KR960007723B1 - 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민
본 발명은 신규한 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민, 및 세로토닌 흡수를 억제하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
지난 10년 동안, 모노아민 흡수와 질환 종류와의 관계가 인지, 연구되어 왔다.
예를 들어, 플루옥세틴(dl-N-페닐-3[4-(트리플루오로메틸)펜옥시]프로판이민)의 염산염은 최근 우울증, 식이장애 알콜중독 및 다른 질환의 치료제로 임상적 평가를 받고 있는 선택적 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 흡수 억제제이다.
유사하게, 톰옥세틴 염산염((-)-N-메틸-3-페닐-3-(2-메틸펜옥시)-프로판아민 하이드로클로라이드)은 이의 항우울 작용이 임상적으로 연구되고 있는 노르에피네프린 흡수에 대한 선택적 억제제이다. 이러한 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민을 포함한 여러가지 생리학적으로 활성인 모노아민 흡수의 효능있는 차단제로서 미합중국 특허 제4,018,895호, 제4,194,009호, 및 제4,314,081호에 설명되어 있다.
미합중국 특허 제4,207,343호에는 여로 모노아민을 차단하는 작용을 갖은 1-페닐-3-(치환된 펜옥시)프로판아민이 기재되어 있다.
본 발명은 세로토닌 흡수의 선택적 억제제이고 신경의 수용체에는 직접 영향을 미치지 않는 신규한 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민을 제공하며, 이 화합물은 다른 모노아민의 차단에는 효과적이지 않으므로 투여에 따른 부작용이 감소되리라 기대된다.
좀 더 상세하게, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트루플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; md1이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 일반식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제형도 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 세로토닌의 흡수를 선택적으로 억제하는 방법 뿐 아니라, 비만증, 우울증, 알콜중독, 통증, 기억상실, 불안, 흡연, 등을 포함한, 포유류에서 세로토닌의 신경전달 감소와 관련되어진 많은 질환의 치료 방법이다.
상기 일반식에서, C1-C4알킬은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 말한다. 전형적인 C1-C4알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, 2급-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
C1-C3알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 말한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.
나프탈레닐 치환체는 1-나프탈레닐 또는 2-나프탈레닐일 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 포유류에서 세로토닌 흡수를 억제하며, 이러한 화합물중 몇몇은 이러한 용도로 바람직한 것이다. 바람직하게는 R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물이다. 특히 바람직하게는 R1및 R2둘다 메틸인 것이다. 본 발명의 또다른 바람직한 양상은 하기에 설명할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식에서
Figure kpo00002
로 표시된 비대칭 탄소원자를 가지고 있다.
Figure kpo00003
이와 같이, 화합물은 각기 입체이성체 뿐 아니라 이러한 이성체의 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 dl-라세미체 뿐만 아니라 이들의 각각 광학적으로 활성인 d- 및 ℓ-이성체를 포함하게 된다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명은 상기 일반식으로 정의된 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 아민이기 때문에 이들은 본질적으로 염기성이고 따라서 여러 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성한다. 본 발명의 유리아민은 실온에서 전형적으로 오일 상태이기 때문에, 이 유리아민을, 취급이 쉽고 실온에서 일상적으로 고체인 이에 상용하는 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산 및 인산과 같은 무기산 이외에, 파라 -톨루엔설폰산, 메탄설포산, 옥살산, 파라-프로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산 및 관련된 무기 및 유기산이 포함된다. 그러므로 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스테이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥신-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시-부티레이트, 글리콜레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트등의 염이 포함된다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산 및 브롬산과 같은 무기산과의 염 및 특히 옥살산 및 말레산과 같은 유기산과의 염이 포함된다.
추가로 하기 화합물을 본 발명의 범위안에서 생각할 수 있는 화합물로 설명한다;
N-메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 포스페이트
N-메틸-1-(4-메틸페닐)-3-(2-나프탈레닐옥시)프로판아민 시트레이트
N,N-디메틸-1-(3-브로모페닐)-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 하이드로클로라이드
N-메틸-1-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸-2-나프탈레닐옥시)프로판아민 하이드로브로마이드
N-메틸-1-(2-에틸페닐)-3-[3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]프로판아민 옥살레이트
N-메틸-1-(4-플루오로페닐)-3-(6-요오드-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 말리에이트
N,N-디메틸-1-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 포르메이트
N,N-디메틸-1-(4-n-프로필페닐)-3-(2-나프탈레닐옥시)프로판아민
N-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 설페이트
N-메틸-1-(4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트
N-메틸-1-(2-브로모페닐)-3-(2-나프탈레닐옥시)프로판아민 하이드로클로라이드
N,N-디메탈-1-(4-에톡시-3-클로로페닐)-3-(6-요오드-2-나프탈레닐옥시)프로판아민 말로네이트
N,N-디메탈-1-(2-에틸페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 하이드로요오다이드
N,N-디메탈-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸-2-나프탈레닐옥시)프로판아민 말리에이트
N-메틸-1-(4-클로로페닐)-3-(2-나프탈레닐옥시)프로판아민 카프레이트
N-메틸-1-(2-메톡시페닐)-3-(6-n-프로필-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 시트레이트
N,N-디메틸-1-(3-에틸페닐)-3-(2-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 모노하이드로겐 포스페이트
1-(4-브로모페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 숙신에이트
1-(3,4-디메틸페닐)-3-[3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐옥시]프로판아민 아세테이트
N-메틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(6-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 타트레이트
1-(2-요오드페닐)-3-(2-나프탈레닐옥시)프로판아민
N-메틸-1-(3-메틸페닐)-3-(4-n-부틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트
N-메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 타트레이트.
본 발명의 화합물은 본 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 2-나프탈레닐옥시에틸할라이드 유도체와 페닐아세트산 디아니온을 반응시켜 합성하여 이에 상응하는 1-카복시-1-페닐-3-나프탈레닐옥시-프로판을 제조한다. 이 화합물을 상응하는 1-이소시아노-1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판으로 전환시키고 이것을본 발명의 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민으로 환원시킨다. 그 다음 이 화합물을 경우에 따라 N-메틸 또는 N, N-디메틸 유사체로 전환시킬 수 있다. 이 반응의 개요는 하기와 같다.
Figure kpo00004
상기식에서, R3, R4m은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
반응의 첫째 단계에 따라 페닐아세트산을 무수 조건하에서 상호 용매를 용해 시킨다. 이 혼합물에 알킬 알카리 금속시약 및 적당한 농축제를 가한다. 이 반응의 사용에 적당한 전형적인 용매는 바람직하게는 건조시키 여, 에테르(예를 들어 디에틸 에테르) 및 바람직하게는 환상 에테르( 예를 들어 테트라 하이드로푸란)와 같은 비양자성 용매를 포함한다. 바람직한 알킬 알카리 금속 시약에는 2급-부틸 리튬 및 바람직하게는 n-부틸 포함된다. 전형적이고 바람직한 농축제는 헥사메틸 포스포아미드(HMPA).반응은 통상적으로 약 -100℃ 내지 약 -25℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 -70℃ 범위의 온도로 낸각시키고, 이 혼합물에 등몰량의 2-나프탈레닐옥시에틸할라이드의 희석 용액을 천천히 가한다. 혼합물을 약 8 내지 24시간동안 교반사키고 물로 희석한다. 혼합물을 적당한 산으로 산성화하고 물과 혼합되지 않는 적당한 디에틸에테르와 같은 유기용매로 추출하여 목적하는 생성물을 분리한다. 용매를 바람직하게는 진공상태하에서 증발시켜 제거하고, 생성된 생성물을 경우에 따라, 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체상에서 정제하거나 일반 용매로 결정화하는 표준 방법에 의해 추가 정제한다.
상술한 방법의 두번째 단계에서는,합성된 1-카복시-1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판을 이에 상용하는 1-이소시아네이토-1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판으로 전환시킨다. 이 반응은 적당한 용매중에 카복실산 유도체를 용해시키고 그 결과의 혼합물을 약 0℃까지 냉각시켜 수행한다. 이 혼합물에 트리에틸아민과 같은 적당한 염기를 가한후, 클로로에틸포르메이트를 천천히 가한다. 이 혼합물에 소량의 물중에 용해된 나트륨 아지드 약 등몰량을 천천히 가한다. 약 0℃ 내지 약 20℃의 범위내 온도에서 수행한 경우 반응은 약 30분 내지 약 12시간 후에 완료된다. 반응 혼합물을 적당한 물과 혼합되지 않는 용매로 수출하고 생성물을 함유한 그 결과 유기 용액을 표준 방법에 따라 정제한다. 생성된 아실아지드 중간체를 톨루엔과 같은 불활성 용매와 합하고, 약 25℃ 내지 약 110℃ 범위내의 온도에서 교반시켜 목적하는 이소시아네이토화합물을 얻는다.
R1및 R2가 둘다 수소인 본 발명의 화합물은 마지막으로 적당한 수성산으로 본 발명의 1-이소시아네이토 화합물을 가수분해함으로써 합성된다. 전형적인 산으로는 염산과 같은 할로겐화수소산이 포함된다. 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위내의 온도에서 수행한 경우 약 1시간 내지 약 24시간 후에 실질적으로 완료된다. 목적하는 생성물은, 반응 혼합물의 PH를 약 8까지 증가시키고, 목적하는 화합물을 적당한 물과 혼합되지 않는 용매로 추출하여 분리하거나 또는 진공여과에 의해 침전된 생성물을 수집하여 분리한다. 이렇게 합성된 생성물은 경우에따라 표준 방법에 의해 추가로 정제할 수 있다.
R1이 메틸인 일반식(I)의 본 발명 화합물은 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 메틸화하여 제조할 수 있다. R1및 R2가 둘다 메틸인 본 발명 화합물은 본 발명의 1급 아민 화합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제 및 상호 용매의 존재하에 과량의 포름알데하이드와 반응시켜 합성할수도 있다. R1및 R2중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소인 본 발명의 화합물은 1급 프로판아민을 트리에틸아민 및 적당한 용매의 존재하에 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 제조하여 상응하는 카바메이트 중간체를 제조하고, 이것을 수소화 알루미늄 리튬과 같은 적당한 환원제로 환원시켜 본 발명의 N-메틸 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 어떤 것은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 벤즈알데하이드 유도체를 말론산 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 합성함으로써 상응하는 1-페닐-2-카본시에탄아민올 제조한다. 이 화합물을 아민 질소원자상에서 데메틸화시키거나 1급 아민으로 존재하게할 수 있다. 이어서 이들 화합물중 어느 것을 상응하는 카본실산 에스테르로 전환시키고 환원시켜 알코올을 제조한다. 생성된 하이드록시 중간체를 알카리 금속 수소화물로 처리하여 상응하는 알카리 금속염을 형성시키고, 이를 우수한 이탈기가 적당한 화합물과 반응시켜 상응하는 본 발명의 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민을 제조한다. 이 반응은 하기 도식으로 나타낼 수 있다;
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2, R3, R4,및 m은 상기 정의한 바와 같고 R5는 C1-C4알킬이다.
앞의 반응과정의 마지막 단계에서는 약 등몰량 내지 약간 과량의 알카리 금속 수소화물을 알코올과 합하여 이에 상응하는 알카리 금속염을 제조한다. 전형적인 알카리 금속 수소화물에는 수소화나트륨 및 수소화칼륨이 포함된다. 그다음 생성된 화합물을 우수한 이탈기를 가진 화합물 등몰량 내지 약간 과량과 반응시킨다. 이 반응은 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적당한 비양자성 용매 및 관련 용매중에서 수행한다. 약 25℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행할 경우, 약 10분 내지 약 24시간 후에 실질적으로 반응이 완료된다. 좀더 바람직하게는, 반응 혼합물의 반응은 약 75℃ 내지 약 125℃ 범위의 온도에서 수행될 경우에 약 30분 내지 약 6시간 내에 완료될 것이다. 생성물을 표준 조건하에 분리시킬 수 있다. 전형적으로, 혼합물을 물로 희석하고, 물과 혼합되지 않는 유기용매 예를들어 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 그와 같은 것으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시킨다. 유기 용매를 증발시킨후, 분리된 잔사를 경우에 따라 통상적인 용매로 결정화하거나, 또는 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체상의 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하이드록시 치환된 나프탈렌을 3-페닐프로필 할라이드와 반응시켜 상응하는 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판을 수득하고, 이것을 브롬화시키고 아민화시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 m은 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐이다.
상기 나타낸 방법의 첫번째 단계는 하이드록시 치환된 나프탈렌을 상호 용매에 용해된 적당한 염기 용액에 가함으로써 수행한다. 적당한 염기로는 수산화나트륨 및 특히 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물이 포함된다. 이 반응을 위한 전형적인 용매에는 메탄올과 같은 알코올이 포함된다. 일반적으로 몇분 내지 몇시간이 걸리는 염기 및 하이드록시 나프탈렌의 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물에 3-페닐프로필할라이드를 가한다. 이 반응은 실질적으로 약 25℃ 내지 약 150℃ 온도에서 수행된 경우 약 1내지 24시간후에 완료된다. 좀더 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도에서 수행하면 약 8시간이 걸린다. 그 다음 생성물을 경우에 따라 표준 방법으로 분리하고 정제한다.
반응의 두번째 단계에서는, 페닐환과 인접한 탄소 원자를 할로겐화시킨다. 이 반응은 여러 할로겐화 시약중 어느 것, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행한다.
생성된 할로겐화 중간체를 나트륨 아지드와 반응시킨후 수소화하여 R1및 R2가 둘다 수소인 본 발명의 화합물을 수득 한다. 다른 방법으로는, 할로겐화 중간체를 적당한 아민화 시약 NHR1 R2로 처리하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 본 발명의 화합물은 상응하는 N,N-디메틸프로판아민을 탈메틸화 시켜 제조할 수도 있다. 바람직하게는, 페닐 클로로포르메이트 또는 트리클로로에틸 클로로포르메이트와 같은 시약을 N,N-디메틸프로판아민과 반응시켜 상응하는 중간체를 수득하고, 이것을 가수분해하여 상응하는 N-메틸프로판아민을 제조한다.
상기 언급했던 것과 같이, 본 발명의 라세미체의 광학적으로 활성인 이성체도 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 이러한 광학적으로 활성인 이성체는 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 상술한 방법에 의해, 또는 라세미체 화합물을 분할함에 의해 제조될 수 있다. 이 분할은 분할화제의 존재하에, 크로마토그래피 또는 반복 결정화에 의해 수행될 수 있다. 특히 유용한 붕할화제에는 디벤조일-d-및-L-타타르산 등이 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성에 출발물질로 사용되는 화합물은 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들이 통상적으로 사용하는 표준 방법에 의해 쉽게 합성할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 전형적으로 본 발명의 1-페닐-3-나프탈레닐옥시프로판아민을 등몰 또는 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 반응물을 일반적으로 디에틸에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매중에 합하고, 통상 염이 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 침전되어 여과하여 분리할 수있다.
따라서, 일반적인 경우에, 본 발명은 하기와 같은, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다:
A) 일반식의 (II)의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해하여 R1및 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
B) R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 메틸화하여 R1이 메틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
C) 일반식(III)의 화합물을, 하이드록시 함유 화합물의 음이온을 생성시키기에 충분한 강도의 염기 존재하에 일반식(IV)의 화합물과 반응시키거나;
D) 일반식(V)의 화합물을 일반식 NHR1 R2의 화합물과 반응시키거나;
E) 일반식(VI)의 화합물을 환원시켜 R1및 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; 또는
F) R1이 메틸인 일반식(I)의 화합물을 탈메틸화하여 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, J 및 Y중 하나는 우수한 이탈기이고 다른 하나는 하이드록시이고 X는 할로이다.
하기 실시예로 본발명의 화합물 및 이의 합성 방법을 추가로 설명한다. 실시예는 어떤 의미에서건 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며 그렇게 추론되어서도 안된다.
실시예 1
1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 옥살레이트
A. 2-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)에틸 클로라이드
온도계, 질소주입관 및 자기 교반기가 부착된 250㎖-삼구 둥근 바닥 플라스크에 4-메틸-1-나프톨 1.09g(6.9m ㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드 75㎖를 넣는다. 이 혼합물에 수소화나트륨 331㎎(8.3m ㏖)을 가하고 그 결과 생성된 혼합물을 약 15분동안 교반시킨다. 다음, 2-클로로에틸메탄설포네이트 1.6m 1(13.8m ㏖)를 가하고, 그 혼합물을 약 70℃에서 약 16시간동안 가열 한다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 후 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 진공상태에서 농축시켜 암색의 오일 1.8g을 수득한다. 이 물질을 같은 방법으로 제조한 부가물질 약 19g과 합하고 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 9.76g을 수득한다. 물질의 NMR로 목적하는 화합물의 구조를 입증한다.
B. 1-카복시-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판
온도계, 질소, 주입관, 부속 깔때기 및 자기 교반기가 부착된 1L-삼구 둥근 바닥 플라스크에 페닐 아세트산 5.9g(43.6m ㏖)및 테트라하이드로푸란 250㏖를 가한다. 혼합물에 NMPA 7.6㎖(43.6m ㏖)를 가한다. 그 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고 1.48M-n-부틸리튬 6.4㎖(89.4m ㏖)를 적가한다. 혼합물을 약 50분에 걸쳐 실온까지 가온한 후 약 -78℃까지 냉각시킨다. 반응 혼합물에 THF 100㎖중에 용해된 2-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)에틸 클로라이드 용액을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 물로 희석한다. 혼합물을 디에틸에테르로 2회 세척하고 그 결과 생성된 수성상을 산성화한다.
수성상을 디에텔에테르로 2회 추출하고 유기 추출물을 합하여 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한후 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 휘발성 성분을 진공상태하에서 증발시켜 엷은 황갈색 고체 9.53g을 수득한다. 고체를 디에틸에테르 및 해산으로 재결정화하여 목적하는 생성물 5.62g을 수득한다.
융점 130℃ -131.5℃
C2H20O3의 원소분석
계산치: C,78.73; H, 6.29;
실측치: C,78.95; H, 6.22.
C. 1-이소시아네이토-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판
질소 주입관 및 부속 깔때기가 부착된 1L-단구 둥근 바닥 플라스크에 1-카복시-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판 7.05g(220m ㏖) 및 아세톤 400㎖를 넣는다. 이 혼합물에 트리에틸아민 3.2㎖(22.9m ㏖)를 가하고 그 결과 생성된 혼합물을 약 0℃까지 냉각한다. 혼합물에 에틸 클로로포르메이트2.2㎖를 적가한다. 혼합물을 약 0℃에서 30분간 교반시키고 나트륨 아지드 2.72g(41.8m ㏖)을 용해시키고 소량의 물을 적가한다. 혼합물을 약 60분동안 약 0℃에서 교반시킨후 톨루엔 200㎖를 가한다. 물을 다시 가하여 수성상을 분리시키고 톨루엔 200㎖로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 증기욕에서 2시간동안 가열하여 이소시아네이트의 형성을 유도한다. 혼합물을 진공상태에서 농출하여 표제 화합물 7.6g을 수득하고 다음 반응에 직접 사용한다.
D. 400㎖의 디옥산에 용해된 1-이소시아네이토-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판 (6.98g, 22.0m ㏖)을 8N 염산 100㎖와 합한다. 혼합물을 실온에서 약 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 진공상태에서 농축하고 수산화나트륨을 사용하여 열기성으로 만든다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 진공상태에서 농축시켜 오일 6.15g을 수득한다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피하여 1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 4.9g을 수득한다. 유리 염시 상호 용매중의 옥살산과 합하여 표제화합물 380㎎을 수득한다.
융점 191℃-193℃
C22H23NO5의 원소분석
계산치: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67;
실측치: C, 69.56; H, 5.79; N, 3.86.
실시예 2
N,N-디메틸 -1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트
250㎖-삼구 둥근 바닥 플라스크에 1-페닐-3-(4-메틸-2-나프탈레닐옥시)프로판아민 2.2g(7.6m ㏖)및 아세토니트릴 100m를 넣는다. 이 혼합물에 37% 포름알데하이드 용액(3.02㎖, 37.8㎖ ㏖)을 가한다. 적당한 열로 반응 혼합물을 용액상태로 유지시키면서 혼합물을 약 20분동안 교반시킨다. 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 760㎎(12.1m ㏖)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물의 PH를 빙초산을 가하여 약 6.5로 유지한다. 반을 혼합물을 산성화하고 30분동안 교반시킨다. 혼합물을 진공상태하에서 농축시키고 5N 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 만든다. 트리에틸아민 10방울을 가한다. 혼합물을 데에틸에테르로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합한후 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 유기상을 진공상태하에서 농축시켜 오일 2.6g을 생성한다. 오일을 용출제로 메탄올/염화메틸린 구배를 이용한 고압 액체 크로마토그래피하여 전제한다. 유리 염기를 옥살레이트 염으로 전환시키고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
융점 110℃ -112.5℃
C24H27NO5의 원소분석
계산치: C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42;
실측치: C, 70.18; H, 6.42; N, 3.30.
실시예 3
N-메틸-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트
A. N-에톡시카보닐-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민
THF 100㎖, 트리에틸아민 1.12㎖(8.0m ㏖) 및 1-페닐-3-(4-메틸-1-나프날레닐옥시)프로판아민 2.12g(7.3m ㏖)의 용액을 질소대기하에서 약 0℃까지 냉각한다. 이 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 0.766㎖(8.0m ㏖)를 적가한다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 약 5시간반동안 교반시키고 진공상태하에서 농축시킨다. 잔사를 데에틸에테르,, 톨루엔 및 물에 용해시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물, 2N 염산, 물 1N 수산화나트륨, 물, 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 진공상태하에서 농축시켜 표제 화합물 2.74g을 수득한다.
B. 250㎖-삼구 둥근 바닥 플라스크에 수소화알루미늄 리튬3.6g(94.5m ㏖)및 THF 50㎖를 넣는다. 이 혼합물에 THF 100㎖중에 용해된 N-에톡시카보닐-1-페닐-3-(4-메틸-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 2.64g(7.3m ㏖)용액을 적가한다. 혼합물을 40℃까지 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고 황生나트륨 용액을 적가한다. 혼합물을 여과하고 모액을 진공상태하에서 농축시킨다.그 결과 생성된 잔사를 디에틸 에테르에 용해시킨다. 유기 용액을 무수 실리카겔 상에서 건조시키고 진공상태하에서 농축시켜 오일 2.17g을 생성한다. 오일을 실리카겔 크로마토그라피하여 오일 1.9g을 생성한다. 이 오일을 옥살산을 사용하여 옥살레이트염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화하여 표제 화합물 1.74g을 수득한다.
융점 = 173℃ -176℃
C23H25NO5의 원소분석
계산치: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54;
실측치: C, 69.67; H, 6.28; N, 3.41.
상기 설명한 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 4 내지 24의 화합물을 제조한다.
실시예 4
1-페닐-3-(4-메톡시-1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 옥살레이트, 융점=164℃ -166℃
C22H23NO6의 원소분석
계산치: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52;
실측치: C, 66.76; H, 6.05; N, 3.81.
실시예 5
N,N-디메틸-1-페닐-3-(4-메톡시-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 148℃ -150℃
C24H27NO6의 원소분석
계산치: C, 67.75; H, 6.40; N, 3.29;
실측치: C, 67.55; H, 6.35; N, 3.26.
실시예 6
1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =184 -185℃
C22H20F3NO5의 원소분석
계산치: C, 60.69; H, 4.63; N, 3.22;
실측치: C, 60.75; H, 4.60; N, 3.17.
실시예 7
N,N-디메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐][-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =177℃ -179℃
C24H24F3NO5의 원소분석
계산치: C, 62.20; H, 5.22; N, 3.02;
실측치: C, 62.42; H, 5.30; N, 3.25.
실시예 8
1-[3-(트리프루오로메틸)페닐]-3-(1-나프틸레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =177℃ -180℃
C22H20F3NO5의 원소분석
계산치: C, 60.69; H, 4.63; N, 3.22;
실측치: C, 60.41; H, 4.46; N, 3.20.
실시예 9
N,N-디메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 177℃ -179℃
C24H24F3NO5의 원소분석
계산치: C, 62.20; H, 5.22; N, 3.02;
실측치: C, 62.43; H, 5.28; N, 2.99.
실시예 10
1-(2-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 옥살레이트, 융점 =171℃ -173℃ 분해 C21H20CINO5의 원소분석
계산치: C, 62.77; H, 5.02; N, 3.49;
실측치: C, 62.70; H, 5.17; N, 3.7.
실시예11
N,N-디메틸-1-(2-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =147℃ -148.5℃
C23H24CINO5의 원소분석
계산치: C, 64.26; H, 5.63; N, 3.26;
실측치: C, 64.12; H, 5.39; N, 3.35.
실시예 12
1-(3-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 옥살레이트, 융점 =178℃ -180℃
C21H20CINO5의 원소분석
계산치: C, 62.77; H, 5.02; N, 3.49;
실측치: C, 62.51; H, 4.91; N, 3.47.
실시예 13
N,N-디메틸-1-(3-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =124℃ -126℃
C23H24CINO5의 원소분석
계산치: C, 64.26; H, 5.63; N, 3.26;
실측치: C, 62.65; H, 5.56; N, 3.06.
실시예 14
1-(4-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =191℃ -193.5℃ 분해 C21H20CINO5의 원소분석
계산치: C, 62.77; H, 5.02; N, 3.49;
실측치: C, 62.57; H, 5.03; N, 3.50.
실시예 15
N,N-디메틸-1-(4-클로로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =141℃ -142.5℃
C23H24CINO5의 원소분석
계산치: C, 64.26; H, 5.63; N, 3.26;
실측치: C, 64.06; H, 5.50; N, 3.22.
실시예 16
1-(4-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 181℃ -183℃
C22H23NO6의 원소분석
계산치: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52;
실측치: C, 66.31; H, 6.09; N, 3.57.
실시예 17
N,N-디메틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 123℃ -126℃
C24H27NO6의 원소분석
계산치: C, 67.75; H, 6.40; N, 3.29;
실측치: C, 67.50; H, 6.12; N, 3.34.
실시예 18
1-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 하이드로클로라이드, 융점 =164℃ -166℃
C20H22CINO2의 원소분석
계산치: C, 69.86; H, 6.45; N, 4.07;
실측치: C, 70.07; H, 6.68; N, 4.02.
실시예 19
N,N-디메틸-1-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프틸레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 115℃ -116.5℃
C24H27NO6의 원소분석
계산치: C, 67.75; H, 6.40; N, 3.29;
실측치: C, 67.58; H, 6.51; N, 3.25.
실시예 20
1-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 177℃ -178.5℃
C22H23NO6의 원소분석
계산치: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52;
실측치: C, 66.66; H, 5.69; N, 3.47.
실시예 21
N,N-디메틸-1-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 109℃ -110℃
C24H27NO6의 원소분석
계산치: C, 67.75; H, 6.40; N, 3.29;
실측치: C, 64.24; H, 6.06; N, 3.03.
실시예 22
1-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 178℃ -179℃
C22H21NO7의 원소분석
계산치: C, 64.23; H, 5.15; N, 3.40;
실측치: C, 64.08; H, 5.11; N, 3.48.
실시예 23
N,N-디메틸-1-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 144℃ -145℃
C24H27NO7의 원소분석
계산치: C, 65.59; H, 5.73; N, 3.19;
실측치: C, 65.59; H, 5.73; N, 3.06.
실시예 24
N-메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트,융점 = 131℃ -133℃
C23H23NO7의 원소분석
계산치: C, 64.93; H, 5.45; N, 3.29;
실측치: C, 64.68; H, 5.50; N, 3.32.
실시예 25
N,N-디메틸-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트
A. 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산
4-플루오로벤즈알데하이드 24.8g(0.2㏖), akfxhstks 20.8g(0.2㏖), 암모늄 아세데이트 30.8g(0.4㏖)및 에탄올 550㎖의 용액을 약 7시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 진공 여과하여 모은다.
고체를 500㎖의 물로 재결정화 하여 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 8.66g을 수득한다.
융점 =225℃ 분해
C9H10FNO2의 원소분석
계산치: C, 59.01; H, 5.50; N, 7.65;
실측치: C, 58.83; H, 5.35; N, 7.58.
B. 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산
에탄올중의 포름알데하이드 및 3-아미노-3-(4-프루오로페닐)프로피온산 8.35g(0.046㏖)의 혼합물을 수소 가스 존재하에 반응시킨다. 반응 혼합물을 진공상태하에서 농축시키고 그 결과 생성된 잔사를 에탄올로 재결정화하여 3-디메틸 아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 4.25g을 수득한다.
융점 =146℃ -148℃.
C11H14FNO2의 원소분석
계산치: C, 62.55; H, 6.68; N, 6.33;
실측치: C, 62.49; H, 6.75; N, 6.58.
C. 에틸 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피오네이트
에탄올 75㎖ 중에 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 4.0g의 냉용액을 염화수소 가스로 포화시킨다. 혼합물을 약 16시간동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각 시킨다. 혼합물을 진공산태하에서 농축하고 잔사를 물에 용해 시킨다. 그 결과 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 세척하고 수성상을 5N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출물을 합한후, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 진공상태하에 농축하여 오일 형태의 에틸 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오네이트 2.83g을 수득한다.
D. 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오네이트(2.8g)(0.011㏖)를 적당한 용매에 용해시키고, 레드-알(Red-AI)[톨루엔중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 3.4M 용액, Aldrich Chemical Cdmpane 제품, Milwaukee, Wisconsin. 소재] 존재하에 환원시킨다. 반응 혼합불을 진공상태하에서 농축시켜 고체 형태의 3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판 2.19g을 수득한다.
E. 광물성유중의 60% 수소화나트륨 0.44g(0.11㏖)의 혼합물을 질소대기하에 디메틸아세트아미드 10㎖중에서 슬러리화시킨다. 이 혼합물에, 디메틸아세트아미드 30㎖에 용해된 3-디메틸-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판을 2.19g(0.11㏖)을 가한다. 혼합물을 약 1시간동안 50℃에서 가열하고 1-플루오로-나프탈렌 1.6(0.011㏖)을 가한다. 혼합물을 질소대기하 약 100℃에서 3시간동안 교반시키고, 실온까지 냉각시킨후 약 100㎖의 빙수에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일 3.24g을 수득한다. 오일을 용출제로염화메틸렌을 사용하여 고압 액체 크로마토그래피하여 정제한다.
주요 성분을 함유한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 오일 2.16g을 수득한다. 이 오일을 옥살레이트 염으로 전환시키고 에탄올로 재결정화하여 표제화합물을 수득한다.
융점 =133℃ -135℃
C23H24FNO5의 원소분석
계산치: C, 66.82; H, 5.85; N, 3.39;
실측치: C, 66.90; H, 6.17; N, 3.23.
하기 실시예 26내지 32의 화합물을 실시예 25에서설명한 일반적인 방법에 따라 제조한다.
실시예 26
N-N-디메틸-1-(4-메틸페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 128℃ -130℃
C24H27NO5의 원소분석
계산치: C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42;
실측치: C, 70.28; H, 6.39; N, 3.39.
실시예 27
N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 116℃ -118℃
C23H25NO5의 원소분석
계산치: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54;
실측치: C, 70.02; H, 6.37; N, 3.43.
실시예 28
N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 P-톨루엔설포네이트, 융점 = 98℃ -100℃분해
C28H31NO4의 원소분석
계산치: C, 70.40; H, 6.54; N, 2.93;
실측치: C, 70.29; H, 6.55; N, 3.16.
실시예 29
N,N-디메틸-1-페닐-3-[4-(트리플로오로메틸)-1-나프탈레닐옥시)]프로판아민 옥살레이트, 융점 =93℃ -96℃
C24H24F3NO5의 원소분석
계산치: C, 62.20; H, 5.22; N, 3.02;
실측치: C, 61.93; H, 5.49; N, 2.82
실시예 30
N,N-디메틸-1-(2-메틸페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 145℃-148℃분해
C24H27NO5의 원소분석
계산치: C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42;
실측치: C, 70.50; H, 6.42; N, 3.38.
실시예 31
N,N-디메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 , 융점 = 155℃분해
C24H24F3NO5의 원소분석
계산치: C, 62.20; H, 5.22; N, 3.02;
실측치: C, 62.15; H, 5.28; N, 3.29.
실시예 32
N,N-디메틸-1-(3-메틸페닐)-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 140℃ 분해
C24H27NO5의 원소분석
계산치: C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42;
실측치: C, 70.38; H, 6.57; N, 3.35.
실시예 33
N-메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 옥살레이트
A. 1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판
메탄올 300㎖중에 용해된 수산화칼륨 펠릿 19.3g(0.3㏖)의 가온용액에 1-나프톨 43.3g(0.3㏖)을 가한다. 이 용액에 3-페닐-프로필브로마이드 39.8g(0.2㏖)을 가한다. 이 혼합물을 약 18시간동안 환류시키고 진공상태에서 농축시킨다. 혼합물에 약 500㎖의 디에틸 에테르 및 300㎖의 물을 가한다. 층을 분리시킨후, 유기상을 물, 5N 수산화나트륨, 물 2회 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 거조시키고 진공상태에서 농축시켜 오일 49.24g을 수득한다. 오일을 헥산/에틸 아세데이트를 용출제로 사용하여 고압 액체 크로마트그라피하여 정제한다. 주요 성분을 함유한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 오일 형태의 1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판 43.28g을 수득한다.
C19H18O의 원소분석
계산치: C, 86.99; H, 6.92;
실측치: C, 86.74; H, 6.99.
B. 1-브로모-1-페닐-3-(나프탈레닐옥시)-프로판
.1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판 26.2g(0.1㏖), N- 브로모숙신이미드 17.8g(0.1㏖),사염화탄소 120㎖ 및 벤조일 퍼옥사이드 250㎎의 혼합물을 4시간동안 80℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 침전된 고체를 진공여과하여 모은다. 모액을 진공상태에서 농축시켜 적색 오일 34.26g을 수득한다.
C. 에탄올 200㎖중에 용해시킨 모노메틸아민 50㎖ 및 1-브로모-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판 18.8g(0.055㏖)의 혼합물을 16시간동안 100℃에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공상태에서 농축한다. 그 결과 생성된 잔사를 디에틸 에테르, 물, 5N 수산화나트륨에 술러리화시킨다. 에테르층을 분리시킨후, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 물로 세척한다. 그 다음, 에테르 추출물을 2N을 염산으로 2회 물로 1회 추출한다. 수성 추출물을 합하고 냉각시킨후 5N 수산화나트륨으로 염기성화한다.
수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하고 에테르 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척한후 무수 황산나트륨상에서 건조 시킨다. 황상나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공상태에서 농축시켜 오일 7.15g을 수득한다. 그 잔사를 가온 에틸 아세테이트에 용해시키고 옥살산을 가한다. 그 결과 생성된 옥살레이트 염을 에탄올로 결정화하여 표제화합물 6.06g을 수득한다.
생성물이 상기 분리된 고체에 존재하는 한, 두번째 화합물, 아마 4-브로모-나프탈레닐옥시 유도체도 존재하게 된다. 이 고체 2.1g을 에탄올중의 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소와 실온에서 반응시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공상태에서 농축시킨다. 그 결과, 생서된 오일을 에테르에 용해시키고 물 및 2N 수산화나트륨을 가한다. 에테르 층을 분리하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거한후, 여과액을 진공상태에서 농축시켜 오일 1.71g을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트 중에서 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 그 결과 생성된 고체를 에탄올로 재결정화하고 100℃ 진공상태에서 건조시켜 표제화합물 1.73g을 수득한다. 융점 = 206℃분해
C22H23NO5의 원소분석
계산치: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67;
실측치: C, 69.46; H, 6.03; N, 3.71.
하기 실시예 34 및 35의 화합물을 실시예 33에서 설명한 일반적인 방법에 의해 제조한다.
실시예 34
N,N-디메틸-1-페닐-3-(4-클로로-1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 =144℃ -146℃
C23H24CINO5의 원소분석
계산치: C, 64.26; H, 5.63; N, 3.26;
실측치: C, 64.49; H, 5.89; N, 3.28.
실시예 35
1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 옥살레이트, 융점 = 197℃ -198℃
C21H21NO5의 원소분석
계산치: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81;
실측치: C, 68.46; H, 5.69; N, 3.90.
실시예 36
(+)-N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 타트레이트
N,N-디메틸-1-페닐-3-91-나프탈레닐옥시)프로판아민(32.44g, 0.106㏖)을 에탄올 75㎖에 용해시키고, 물 650㎖중에 용해된 (+)-타타르산 15.94g(0.106㏖)과 합한다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치하고 침전된 고체를 진공여과한다. 반복 재결정화하여 표제화합물을 분리한다. 융점 = 94℃ -96℃
C25H29NO7의 원소분석
계산치: C, 65.92; H, 6.43; N, 3.08;
실측치: C, 65.62; H, 6.48; N, 3.00.
실시예 37
(-)-N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 타트레이트실시예 36에서 설명한 일반적인 방법에 따라 (-)-타타르산과 N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민으로부터 표제화합물을 분할한다. 융점 = 119℃ -121℃.
C25H29NO7의 원소분석
계산치: C, 65.92; H, 6.42; N, 3.08;
실측치: C, 64.89; H, 6.75; N, 3.05.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 혼합물은 세로토닌의 흡수를 선택적으로 억제하는데 유용하다. 따라서 본 발명의 또 다른 실시양태는 세로토닌의 신경 전달이 증가될 필요가 있는 포유류에 본 발명 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다.
여기서 사용한 약제학적 유효량이란 용어는 세로토닌 흡수를 억제할 수 있는 본 발명 화합물의 양을 나타낸다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 투요 용량은 물론, 투여 화합물, 투여 경로, 처리되는 특정 상태 및 유사한 고려사항등을 포함한 주변의 특정 환경 조건에 의해 결정될 것이다. 전형적인 1일 투여용량에는 약 0.01㎎/㎏내지 20㎎/㎏의 본 발명 활성 화합물이 함유될 것이다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏, 이상적으로는 약 0.1 내지 약 5㎎/㎏이다.
화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다.
화합물의 연장된 작용기간 및 이에 따라 연장된 시간동안 화합물이 세로토닌의 흡수를 억제할 수 있다는 것이 이 화합물의 특이한 특징이다. 또한 본 발명의 화합물은 포유류에 대해 독성이 낮은 것으로 밝혀진 것도 그 특징이다. 그 밖에도 다른 모노아민 재흡수와 비교하여 세로토닌 재흡수의 억제제로서 매우 선택적이라는 것도 본 발명의 화합물의 특이한 특징이 된다.
여러 생리적 기능은 뇌의 세로토닌과 관련된 신경계에 의한 영향을 받는 것으로 나탄 있다. 본 발명의 화합물은 비만증, 우울증, 알코올중독, 통증, 기억상실, 불안 및 흡연과 같은 이러한 신경계와 관련된 포유류의 여러가지 질환을 치료하는 작용을 가지고 있다고 생각되어 진다. 따라서 본 발명은 포유류에서의 세로토닌 흡수를 억제하기 위해 상기 설명한 정도로 상기 질환을 치료하는 방법도 또한 제공한다.
하기 실험은 본 발명의 화합물의 세로토닌 흡수를 억제하는 활성을 보여주기 위해 수행한 것이다. 이 일반적인 실험 방법은 윙(Wong)등의 문헌[참조; Drug Development Research 6:397-403(1985)]에 기술되어 있다.
할란 인더스트리(Harlan Industries ; Cumberland, IN)로 부터의 스프라그-도울리 수컷쥐(Sprague-Dawley rat, 110-150g)를 본 연구에 사용하기 전에 최소한 3일동안 푸리나 차우(Purina Chow)를 무제한 먹여 기른다.
쥐를 목을 잘라 죽인다. 뇌 전체를 해부한다. 대뇌피질을 0.32M 슈크로즈 및 10mM 글루코오즈를 함유한 9배 용적의 배지에서 균질화한다. 1,000g에서 10분 및 17,000g에서 28분간 분별원심분리한후 조질의 시냅토조마 제제를 분리한다. 마지막 펠릿을 같은 배지에 현탁하고 같은 날 사용할때까지 얼음에 방치한다.
시냅토좀의3H-세로토닌(3H-5 -하이드록시트립타민,3H-5HT}흡수는 하기와 같이 결정한다. 피질 시냅토좀(단백질 1㎎에 대한 등가물)을 10mM 글루코오즈, 0.1mM 아이프로니아지드, 1mM 아스코르브산, 0.17mM EDTA 및 50mM 3H-5HT를 함유한 그렙스-중탄산염 배지(Krebs-bicarbonate medium) 1㎖에서 37℃하 5분동안 배양시킨다. 이 반응 화합물을 즉시 빙냉각된 그렙스-중탄산염 완충액 2㎖로 희석하고 세포 수집기(Cell Harvester; Brandel, Gaithersburg, MD)로 진공상태에서 여과한다. 여과지를 빙낸각된 0.9% 생기식염수 약 5㎖로 2회 헹구고, 방사능 측정 용액(PCS, Amersham, Arlington Heights, IL)10㎖를 함유한 방사능 측정 바이알에 옮긴다. 액체 섬광 분광계로 방사능을 측정한다. 4℃에서3H-5HT의 축적양을 기저값으로 잡고 모든 표본의 값에서 빼준다.
본 발명의 여러 화합물에 대한 평가결과는 하기 표 I에서 설명된다. 표에서 종렬1은 평가된 화합물의 실시에 번호이고; 종렬 2-5는 상단에 나타낸 일반식을 인용한 경우 평가된 화합물의 구조를 확정하고; 종렬6은 평가된 화합물의 염 형태를 확정하며; 종렬 7은 50% 세로토닌(5HT)을 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 10-9M(nM)로 제고하여 IC50으로 표에나타내었다. 괄호 안의 숫자는 1000nM에서의 %억제율을 나타낸다.
Figure kpo00012
본 발명의 화합물은 투여전에 제형화는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태를 본 발명의 화합물 및 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제형이다.
본 약제학적 제형은 잘 얄려져 있고 쉽게 이용할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분을 보통 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 담체에 채워넣어 캡술, 새쉐이(Sachet), 종이 또는 다른 함유물 형태로 제조할 수 있다. 담체를 희석제를 사용한 경우, 담체는 활성성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체물질이 될 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로렌지, 교갑(cachet), 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로 또는 액체 매질중에), 예를 들어 활성 화합물 10중량%까지를 함유하는 연고제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균된 주사용 용액 및 멸균 포장된 분말제의 형태가 될수 있다.
적당한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸드, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정형 셀롤로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 수성시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸-및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트 및 광물섬유가 포함된다. 제형에는 부가적으로 활탁제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 방부제, 감미제, 또는 향미제가 포함될 수도 있다. 본 발명의 조성물은, 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에 투여한 후 활성 성분의 방출을 빠르게 또는 계속 유지하거나 또는 지연시킬 수 있도록 제형화할 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 바람직하고, 이때 각 투여용량은 약 5 내지 500㎎, 좀더 일반적으로는 약 25 내지 300㎎의 활성성분을 함유한다. 단위 투여 형태란 용어는 사람 및 다른 포유류를 위해 단일 투여 용량으로 적당하게 물리적으로 분리한 단위이고, 각 단위에는 적당한 약제학적 담체와 연합하여, 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 예정량의 활성물질이 함유된 것을 말한다.
하기 제형 실시에는 단지 본 발명을 설명하려고 한 것이지 어떤 의미에서건 본 발명의 범위를 제한려는 것은 아니다.
제형 1
경질 젤라틴 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00013
상기 성분을 혼합하고 460㎎을 결정 젤라틴 캡슐을 채운다.
제형 2
정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00014
성분들을 혼합하고 각 정제당 665㎎중량이 되도록 압축하여 정제를 만든다.
제형 3
에어로졸 용액은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00015
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 가하고 -30℃로 낸각시킨 후 충진장치에 옮긴다. 필요량을 스테인레스 스틸 용기에 넣고 프로펠란트의 잔류량으로 희석한다. 밸브 유니트를 용기에 끼운다.
제형 4
개당 60㎎의 활성성분을 함유한 정제는 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00016
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45호 메쉬 U.S. 체로(NO.45 mesh U.S.Sieve)거르고 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 상기 분말과 혼합한 후 14호 메쉬 U.S.체로 거둔다. 이렇게 하여 수득된 과립을 50℃에서 건조시키고 18호 메쉬 U.S.체로 거른 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 가하고 혼합한 후, 정제제조기로 압축시켜 각 150㎎중량의 정제를 수득한다.
제형 5
개당 80㎎의 약제를 함유하는 캡슐은 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00017
활성 성분, 셀롤로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 45호 메쉬 U.S.체로 거룬 후 200㎎씩 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
제형 6
개당 활성 성분 225㎎을 함유하는 좌제는 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00018
활성 성분을 60호 메쉬 U.S.체로 거르고, 필요한 최소열을 사용하여 미리 용해시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁한다. 혼합물을 2g용량의 좌제 금형에 넣고 냉각시킨다.
제형 7
개당 5㎖ 투여용량당 50㎎의 약제를 함유한 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00019
약제를 45호 메쉬 U.S.체로 거르고, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 잘 섞인 페이스트를 만든다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 물 약간으로 희석하여 교반시키면서 가한다. 충분한 양의 물을 가하여 원하는 용적으로 만든다.
제형 8
정맥 내 투여용 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00020
상기 성분의 용액을 우울증의 치료대상에 분딩 1㎖속도로 정맥내 투여한다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 할로, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트루플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 둘다 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  4. 제1내지 3항중 어느 한 항에 있어서,(+)입체 이성체인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (+)-N,N-디메틸-1-페닐-3(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, (+)-N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)프로판아민 타트레이트.
  7. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 세로토닌 흡수 억제제로 유용한 약제학적 조성물.
  8. A) 일반식(II)의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해함을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1및 R2는 수소이고; R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로 C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
  9. R1이 수소인 일반식(I)을 메틸화시킴을 특징으로하여 R1이 메틸인 일반식(I)을 메틸화시킴을 특징으로하여 R1이 메틸인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C|3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
  10. 일반식(III)의 화합물을 하이드록시 함유 화합물의 음이온을 생성시키기에 충분한 강도의 염기 존재하에, 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용되는 산부가 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; J 및 Y중 하나는 우수한 이탈기이고 다른 아나는 하이드록시이다.
  11. 일반식(V)의 화합물을 일반식 NHR1R2화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R2는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루로로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트루플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; X는 할로이다.
  12. 일반식(VI)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1및 R2는 수소이고; R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트루플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
  13. R1이 메틸인 일반식(I)의 화합물을 탈메틸화시킴을 특징으로 하여 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R3는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로 C1-C4알킬, C1-C|3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; m은 1 또는 2이며; m이 2인 경우, 각 R4는 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
AU642582B2 (en) * 1991-02-25 1993-10-21 Eli Lilly And Company Treatment of lower urinary tract disorders
CA2109224A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-21 Karin Elisabeth Peuschel Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
ATE211726T1 (de) * 1994-08-22 2002-01-15 Welfide Corp Benzolderivate und deren medizinische verwendung
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
CN100402488C (zh) * 2006-03-15 2008-07-16 上海玛耀化学技术有限公司 一种达泊西汀的合成方法
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine
CN101367739B (zh) * 2008-09-24 2013-02-13 台州职业技术学院 N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺
DE102009015702A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
WO2011058572A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Symed Labs Limited Solid dapoxetine
DE102009058321A1 (de) 2009-12-15 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend Dapoxetin
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
CN102229538B (zh) * 2011-05-11 2013-11-13 中南大学 一种达泊西汀的合成方法
CN102850318A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途
CN103130660B (zh) * 2011-11-25 2014-09-17 厦门福满药业有限公司 一类达泊西汀的酸式盐及其晶体,以及晶体的制备方法
WO2013180675A1 (en) 2012-05-28 2013-12-05 Mahmut Bilgic Tablet formulation comprising dapoxetine
CN102746170A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 湖南尔文生物科技有限公司 一种达泊西汀的制备方法
TR201309037A2 (tr) 2012-08-17 2014-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapoksetin ve bir pde5 inhibitörü içeren yeni efervesan saşe formülasyonları.
US20150202168A1 (en) 2012-08-17 2015-07-23 Sanovel llac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Oral film formulations comprising dapoxetine and tadalafil
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
US20150216798A1 (en) 2012-08-17 2015-08-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
CN102942496B (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 扬州工业职业技术学院 (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
EP2749553A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine
CN106748825A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 聊城大学 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
CN108853072A (zh) * 2018-08-03 2018-11-23 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种盐酸达泊西汀片及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA882418B (en) 1989-12-27
DK188288D0 (da) 1988-04-07
IL85988A0 (en) 1988-09-30
CY1658A (en) 1993-05-14
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AU1433588A (en) 1988-10-13
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DK170637B1 (da) 1995-11-20
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JPS63258837A (ja) 1988-10-26

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