HU204767B - Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204767B
HU204767B HU881790A HU179088A HU204767B HU 204767 B HU204767 B HU 204767B HU 881790 A HU881790 A HU 881790A HU 179088 A HU179088 A HU 179088A HU 204767 B HU204767 B HU 204767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
naphthyloxy
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU881790A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50316A (en
Inventor
David Wayne Robertson
Dennis Charles Thompson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT50316A publication Critical patent/HUT50316A/hu
Publication of HU204767B publication Critical patent/HU204767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új © általános képletű 1-fenil-3-naftíloxi-propil-aminok előállítására és ezek szerotoninfelvétel inhibiálásában való alkalmazására.
Az elmúlt évtizedben megállapították, hogy a monoamin-felvéíel és számos betegség vagy kóros elváltozás 5 között összefüggés van. Például a fluoxetin (a rií-N-metü-3-fenfl-3-[4-(trifluor-metü)-fenoxi]-propilainin}sősavas sója szelektív szerotonin (5-hidroxi-triptamin) felvétel inhibiáló hatással rendelkezik és jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll depresszió, étkezési betegségek, alkoho- 10 lizmns és más betegségek gyógyítására. Hasonlóan a tomoxetin-hidroklorid [(-)-N-metil-3-feniI-3-(2-metil-fenoxi)-propil-amin-hidroklorid] a norepinefiinfelvéíel szelektív inhibitora és klinikai kivizsgálás alatt áll depreszszióellenes hatás szempontjából. Ezeket a vegyületeket a 15 4018895 számú, a4194009 számú és a 4314081 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokbanmintkülőnféle fiziológiailag aktív monoaminok, beleértve a szerotoniní, norepineftínt és a dopamint, felvételét hatásosan blokkoló szereket leírták. 20
A 4207 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták az I-fenil-3-(szubsztítuáltfenoxi)-propil-amínokat, mint számos monoamint blokkoló anyagokat
A találmány tárgya eljárás új l-feniI-3-nafüloxi-pro- 25 pil-aminok előállítására, amelyek szelektív szerotoninfelvétel inhibiáló hatással rendelkeznek és amelyek nem gyakorolnak közvetlen hatást az idegsejt receptorokra, ennélfogva az adagolás után kevesebb mellékhatást okoznak, mert más monoaminokat gyakorlatilag 30 nem blokkolnak.
A találmány tárgya részletesebben eljárás új © általános képletű vegyületek vagy gyógy szerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására» ahol az általánosképletben 35
R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; 40
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
m jelentése 1, vagy amennyiben m jelentése 2, akkor a két R4 együttesen metíléndioxi-csoportot képez. 45
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására oly módon, hogy a fenti © általános képletű aktív hatóanyagot győygszerészeíileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 50
A fenti általános képletben 1-4 szénatomszámú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomszámot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk.
Ilyen 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az ízopropilcso- 55 port, a butil-csoport, az izobutil-csoport, a szek-butilcsoport és a t-butil-csoport
Az 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés ;
alatt metoxicsoportot, eíoxicsoporíot, propoxicsoportot í vagy ízopropoxicsoportot értünk. 60 i
A halogénatom elnevezés alatt fluor-, klór-, btóttl· vagy jódatomot értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyűlet inhibiálja a szerotoninfeivételt emlősökben, ! 5 azonban egyes vegyületek különösen előnyösek ilyen alkalmazásban. Az általános képiéiben előnyösen R1 és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése metilcsoport. Különösen előnyösen R1 és R2 mindegyikének jelentése metilcsoport. A találmány szerinti 10 eljárással előállított egyéb előnyös vegyületeket az alábbiakban ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületekben aszimmetrikus szénatom található, amelyet a képletben csillaggal jelölünk. Ennek 15 következtében a vegyületek egyes sztereoizomerek vagy ezen izomerek racém keveréke formájában léteznek. A találmány szerinti eljárásba beleértendő nemcsak a dl-racemátok, hanem az optikailag aktív d- és 1-izomerek előállítása is.
A korábbiakban leírtuk, hogy a találmány szerinti eljárással a győgyszerészetíleg elfogadható sókat is előállíthatjuk. Az © általános képletű találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aminok és emiatt bázikus jellegűek, azaz számos szervetlen vagy szer25 vés savval reagálhatnak és győgyszerészetíleg elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított szabad aminok szobahőmérsékleten általában olajos anyagok, a szabad aminokat előnyösen győgyszerészetíleg elfogad30 ható savaddíciós sóikká alakítjuk, amelyek szobahőmérsékleten szokásosan szilárd anyagok és így könnyen kezelhetők. Az ilyen sók előállításában alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, mint például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kén35 sav és foszforsav, valamint szerves savak, mint például p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, pbrőm-benzolszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav, valamint hasonló szervetlen és szerves savak. Előnyös győgyszerészetíleg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogénbromiddal képzett sók és különösen előnyösek a szerves savval, mint ‘ például oxálsavval és maleínsavval képzett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá45 nos képletű vegyületek például az alábbiak:
N-Metil-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-foszfát;
• N-Metíl-l-(4-metil-fenil)-3-(2-naftiIoxi)-propil-amincitrát;
N,N-dimetil-l-(3-bróm-fenil)-3-(4-klór-l-naftiloxi)50 propil-amin-hxdroklorid;
N-Metil-l-(3-klór-fenil)-3-(5-metil-2-naftiloxi)-propilamin-hidrobromid;
N-Metil-(2-etií-fenil)-2-[3-(trifkior-meül)-l-naftiloxi]propil-amin-oxalát;
N-Metil-l-(4-fluor-fenil)-3-(6-jód-l-naftiloxi)-propiIamin-maleát;
N,N-dimetiI-l-(3-metoxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propilamin-fomuát;
NN-dimetil-l-(4-propil-fenil)-3-(2-náftiloxi)-propil60 amin;
HU 204 767 Β
N-Metil-l-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-szufát;
N-Metil-l-(4-metü-fenil)-3-(4-metil-l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát;
N-Metil-l-(4-bróm-fenil)-3-(2-naftiloxi)-propil-aminhidroklorid;
NN-dimetil-l-(4-etoxi-3-klór-fenil)-3-(6-jód-2-naftiloxi)-propil-amin-malonát;
NN-dimetil-l-(2-etil-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-aminhidrojodid;
N-Metil-l-(4-klór-fenil)-3-(2-naftiloxi)-propil-aminkaprát;
N-Metil-l-(2-metoxi-fenil)-3-(6-propil-l-naftiloxi)propil-amin-citrát;
NN-dimetil-l-(3-etil-fenil)-3-(2-metil-l-naftiloxi)-propil-amin-monohidrogén-foszfát; l-(4-bróm-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-szukcinát; N-Metil- l-(4-metoxi-fenil)-3-(6-metil-1 -naftiloxi)-propil-amin-tartarát;
l-(2-jód-fenil)-3-(2-naftiloxi)-propil-amin;
N-Metil-l-(3-metíl-fenil)-3-(4-butil-l-naftiloxi)-propilamin-metánszulfonát;
l-(4-K16r-fenil)-3-(2-klór-l-naftíloxi)-propil-amin-oxalát;
N-Metil-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-tartarát.
Az (I) általános képletű terméket az alábbi módszereket alkalmazva állíthatjuk elő. A vegyületeket előnyösen 2-naftiloxi-etil-halogenidet, illetve származékát fenilecetsav-dianionnal reagáltatva állítjuk elő, amely reakcióban a megfelelő l-karboxi-l-fenil-3-naftiloxipropánt kapjuk. Ezt a vegyületet a megfelelő 1-izocianát-l-fenil-3-naftiloxi-propánná alakítjuk, majd a kapott vegyületet a megfelelő találmány szerinti 1-fenil3-naftiloxi-propil-aminná redukáljuk. Ezt a terméket azután kívánt esetben a megfelelő N-metil- vagy NNdimetil-származékká alakítjuk. A fenti eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R3, R4 és m jelentése a fent megadott, és X jelentése halogénatom.
A reakciósor első lépésében a fenilecetsav származékot egy valamennyi komponens számára alkalmas oldószerben száraz körülmények között oldjuk. Az oldathoz alkil-alkálifém reagenst és alkalmas kondenzálószert adunk. A reakcióban alkalmazott jellemző oldószerek előnyösen szárítottak és lehetnek aprotikus oldószerek, mint például éterek, például dietil-éter és ciklikus éterek, például tetrahidrofurán, amelyet előnyösen alkalmazhatunk. Alkalmazható alkil-alkálifém reagensek például a szek-butil-lítium, és a butil-lítium, amely előnyösen használható. Jellemző és előnyösen alkalmazható kondenzálószer a hexametil-foszforamid (HMPA). A reakciót jellemzően körülbelül -100 °C és körülbelül-25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösebben körülbelül -80 °C és körülbelül -70 °C közötti hőmérsékletre hűtve hajtjuk végre és az elegyben ekvimoláris mennyiségű 2-naftiloxi-etil-halogenid híg oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 8-24 óráig keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kívánt terméket a reakcióelegy megfelelő savval történő hígításával, majd alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például dietil-éterrel történő extrahálásával izoláljuk. Az oldószert eltávolítjuk. Erre előnyösen vákuumdesztillációt alkalmazunk, és a terméket kívánt esetben tovább tisztítjuk szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy alumínium-oxidon végzett elválasztással, vagy szokásos oldószerekből történő átkristályosítással.
Az eljárás második lépésében az 1-karboxi-l-fenil3-naftiloxi-propánt a megfelelő l-izocianáto-l-fenil-3naftiloxi-propánná alakítjuk. A karbonsav származékot alkalmas oldószerben oldjuk és az elegyet körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez alkalmas bázist, például trimetil-amint adunk, majd klór-etil-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyhez ezt követően körülbelül ekvimoláris mennyiségű, kis mennyiségű vízben oldott nátriumazidot csepegtetünk. A reakció, amennyiben körülbelül 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük, körülbelül 30 perc-12 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk és a terméket tartalmazó szerves oldatot szokásosan alkalmazott eljárásokkal tisztítjuk. A kapott savazid közbenső terméket inért oldószerrel, például toluollal elegyítjük, majd körülbelül 25 °C-110 °C közötti hőmérsékleten keverjük, és a kívánt izocianát terméket állítjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése egyaránt hidorgénatom, az előállított, találmány szerinti 1-izocianát-vegyület alkalmas vizes savval történő hidrolízisével állítjuk elő. Alkalmas sav jellemzően valamely hidrogénhalogenid, például a sósav. Amennyiben a reakciót körülbelül 20 °C-100 °C hőmérsékleten végezzük, ez körülbelül 1-24 órán belül befejeződik. A kívánt terméket a reakcióelegy pH értékének körülbelül 8 értékre való növelésével izoláljuk. Az izolálást vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrakcióval vagy a kivált termék vákuumszűréssel történő elválasztásával végezzük. A kapott terméket kívánt esetben a szokásosan alkalmazott eljárásokkal tisztítjuk.
Találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, metilezésével is előállíthatunk és olyan terméket kapunk, amelyben R1 jelentése metilcsoport. Az olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése egyaránt metílcsoport, a primer amin vegyület feleslegben vett formaldehiddel, hidrid redukálószer, mint például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében és közös oldószerben végzett reakciójával állíthatjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 egyikének jelentése metílcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, előnyösen a primer propil-amin trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben etil-klór-formiáttal végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A megfelelő karbamát közbenső tennék keletkezik, amelyet ezután alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel a találmány szerint N-metil-vegyületté redukálhatunk.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek a megfelelő benzaldehid származék és malonsav ammónium-acetát reakciójával is előállíthatók. A reakcióban a megfelelő
HU 204 767 Β l-fenil-2-karboxi-etilamin keletkezik. Ezt a terméket akár demetilezhetjük az aminocsoport nitrogénatomján és a primer amint állíthatjuk elő, vagy a vegyületet a megfelelő karbonsav észterré alakíthatjuk, amelyet ezután alkohollá redukálhatunk. A találmány szerinti vegyületeket a kapott hidroxi-kőzbenső tennék alkálifém-hidriddel valóreagáltatásával, és a megfelelő alkálifém-só képzésével, majd ennek jó hasadócsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol termékként a megfelelő l-fenil-3-naftiloxi-propil-amint kapjuk. A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomszámű alkilcsoport.
A 2. reakcióvázlat végső ieakciólépését körülbelül egy ekvivalens vagy kis feleslegben alkalmazott alkálifém-hidrid és a megfelelő alkohol elegyítésével végezzük. Jellemzően alkalmazható alkálifém-hidrid lehet a nátriumhidrid és a káliumhidnd. Eztkővetően a vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazottjó hasadócsoportot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk. A reakciót alkalmas aprotikns oldószerben, például NN-dimetil-acetamidban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben a reakciőtkőrirlbeIül 25 °C-150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc-24 óra időtartamon belül befejeződik. Előnyösebb foganatosítás! mód szerint, amennyiben a ieakciótkőrülbelül 75 °C-125 °C közötti hőmérsékleten végezzük, akkor körülbelül 30 perc-6 óra időtartamon belül befejeződik. A terméket szokásosan alkalmazott módszerekkel izoláljuk. Jellemzően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel, etilacetáttal, kloroformmal és hasonlókkal exíraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és megszólítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és kívánt esetben az izolált maradékot tovább tisztítjuk. A tisztítást szokásos eljárásokkal végezhetjük, például a szokásosan alkalmazott oldószerből átkrisíályosíthatjuk, vagy szilárd szilikagél vagy alnmíniumoxid hordozón végrehajtott kromatográfiás elválasztást végezhetünk.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárás vonatkozik az optikailag aktív izomerek és a racemátok előállítására is. Az ilyen optikailag aktív izomereket vagy nekik megfelelő optikailag aktív prekurzoraikból a leírt eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy racém keverékeik reszolválásával nyerhetjük. A reszolválást reszolválószer jelenlétében kromatográfía vagy ismételt kristályosítás segítségével végezzük. Különösen előnyösen alkalmazható reszolválószerek a dibettzoil- £ d- és 1-borkősavak és hasonló ágensek.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatók elő, amelyek a szakember előtt ismertek. í
Atalálmány szerinti győgyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően a kapott l-fenil-3-naftiloxi-propil-amin és ekvimoláris vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állíthatjuk elő. A reagenseket általában közős oldószerben, mint például dietil-éter- í ben vagy benzolban elegyítjük és a kapott só általában .csapadékként kiválik az elegyből körülbelül 1 óra10 nap időtartam után, A szilárd terméket szűréssel izolálhatjuk.
Tehát a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, melynek során
a) egy (EH) általános képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizálunk és olyan vegyületet állí10 tünk elő, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom; vagy
b) egy (I) általános képletű vegyületet ahol R1 jelentése hidrogénatom, metílezünk és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 jelentése metil15 csoport; vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk olyan erős bázis jelenlétében, amely alkalmas a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből anion képzésére, ahol az általános !0 képletben J és Y egyikének jelentése távozó csoport, a másik jelentése pedig hidroxilcsoport;
vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, egy (Π) általános képletű ve5 gyülettel reagáltatunk; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R1 és R2 egyaránt metilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet ahol R1 és R2 hidrogénatom, és R3, R4 és m a fenti, formaldehid felesleggel reagáltatunk, egy hídrid redukálószer jelenlétében, majd kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy keletkezett racém elegyet az optikai izomerekre választunk szét
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon rész5 letesen bemutatjuk.
L példa l-Fenil-3-(4-metiI-l-naftiloxi)-propil-amin-oxaIát
A) 2-(4-MetiI-l-naftilOxi)-etil-klorid . Hőmérővel, nitrogéngáz bevezetővel és mágneses .keverővei felszerelt 250 ml-es lombikba 1,09 g (6,9 mmól) 4-metiI-l-naftolt és 75 ml Ν,Ν-dimetilfoimamidot mérünk. Az elegyhez 331 mg (8,3 mmól) nátriumhidridet adunk és a kapott elegyet körülbelül ) 15 percig keveg'ük. Ezt követően 1,6 ml (13,8 mmól) (2-klór-etíl)-metánszulfonátot adunk hozzá és a keveréket körülbelül 16 óráig körülbelül 70 °C-on melegítjük. Ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet kétszer dietil-éterrel extraháljuk, a szerves extrak) tumot egyesítjük, kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután leszűg'ük és vákuumban bepároljuk. 1,8 g sötét színű olajat kapunk. A maradékot egyesítjük ugyanilyen eljárással előállított további » 19 g termékkel, majdnagy nyomású folyadékkromatográfra alkalmazásával tisztítjuk, 9,76 g terméket kapunk. A termék NMR-spektruma a feltételezett szerkezetnek megfelel.
B) l-Karboxi-l-feniI-2-(4-metil-I-naftiloxi)-propán 1 Egy egyliteres, háromnyakú, hőmérővel, nitro4
HU 204 767 Β géngáz bevezetővel és adagolótölcsérrel, valamint mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 5,9 g (43,6 mmól) fenilecetsavat és 250 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez 7,6 ml (43,6 mmól) HMPA-t adunk. A keveréket körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 6,4 ml (89,4 mmól) 1,48 mólos butillítiumot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 50 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd körülbelül -78 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 2-(4-metil-l-naftiloxi)-etilklorid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet kétszer dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk. A vizes fázist ezután kétszer dietil-éterrel extraháljuk és a szerves extraktumot egyesítjük. A szerves oldatot kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és 9,53 g barna szilárd maradékot kapunk. A szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk és 5,62 g kívánt terméket kapunk. Op.: 130—131,5 °C. Elemanalízis a C21H20O3 képlet alapján: számított: C 78,73; H 6,29;
mért C 78,95; H6.22.
C) l-Izocianát-l-fenil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-propán
Egy egyliteres, egynyakú, nitrogéngáz bevezetővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba bemérünk 7,05 g (220 mmól) l-karboxi-l-fenil(4-metil-l-naftiloxi)-propánt és 400 ml acetont. Az elegyhez 3,2 ml (22,9 mmól) trietilamint adunk, majd körülbelül 0 °Cra hűtjük. Az elegyhez ezután 2,2 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk és körülbelül 30 percig, körülbelül 0 °Con keveijük. Ezt követően 2,72 g (41,8 mmól), kis mennyiségű vízben oldott nátriumazidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 60 percig, körülbelül 0 °C-on keveijük, majd 200 ml toluolt adunk hozzá. Ezután az elegyhez vizet adunk és a vizes fázist elválasztjuk, majd kétszer 200 ml toluollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük és a szűrletet vízfürdőn két óráig melegítjük, hogy az izocianát képződést megindítsuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és 7,6 g kívánt terméket kapunk, amelyet közvetlenül a következő reakciólépésbe viszünk.
D) A 6,98 g (22,0 mmól) l-izocianát-l-fenil-3-(4metil-l-naftiloxi)-propán 400 ml dioxánban készült oldatát 100 ml 8 n sósavval elegyítjük. Az elegyet körülbelül 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután vákuumban bepároljuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és a szerves extraktumot kétszer vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és 6,15 g olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljukés 4,9 g l-fenil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-propil-amint kapunk. A szabad bázis kis mintáját oxálsavval elegyítjük egy közös oldószerben és 380 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: 191—193 °C.
Elemanalízis a C^H^NOs képlet alapján: számított: C 69,28; H 6,08; N 3,67;
mért: C 69,56; H5.79; N 3,86
2. példa
N,N-Dimetil-l-fenil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-propilamin-oxalát
250 ml-es háromnyakú lombikba 2,2 g (7,6 mmól) l-fenil-3-(4-metil-l-naftiloxi)-propil-amint és 100 ml acetonitrilt mérünk. Ezután az elegyhez 3,02 ml 37%os formaldehid oldatot (37,8 mmól) adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig keveijük, miközben enyhe melegítést alkalmazunk, hogy a reakcióelegyet oldatban tartsuk. Ezután 760 mg (12,1 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk az elegyhez és 5 óráig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegy pH értékét jégecet hozzáadásával körülbelül 6,5 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegyet megsavanyítjuk és 30 percig keveijük. A keveréket vákuumban betöményítjük, majd 5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A reakcióelegyhez 10 csepp trietil-amint adunk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és 2,6 g olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékotnagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk metanol/diklórmetán gradiens eluens alkalmazásával. A szabad bázist oxalátsóvá alakítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,5 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 110-112,5 °C.
Elemanalízis a C24H27NO5 képlet alapján: számított: C 70,40; H 6,65; N3,42 mért: C 70,18 H6.42; N 3,30.
3. példa
N-Metil-l-fenil-3-(4-melil-l-naftiloxi)-propil-aminoxalát
A) N-(Etoxi-karbonil)-l-fenil-3-(4-metil-l-naftíloxi)-propil-amin
2,12 g (7,3 mmól) l-fenil-3-(4-métil-l-naftiloxi)propil-amin 1,12 ml (8,0 mmól) trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét körülbelül 0 °C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában. Az elegyhez ezután 0,766 ml (8,0 mmól) etil-klór-formiátot csepegtetünk. Á kapott legyet körülbelül 5,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietilélert, toluolt és vizet adunk. Az elegyet ezután dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük vízzel, 2 n sósavval, vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és 2,74 g címbeli vegyületet kapunk.
B) 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 3,6 g (94,5 mmól) lítium-alumíniiim-hidridet és 50 ml tetrahidrofuránt mérünk. Az elegyhez. 2,64 g (7,3 mmól) N-(etoxi-karbonil-l-fenil-3-(4-metil-l-naí5
HU 204767 Β 2 tiloxx)-propíl-amin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cspegtetjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C-ra hűtjük és nátriumszulfát oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet leszűrjük és az anyalűgot vákuumban bepároljuk. A maradékot dietíl-éterben oldjuk és a szerves oldatot vízmentes szilikagélen megszátítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,17 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. 1,19 g olajat kapunk, amelyet oxalátsővá alakítunk oxálsav segítségével. A sót etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és
1,74 g címbeli vegyületetkapunk. Op.: 173-176 °C. Elemanalízis a C^H^NOj képlet alapján: számított C 69,86; H6.37; N3.54;
mért C 69,67; H6,28; N3.4L
A fenti eljárások szerint az alábbi 4-24. példában leírt anyagokat állítjuk elő.
4. példa l-Fenil-3-(4-metoxx-l-naftíloxi)-propiI-amin-oxaIát;op.: 164-166 °C.
Elemanalízis a C^H^NOgképlet alapján: számított C 66,49; H5,83; N3.52;
mért C 66,76; H6.05; N3.8L
5. példa
NJ4-Dimetíl-l-fenil-3-(4-metoxi-l-naftiIoxi)propil-amin-oxalát; op: 148-150 °C.
Elemanalízis a Q^NOg képlet alapján: számított C 67,75; H6.40; N3.29;
mért C 67,55; H6,35; N3.26.
6. példa l-[2-(Trifluor-metil)-fenil]-3-(l-naftiIoxi)-propilamin-oxaláí; op.: 184-185 °C.
Elemanalízis a Ο^Η^ΝΟ^ képlet alapján: számított C 60,69; H4.63; N3,22;
mért C 60,75; H4.60; N3.17.
7. példa
NJ4-Dimetil-l-2-(trifluor-metíl)-fenil-3-(l-naftiloxi)-propif-amin-oxaíát; op.: 177-179 °C.
Elemanalízis a C^4H24F3NOj képlet alapján: számított C 62,20; H5,22; N 3,02;
mért C 62,42; H5,30; N3.25.
8. példa l-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-3-(l-naftíloxi)-propilamin-oxaláf; op.: 177-180 °C.
Elemanalízis a C22H20F3NO5 képlet alapján: számított C 60,69; H4.63; N3.22;
mért C 60,41; H4,46; N3.20.
9. példa I
N±í-Dimetil-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.; 177-179 °C.
Elemanalízís a képlet alapján:
számított C 62,20; H5.22; N3,02;
mért C 62,43; H5,28; N2.99. <
10. példa l-(2-Klór-fenil)-3-(l-naftíloxí)-propil-amin-oxalát; op: 171-173 °C, bomlik.
Elemanalízis a C^H^CINOs képlet alapján:
számított: C 62,77; H5.02; N3.49;
mért C 62,70; H5.17; N3.70.
11. példa
N,N-Dimetil-l-(2-kIőr-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil10 amin-oxalát; op.: 147-148,5 °C.
Elemanalízis a C23H24CINO5 képlet alapján: számított: C 64,26; H5.63; N3,26;
mért: C 64,12; H5.39; N3,35.
12. példa l-(3-Klőr-feniI)-3-(l-naftíloxi)-propil-amÍn-oxalát; op.: 178-180 °C.
Elemanalízis a CqjH^CINOs képlet alapján: számított: C 62,70; H5,02; N3.49;
!0 mért C 62,51; H4,91; N3.47.
13. példa
N,N-Dimetil-l-(3-kIór-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propílamin-oxalát; op.: 124-126 ÖC.
Elemanalízis a C^H^ClNOg képlet alapján:
számított C 64,26; H5,63; N3,26;
mért €62,65; H5.56; N3,06.
14. példa l-(4-KIőr-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 192-193,5 °C, bomlik.
Elemanalízis a C^H-joClNOj képlet alapján: számított: C 62,77; H5.02; N3,49;
mért: C 62,57; H5.03; N3.50.
15. példa
N,N-Dimelil-l-(4-kIór-feml)-3-(l-naftiloxi)-propilamin-oxalát; op.: 141-142,5 °C.
Elemanalízis a C^H^CINOs képlet alapján:
számított: C 64,26; H5.63; N3,26;
mért: C 64,06; H5,50; N 3,22.
16. példa l-(4-Meioxi-lenil)-3-(l-naftíloxi)-propil-amin-oxa5 lát; op.: 181-183 °C.
Elemanalízis a C^H^NÖg képlet alapján: számított C 66,49; H5.83; N3.52;
mért: C 66,31; H6.09; N3,57.
) 17. példa
N,N-DimetíI-(4-metoxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propilamin-oxalát; op.: 123-126 °C.
Elemanalízis a C^H^NOg képlet alapján: számított C 67,75; H6.40; N3,29;
» mért: C 67,50; H6.12; N3.34.
18. példa
-(3-Metoxi-lenil)-3-( 1 -nafliloxi)-propil-amin-hid• roklorid: op.: 164-166 °C.
HU 204 767 B
Elemanalízis a C2oH22C1N02 képlet alapján: számított: C 69,86; H6,45; N 4,07;
mért: C 70,07; H6,68; N4.02.
19. példa
Ν,Ν-Dimetil- l-(3-metoxi-fenil)-3-( 1 -naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 115-116,5 °C.
Elemanalízis a C^H^NO,; képlet alapján: számított C 67,75; H6.40; N3,29;
mért C 67,58; H6,51; N3,25.
20. példa l-(2-Metoxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 177-178,5 °C.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított C 66,49; H5,83; N3,52;
mért C 66,66; H5.69; N 3,47.
21. példa
NN-Dimetil-l-(2-metoxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát op.: 109-110 °C.
Elemanalízis a C^H^NOg képlet alapján: ’ számított C 67,75; H6.40; N3.29;
mért C 64,24; H6.06; N3.O3.
22. példa l-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propilamin-oxalát; op.: 178-179 °C.
Elemanalízis a C^H^NC^ képlet alapján: számított C 64,23; H 5,15; N 3,40;
mért C 64,08; H5,ll; N3,48.
23. példa
NN-Dimetil-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 144-145 °C.
Elemanailízis a C24H25NO7 képlet alapján: számított C 65,59; H5,73; N 3,19;
mért C 65,59; H5,73; N 3,06.
24. példa
N-Metil-1 -fenil-(1 -naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 131-133 °C.
Elemanalízis a Cy^NOv képlet alapján: számított C 64,93; H5,45; N3,29;
mért C 64,68; H5.50; N 3,32.
25. példa
N,N-Dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propilamin-oxalát.
A) 3-Amino-3-(4-fluor-fenil)-propionsav
24,8 g (0,2 mól) 4-fluor-benzaldehid, 20,8 g (0,2 mól) malonsav, 30,8 g (0,4 mól) ammóniumacetát és 550 ml etanol elegyét körülbelül 7 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot 500 ml vízből átkristályosítjuk és 8,66 g 3-amino-3-(4-fluorfenil)-propionsavat kapunk. Op.: 225 °C, bomlik. Elemanalízis a C9H10ENO2 képlet alapján: számított 059,1; H5,50; N7.65;
mért C 58,83; H5.35; N7.58.
B) 3-(Dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propionsav
8,35 g (0,046 mól) 3-amino-3-(4-fluor-fenil)-propionsav és formaldehid etanolban készült elegyét hidrogéngáz jelenlétében ieagáltatjuk egymással. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 4,25 g 3-(dimetil-amino)-3(4-fluor-fenil)-propionsavat kapunk. Op.: 146-148 °C, bomlik.
Elemanalízis a CUH14FNO2 képlet alapján: számított: 0 62,55; H6,68; N6,33;
mért: C62,49; H6.75; N6.58.
C) Etil-3-(dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propionát
4,0 g 3-(dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propionsav 75 ml etanolban készült hideg oldatát sósavgázzal telítjük. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás mellett a forrás hőmérsékletére melegítjük és körülbelül 16 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az elegyet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist 5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes fázist kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és 2,83 g etil-3-(dimetil-amino)-3(4-fluor-fenil)-propionátot kapunk olajos anyagként.
D) 3-(Dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propanol
2,8 g (0,011 mól) etil-3-(dimetil-amino)-3-(4-fluorfenil)-propionátot oldunk alkalmas oldószerben és Red-Al [3,4 mólos bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid toluolos oldat, Aldrich Chemical Compány, Milwaukee, Wisconsin] jelenlétében redukáljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és 2,19 g 3-(dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propanolt kapunk szilárd anyagként
E) 0,44 g (0,11 mól) 60%-os olajos nátriumhidrid diszperziót nitrogénatmoszférában 10 ml dimetil-acetamidban szuszpendálunk. Az elegyhez 2,19 g (0,011 mól) 3-(dimetil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propanol 30 ml dimetil-acetamidban készült oldatát adjuk. Az elegyet körülbelül 1 óráig 50 °C-ra melegítjük, majd 1,6 g (0,011 mól) l-fluor-naftalint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óráig nitrogénatmoszférában körülbelül 100 °C-on keveq'ük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és körülbelül 100 ml hideg vízbe öntjük. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 3,24 g olajos anyagot kapunk, amelyetnagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítunk. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 2,16 g olajos terméket kapunk. Az olajos anyagot oxalátsóvá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk, op.: 133-135 °C.
Elemanalízis a C^H^FNOj képlet alapján: számított: 0 66,82; H5.85; N3.39;
mért: C 66,90; H 6,17; N 3,23.
A 25. példa általános eljárása szerint az alábbi 2632. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő.
26. példa
NJ4-Dimetil-l-(4-metil-fenil)-3-(l-nafíiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 128-130 °C.
Elemanalízis a C74H27NO5 képlet alapján: számított: C 70,40; H6,65; N3.42;
mért: C 70,28; H6,39; N3.39.
27. példa
NJ4-Dimetil-l-fenil-3-(l-naftiIoxi)-propiI-amin -oxalát; op.: 116-118 °C.
Elemanalízis a C23H25NO5 képlet alapján: számított C 69,86; H6.37; N3.54;
mért C 70,02; H6,37; N3.43.
28. példa
NN-Dimetil-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-toluol-szulfonát op.; 98-100 °C, bomlik.
Elemanalízis a CjgHjjNC^S képlet alapján: számított C 70,40; H6,54; N2,93;
mért C 70,29; H6.55; N3,16.
29. példa
NN-Dimetil-l-fenil-3-[4-(trifluor-metil)-l-naftíloxij-propil-amin-oxalát; op.: 93-96 °C.
Elemanalízis a C24H24F3NO5 képlet alapján: számított C 62,20; H5,22; N3,02;
mért C 61,93; H5,49; N2.82.
30. példa
NJ4-Dimetíl-l-(2-metil-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 145-148 °C, bomlik.
Elemanalízis a CmB^NC^ képlet alapján: számított C 70,40; H6,65; N3.42;
mért C 70,50; H6,42; N3.38.
31. példa
NJ4-Dimetil-l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát op.; 155 °C, bomlik. Elemanalízis a képlet alapján:
számított C 62,20; H5,22; N3,02;
mért C 62,15; H5,28; N3.29.
32. példa
NJ4-Dimetii-l-(3-metil-fenÍl)-3-(l-naftiíoxi)-propil-amin-oxalát op.: Ϊ40 °C, bomlik.
Elemanalízis a C24H27NO5 képlet alapján: számított C 70,40; H6,65; N3,42; í mért C 70,38; H6,57; N3.35.
33. példa [N-Metil-1 -fenll-3-(1 -naftiloxi)-propll-amin-oxalát[
A) l-Fenil-3-(l-nafüIoxi)-propán í
19,3 g (0,3 mól) kálium-hidroxid 300 ml metanolban készült meleg oldatához 43,3 g (0,2 mól) 1-naftolt adunk. Az oldathoz ezután 39,8 g (0,2 mól) 3-feniIpropilbromidot adagolunk és a keveréket körülbelül' 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vá- £ kuumban bepároljuk és a maradékhoz körülbelül
500 ml dieül-étert és 300 ml vizet adunk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel, 5 n nátrium-hidroxid oldattal, kétszer ismét vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszátítjuk és vákuumban bepároljuk. 49,24 g olajos maradékot kapunk, amelyet nagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével, hexán/etílacetát eluens alkalmazásával tisztítunk. A fö komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 43,28 g l-fenil-3-(l-naftiloxi)propántkapunk olajos anyagként
Elemanalízis a C19H18O képlet alapján: számított: C 86,99; H 6,92;
mért: C 86,74; H6,99.
B) l-Bróm-l-fenil-(l-naftiIoxi)-propán
26,2 g (0,1 mól) l-feniI-3-(l-naftítoxi)-propán,
17,8 g (0,1 mól) N-bróm-szukcinimid, 120 ml széntetraldorid és 250 mg benzol-peroxid elegyét 4 óráig 20 80 °C-on melegítjük. Ezután az elegyet leszűrjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Az anyalúgot, vákuumban bepároljuk és 34,26 g vörös olajatkapunk.
C) 18,8 g (0,055 mól) l-bróm-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propán és 50 ml metilamin elegyét 200 ml etanol25 bán oldjuk és 16 óráig 100 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter, víz és 5 n nátrium-hidroxid elegyében szuszpendáljuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az éte30 rés oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd 2 n sósavval és végül egyszer vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, lehűtjük és 5 a nátrium-hidroxid oldattal meglúgosííjuk. A vizes fázist háromszor dietil-éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat egyesítjük. Áz éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumíszulfáton megszáritjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,15 g olajos maradékot kapunk, amelyet meleg etil-acetátban oldunk és az oldathoz oxálsavat adunk. A kapott oxalátsót etanolból átkristályosítjuk és 6,06 g címbeli vegyületetkapunk.
A termék a fent kapott szilárd anyagban található, azonban valószínűleg 4-bróm-naftíloxi-származék is jelen van. Ennélfogva 2,1 g szilárd terméket 5%-os 5 aktív szénre felvitt palládíumkatalízátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A redukciós reakcióelegyet Ceííte-en leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben okijuk, és vizek majd 2 n nátóum-hidroxidot 0 adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszátítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,71 g olajos maradékot kapunk, amelyet etil-acetátban öxalátsóvá 5 alakítunk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és 100 °C-on vákuumban szárítjuk.1,73 g címbeli vegyületetkapunk. Op.: 206 °C, bomlik. Elemanalízis a C22H23NO5 képlet alapján: számított: C 69,28; H6.08; N3.67;
mért· C 69,46; H6,03; N3.71.
HU 204 767 Β
A 33. példa eljárása szerint az alábbi 34. és 35. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
34. példa
Ν,Ν-Dimetil-1 -fenil-3-(4-klór-1 -naftiloxi)-propilamin-oxalát; op.: 144-146 °C, bomlik.
Elemanalízis a Ca^H^ClNOs képlet alapján: számított: C 64,26; H 5,63; N 3,26;
mért: C 64,49; H5,89; N3.28.
35. példa l-Fenil-3-(l-nafüloxi)-propil-amin-oxalát; op.: 197-198 °C.
Elemanalízis a C^BjiNOj képlet alapján: számított C 68,65; H5.76; N 3,81;
mért C 68,46; H5,69; N3,90.
36. példa (+)-N,N-Dimetil-1 -fenil-3-( 1 -naftiloxi)-propilamin-tartarát
32,44 g (0,106 mól) N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amint oldunk 75 ml etanolban, majd az oldatot elegyítjük 15,94 g (0,106 mól) (+)-borkősavval, amelyet előzetesen 650 ml vízben oldunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot vákuumszűréssel leszűrjük. A címbeli vegyületet ismételt kristályosítással izoláljuk. Op.: 94-96 °C.
Elemanalízis a C25H29NO7 képlet alapján: számított C 65,92; H6.42; N3,O8;
mért C 65,62; H6,48; N3.00.
37. példa (-)-NJM-Dimetil-l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amintartarát
A címbeli vegyületet N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftil-oxi)-propil-aminból kiindulva (-)-borkősav alkalmazásával a 38. példa szerinti eljárással reszolváljuk. Qp.: 119-121 °C
Elemanalízis a C25H29NO7 képlet alapján: számított C 65,92; H 6,42; N 3,08;
mért C 64,89; H6,76; N3.05.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektíven inhibiálják a szerotoninfelvételt Atalálmány szerint emlősökben a szerotoninfelvételt úgy inhibiáljuk, hogy a megnövelt szerotonin neuroátvítelt igénylő emlősöknek a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét adagoljuk.
A „gyógyszerészetileg hatásos” mennyiség elnevezés alatt a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amely hatásosan inhibiálja a szerotoninfelvételt A találmány szerinti vegyület adagolt dózisa természetesen függ az egyedi körülményektől, beleértve az alkalmazott vegyület fajtáját, az adagolás útját, a kezelt betegség fajtáját és egyéb körülményeket. Jellemző napi dózis körülbelül 0,01 mg/kg testtömeg körülbelül 20 mg/kg testtömeg mennyiségű (I) általános képletű vegyület Előnyösen alkalmazott napi dózis körülbelül 0,05 mg/kg testtömeg - körülbelül mg/kg testtömeg, és különösen előnyös napi dózis körülbelül 0,1 mg/kg testtömeg - körülbelül 5 mg/kg testtömeg (I) általános képletű vegyület.
A találmány szerinti anyagokat számos úton, például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy nazálisán adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyület speciális jellemzője, hogy hosszú ideig fejti ki hatását és ennélfogva hosszú időtartamon keresztül képes a szerotoninfelvételt inhibiálni. A találmány szerinti vegyületek másik speciális jellemzője, hogy emlősök esetében igen alacsony toxicitással rendelkeznek. Végül a találmány szerinti vegyületek speciális jellemzője, hogy rendkívül szelektív inhibitorai a szerotoninfelvételnek és más monoaminok felvételét nem befolyásolják.
Számos fiziológiai funkciót befolyásol az agy szerotoninerg idegrendszere. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősök esetében számos ehhez az idegrendszerhez kapcsolódó betegség kezelésére, mint például az elhízás, a depresszió, az alkoholizmus, a fájdalom, a memóriavesztés, az idegesség és a dohányzás.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotoninfelvételt inhibiáló hatását az alábbi kísérlettel mutattuk ki. A tesztvizsgálat megegyezik Wrong és munkatársai, Drug Development Research, 6:397-403 (1985) közleményében leírt eljárással.
110-150 g tömegű hím Spragus-Dawley patkányokat (Harlan Industries, Cumberland, IN) a kísérlet előtt három napig Purina táplálékkal etetünk tetszés szerinti mennyiségű tápanyagot alkalmazva. Ezután a patkányokat lefejezzük és így megöljük. Az egész agyat eltávolítjuk és felboncoljuk. Az agykérget homogenizáljuk kilencszeres mennyiségű közegben, amely 0,32 mól szacharózt és 10 mól glükózt tartalmaz. Nyers synaptosom preparátumot izolálunk differenciális centrifugálással, amelyet 1000 g erővel 10 percig, majd 17 000 g erővel 28 percig végzünk. A végső lemezeket ugyanebben a közegben és ugyanazon a napon történő felhasználásig a szuszpeuziót jégen tároljuk. A 3H-szerotonin (3H-5-hidroxi-triptamin, 3H-5HT) synaptosom felvételét az alábbi eljárással határozzuk meg. Agykérgi synaptosom (1 mg fehérjével ekvivalens) 5 percig 37 °C-on inkubálunk 1 ml Krebs-féle hidrogénkarbonát közegben, amely 10 mól glükózt, 0,1 mól iproniazidot, 1 mól aszkorbinsavat, 0,17 mól EDTA-t és 50 nanomól 3H-5HT-t is tartalmaz. A reakcióelegyet ezután azonnal 2 ml jéggel hűtött Krebs-hidrogénkarbonát pufferrel hígítjuk, majd sejtgyűjtővel vákuumban leszűrjük (Brandel, Gaithersburg, MD). A szűrt anyagot kétszer körülbelül 5 ml jéggel hűtött 0,9%-os sóoldattal mossuk, majd számolóampullába töltjük, amely 10 ml szcintílláeiós folyadékot tartalmaz (PSC, Amersham, Arlington Heights,' EL). A radioaktivitást folyadékszcintillációs módszerrel mérjük spektrofotométer segítségével. A 3H-5HT akkumulációt 4 °C-on háttérnek tekintjük és minden minta értékéből levonjuk.
A különféle találmány szerinti anyagokkal kapott eredmények értékelését az alábbi táblázatban közöljük.
HU 204767 Β
A táblázatban az 1. oszlopban a vizsgált vegyület pélriaszáma található; a 2-5. oszlopokban a vizsgált vegyület szerkezetét írjuk le a fejlécben megadott általános képlet rövidítéseinek értelmezésével; a 6. oszlopban a vizsgált vegyület sófőnnáját adjuk meg; a 7. oszlopban a vizsgált vegyület nanomólban (1Ö'9 mől) megadott koncentrációját közöljük, amely ahhoz szükséges, hogy a szerotoninfelvételt 50%-ban inhibiálja, a táblázatban ezt IC50 értékként adjuk meg. A zárójelben adott értékek az 1000 nanomólos koncentráció melletti inhibilálási %-ot adják meg.
Táblázat
In vitro 5HTfelvétel irihibiálás (la) képletű vegyület
Példa száma R1 R2 R3 R4 Só forma IC50 (nanomől) 5HT
1 H H (4)-ca. H oxalát 90
2 CH3- ca- <4>-ca H oxalát 25
3 ca- H (4>-ca H oxalát 37
4 H H (4/-oca H Oxalát (39%)
5 ca-. ca- <4)-oca H oxalát 210
6 H H H (2/-0¾ oxalát 180
7 ca- ca- H (2)-0¾ oxalát 260
8 H H H (3)-0¾ oxalát (43%)
9 ca- ca- H (3/-0¾ oxalát 500
10 H H H (2>-a oxalát 76
11 ca- ca- H (2/0 oxalát 33
12 H H H (3)-o oxalát 150
13 ca- ca- H (3/0 oxalát 72
14 H H H (4)-0 oxalát 400
15 ca- ca- H (4/a oxalát 110
16 H H H (4/OOÍ3 oxalát 100
17 ca- ca- H (4)-00¾ oxalát 32
18 H H H (3/oca hidioídorid 84
19 ca- ca- H (3/oca oxalát 29
20 H H H 2-oca oxalát (25%)
21 ca- ca- H 2-oca oxalát 16
22 H H H (3,4/metilén-dioxí oxalát 130
23 ca- ca- H (3,4/metilén-dioxi oxalát 29
24 ca- H H (3,4/metilén.-<íioxi oxalát 47
25 ca- ca- Ή (4/-F oxalát 50
26 ca- ca- H (3/Ofe oxalát 80
27 ca- ca- H H oxalát 10
29 ca- ca- (4/0¾ H oxalát 800
30 ca- ca- H 2-ca oxalát 10
31 ca- ca- H (4)-0¾ oxalát 195
32 ca- ca- H (2/ca oxalát 13
33 ca- H H H oxalát 35
34 ca- ca- (4/0 - H oxalát 88
35 H H H H oxalát 80
36 ca- (-f-izomer) ca- H H tartarát 10
37 ca- (-izomer) ca- H H tartarát 35
HU 204 767 Β
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolás előtt előnyösen formált alakká alakítjuk. A találmány tárgya eljárás tehát továbbá gyógyszerészeti formált alak előállítására oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakokat szokásosan alkalmazott eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti formált alak előállítása során az aktív hatóanyagot hordozóanyaggal keverjük, vagy hordozóanyaggal hígítjuk, vagy hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartó. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely hordozóanyagként, kiszerelési anyagként vagy közegként szolgál az aktív hatóanyag számára. A formált alak lehet tabletta, pirula, por, pasztilla, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzíó, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd anyag vagy folyékony közegben), kenőcs, amely például 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmaz, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és sterilen csomagolt por.
Néhány alkalmazható hígító és hordozóanyag lehet például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, a szóróit, a manóit, keményítők, gumiakácia, kalciumfoszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalciumszilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A formált alak továbbá kenőanyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikálószereket, és szuszpendálószereket, tartósítószereket, édesítőanyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakok lehetnek gyors hatást, nyújtott hatást vagy késleltetett hatást biztosító készítmények, amelyek az adagolás után az aktív hatóanyagot a fentieknek megfelelően bocsátják ki és szakirodalomban ismert eljárásokkal készíthetők.
A formált alakot előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, ahol minden egységdózis körülbelül 5500émg, gyakrabban körülbelül 25-300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis” fonna alatt fizikailag elkülönülő alakokat értünk, amelyek egy dózis adagolására alkalmasak emberek vagy más emlősök esetében, ahol minden egyes egység az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelynek mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy gyógyszerészetileg hatásos mennyiség legyen.
A találmány szerinti formált alak előállítási eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. formálás
Kemény zselatin kapszulát állítunk elő, az alábbi alkotóelemekből:
Mennyiség (mg/kapszula) (+)-N,N-dimetil-l-fenil3-(l-naftiloxi)-propil-amin-tartarát 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10 összesen 460 mg
A fenti alkotóelemeket összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük 460 mg-os adagokban.
2. formálás
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotó-
részekből: Mennyiség (mg/tabletta)
N N-dimetil-1 -(3-metil-
fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-
oxalát 250
mikrokristályos cellulóz 400
szilíciumdioxid füst 10
sztearinsav 5
összesen 665 mg
Az alkotóelemeket elegyítjük és 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
3. formálás
Az alábbi alkotórészekből aeroszol oldatot állítunk
elő: tömeg
N-metil-1 -(4-fluor-fenil)-3-(l -nafti-
loxi)-propil-amin-hidiOklorid 0,25
etanol 29,75
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00
összesen 100,00
A hatóanyagot metanollal elegyítjük és a keveréket a Propellant 22 egy részéhez adjuk, majd -30 °C-ra hűtjük. Ezután töltő szerkezetbe helyezzük és kívánt mennyiséget rozsdamentes acél tartályokba töltjük, majd a maradék Propellanttal hígítjuk. A szelepet a tartályra szereljük.
4. formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált
alakot állítunk elő az alábbiak szerint:
(-)-N,N-dimetil-1-fenil-3-(l-naftilo-
xi)-propil-amin-tartarát 60,0 mg
keményítő 45,0 mg
mikrokristályos cellulóz 35,0 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes
oldatként) 4,0 mg
nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1,0 mg
összesen 150,0 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh US szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolÍdon oldatot az elegyhez keverjük, majd azt No. 14 mesh szitán bocsátjuk keresztül. A kapott granulátumot 50 °C-on szárítjuk és No. 18 mesh US szitán bocsátjuk keresztül. A nátrium-karboximetil-keményítőt, magnézium-sztearátot és a talkumot előzete11
HU 204767 Β sen No. 60 mesh US szitán bocsátjuk keresztül, majd a granulátumhoz adjuk. Az elegyet elkeverjük, majd 150 mg-os tablettákká préseljük.
5. formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat ál-
Htunk elő az alábbiak szerint
N,N-dimetil-l-fenil-3-(2-naftiloxi)-
propil-amin-cítrát 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 2mg
összesen 200 mg
A hatóanyagot, a cellulózt a keményítőt és a magnézium-szteaiútot elkeverjük és No. 45 mesh US szitán 15 szitáljuk, majd 200 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. formálás
225mg hatóanyagot tartalmazó kúpot állítunk elő az alábbiak szerint l-(3-kIór-fenil)-3-(l-naftiloxi)-propil-amin-oxalát 225 mg telített zsíisav-gliceridek 2000 mg összesen 2225 mg
A hatóanyagot No. 60 mesh US szitán szitáljuk, olvasztott zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután kúp öntőformákba öntjük, amelyek 2 g névleges kapacitásúak, majd hagyjuk lehűlni.
7. formálás mg hatóanyagot 5 ml dózisban tartalmazó szusz-
penziót állítunk elő az alábbiak szerint N,N-dimetil-l-fenil-(l-naftiloxx)-
propil-amín-oxalát 50,00 mg
nátrium-karboximetil-cellulőz 50,00 mg
szirup 1,25 ml
benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q.v.
színanyag q.v.
tisztított víz 5 ml-re kiegészítő mennyiség
A hatóanyagot No. 45 mesh US szitán szitáljuk, majd a nátrium-kaiboximetil-cellulőzzal és a sziruppal elkeverjük és sima pasztát készítünk. A pasztához adjuk keverés közben az ízesítőanyagot, a színezőanyagot és a benzoesav vízzel hígított elegyét Ezután a végtérfogatra való kiegészítéshez elegendő vizet adunk az elegyhez.
8.formálás
Intravénás formált alakot állítunk elő az alábbiak szerint* (-)-NH-dimetiI-l-fenil-3-(l-naftiIoxi)-propil-amin-tartarát 100 mg izotóniás sóoldat . 1000 ml
A fenti alkotóelemek oldatát intravénásán 1 ml/perc sebességgel adagoljuk a depressziós betegnek.

Claims (7)

1. Eljárás az φ általános képletű l-fenil-3-naftiloxipropil-aminok és gyógyszerészetileg elfogadható sav5 addíciős sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csöport; m jelentése 1, vagy amennyiben m jelentése 2, a két R4 csoport jelentése együttesen metiléndioxi-csoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizálunk, így olyan φ általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános kép20 letben R1 és R2 jelentése hidrogénatom; vagy
b) egy φ általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, metilezűnk, így olyan φ általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 jelentése metilcsoport, és R2 hidrogénatom; vagy
25 c) egy (TV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - az általános képletekben J és Y egyikének jelentése távozó csoport, a másik jelentése hidroxiícsoport - reagáltatunk olyan erősségű bázis jelenlétében, amely képes a hidroxilcsoportot tar30 talmazó vegyületből aniont képezni; vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben X jelentése halogénatom; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, 35 ahol Rl és R2 egyaránt metilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 hidrogénatom, és R3, R4 és m a fenti, formaldehid felesleggel reagáltatunk, egy hidrid redukálőszer jelenlétében, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet 40 sójává alakítunk, és/vagy egy keletkezett racém elegyet optikai izomerekre választunk szét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan φ általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl és R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően
45 szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az I. vagy 2. igénypont szerinti eljárás N,N-dimetil-l-fenil-3-(l-naftiIoxi>propil-amín vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően
50 szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás a (+) sztereoizomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás a (+)-N,N-dimetil55 l-fenil-3-(l-naftiloxi)-propil-amin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (+)-N,N-dimetiI-í60 fenil-3-(l-naftiíoxi)-propil-amin-tartarút előállítására,
HU 204 767 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben 5
R1, R2, R3, R4 és m jelentése az 1. igénypontban megadott- vagy gyógyszerészeliieg elfogadható savaddíeiós sóját gyógyszerészeliieg elfogadható hígító- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU881790A 1987-04-09 1988-04-08 Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU204767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3653487A 1987-04-09 1987-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50316A HUT50316A (en) 1990-01-29
HU204767B true HU204767B (en) 1992-02-28

Family

ID=21889125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881790A HU204767B (en) 1987-04-09 1988-04-08 Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0288188B1 (hu)
JP (1) JPH0637443B2 (hu)
KR (1) KR960007723B1 (hu)
CN (1) CN1020093C (hu)
AT (1) ATE68473T1 (hu)
AU (1) AU602971B2 (hu)
CA (1) CA1329937C (hu)
CY (1) CY1658A (hu)
DE (1) DE3865504D1 (hu)
DK (1) DK170637B1 (hu)
EG (1) EG18584A (hu)
ES (1) ES2045109T3 (hu)
GR (1) GR3003267T3 (hu)
HK (1) HK63992A (hu)
HU (1) HU204767B (hu)
IL (1) IL85988A (hu)
MX (1) MX11031A (hu)
NZ (1) NZ224161A (hu)
PH (1) PH27141A (hu)
PT (1) PT87163B (hu)
SG (1) SG67092G (hu)
SU (1) SU1568886A3 (hu)
ZA (1) ZA882418B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
PH30083A (en) * 1991-02-25 1996-12-27 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders
WO1993013049A1 (fr) * 1991-12-20 1993-07-08 Karin Elisabeth Peuschel Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
ES2171191T3 (es) * 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
CN100402488C (zh) * 2006-03-15 2008-07-16 上海玛耀化学技术有限公司 一种达泊西汀的合成方法
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine
CN101367739B (zh) * 2008-09-24 2013-02-13 台州职业技术学院 N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺
DE102009015702A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
EP2513042A4 (en) 2009-11-13 2013-06-26 Symed Labs Ltd DAPOXETIN SOLID
DE102009058321A1 (de) 2009-12-15 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend Dapoxetin
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
CN102229538B (zh) * 2011-05-11 2013-11-13 中南大学 一种达泊西汀的合成方法
CN102850318A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途
CN103130660B (zh) * 2011-11-25 2014-09-17 厦门福满药业有限公司 一类达泊西汀的酸式盐及其晶体,以及晶体的制备方法
WO2013180675A1 (en) 2012-05-28 2013-12-05 Mahmut Bilgic Tablet formulation comprising dapoxetine
CN102746170A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 湖南尔文生物科技有限公司 一种达泊西汀的制备方法
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
US20150202168A1 (en) 2012-08-17 2015-07-23 Sanovel llac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Oral film formulations comprising dapoxetine and tadalafil
WO2014027975A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
WO2014027982A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
TR201309037A2 (tr) 2012-08-17 2014-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapoksetin ve bir pde5 inhibitörü içeren yeni efervesan saşe formülasyonları.
CN102942496B (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 扬州工业职业技术学院 (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
EP2749553A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine
CN106748825A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 聊城大学 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
CN108853072A (zh) * 2018-08-03 2018-11-23 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种盐酸达泊西汀片及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU602971B2 (en) 1990-11-01
ATE68473T1 (de) 1991-11-15
SU1568886A3 (ru) 1990-05-30
ZA882418B (en) 1989-12-27
NZ224161A (en) 1990-04-26
SG67092G (en) 1992-09-04
DE3865504D1 (de) 1991-11-21
HUT50316A (en) 1990-01-29
IL85988A0 (en) 1988-09-30
MX11031A (es) 1993-11-01
EP0288188B1 (en) 1991-10-16
ES2045109T3 (es) 1994-01-16
PH27141A (en) 1993-04-02
HK63992A (en) 1992-08-28
CY1658A (en) 1993-05-14
PT87163A (pt) 1988-05-01
JPH0637443B2 (ja) 1994-05-18
GR3003267T3 (en) 1993-02-17
KR880012526A (ko) 1988-11-28
AU1433588A (en) 1988-10-13
EP0288188A1 (en) 1988-10-26
DK170637B1 (da) 1995-11-20
EG18584A (en) 1994-07-30
DK188288A (da) 1989-01-12
DK188288D0 (da) 1988-04-07
CA1329937C (en) 1994-05-31
CN1020093C (zh) 1993-03-17
KR960007723B1 (ko) 1996-06-11
PT87163B (pt) 1992-07-31
IL85988A (en) 1992-08-18
JPS63258837A (ja) 1988-10-26
CN88102018A (zh) 1988-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204767B (en) Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI77018C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
HU206309B (en) Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them
US5135947A (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors
FR2744449A1 (fr) Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
JPH02218661A (ja) 改良されたセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤
JP3026948B2 (ja) アリールアクリルアミド誘導体
EP0091749A2 (en) Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
FR2758328A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d&#39;amines cycliques utiles comme medicaments
EP0461986B1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH02235A (ja) セロトニンおよびノルエピネフリン摂取阻害剤
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
CA1246083A (en) Ethanolamines
US5317026A (en) Acetamide derivative and application thereof
IE48912B1 (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
NO309649B1 (no) &lt;alfa&gt;-(substituerte alkylfenyl)-4-(hydroxydifenylmethyl)-1- piperidinbutanolderivater og deres anvendelse til fremstilling av antihistaminer, anti-allergimidler og bronchodilatorer
CA1126296A (en) R-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, formulations and method of treatment
US20130072488A1 (en) Aralkyl diamine derivatives and uses thereof as antidepressants
JP3676110B2 (ja) 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
EP0217135B1 (en) Spiro[benzofuran-2(3H), 1&#39;cycloheptane]s, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
JPS6123178B2 (hu)
JPH0550499B2 (hu)
BE875461R (fr) Composes alcanoylanilides et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee