本発明化合物
は、セロトニン吸収を選択的に抑制するの蚤こ有用であ
る。それ数本発明の他の態様は、本発明化合物の薬学的
有効量を、セロトニンの神経伝達を増大させる必要のあ
る哺乳類に投与することから成る哺乳類におけるセロト
ニン吸収を阻害する方法である。

上記１薬学的有効量１という用語は、セロトニン吸収を
阻害することができる本発明化合物の量を表わす。本発
明の方法により投与される化合物の特定の投与量は、言
うまでもなく投与すべき化合物、投与方法、処置すべき
特定の症状および同様の考慮などを含む当該症状を取り
まく特定の事情により決定される。−日当りの投与量は
通常本発明の活性化合物的０．０１〜２０■／ｋＱであ
る。

−日当りの好ましい投与量は約０．０５〜１０■／ｋＱ
、理想的には約０．１〜５■／ｋＱである。

本発明化合物は、これを経口的、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内または鼻内経路を含む種々の経路番こより
投与することができる。本発明化合物は、その作用の持
続性を有し、それ故長時間セロトニン吸収を抑制するこ
とができることを特徴とする。また本発明化合物の特徴
として、哺乳類に対して低毒性であることもわかった。

最後に本機とする。

種々の生理的機能は、脳のセロトニン性神経系により影
響を受けることが示されている。このように本発明化合
物は、哺乳類の肥満、抑うつ症、アルコール中毒症、苦
痛、記憶喪失、不安および喫煙のような神経系に関連す
る種々の障害を処置するための活性を有すると信じられ
ている。それ放水発明は、補乳類のセロトニン吸収を阻
害するため前記のような割合で上のような障害を処置す
る方法をも提供する。

本発明化合物のセロトニン吸収阻害活性を証明するため
、次の実験を行なった。この一般的操作はワオング（Ｗ
ｏｎｇ　）ら（ドラグ・デイベロプメント・リサーチ（
Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｒｅａｒｃｈ
　）　６　：３９７〜４０３（１９８５年））により述
べられている。

実験に使用する前少なくとも３日間、ノ１−ラン・イン
ダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　
）　（Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ　、　Ｉ　Ｎ　）から入手
した雄のスプレグーダヮレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ　）ラット（１１０〜１５０ｙ月こプリナ・チャ
ワ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ　）を任意に給飼する。ラ
ットを頭部切断して殺すう層全体を取出し、解剖する。

大脳皮質を０．３２Ｍシュクロースおよび１０ｍＭグル
コース含有溶媒９容中で均質にする。１，０００ｇで１
０分間および１７゜ｏｏｏ、ｙで２８分間の分画遠心処
理後、粗シナプトソーム調製物を単離する。最終のペレ
ットを同様の溶媒中に懸濁し、同日中に使用するまで水
中に保存する。

シナプトソームの３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ヒドロ
キシトリプタミン、３Ｈ−５ＨＴ）吸収を次のように測
定する。１０　ｍＭグルコース、０．１ｒｒＭイブロニ
アジド、１ｍＭアスコルビンｆｉ、０．１７ｍＭのＥＤ
ＴＡおよび５０　ｎＭの３Ｈ−５ＨＴをも含むクレブス
（Ｋｒｅｂｓ　）−炭酸水素塩溶媒１ｍ悲中、皮質シナ
プトソーム（蛋白質Ｉｍｇと等量）を３７℃で５分間熟
成する。直ちに反応混合物を、水冷クレブス−炭酸水素
塩緩衝液２ｍＱで希釈し、細胞収集器（ｃｅｌｌ　ｈａ
ｒｖｅｓｔｅｒ　）　　（メリーランド州、ゲイサース
バーグ在ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ　）　）で減圧Ｆ
に濾過する。フィルターを、水冷０．９１食塩水約５ｍ
Ｃで２回洗浄し、シンチレーション流体（イリノイ州、
アーリントンハイツ、ＰＣ３，アマ−ジャム（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ　）　）　１０　ｍＱを含む計数バイアルに移
す。液体シンチレーション分光光度計をこより放射能を
測定する。４℃における３Ｈ−５ＨＴの集積値は不変濃
度値を表わし、この値をすべての試料の値から減算する
。

本発明の種々の化合物の評価結果を後記表１に示す。表
において、１欄は評価した実施例番号の化合物を提供す
る；２〜５欄は表に首記する式を有する評価した化合物
の構造を表わす；６欄は評価した化合物の塩型を表わす
；７欄はセロトニン（５ＨＴ）を５０％抑制するのに必
要な試験化合物の濃度（単位１ｏ　−９Ｍ（ｎＭ　）　
）を提供し、表中１　Ｃ５ｏとして表わす。括弧内数字
は１０００　ｎＭにおける抑制％を表わす。

本発明化合物は、好ましくはこれを投与前に製剤化する
。そ゛れ数本発明の更１こ別の態様は、本発明化合物お
よびそのための薬学的に許容される担体、希釈剤または
賦形剤から成る薬剤である。

本発明の薬剤は、よく知られており容易に入手できる成
分を用い、常套の操作により製造される。本発明の薬剤
組成物の製造において、活性成分を通常のように担体中
に混合するかまたは担体で希釈するか、あるいはカプセ
ル、におい袋、包み紙もしくは他の容器のような形を取
ることができる担体の中−こ包む。担体を希釈剤として
供給するとき、それは活性成分のための基剤、賦形剤ま
たは媒体として機能する固体、半固体もしくは液体物質
であってもよい。このように本発明の組成物は、たとえ
ば活性化合物１０ｉ量％を越えない量を含む錠剤、丸薬
、粉剤、ロゼンジ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁薬、
エマルジョン、溶液、シロップ剤、エーロゾル（固体と
してまたは液体媒体中）、軟こうの形態で軟質もしくは
硬質ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射剤および包装
した滅菌粉剤の剤型であることが、できる。適当な担体
、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキスト
ロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、
殿粉類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト類、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水
性シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、および鉱油が包含される。本発明の薬剤は、更に滑
沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料
を含むことができる。本発明の薬剤は、これを患者に投
与した後、その活性成分を早く、持続して、または遅延
して放出させるため、この分野でよく知られた方法を用
いることにより製剤することができる。

本発明の薬剤組成物は、好ましくはその個々の剤形が活
性成分的５−Ｌｓｏｏ■、より一般的には約２５〜３０
０ｍ９を含有する単位投与剤型に製造する。１単位投与
剤型°という用語は、ヒト患者および他の哺乳類のため
の単一投与剤型として適当な物理的に独立した単位を表
わし、その個々の単位は、所望の治療効果を発現させる
ためにあらかじめ計算して決定した量の活性物質を、適
当な薬学的担体と共に含有している。

次に製剤例を説明する。製剤例はそれを例示するのみ番
こ留まり、いずれの場合においても本発明の範囲を限定
することを企図するものではない。

製剤例１ 下記成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する： （＋　）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（
１−ナフタレニルオキシ ）プロパンアミン酒石酸塩　　　　　　２５０乾燥殿粉
　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シワム　　　　　　１０合計　　　　　　　　　　　　
　　　　４６０”ｆｌＪ（数字は重量（■／カプセル）
）。

上記成分を混合し、４６０Ｍ４の量で硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。

製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する： Ｎ、Ｎ−ジメチルー１−（３−メチル フェニル）−３−（１−ナフタレニル オキシ）プロパンアミン塩酸塩酸塩　　２５０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　４０〇二酸化珪素（ヒユー
ムド）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５全量　　
　　　　　　　　　　　　　　６６５１！Ｉ７（数字は
重量（ＩＲ９／錠剤））。

上記各成分を混合し、圧縮して１個の重量６６５Ｍｇの
錠剤に成形する。

製剤例３ 下記成分を含有するエーロゾル溶液を製造する：Ｎ−メ
チルー１−（４−フルオロフ ェニル）−３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン塩酸塩０．２５ エタノール　　　　　　　　　　　　２９．７５噴射剤
（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ　）　２２　　　　　７０．　
ＯＯ（クロロジフルオロメタン） 全ｔ　　　　　　　　　　　　　　１００．００（数字
は重量％） 活性化合物をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２
の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次
いで所要量をステンレススチール容器に供給し、噴射剤
の残部で希釈する。次いでバルブ単位を容器に収容する
。

製剤例４ １個の錠剤に活性成分６０■を含む錠剤を下記の通り製
造する°： （−）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フ ェニル−３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン酒石酸塩　　　　６０ｑ殿粉　　
　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ微結晶セルロース
　　　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　４■（水中、１０％溶液として） ナトリウムカルボキシメチル殿粉　　　４．５Ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５１１Ｉ９タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　１■全量　　　
　　　　　　　　　　　　１５０ｑ活性成分、殿粉およ
びセルロースを＆４５メツシュＵＳ篩に通し、完全に混
和する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を
混合し、これを＆１４メツシュＵＳ篩に通す。このよう
に製せられた顆粒を５０℃で乾燥し、人１８メツシュＵ
Ｓ篩に通す。あらかじめ＆６０メツシュＵＳ篩に通した
ナトリウムカルボキシメチル殿粉、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを前記顆粒に加え、混和した後これ
を打錠機で圧縮成形し、各１個の重量１５０’ｌ１１７
の錠剤を得る。

製剤例５ 各カプセルに薬物８０〜を含むカプセル剤ヲ’Ｆ記のよ
うに製造する。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３ −（２−ナフタレニルオキシ）フロパ ンアミンクエン酸塩　　　　　　　　　　８０１Ｒ９殿
粉　　　　　　　　　　　　　　　５９１１９微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　５９　ｆｆ９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　２〜全量　　　　　　　　　
　　　　　２００■活性成分、セルロース、殿粉および
ステアリン酸マグネシウムを混合し、＆４５メツシュＵ
Ｓ篩に通し、各硬質ゼラチンカプセル中に２００ＭＩ量
で充填する。

製剤例６ 各座薬に活性成分２２５Ｍｇを含有する座薬を次のよう
に製造する： １−（３−クロロフェニル）− ３−（１−す７タレニルオキシ） プロパンアミンシュウ酸塩　　　　　２２５＃飽和脂肪
酸グリセリド類　　　　２，０００〜全量　　　　　　
　　　　　　２，２２５Ｗｌ活性成分を黒６０メツシュ
ＵＳ篩に通し、あらかじめ必要な最少の加熱により溶融
した飽和脂肪酸グリセリド項中に懸濁するヶこの混合物
を公称２ｙ容積の座薬鋳型に注いで冷やす。

製剤例７ 各投与剤型５ｍＱ当り薬物５０１１ｇを含む懸濁液剤を
次のように製造する： Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル −３−（１−ナフタレニルオキシ ）プロパンアミンシュウ酸塩　　　５０４ナトリウムカ
ルボ牛ジメチルセ ルロース　　　　　　　　　　　　　５０〜シロツプ　
　　　　　　　　　　　１．２５　ｍｉ安息香酸溶液　
　　　　　　　　　０．１０　ｍＱ香料　　　　　　　
　　　　　　　任意量着色剤　　　　　　　　　　　　
　任意量純水を加えて全量　　　　　　　　５ｍｌ薬物
を悪４５メツシュＵＳ篩に通し、これをナトリウムカル
ボ牛ジメチルセルロースおよびシロップと混合して滑ら
かなペーストを形成させる。

安息香酸溶液、香料および着色剤をいくらかの水で希釈
し、これをペーストに撹拌しながら加える。充分量の水
を加えて所望の容量にする。

製剤例８ 静脈注射剤を次のように製造する： （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フ 二二ルー３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン酒石酸塩　　　１００１１Ｗ等張
溶液　　　　　　　　　　　１０００＋ｎｆ上記成分の
溶液を抑うつ症の患者に１ｍＱ／分の割合で静脈内投与
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ個別に水素また
   はメチル； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルコキシまたはトリフルオロメチル； Ｒ＾４はそれぞれ個別に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはトリフルオロ
   メチル；ｍは１または２； を表わし、ｍが２のとき、各Ｒ＾４は一緒になってメチ
   レンジオキシを形成していてもよい〕 で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が共にメチルである請求項１記
   載の化合物。 ３、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（１−ナフ
   タレニルオキシ）プロパンアミンまたはその薬学的に許
   容される酸付加塩。 ４、（＋）立体異性体である請求項１〜３のいずれかに
   記載の化合物。 ５、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（
   １−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンまたはその薬
   学的に許容される酸付加塩。 ６、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−（
   １−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン酒石酸塩。 ７、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物〔 I 〕ま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩および１ないしそ
   れ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形
   剤を含有してなる薬剤。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ個別に水素また
   はメチル； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルコキシまたはトリフルオロメチル； Ｒ＾４はそれぞれ個別に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはトリフルオロ
   メチル；ｍは１または２； を表わし、ｍが２のとき、各Ｒ＾４は一緒になってメチ
   レンジオキシを形成していてもよい〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩の製造方法であって、 Ａ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を酸性条件下に加水分解してＲ＾１お
   よびＲ＾２が水素である化合物〔 I 〕を得るか、また
   は Ｂ、Ｒ＾１が水素である化合物〔 I 〕をメチル化して
   Ｒ＾１がメチルである化合物〔 I 〕を得るか、または
   Ｃ＿、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＪおよびＹの内一方は良好な脱離基、他方はヒ
   ドロキシである〕 で示される化合物を、ヒドロキシ含有化合物の陰イオン
   を生成させるのに充分な強さの塩基の存在下に反応させ
   るか、または Ｄ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロを表わす〕 で示される化合物とＮＨＲ＾１Ｒ＾２を反応させるか、
   または Ｅ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元してＲ＾１およびＲ＾２が水素
   である化合物〔 I 〕を得るか、または Ｆ、Ｒ＾１がメチルである化合物〔 I 〕を脱メチル化
   してＲ＾１が水素である化合物〔 I 〕を得ることを特
   徴とする方法。 ９、請求項８記載の製造法により製せられる場合のすべ
   ての化合物〔 I 〕またはその薬学的に許容される酸付
   加塩。