LU82105A1 - Trans-5-aryl-2,3,4,4a-5-9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoles substitues en position 2 dextrogyres, procedes et composes intermediaires permettant de les obtenir et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

« Ιο

La demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° P 2 822 465.9» déposée le 23 mai 1978 décrit» entre autres» des indoles de formule : 5 - CCH ) -M- WJ ° Λ 10 1- dans laquelle les atomes d'hydrogène liés dans les positions 4a et 9b sont» entre eux» en relation trans et 15 et sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ; ri est égal à 3 ou 4 ; M représente C(0) ou CH(OH) et Z^ est un atome d'hydrogène» un radical fluoro ou un groupe méthoxy. Ces composés sont considérés comme étant doués de propriétés 20 tranquillisanteso

On vient de découvrir que des composés de ce type dans lesquels la portion 5-aryl-2»3»4»4a»5»9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole est dextrogyre sont doués de propriétés surprenantes et,bénéfiques.

^ 25 L'expression "portion 5-aryl-2»3>4>4a»5»9b- hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole” désigne le groupement -,'j. de formule A suivante : kwwW "'iA) 35 ;*R» 2.

<*μ- dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont entre eux en relation trans et et ont les définitions données ci-dessus·

Les composés de formule (I) dans laquelle ce groupement 5 (A) est lévogyre se sont montrés considérablement moins actifs en tant qu'agents tranquillisants.

Les composés de la présente invention exercent un effet tranquillisant se distinguant nettement et de façon inattendue par leur supériorité sur les agents tran-; io quillisants connus mentionnés ci-dessus.

Des exemples très appréciés d'agents tranquillisants de l'invention comprennent les composés suivants dans lesquels la portion trans-5-aryl-2»3»4»4a»5»9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4j3-b]-indole est dextrogyre» et leurs 15 diastéréoisomères : - trans-8-fluoro-5-<p-f luorophényl )-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phény1)-buty1]-2 » 3 » 4 » 4a » 5 > 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 > 3-b] -indole - trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)-butyl]- 20 2»3j4»4a»5j9b-hexahydro-lH-pyrido-[4j3-b]-indole - trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-mé-thoxyphényl)-butyl]-2»3,4}4a}5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole - trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbuty1)-2»3»4 > 4a»5 » 9b- 25 hexahydro-lH-pyrido-[4» 3-b]-indole - trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phényl- ·,- ^ butyl )-2 » 3 > 4 » 4a » 5 > 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 » 3-b] -indole - trans-5-phény1-2-[3-(p-fluorobenzoyl)-propyl]-2 » 3 » 4 » 4a » -5 » 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole 30 - trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluorobenzoyl)- propyl]-2,3}4>4a>5}9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole - trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p- fluorophényl)-butyl]-2 > 3,4,4a,5}9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole 35 - trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]- 2 > 3 > 4,4a,5 > 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 » 3-b]-indole.

D'autres composés intéressants de l'invention» L 3ο utiles comme composés intermédiaires} sont les amines secondaires tricycliques dextrogyres et racémiques de formule : 5 · *2 ...(XV) Λ

= 10 tcK

et leurs sels d'addition d'acide) formule dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en po-15 sitions 4a et 9b sont entre eux en relation trans et l'un des symboles X2 et Y2 est un radical fluoro) tandis que l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro<, L'invention concerne également un procédé nouveau de production de composés de formule (I) par alkyla-20 tion, par voie de réduction,d'une amine secondaire tricyclique de formule (VIII) ou (XV) avec un lactol de formule : i-(,CV* 25 \\ I °H -..(XIV) ) ^ Z1 30 dans laquelle a la définition donnée ci-dessus et £ est égal à 1 ou 2.

D'autres composés nouveaux et intéressants de l'invention sont les 5-aryl-2-hydroxytétrahydrofurannes énantiomériques et racémiques de formule : 4ο 5 h -z' dans laquelle a la définition donnée ci-dessus.

Les agents tranquillisants de l'invention ré-10 pondent à la formule : ^/VtTrv·-·-^11 \ 15

A

20 dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes 4a et 9b de carbone sont en relation trans5 la portion 5-aryl-2 » 3 545 4aj 5 »9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 » 3-b]-indole est * 25 dextrogyre et les symboles X^> Y^> Z^, n et M ont les dé finitions données ci-dessus« Comme cela est évident pour l'homme de l'artj la portion (A) renferme deux atomes asymétriques de carbone en positions 4a et 9b et deux formes trans dédoublées (_d et 1_) et une forme racémique sont pos-30 sibles pour chaque valeur attribuée à X^ et Y^· La portion (A)) naturellement} n'existe pas seule mais peut être dérivée par exemple de la base libre de formule (A-H) 5.

XjcO" Q, 10 de laquelle peuvent provenir les composés de formule (I)»

Chacun des composés (AH) existe sous la forme d’un (d-) énantiomère dextrogyrej d'un (1) énantiomère lévogyre et de mélanges des deux renfermant le racémate} contenant des quantités égales des énantiomères d et 1. Les isomères dex-15 trogyre et lévogyre peuvent être distingués par leur aptitude à faire tourner le plan de polarisation de la lumière. La forme d est celle qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite et la forme 1 est celle qui fait tourner ce plan vers la gauche. Un mélange racé-20 mique} contenant des quantités égales des énantiomères d et 1} n'affecte pas le plan de polarisation de la lumière. Aux fins de la présente inventions lorsqu'on détermine si un composé est dextrogyre ou lévogyre> on doit alors considérer l'effet exercé par ce composé sur de la lumière ayant

O

25 une longueur d'onde de 5893 A (c'est-à-dire la raie D du sodium)· Un groupe de formule (A) ci-dessus est considéré i-5 comme étant dextrogyre si le chlorhydrate de la base libre de formule (AH) fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite.

30 Comme décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° P 2 822 465.9 précitée} le schéma réactionnel suivant illustre les procédés que l'on peut utiliser pour la synthèse des 4a}9b-trans-2}3}4}-4a}5}9b-hexahydro-lH-pyrido-[4s3-b]-indoles de formule 35 (VIII) dans laquelle et ont les définitions données ci-dessus : 6.

-r ^ Χ1-νγ^Ν__^\Η-Ε2 U) BH3/«hsrVÿ>N_!L^N-R2

I I J (2) Il „a J

6 è.

CVI) Y, ^ 1 10 (VII)

(VII) (i), cico2c2h5 \yx-^XNH

(2) KOH, C2H50H/H20 %ANlj 6 (VIII) Y1 20 Pour des raisons d'ordre économique, r2 est avantageusement un groupe benzyle. Toutefois, d’autres valeurs de R2 qui peuvent aussi exister dans le schéma ci-dessus sont évidentes pour l’homme de l’art. Des exemples d'autres valeurs de R2 sont des groupes benzyle substitués dans le 25 noyau benzénique, par exemple par un ou plusieurs radicaux choisis entre méthyle, méthoxy, nitro et phényle ; et le „ groupe benzhydryleo

Comme l'indique également de façon plus détail-lée la demande de brevet de la République Fédérale d'Alle-30 magne DOS N° 2 822 465.9 précitée, les bases libres de formule (VIII) peuvent aussi servir de précurseurs pour les composés de formule (II), comme illustré par le schéma réactionnel suivant dans lequel — on^ ^es définitions données ci-dessus. 0 0 (ix) iv w ù 7ο 5 « XL OH _ ^ -|/'ΝΜ0Η2>η™ — -. - 2j- (II) °i |j

Sx1

Yx 15 L'acylation des composés (VIII) pour former les composés intermédiaires de formule (X) peut utiliser les acides de formule (IX) ou les chlorures ou bromures d’acides correspondantso 20 On réduit ensuite à l’hydrure de lithium et d'aluminium le composé intermédiaire de formule (X) pour obtenir le composé désiré de formule (II)·

Une autre variante qui est décrite dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne 25 n° P 2 822 465.9 précitée pour produire les composés 4a>9b-

H

trans de formule (II) en mélange avec les composés déshy-^ dratés correspondants de formule (III) est illustrée ci- après.

8.

. 'XtXr^ (1) ΒΗ^/éther (2) . ,K+ ^ X>C (v) r. 10 \ CII) Λ Qj (III) Y1 20

Sur ce schéma} X^} Y^} et ri ont les définitions données ci-dessus et m est égal à 2 ou 3.

La réaction avec le borane dans un solvant du type de l’éther} de préférence le tétrahydrofuranne5 avec 25 traitement subséquent par un acide} est conduite dans les conditions décrites ci-dessus à propos de la préparation ^ des composés 2-benzyliques de formule (VII). Les produits (II) et (III) sont séparés, par exemple par chromatographie - sur colonne de gel de silice«, 30 Les quantités relatives des produits (II) et (III) varient selon la quantité d'acide} par exemple d'acide chlorhydrique} et le temps de chauffage au reflux après que la réduction avec BH^.THF a eu lieu«. Des quantités plus grandes d'acide et des durées plus longues de reflux favo- 35 risent l'obtention du produit déshydraté de formule (III) ; tandis que des quantités plus faibles d'acide et de plus courtes périodes de reflux favorisent la formation du produit (II).

» 9 ο

Les composés de formule (II) ou (III) peuvent aussi être utilisés comme précurseurs des bases libres de formule (VIII). On utilise alorsj par exemple» le chloro-formiate d’éthyle puis on procède à une hydrolyse alcaline 5 comme décrit ci-dessus pour la débenzylation des composés de formule (VII) dans laquelle R2 est un groupe benzyle afin d’obtenir les bases libres de formule (VIII).

Comme le décrit également la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n°2 822 465.9 2 10 précitée» l'oxydation des composés de formule (II) au moyen de réactifs et dans des conditions qui sont connues pour leur aptitude à convertir sélectivement des alcools secondaires en cétones correspondantes» offre les produits nouveaux de formule : 15 _

Xl"OcX^'(ctVn^21 20 f|| (IV) Y1 dans laquelle X^j Z^ et £ ont les définitions données , 25 ci-dessus. Des· exemples de ces agents oxydants que l'on peut utiliser dans cette réaction sont le permanganate de 5? potassium» le bichromate de potassium et le trioxyde de chrome, et l'agent que l'on préfère utiliser est le trioxyde de chrome en présence de pyridineo Dans la conduite de 30 cette réaction avec le réactif préféré, l'alcool de départ de formule (VI) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme ou le benzène» est ajouté à un mélange contenant du trioxyde de chrome en une quantité allant jusqu'à un excès molaire 35 de 10 H et un excès molaire tout aussi grand de pyridine, et le mélange est agité, ordinairement à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement 10ο terminée. Habituellement» une période allant d'environ 15 minutes à 1 heure est suffisante. Le produit est isolé» par exemple par séparation de la matière insoluble par filtration»extraction du filtrat avec une solution alca-5 line aqueuse diluée» par exemple une solution d'hydroxyde de sodium, déshydratation de la phase organique, puis évaporation à sec. Le produit résiduel peut encore être purifié le cas échéant, par exemple par chromatographie sur colonne.

£ 10 Comme cela est évident pour l'homme de l’art, les composés 4a,9b-trans de formule (IV) et (VIII) forment un seul racémate qui peut être dédoublé en une paire d'énantiomères dont l’un est dextrogyre et l'autre est lévogyre. Les composés 4a»9b-trans de formule (II), dont le substi-15 tuant en position 2 comporte un atome asymétrique additionnel de carbone, forment deux diastéréoisomères dont chacun peut être dédoublé en énantiomères dextrogyre et lévogyre.

On vient de découvrir que l'activité tranquillisante des composés de formule (I) réside danslles compo-20 sés dans lesquels la portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole (A) est dextrogyre. Les composés correspondants dans lesquels la portion A est lévogyre ont une activité bien plus faible. Tandis que la nature du substituant en position 2 lié à la portion A pour former 25 les composés de formule (I) est déterminante en ce qui

H

concerne l'activité tranquillisante optimale, la stéréo-* chimie de ce substituant est moins importante. Ainsi, des composés de formule (II) dans laquelle la portion (A) est - dextrogyre sont très actifs lorsqu'un substituant donné 30 en position 2 de formule (G-^^CHOHCgH^^ est racémique, dextrogyre ou lévogyre,et toutes ces formes entrent dans le cadre de la présente invention.

Les composés de formule (II) tels qu'on les obtient ordinairement par les procédés décrits ci-dessus, 35 consistent en un mélange de diastéréoisomères. Des procédés de séparation de ces diastéréoisomères mixtes comprennent la cristallisation fractionnée et des méthodes chro- 11.

matographiqueso La séparation de diastéréoisomères mixtes de formule (II) par cristallisation fractionnée est ordinairement suffisante pour offrir chacun des diastéréoisomères sous une forme très purifiée. Naturellement} une 5 chromatographie sur colonne peut être utilisée pour purifier davantage les diastéréoisomères. Des systèmes de solvants utiles pour la cristallisation fractionnée des diastéréoisomères ci-dessus comprennent à titre d'exemple des solvants mixtes renfermant à la fois un solvant polaire et J 10 un solvant non polaire«. Des exemples de ces solvants polaires comprennent l'acétate d'éthyle} le méthanol> l'éthanol} l'acétone et 1'acétonitrile. Des exemples de ces solvants non polaires sont l'hexane et ses proches homologues} le benzène} le toluène et le tétrachlorure de carbone. Un 15 mélange apprécié de ces solvants est un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.

Le dédoublement des simples diastéréoisomères de formule (I) en les énantiomères d et 1 peut être effectué par divers procédés connus dans la pratique pour le 20 dédoublement d'amines racémiques (voir} par exemple} Fieser et collaborateurs} "Reagents for Organic Synthesis"} Wiley and Sons5 Inc.s New York (1967)} volume I} page 977 et les références bibliographiques citées dans cette publication). Toutefois} un procédé particulièrement utile pour obtenir 25 les énantiomères à partir des racémates de formule (I) consiste à estérifier un composé de formule (II) avec un aci-de optiquement actif} puis à séparer les esters diastéréo-isomériques par cristallisation fractionnée ou par chroma-c tographie. Les cétones énantiomériques de formule (IV) sont 30 ensuite obtenues par oxydation des énantiomères correspondants de formule (II). Bien que divers acides optiquement actifs soient connus dans la pratique pour un tel usage} la L-phénylalanine s'est révélé être particulièrement avantageuse à utiliser pour le dédoublement des diastéréo-35 isomères de formule (II) conformément au schéma suivant dans lequel A représente la portion 5-aryl-2}3}4}4a}5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole et le radical t-Boc est 12ο * un radical tertiobutyloxycarbonyle0 dl-(A)-(CH2) -CHCgHgZ^ + L-C6H5CH2CHCOOH --> OH NHt-Boc

dl-(A)-(CH2)n-CHCgH4Z1 CF3COOH

5 OCOCH^C^H^-L ^ ,26b NHt-Boc (XVI mélange de diastéréoisomères) dl-(A)-(CH,) CHC^H.Z.

d. n, b 4 x OCOCHCfiH5-L-^.(XVIIj simple diastéréo- » b b isomère) i 10 NH3 (XVII mélange de diastéréoisomères) (II» simple énantiomère) I oxydation (IV» simple énantiomère) ^ Dans la première étape du schéma de dédouble ment illustré ci-dessus> le simple diastéréoisomère racé-mique de formule (II) est estérifié avec la t-Boc-L-phényl-alanine par des opérations connues dans la pratique pour l'estérification de tels composés. Dans un procédé parti- O r\ culièrement apprécié} le diastéréoisomère (II) est mis en contact avec une quantité au moins équimolaire de t-Boc-L-phénylalanine en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et d'un agent de condensation à basse température} de préférence à une température allant d'environ 0°C •i à la température ambiante. Des exemples de solvants iner tes convenables comprennent le chloroforme} le chlorure de * 5 méthylène} le l}2-dichloréthane} le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique. Un solvant apprécié est le chloroforme et un agent apprécié de condensation est le dicyclohexyl- 30 r r carbodiimide. La réaction est ordinairement achevée en quelques heures. L'ester résultant de formule (XVI) est recueilli par des opérations bien connues et amené à réagir à froid} de préférence à une température allant de -10 à 20°C avec un excès molaire d'acide trifluoracétique pour 35 , éliminer le groupe tertiobutyloxycarbonyle protecteur afin d'obtenir l'aminoester de formule (XVII) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères« Ce mélange est ensuite divisé 13 ο t par cristallisation fractionnée ou par chromatographie pour obtenir les diastéréoisomères simples de formule (XVII).

Un procédé particulièrement avantageux pour effectuer cette séparation est la chromatographie sur colonne de gel de 5 silice0 Les diastéréoisomères simples isolés sont ensuite hydrolysés en présence d'un acide ou d'une base par des opérations bien connues pour obtenir les énantiomères dextrogyre et lévogyre individuels de formule (II). Ces derniers énantiomères peuvent ensuite être oxydés; par exemple ; 10 au moyen de l'acide chromique comme décrit ci-dessus, afin d'obtenir les énantiomères correspondants de formule (IV).

Un autre procédé de production des composés énantiomériques de formule (II) est la synthèse stéréospécifique dans laquelle les énantiomères dédoublés d'une 15 amine secondaire tricyclique de formule (VIII) sont condensés avec un précurseur énantiomérique du substituant en position 2. En vue d'effectuer la synthèse stéréospécifique des composés de formule (II), on décrit ci-dessous un procédé nouveau qui permet d'atteindre commodément ce but en 2o produisant en un rendement élevé des composés optiquement pursj à partir de corps réactionnels dédoublés. Naturellement, ce procédé est également utile pour préparer des produits racémiques, lorsqu'on utilise des corps réactionnels racémiques.

- 25 X

-/'Nh -CjH^ vyJ ΑΛ* vyJ oh

; JL VA I

30 fj] fil (XIV) (vin) 1 1 35 Dans le schéma réactionnel ci-dessus, X^> Y^>

Zi H ont les définitions données ci-dessus et cj_ est égal à 1 ou 2.

14ο

Les isomères optiques de l'amine (VIII) sont obtenus par dédoublement des composés racémiques. Le dédoublement est effectué au moyen d'un sel formé entre l'amine (VIII) et un acide optiquement actif » Bien que 5 divers acides utiles pour le dédoublement d'amines soient connus dans la pratique (voir} par exemples Pieser et collaborateurs ci-dessus)) les acides appréciés qui offrent - une séparation aisée de l'amine (VIII) sont les isomères optiques (D et L) de la N-carbamoylphénylalanine. On les ; 10 obtient par réaction des phénylalanines isomères avec le cyanate de sodium par des procédés connus de l'homme de l'art« Le dédoublement est obtenu par réaction de l'une des N-carbamoylphénylalanines isomères} par exemple l'isomère L: avec un composé racémique de formule (VIII) en 15 quantités équimolaires en présence d'un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction) pour former une solution homogène des sels. Lors du refroidissement) le sel de l'un des isomères optiques de formule (VIII) est obtenu sous la forme d'une substance solide cristalline que 20 l'on peut encore purifier le cas échéant. La liqueur-mère contenant principalement le sel de l'autre isomère est évaporé à sec et le sel est décomposé par une base aqueuse telle que5 par exemple) le carbonate de sodium) 1'hydroxyde de potassium ou le carbonate de calcium^ et la base libre est 25 extraite au moyen d'un solvant non miscible à l'eau» normalement l'acétate d'éthyle} déshydratée) et le solvant est v évaporé en donnant un résidu enrichi en le second isomère

N

de l'amine (VIII). Ce résidu est ensuite repris dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et traité avec une 30 quantité équimolaire de l'autre isomère de la N-carbamoyl-phénylalanine) par exemple l'isomère D> et la solution est refroidie pour précipiter des cristaux du sel de N-carba-moylphénylalanine du second isomère de formule (VIII).

Chacun des sels contenant un seul énantiomère 35 de l'amine (VIII) est ensuite décomposé de la manière décrite ci-dessus pour donner: respectivement) les isomères dextrogyre et lévogyre: essentiellement purs de formule 0 (VIII).

15ο

Certains des lactols racémiques de formule (XIV) dans lesquels cj_ est égal à 2 sont connus dans la pratique (voir Colonge et collaborateurs» "Bull. Soc. Chim.

5 France"» 2005 (1966) ; "Chem. Abstr." 65, 18547d (1966)). Toutefois, les lactols à cinq chaînons [(XIV), ç[ » 1)] sont des composés nouveaux. Les lactols peuvent être préparés = de diverses façons, par exemple à partir des composés con nus de formule (XI) ou des nitriles correspondants comme î 10 indiqué ci-dessous, Z^ et £ ayant les définitions données ci-dessus.

\ Z, C£H. CCH- (CH ) COOH-> Z. GrE CHCH. (CH.)-COOH->

16 4||22q 1 6 4; ‘ M

0 OH ; 15 / @ @ >CX' —* /7'

20 Z1C6H4 ^ 0H

(XIII) (ïtîv)

Le céto-acide de formule (XI) est réduit con-25 venablement, par exemple au borohydrure de sodiumy par des opérations connues de l'homme de l'art, pour former les * hydroxy-acides correspondants de formule (XII) (pu le ni- trile correspondant si l'on utilise des cyanocétones correspondant à la formule (XI), l'opération étant suivie 30 d'une hydrolyse de 1'hydroxynitrile pour former l'hydroxy-acide). Les hydroxy-acides sont aisément convertis en lac-tones (XIII) par chauffage dans des conditions déshydratantes, de préférence en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, ordinairement l’acétate d'éthyle, et 35 en présence d'une quantité catalytique d'acide, habituellement l'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est d'ordinaire chauffé au reflux pendant environ 1 heure, 16.

refroidi} lavé à la saumure} déshydraté} et la lactone (XIII) est isolée par évaporation du solvant.

La lactone (XIII) est réduite au moyen d'un hydrure métallique réducteur pour former le lactol de 5 formule (XIV)c Bien qu'on puisse utiliser avec un certain succès divers hydrures métalliques réducteurs pour obte-; nir les lactols désirés} les agents réducteurs de choix sont 1'hydrure de diisobutylaluminium} le borohydrure de sodium} le borohydrure de lithium} le premier étant par-- 10 ticulièrement apprécié. La réaction est conduite en pré sence d'un solvant organique inerte et d'un gaz inerte tel que l'argon ou l'azote. Lorsqu'on utilise comme agent réducteur l'hydrure de diisobutylaluminium préféré} on conduit la réaction à une température d'environ -80 à -70°C. 15 On utilise des quantités approximativement équimolaires des deux corps réactionnels. La réaction est ordinairement achevée en quelques heures ou moins. Le mélange réactionnel est désactivé par addition d'un alcanol inférieur tel que le méthanol} chauffé à une température proche de la 20 température ambiante} et le solvant est évaporé sous vide puis le lactol est isolé par des procédés classiques qui sont bien connus de l'homme de l'art.

Comme on l'a mentionné ci-dessus} lorsqu'on désire obtenir des composés énantiomériques de formule (II) 25 par réaction de l'amine (VIII) et du lactol (XIV)} on doit utiliser des corps réactionnels dédoublés. En vue d'obte-& _ ' nir des isomères dédoublés de formule (XIV)} on effectue le dédoublement des hydroxyacides racémiques précurseurs correspondants de formule (XII).

30 Le dédoublement des hydroxy-acides racémiques (XII) est effectué d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus pour le dédoublement d'amines (VIII)} par exemple par cristallisation fractionnée des sels en utilisant tout d'abord} par exemple;la d-éphédrine pour précipiter 35 un'ïlomère de (XII) ; l'autre isomère de (XII) est ensuite précipité avec l'antipode de l'éphédrine et les deux sels sont décomposés pour obtenir les isomères dextrogyre et 17ο * lévogyre de (XII), chacun étant converti en lactol (XIV) comme décrit ci-dessuso Pour la synthèse de chacun des énantiomères de formule (II)> on fait entrer des quantités équimolaires des corps réactionnels dédoublés de for-5 mules (VIII) et (XIV) en contact en présence d’un solvant organique inerte dans des conditions réductrices d’alkylation. Des procédés pour la conduite de réactions d’alkylation par voie de réduction ont été indiqués par exemple par Emerson dans "Organic Réactions’’ _4, 174 (1948) et 10 par Rylander dans ”Catalytic Hydrogénation Over Platinum Metals”» Academie Press» New-York » 1967, pages 291-303.

La réaction peut être conduite avec une grande variété d’agents réducteurs connus pour leur aptitude à être utilisés dans l'alkylation par voie de réduction d’amines se-15 condaires avec des aldéhydes et des cétones, par exemple l’hydrogène en présence d’une quantité catalytique d'un catalyseur à base d’un métal noble tel que le platine, le palladium, le rhodium, le ruthénium ou le nickel ; divers hydrures métalliques réducteurs tels que le cyanoborohydru-20 re de sodium, le borohydrure de sodium et le borohydrure de lithium ; et l’acide formique. Des agents réducteurs appréciés sont les catalyseurs à base de métaux nobles et le cyanoborohydrure de sodium. Des métaux nobles particulièrement appréciés sont le platine et le palladium et 25 celui que l’on apprécie particulièrement est le palladium, pour des raisons d’ordre économique et d’efficacité dans la production d’énantiomères en un grand rendement et avec un haut degré de pureté optique.

Dans sa forme de réalisation préférée, l’amine 30 de formule (VIII) est mise en contact avec une quantité équimolaire de lactol de formule (XIV) et l’un des agents réducteurs appréciés mentionnés ci-dessus en présence d’un solvant organique inerte, à une température d’environ -10 à 50°C. Lorsque l’agent réducteur que l’on préfère est le 35 cyanoborohydrure de sodium, on en utilise au moins une quantité équivalente. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles préférés sont utilisés, la réaction est con- 18.

duite en présence d'un excès molaire d'hydrogène.

Comme mentionné ci-dessus» le catalyseur à base de métal noble est utilisé en une "quantité catalytique"» cette expression ayant un sens bien connu de 5 l'homme de l'art. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles et de l'hydrogène sont utilisés» la réaction peut être conduite aussi facilement à la pression atmosphérique ou à des pressions élevées atteignant ou dépassant même environ 10 bars. Le facteur qui ordinairement 10 détermine si la réaction doit être conduite à la pression atmosphérique ou à'une pression plus élevée est l'échelle à laquelle on conduit la réactiono Par exemple» lorsqu'on opère sur quelques grammes de corps réactionnels ou moins» la pression atmosphérique est plus avantageuse ; en re-15 vanche» à l'échelle industrielle» l'utilisation d'une haute pression est habituellement préférable.

Des exemples de solvants inertes convenables sont les alcanols inférieurs tels que le méthanol» l'éthanol» 1'isopropanol et le n-butanol» des éthers tels que le 20 diméthoxy-éthane» l'éther diméthylique du diéthylèneglycol» l'éther éthylique et l'éther isopropylique» des glycols tels que 1'éthylèneglycol et le diéthylèneglycol» et des mono-éthers de glycol tels que 1'α-méthoxy-éthanol et l'éther mono-éthylique du diéthylèneglycol.

25 Bien que la réaction puisse être conduite avec a.

un certain succès à des températures allant d'environ -50°C * s à la température de reflux du solvant» une température de réaction avantageuse va d'environ -10 à 50°C pour des raisons de commodité et d'efficacité. A des températures plus 30 hautes » une racémisation des produits et d'autres réactions secondaires indésirables peuvent avoir lieu à un degré appréciable. A des températures inférieures à -10°C» la vitesse de réaction est très faible. La réaction est ordinairement achevée en une période d'environ 1 à 5 heu-35 res. Les produits sont ensuite isolés par des opérations classiques et purifiés le cas échéant» par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les produits énantio- 19.

mériques désirés sont ainsi obtenus en un bon rendement et ont une grande pureté optique.

Un autre produit apprécié de l'invention est obtenu par le mode opératoire ci-dessus en utilisant 5 l'amine dextrogyre (VIII) et le lactol racémique (XIV) dans le mode opératoire ci-dessus. Le produit obtenu} de formule (II)r est optiquement actif en raison de la chila-rité de la portion amine (A) définie ci-dessus. Il s'agit d'un agent tranquillisant très actif qui constitue égale-; 10 ment un composé intermédiaire économique pour l'oxydation » par des procédés décrits ci-dessus> en produits cétoniques de formule (IV).

La 2-benzyl-5-phényl-l}2,3,4-tétrahydro-Y-carboline s'obtient par la synthèse de l'indole de Fischer 15 à partir de NjN-diphénylhydrazine et de N-benzyl—4-pipéri-done. Les tétrahydro-tf-carbolines de départ monofluorées ou difluorées de formule (VI) dans lesquelles l'un des symboles ou Y^ est un radical fluoro et R2 est un groupe benzylej sont préparées à partir des composés correspon-20 dants de formule (VI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène} par réaction avec un halogénure de benzyle tel que le bromure de benzyle, en quantités équimolaires. Les composés désirés de formule (VI) (R2 = H) sont préparés comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 n° 4 001 263. Les tétrahydro-/-carbolines (V) de départ sont décrites dans ce même brevet.

* . Excepté les nouveaux composés intermédiaires de formules (VIII) et (XIV) mentionnés ci-dessus} les autres substances de départ sont disponibles dans le commer-30 ce5 leur préparation est commentée dans la littérature chimique> ou bien on peut les obtenir par des procédés connus de l'homme de l'art. Par exemple} les phénylhydra-zines sont disponibles dans le commerce ou leur synthèse est faite par réduction du sel de phényldiazonium comme 35 indiqué par Wagner et Zook dans "Synthetic Organic Chemistry"} John Wiley & Sons} New York} N.Y., 1956} chapitre 26 ; les 4-pipéridones substituées en position 1 sont 20.

des réactifs du commerce que l'on peut aussi obtenir par le procédé décrit par McElvain et collaborateurs dans "J· Am. Chem. Soc.nj 70j 1826 (1948) ; les acides 3-ben-zoylpropioniques et 4-benzoylbutyriques désirés sont ou 5 bien disponibles dans le commerce» ou bien préparés selon une version modifiée du procédé décrit dans "Organic Synthesis"» volume de collection n° 2» John Wiley & Sons»

New York» N.Y.» 1943» page 81.

Comme on l'a déjà mentionné ci-dessus» les v 10 composés basiques de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acides. Ces composés basiques sont convertis en leurs sels d'addition d'acides par interaction de la base avec un acide soit en milieu aqueux, soit en milieu non aqueux. D'une manière similaire, le traite-15 ment des sels d'addition d'acides avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, par exemple par des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des bicarbonates de métaux alcalins ou une quantité équivalente d'un cation métallique qui forme 20 un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, a pour conséquence la régénération de la forme base libre. Les bases ainsi régénérées peuvent être recueillies en vue de former le même sel d'addition d'acide ou un sel d'addition d'acide différent.

25 Pour exploiter l'activité chimiothérapeutique des sels de composés de la présente invention, il est na-- - turellement préférable d'utiliser des sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, la grande toxicité ou le manque de nature cristal-30 line puisse rendre des sels particuliers impropres ou moins avantageux à utiliser tels quels dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être convertis en les bases correspondantes acceptables du point de vue pharmaceutique par 35 décomposition de ces sels de la manière décrite ci-dessus ou bien, à titre de variante, on peut les convertir en tout sel désiré d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.

21.

Des exemples d'acides qui donnent des anions acceptables du point de vue pharmaceutique sont les acides chlorhydrique» bromhydrique» iodhydrique» nitrique» sulfurique, sulfureux» phosphorique, acétique, lactique» 5 citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique.

Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés de la présente invention sont aisément adaptés à l'utilisation thérapeutique comme agents tranquillisants chez les mammifères.

10 Les agents tranquillisants de la présente in vention sont caractérisés par l'atténuation de manifestations schizophréniques chez les êtres humains, telles qu'hallucinations, hostilité, suspicion, isolement Social, anxiété, agitation et tension. Une mé— 15 thode normale de détection et de comparaison de l'activité tranquillisante de composés de cette série et pour laquelle il existe une excellente corrélation avec l'efficacité chez l'homme est l'antagonisme des symptômes induits par l'amphétamine des essais portant sur le rat, comme décrit 20 par A. Weissman et collaborateurs dans "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 151, 339 (1966) et par Quinton et collaborateurs dans "Nature", 200, 178 (1963).

Une autre méthode récemment décrite par Leyson et collaborateurs dans "Biochem. Pharmacol."» 2_7, 307-316 3 25 (1978), à savoir l'inhibition de la liaison du H-spiro- péridol à des récepteurs de dopamine, établit une corrélation avec l'influence pharmacologique relative de médicaments sur le comportement sous le rôle médiateur des récepteurs de la dopamine.

30 Les îf-carbolines et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui sont utiles comme tranquillisants, peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques individuels, soit en mélanges d'agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls mais on les 35 administre généralement avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, 22ο on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que de 1’amidon, du lactose ou certains types d'argile» etc. On peut les administrer sous la forme d'élixirs ou 5 de suspensions orales» les ingrédients actifs étant associés avec des agents émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension. On peut les injecter par voie parentérale» et à cette fin» on peut les préparer ou préparer leurs dérivés appropriés sous la forme de solutions aqueu-10 ses stériles. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées le cas échéant et doivent renfermer d'autres corps dissous tels que du chlorure de sodium ou du glucose pour les rendre isotoniques.

Bien que l'application de la présente inven-15 tion soit axée sur le traitement de mammifères en général> elle s'adresse principalement aux êtres humains. Evidemment» le médecin détermine en fin de compte la posologie qui convient le mieux à chaque cas individuel» et qui varie avec l'âge, le poids et la réponse du patient parti-20 culier, de même qu'avec la nature et la gravité des symptômes et les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier que l'on doit administrer. Généralement, on administre d'abord des doses faibles, et on fait croître progressivement la dose jusqu'à ce que le niveau optimal 25 ait été déterminé. On constate souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités plus grandes de l'ingrédient actif sont nécessaires pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale.

30 Compte tenu des facteurs exposés ci-dessus, on considère qu'une posologie quotidienne des composés de la présente invention» pour des êtres humains, de l'ordre de 0,1 à 100 mg, avec une plage préférée de 0,5 à 25 mg, produit un effet tranquillisant efficace. Dans les cas 35 individuels où les composés de la présente invention exercent un effet prolongé, la dose peut être de 5 à 125 mg par semaine, administrée en une seule prise ou en deux 23.

prises divisées. Les valeurs numériques ne sont que des exemples et» naturellement» il peut exister des cas individuels qui nécessitent des plages de doses plus fortes ou plus faibles.

5 L'invention est illustrée par les exemples suivants» donnés à titre non limitatif.

EXEMPLE 1. - Chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-2,3,4»4a»-5 ;9b-hexahydro-5-phényl-lH-pyrido-r4»3-b~l-10 indole

On ajoute une solution de 23>9 g (0»071 mole) de 2-benzyl-5-phényl-l» 2 »3 »4-tétrahydropyrido-[4»3-b]-indole dans 460 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 0 » 140 mole de borane dans 150 ml de tétrahydrofu-15 ranne agitée à 0°C dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique» d'un thermomètre» d'un condenseur et d'une ampoule à brome» et maintenu sous une atmosphère d'azote. On effectue l'addition à une vitesse choisie de manière à maintenir la température de 20 réaction au-dessous de 9°C. Lorsque l'addition est terminée» on chauffe au reflux le mélange résultant et on le maintient à la température de reflux pendant une heure. Le solvant est ensuite évaporé sous vide en donnant une masse solide blanche qui est mise en suspension dans 40 ml de 25 tétrahydrofuranne anhydre et la solution est chauffée» d'abord lentement» avec 180 ml d'un mélange à 1:1 en volume d'acide acétique et d'acide chlorhydrique 5N. La suspension résultante est chauffée au reflux pendant une heure» puis refroidie. L'évaporation du tétrahydrofuranne et 30 d'une partie de l'acide acétique entraîne la précipitation d'une substance solide blanche que l'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau. La substance solide est remise en suspension dans du tétrahydrofuranne» filtrée» lavée à l'éther éthylique et séchée à l'air» ce qui donne 16»7 g 35 (63 %) de l’isomère trans désiré» fondant à 256-260°C.

Par évaporation de la liqueur-mère » on obtient encore 7,2 g de produit.

? 24.

En répétant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant comme substance de départ le 2-benzyl-5-phé-nyl-1j 2 j 3 94-tétrahydropyrido-[4 5 3-b]-indole convenablement substitué} on obtient de la même manière les composés 4a» -5 9b-trans suivants» sous la forme de leurs chlorhydrates :

Ti CT2^5 ό

Y

X Y X Y

14 H p-fluoro H o-fluoro F H F m-fluoro F p-fluoro F o-fluoro 20 EXEMPLE 2. - dl-trans-5-phényl-2»3>4>4a>5,9b-hexahydro- lH-pyrido-r4» 3-bl-indole

Une suspension de 4}17 g de chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-5-phényl-2 > 3 » 4 > 4a}5}9b-hexahydro-lH-pyrido-[4}3-b]-indole dans 150 ml d'éthanol absolu est hydrogénée sous pression de 3»5 bars et à 60-70°C en uti-25 lisant 190 g de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur * du carbone» en une période de deux heures. Le catalyseur -- . est enlevé par filtration et le filtrat est additionné d'un volume suffisant d'éther éthylique pour précipiter le chlorhydrate du produit désiré. 2}76 g (87 %) j point 30 de fusion 235-237°C.

Le chlorhydrate est converti en la base libre par répartition entre de l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant le composé 35 indiqué dans le titre (rendement 97 %). Point de fusion : 74-76°Co 250 EXEMPLE 3. - Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-Γ 4-hydroxy-4-(p-fluorophény1)-buty11- 2,3 »4,4a, 5 ,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4, 3-b]-in-dole et chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-5 (p-fluorophény1)-2-Γ4-(p-fluorophény1)-3-bu- tényl1-2 , 3»4 » 4a , 5,9b-hexahydro-lH-pyrido-f 4»3-bl-Indole .r On charge dans un récipient de réaction de 1000 ml équipé d’un agitateur magnétique et d'une ampoule ^ 10 à brome et maintenu sous atmosphère d'azote» 177 ml de borane 0»94M dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute à la solution froide» en 30 minutes» une solution de 25 g (0,0555 mole) de 8-fluoro-5-(p-fluorophény1)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophény1)-15 butyl]-2,3,4,5-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole dans 295 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité à la tempérautre ambiante pendant 20 minutes» puis chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi et concentré sous vide» en donnant un résidu li-20 quide. On ajoute à ce résidu un mélange de 50 ml d'acide acétique et de 50 ml d'acide chlorhydrique 5N» ce qui s'accompagne d'un dégagement énergique de gaz. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure» on le laisse refroidir à la température ambiante et on le filtre. On re-25 froidit le filtrat dans de la glace et on l'alcalinise par addition de solution à 50 % en poids/poids d'hydroxyde ~ de sodium. Le mélange basique est extrait deux fois avec des portions de 150 ml de chloroforme» les phases organi-- ques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de ma- 30 gnésium et elles sont évaporées à sec sous vide en donnant 25 g d'une substance solide cellulaire jaune. Une chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec un système de solvants formé d'un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume, révèle la présence de deux pro-35 duits. La substance solide cellulaire est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange à 1:1 en volume d'hexane et d'acétate d'éthyle et les 26.

fractions sont contrôlées par chromatographie sur couche mince. Les fractions ne contenant que le produit à déplacement le plus rapide» c'est-à-dire le 8-fluoro-5-(p-f1uorophény1)-2-[4-(p-fluorophény1)-3-butény1]-2 » 3 » 4 » 4a » -5 5>9b-hexahydro-lH-pyrido-[4}3-b]-indole» sont évaporées à sec» le résidu est repris à l'acétone et le produit est converti en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique anhydre dans l'acétone» la substance ; solide blanche résultante est recueillie par filtration» 10 puis elle est séchée» ce qui donne 1»5 g du composé 3-buténylique fondant à 270-273°C.

Les fractions ne contenant que le 8-fluoro-5-(p-fluorophény1)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophény1)-butyl]-2 » 3»4»4a»5»9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole se déplais çant plus lentement sont concentrées» le résidu est repris dans l'éther éthylique et le produit est converti en chlorhydrate par addition de gaz chlorhydrique anhydre» ce qui donne 10»8 g de produit fondant à 24l-245°C sous la forme d'un mélange de deux diastéréoisomères.

20 La proportion du composé 3-buténylique le plus mobile est portée à 100 % par élévation convenable de l'acidité et de la période de chauffage au reflux dans un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique.

25 EXEMPLE 3A. -

Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple 3» mais en partant du 8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2 » 3 » 4 » 5-tétrahydro-pyrido-[4,3-b]-indole» le composant le plus mobile d'après 30 la chromatographie sur gel de silice est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluoro-phény1)-3-butény1]-2 > 3,4 » 4a » 5 » 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 > 3-b] -indole fondant à 141-142°C. Le composant le moins mobile est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluoro-35 phény1)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophény1)-butyl]-2,3,4 » 4a » - 5 »9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole fondant à 195-197°C. Chacun des produits ci-dessus est un mélange de diastéréoisomères· 27.

EXEMPLE 4. -

En partant des composés convenablement choisis de formule (V) dans le mode opératoire de l'exemple 3, on obtient et on sépare dans chaque cas les produits 4a,9b-5 trans indiqués de formules (II) et (III). Dans les produits de formule (III), le paramètre m est égal à _n-l.

V^nPr“2>B“^ 1 \/" ou — -> Q « *i , χ*ΟτΟ(αΛτ^1 +

0lL

(Π )

Q

XK

N- (Gl„) Cll=Cll α χ, ^ (UI) *1 28.

η X Y Z

3 F p-fluoro m-fluoro

3 F p-fluoro H

3 H p-fluoro p-méthoxy 53 F H o-méthoxy 3 H H p-fluoro 4 F p-fluoro p-fluoro 4 F p-fluoro p-méthoxy

4 F p-fluoro H

1q 4 F H o-fluoro 4F H m-méthoxy 4 H p-fluoro p-fluoro

4 H p-fluoro H

4 H H H

15 4 H o-fluoro p-fluoro 3 H o-fluoro p-fluoro 3 H m-fluoro m-fluoro 3 F o-fluoro p-méthoxy

3 H m-fluoro H

2o 4 F o-fluoro o-fluoro 4 F m-fluoro p-méthoxy EXEMPLE 5. - dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 ,3 ,4,-4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-r4> 3-bl-indole 25 A. On ajoute 5,3 ml (55,7 mmoles) de chlorofor- miate d'éthyle à une solution de 5,6 g (12,4 mmoles) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 40 ml de toluène. On fait refluer le 30 mélange résultant pendant environ 18 heures, puis on l'évapore à sec pour obtenir une gomme résiduelle. On ajoute à la gomme 200 ml d'un mélange à 9:1 en volume d'éthanol et d'eau. Lorsque la'gomme s'est dissoute, on ajoute 15 g d'hydroxyde de potassium et on fait refluer 35 le mélange résultant pendant environ 18 heures. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du chloroforme. Les extraits organiques sont 29.

lavés à l'eau » déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résiduelle est reprise à l'acétate d'éthyle et la solution est chargée sur une colonne de gel de silice éluée d'abord à l'acétate d'éthyle pour 5 éliminer les sous-produits, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 1:1 en volume pour séparer le produit désiré. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec ; on obtient ainsi 1,5 g (43 %) d'une gomme 10 jaune qui cristallise au repos. Point de fusion 115-117°C.

B. A titre de variantej on fait refluer le chlor hydrate de dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle ou des chloro-15 formiates de méthyle, d'isopropyle ou de n-butyle correspondants, puis on hydrolyse le mélange et on le traite en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

20 EXEMPLE 6. -

En utilisant la substance de départ convenablement choisie dans chaque cas et en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, A ou B, on obtient de même les produits suivants : 25 - dl-trans-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH- pyrido-[4,3-b]-indole - dl-trans-8-fluoro-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH~ pyrido-[4,3-b]-indole - dl-trans-5-(o-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH- 30 pyrido-[4,3-b]-indole - dl-trans-5-(o-fluorophényl)8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole - dl-trans-5-(m-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole 35 - dl-trans-5-(m-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH- pyrido-[4,3-b]-indole 30.

EXEMPLE 7. - Chlorhydrate de dl-trans-2-(4-hydroxy-4- phénylbutyl)-5-phényl-2,3,4 , 4a,5,9b-hexahydro-iH-pyrido-f 4 , 3-bl-indole A. On ajoute 1,0 g (4,0 mmoles) de dl-trans-5- 5 phényl-2 , 3,4,4a,5 ,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 10 ml de dichlorométhane à une suspension obtenue à = partir d'un mélange de 865 mg (4,20 mmoles) de dicyclo- hexylcarbodiimide et 748 mg (4,20 mmoles) d'acide 3-ben-zoylpropionique dans 30 ml de dichlorométhane à 0°C. On 10 agite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 2 heures. Après un nouveau refroidissement à 0°C, on filtre le mélange réactionnel, on le lave au dichlorométhane et on évapore les filtrats pour obtenir un résidu de dl-trans-2-[(3-benzoyl)-propio-15 nyl]-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]- indole que l'on utilise sans purification dans l'étape suivante.

B. Le résidu obtenu ci-dessus est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et la solution est chauffée au 20 reflux. Une solution filtrée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le même solvant est ajoutée jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (excès molaire) et le mélange résultant est agité au reflux pendant 5 à 10 minutes, puis refroidi. On ajoute 17 g de sulfate de sodium 25 en poudre anhy'dre,puis 0,5 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes, on le filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne contenant 80 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 30 4:1 volume/volume d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne la base libre du composé indiqué dans le titre, après évaporation du solvant. On convertit la base libre en chlorhydrate par dissolution de cette base dans l'éther, addition d'une solution saturée de gaz chlorhydrique anhy-35 dre dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit terminée, filtration et séchage pour obtenir 1,04 g de composé fondant à 222-224°C. Spectre infrarouge (KBr), μιη : 31.

2,97, 3,43, 4,00 (large), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82. Spectre de masse, M/e, 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100 %) ; spectre ultraviolet (métha-nol) X 245 (è0,653 x 1Q4) , 270 ( £ = 0,914 x 104).

IïtcLX

5 EXEMPLE 8

En partant de la substance de départ conve-- nable dans chaque cas, choisie parmi les bases libres produites dans les exemples 2 et 5 et l'acide 3-benzoyl-10 propionique correspondant, on prépare les composés dl- trans suivants par le mode opératoire de l'exemple 1. Les produits sont isolés sous la forme des chlorhydrates, sauf spécification contraire.

X * ___ 01! i<b) · 20 h Z^ P.F., °C Rendement, % F F H 220-223 18 H H F 239-245 39 25 H H CH30 Solide 54 amorphe (a) FF CH30 45-48,5 (b) 31 (a) Spectre de masse, M/e : 428, 411, 263 (100 %), 220, 206, 204 ; spectre infrarouge (KBr) pm : 2,98, 3,42, 4,07 (large), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 30 8,04, 8,54, 9,77, 12,05.

(b) Le point de fusion et le rendement sont indiqués pour la base libre.

EXEMPLE 9. -

En partant du dl-trans-hexahydro-lH-pyrido-

J V

[4,3-b]-indole convenable choisi parmi les produits des exemples 2, 5 et 6 et l'acide 3-benzoylpropionique ou 4- 32.

benzoylbutyrique convenablement substitué» on obtient les composés suivants» par le procédé de l'exemple 7.

\ 5 1 AJ ' I —

^ N 0H

à.

ï, 10 l * h ÏL h 3 F p-fluoro m-fluoro 3 F p-fluoro o-méthoxy 3F H p-fluoro

Ί R

3 H p-fluoro p-méthoxy 3 H o-fluoro m-méthoxy

3 F H H

3 H m-fluoro H

3 H H m-fluoro 20 4 F p-fluoro p-fluoro 4 F p-fluoro p-méthoxy

4 F o-fluoro H

4 F H H

4F H m-méthoxy

25 4 H p-fluoro H

4 H m-fluoro o-fluoro ’ 4 H o-fluoro p-méthoxy 4 H H o-méthoxy 3 H p-fluoro p-fluoro ΟΛ 3 H o-fluoro o-fluoro 3 F m-fluoro p-fluoro 3 H m-fluoro p-fluoro EXEMPLE 10. - Chlorhydrate de dl-trans-5-phényl-2-f3-(p-fluorobenzoyl)-propyl1-2 » 3 » 4 » 4a » 5 » 9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4 » 3-bl-indole 33.

On charge 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmoles) de pyridine anhydre et 10 ml de dichlorométhane dans un récipient de réaction de 25 ml équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous une atmosphère d'azote. On ajoute 5 à la solution 517 mg (5,17 mmoles) de trioxyde de chrome et on agite la suspension résultante de couleur rouge foncé pendant 15 minutes à la température ambiante. On ajoute en une seule portion une solution de 359 mg (0,862 mmole) de dl-trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophé-~ 10 nyl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-in- dole (base libre) dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel devient rapidement une suspension de couleur brune. On agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare la matière insoluble par 3,5 filtration, on la lave au dichlorométhane et, après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on les extrait avec 20 ml de solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec sous vide pour obtenir 2o une gomme. La gomme est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées en une gomme jaune, et la gomme est reprise dans l'éther 25 éthylique, puis la solution est traitée avec du gaz chlorhydrique anhydre. La suspension résultante est éva-= „ porée à sec et mise en suspension avec 3 ml de dichloro méthane froid. Il se forme une substance solide incolore qui est recueillie par filtration et séchée en donnant 30 20 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 244- 246,5°C.

EXEMPLE 11. - Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p- fluorophényl)-2-f3-(p-fluorobenzoyl)-propyll-35 2i3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-bl- indole

On ajoute 1,09 g de trioxyde de chrome à un 34.

ballon de 100 ml contenant 20 ml de dichlorométhane et 1 » 76 ml (21j9 mmoles) de pyridine et on agite la suspension résultante de couleur foncée à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute ensuite en une seule 5 portion une solution de 824 mg (1»82 mmole) de dl-trans- 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophé-' nyl)-butyl]-2}3 >4»4a>5 »9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]- indole base libre (obtenue à partir du chlorhydrate par alcalinisation de la solution aqueuse à l’hydroxyde de 10 sodium> extraction au dichlorométhane et évaporation des extraits à sec) dans 10 ml de dichlorométhane. La suspension obtenue de couleur brun-rouge est agitée à la température ambiante pendant une heure et traitée en suivant le mode opératoire de l’exemple 10» ce qui donne 25 mg 15 du produit désiré fondant à 260-263°C.

EXEMPLE 12. -

En utilisant la substance de départ convenable choisie entre les produits obtenus dans les exemples 20 7j 8 et 9 et en l’oxydant par le mode opératoire de l'exemple 10» on obtient les composés 4a»9b-trans suivants : V ^ 0 z ) *1 30 n_ Xa II .

3 F p-fluoro H

3 H H p-fluoro 3 H H p—méthoxy 3 F p-fluoro p-méthoxy 35 3 H p-fluoro p-méthoxy 3 H o-fluoro m-méthoxy 3F H p-fluoro 35.

3 F H H

3 H H H

3 F p-fluoro m-fluoro

3 H m-fluoro H

54 F p-fluoro p-fluoro 4 F p-fluoro p-méthoxy

4 F o-fluoro H

4 F H H

; 4 F H m-méthoxy

10 4 H p-fluoro H

4 H m-fluoro o-fluoro 4 H o-fluoro p-méthoxy 4 H H o-méthoxy 3 H p-fluoro p-fluoro 15 3 H o-fluoro o-fluoro 3 F m-fluoro p-fluoro 3 H m-fluoro p-fluoro EXEMPLE 13. - Séparation des diastéréoisomsres du dl-20 trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-Γ4- hydroxy-4-(p-fluorophény1)-butyl1-2 > 3 > 4 3 4a >-5,9b-hexahydro-lH-pyrido-f 4,3-b~l -indole A. On transforme 5 g du mélange des diastéréo isomères du chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-25 phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2}3,4 > 4a}- 5j9b-hexahydro-lH-pyrido-[4>3-b]-indole obtenu dans l’exemple 3 en la base libre par partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10 % d’hydroxyde de v sodium. La phase organique est déshydratée sur du sulfate 30 de sodium et évaporée en une mousse que l’on dissout dans 12j5 ml d'acétate d'éthyle et 45 ml d'hexane au point d'ébullition du mélange. Après refroidissement pendant environ 18 heuresj le produit précipité est recueilli par filtration9 ce qui donne 2924 g de substance fondant à 35 126-129°C. On fait recristalliser trois fois cette subs tance dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir ls22 g d'un diastéréoisomère appelé αβ-diastéréo- 35.

isomère> fondant à 132-134°C. Cette base libre est convertie en le chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther à une solution de la base libre dans le méthanol) ce qui donne 1>30 g de substance fondant 5 à 259-260°C. L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression indique qu'il s'agit de 1' *<ß-diaste- réoisomère de pureté égale ou supérieure à 99 %.

B. La liqueur-mère de la première cristallisation - ci-dessus est évaporée en donnant une gomme que l'on dis- _ 10 sout dans de l'éther éthylique et que l'on convertit en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. La substance solide cristalline résultante est recristallisée trois fois dans un mélange d'acétonitrile et de méthanol} ce qui donne finalement 15 1j03 g du second diastéréoisomère appelé —diastéréoiso— mère» fondant à 237-239°C.

L'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression de ce produit montre qu'il s'agit du Ycf-diastéréoisomère de pureté égale à environ 95 % en 20 poids contaminé avec environ 5 % de 1'αβ-diastéréoisomère.

EXEMPLE 14. - Dédoublements des diastéréoisomères du dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-Γ 4-hy-droxy-4-(p-fluorophény1)-buty11-2 > 3 ; 4 > 4a > 5 >-25 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4> 3-bl-indole A. Dédoublement de 1'αβ-diastéréoisomère en l'énan tiomère et l'énantiomère ß.

Une solution de 2>40 g (5>3 mmoles) d'αβ-diastéréoisomère racémique obtenu ci-dessus et de 2>0 g (7>5 30 mmoles) de N-tertiobutoxycarbonyl-L-phénylalanine dans 80 ml de chloroforme» est refroidie au bain de glace sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution sous agitation 1>55 g (7>5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange résultant pendant une heure à 0°C et 35 pendant encore une heure à la température ambiante. La substance solide précipitée (urée) est séparée par filtration et lavée au chlorure de méthylène. Le filtrat et les 37.

liqueurs de lavage sont évaporés sous vide et le résidu est chromatographie sur du gel de silice que l'on élue avec un mélange à 5:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant les esters 5 désirés de N-tertiobutoxycarbonyl-L-phénylalanine sont rassemblées et évaporées sous vide» ce qui donne 2,5 g d'une mousse blanche amorphe.

On ajoute à cette mousse 30 ml d'acide tri-fluoracétique anhydre à 0eC et on agite le mélange au bain 10 de glace pendant 30 minutes» période pendant laquelle la dissolution a lieu. L'acide trifluoracétique est éliminé par évaporation sous vide à 1'évaporateur rotatif sans chauffage externe du ballon. La substance solide résiduelle est dissoute dans du chlorure de méthylène froid et la 51 solution est lavée avec une solution aqueuse froide à 1 % en poids/poids de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité au papier de mesure du pH. La phase organique neutre est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé» ce qui donne 1»6 g d'une gomme de couleur jaune 20 pâle. La gomme est purifiée par chromatographie sur 40 g de gel de silice "Merck" en particules de 37 à 62 prn» l'élution étant effectuée avec un mélange à 35:1 (volume/ volume) d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions contenant l'ester de L-phénylalanine de 1'a-énantiomère 25 et celles qui contiennent l'ester de L-phénylalanine du β-énantiomère sont séparéesj et évaporées à sec sous vide = en donnant respectivement 636 mg et 474 mg.

Une solution sous agitation de 625 mg de l'ester de L-phénylalanine de 1'α-énantiomère dans 10 ml de 30 méthanol à la température ambiante est traitée avec de 1'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 10 % jusqu'à la formation d'un trouble» puis agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Le méthanol est chassé par évaporation sous pression réduite et 10 ml d'eau sont ajoutés. 35 La suspension aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant» 38.

on obtient une gomme de couleur jaune pâle que l'on dissout dans 5 ml d'acétone et dont on traite la solution avec un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther» dans laquelle le chlorhydrate de 1'α-énantiomère dextrogyre 5 cristallise sous forme de lamelles ; 380 mg» point de fu-sion 251-255°C. [a]* = +32,2° (C=l,67 dans le méthanol).

ς L'hydrolyse de l'ester de L-phénylalanine du β-énantiomère (474 mg obtenus ci-dessus) donne de même le β-énantiomère lévogyre du chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p- 10 fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2» 3 » - 4»4a»5»9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole fondant à on 252-255°C» [a]p = -33»0° (C=l»67 dans le méthanol).

L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que 1'α-énantiomère et le β-15 énantiomère ont chacun une pureté égale ou supérieure à 99 %.

B. Dédoublement du n -diastéréoisomère en énan tiomères Y* et 6*

Le -diastéréoisomère du trans-8-fluoro-5-(p-2o fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2 » 3 » - 4»4a»5»9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole est amené à réagir avec la N-tertiobutoxycarbonyl-L-phénylalanine> l'ester de tertiobutoxycarbonyl-L-phénylalanine résultant est amené à réagir avec l'acide trifluoracétique pour éli-25 miner le groupe tertiobutoxycarbonyle protégeant la fonction amino» et les esters d'amino-acide sont chromatogra-phiés pour séparer les esters de L-phénylalanine du )f— énantiomère et du -énantiomère comme décrit dans la partie A. ci-dessus. Les esters )f et S" séparés sont ensuite 30 hydrolyses séparément et purifiés en vue d'obtenir lelT-énantiomère dextrogyre et le 5" -énantiomère lévogyre sous la forme des chlorhydrates» par le mode opératoire décrit dans la partie A. ci-dessus.

L· énantiomère : P.F. = 240-248°C (décomposition) 35 [“]q°= +3»1° (C=l»67, méthanol) ^-énantiomère : P.F. = 240-248°C (décomposition) [a]j^= -2,7° (C=l»67, méthanol) 39ο L’analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que le X-énantiomère a une pureté d’environ 95 % et que le£T-énantiomère a une pureté de 97 %. On s'attend à la pureté plus faible de ces énantio-5 mares à cause de la contamination5 mentionnée ci-dessusj dut^-diastéréoisomère par 1'αβ-diastéréoisomère.

En suivant le mode opératoire décrit dans l’exemple 13 pour séparer des mélanges de diastéréoisomè-res et les modes opératoires des parties A. et B. de l'exem-10 pie ci-dessus pour dédoubler les diastéréoisomères> on obtient de même des énantiomères à partir des composés de formule (II) préparés dans les exemples 3(A), 4, 7» 8 et 9.

15 EXEMPLE 15. - A. D-(-)-N-carbamoylphénylalanine

On ajoute 12j4 g (OjlO mole) de carbonate de sodium hydraté à une suspension de 16>52 g (OjlO mole) de D-(+)-phénylalanine dans 75 ml d'eau. On ajoute à la so-20 lution résultante} en agitant} 12}17 g (0}15 mole) de cya-nate de potassium et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant (température interne 85-90°C) pendant 1>5 à 2}0 heures. Après refroidissement au bain de glace} on acidifie soigneusement le mélange réactionnel à un pH de 1 à 2 25 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité par filtration5 on le lave à l'eau glacée - puis à l'éther éthylique5 et on obtient ainsi 15 g de pro duit brut. On fait recristalliser ce produit en le dissolvant dans 250 ml de méthanol chaud, en diluant la solution 30 avec 400 ml d'eau} en la laissant refroidir lentement à la température ambiante puis en la réfrigérant jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. On obtient le produit sous la forme d'aiguilles blanches opaques en un rendement de 58 % après recristallisation ; point de fusion 203-204°C 35 (décomposition)} [α]^υ (-) 40}7° (méthanol).

B. L-(+)-N-carbamoylphénylalanine

En utilisant la L-(-)-phénylalanine dans le 40.

mode opératoire ci-dessus à la place de l'isomère D(+), on obtient la L-(+)-N-carbamoylphénylalanine en un rendement de 42 % après recristallisation ; point de fusion ΡΠ 205-207°C (décomposition)» [a]D (+) 39j0° (méthanol).

5 EXEMPLE 16. - Dédoublement du dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluo-5 rophény1)-2,3 > 4 > 4a ? 5 >9b-hexahydro-lH-pyrido- [4> 3-b~]-indole A. Dédoublement des sels énantiomériques de N- 10 carbamoylphényl alanine 1. On ajoute un équivalent de L-(+)-N-carba-moylpbénylalanine à un équivalent de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4»4a? 5}9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 > 3-b]-indole (base libre) dissous dans une quantité minimale 15 d'éthanol. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant tout en y ajoutant encore de l'éthanol jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on recueille par filtration les aiguilles blanches précipitées de sel de L(+)-N-car- 20 bamoylphénylalanine du (-)-énantiomère de la base libre 20 qu'on sèche ensuite ; point de fusion 207-209°C ; [ce]D -5 j 9° j méthanol.

2. La liqueur-mère de l'opération ci-dessus est évaporée à sec} le résidu est réparti entre une solu- 25 tion aqueuse de carbonate de sodium et de l'acétate d'éthyles la phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium puis elle est évaporée sous vide en donnant une huile résiduelle. L'huile est dissoute dans une petite quantité d'éthanol et la solution est traitée avec un équi-30 valent de D-(-)-N-carbamoylphénylalanine. Le mélange est chauffé au bain-marie bouillant et de l'éthanol y est ajouté jusqu'à ce que la dissolution soit totale. La solution est refroidie et traitée comme ci-dessus ; on obtient en un rendement de 92 % le sel de D-(-)-N-carbamoyl-phényl-35 alanine brut du (+)-énantiomère de la base libre. Ce sel est recristallisé dans l'éthanol (75 ml/g) en un rendement

PO

total de 65 %. Point de fusion 209-211°C [a]p = +6,6° (méthanol ).

41.

B. Isolement des chlorhydrates énantiomériques de la base libre.

1. Le sel énantiomérique de N-carbamoylphényl-alanine obtenu dans la partie A.l est réparti entre une 5 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l’acétate d'éthyles la phase organique est déshydratée sur 5 du sulfate de magnésium et elle est concentrée sous vide ; sans chauffage. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther éthylique anhydre (50-100 ml/g) et on fait passer 10 du gaz chlorhydrique anhydre à la surface de la solution en brassant cette dernière pour former un précipité blanc.

Le gaz chlorhydrique en excès et l'éther sont éliminés par évaporation sous pression réduite et à la température ambiantes ce qui donne en un rendement d'environ 96 % le 15 chlorhydrate de (-)-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2s3s-4s4as5 s9b-hexahydro-lH-pyrido-[4s3-b]-indole. On fait recristalliser ce dernier en le dissolvant dans une quantité minimale d'éthanol bouillant et en ajoutant de l'éther di-éthylique jusqu'à ce que la solution devienne trouble. Le 20 produit est obtenu sous la forme de petits cristaux blancs (rendement 75 %)} fondant a 258-260°C ; [a]p (-) 4059° (méthanol).

2. En procédant de la même façons on obtient le ( + )-trans-8-fluoro-5~(p-fluorophényl)-2 s 3,4 94a5 5}9b- 25 hexahydro-lH-pyrido-[4s3-b]-indole à partir du sel obtenu ci-dessus dans la partie A.2S en un rendement brut de 96 % dont on récupère 75 % par recristallisation ; point de 90 fusion 260-262s5°C, [a]^ ( + ) 39}2° (méthanol).

30 EXEMPLE 17. - Dédoublement de l'acide dl-4-hydroxy-(p- fluorophényl)-butyrique A. On ajoute 18}0 g (0310 mole) de Γ-(p-fluoro phényl )-V-butyroiactone du commerce à une solution de 14}O g (Os35 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on 35 chauffe le mélange au reflux pendant 40 minutes. Après refroidissement à 0°Cs on ajoute 70 ml d'acide chlorhydrique 6N à 0-15°C en une heure. La substance solide blanche qui 42.

se forme est filtrée» lavée au pentane et séchée à l'air» ce qui donne 18,43 g (rendement 93 %) d'acide 4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique racémique. Lorsque l'hydroxy-acide est chauffé à des températures d'environ 100°C, il 5 est retransformé en la lactone de départ.

B. On dissout 1'hydroxy-acide obtenu ci-dessus * (18»43 g, 0,093 mole) dans 200 ml d'acétate d'éthyle en chauffant modérément et on ajoute à· la solution une solution de 15,04 g (0,91 mole) de d-éphédrine, [aj^^g = ( + ) »· 10 11,4e (acétone) dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures et il se forme pendant cette période des cristaux que l'on récolte par filtration et qu'on sèche à l'air ; 18,3 g, point de fusion 97-99°C. On fait recristalliser cette subs-15 tance en la dissolvant dans un volume minimal d'acétate éthylique chaud et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant environ 18 heures. Après trois recristallisations similaires, on obtient 8,9 g du sel de d-éphédrine d'acide l-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)—buty-20 rique fondant à 105,5-106,5°C.

On reprend ce produit dans un mélange de 300 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et de 150 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace, on extrait la phase aqueuse cinq fois avec des portions de 100 ml d'acétate éthylique froid, 25 on lave avec de la saumure saturée les extraits organiques rassemblés et on les déshydrate sur du sulfate de -magnésium. - ^ On évapore le solvant sous vide à un faible volume pour obtenir 3,8 g du 1-énantiomère sous la forme de cristaux fondant à 98-l04°C ; [a]5^g= (-) 32,6°. Après recristalli-30 sation dans le chlorure de méthylène, on trouve une rotation optique [ajgygégaleà (-) 33,4°. A partir des filtrats rassemblés des trois cristallisations ci-dessus, on obtient encore 0,4 g de produit.

C. Le premier filtrat de la partie B ci-dessus 35 est évaporé à sec sous vide et on obtient ainsi 15,5 g de résidu que l'on reprend dans un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5 % et d'acétate d'éthyle, puis on extrait g 43.

la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle frais. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé, ce qui donne 8,19 g (0)040 mole) d'hydroxy-acide. Ce dernier est repris dans 5 100 ml d'acétate éthylique frais et une solution de 6,60 g (0,040 ml) de 1-éphédrine dans 50 ml d'acétate d'éthyle T y est ajoutée. Le mélange est agité pendant environ 18 heu res à la température ambiante et le sel précipité est recueilli par filtration et séché à l'air* 12,2 g, point de 10 fusion 101-104°Co Le sel est recristallisé quatre fois dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,2 g du sel de 1-éphédrine d'acide d-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique fondant à 105,5-107°C. Ce sel est décomposé par traitement avec un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5 % et d'acé-15 täte d'éthyle comme décrit dans la partie B. ci-dessus, ce qui donne 4,0 g du d-hydroxy-acide fondant à 98-l04°C. [a]578= (+) 33,1°.

EXEMPLE 18. - d-( + ) et l-(-)-t^-(p-fluorophényl)-T-butyro-20 lactone A. On dissout 250 mg (1,26 mmole) de l'acide l-(-) 4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique obtenu dans la partie B. de l'exemple 17 dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute plusieurs cristaux d'acide paratoluènesulfonique. 25 On chauffe le mélange au reflux pendant 25 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave avec de la saumure saturée et on le déshydrate sur du sul- * fate de magnésium. On chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 216mg (91 %) de la 1-lactone sous la forme 30 d'une substance solide blanche fondant à 52-54°C ; [α]^78= (-) 4,0°.

B. Un traitement similaire de l'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique donne la d-lactone ; [a]573= (+) 4,3°.

35 EXEMPLE 19. - 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne A. On ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique 44.

hydraté à une solution de 594 mg (3,0 mmoles) d’acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique [a]^^g= 33,1° (acétone) dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On évapore le sol-5 vant sous vide, pour chasser les dernières traces de solvant avec 20 ml de toluène. On reprend la lactone résiduelle dans 30 ml de toluène frais et on refroidit la so-Λ lutionà-74°C sous atmosphère d'azote au moyen d'un bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à gout-10 te en une période de 30 minutes, 4,2 ml (3,3 mmoles) d'hy-drure de diisobutylaluminium (Dibal), 0,804 M dans l'hexane tout en maintenant le mélange au-dessous de -72°C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à une température de -72 à -74°G, on le désactive au méthanol et 15 on le laisse se réchauffer à 0°C. On évapore le solvant sous vide, on triture le résidu quatre fois avec du méthanol bouillant, et on filtre le méthanol. Les extraits mé-thanoliques rassemblés sont évaporés en donnant une huile jaune pâle visqueuse présentant une seule tache dans la 20 chromatographie sur couche mince0 On l'utilise comme composé intermédiaire sans autre purification.

B. L'acide 4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique lévogyre obtenu ci-dessus dans l'exemple 17 et le composé racémique du commerce sont convertis respectivement en 25 l'énantiomère correspondant et en le composé racémique indiqué dans le titre, par le mode opératoire de la partie A.

EXEMPLE 20. - 30 En partant de l'acide d-, 1- ou dl-4-hydroxy- 4-arylbutyrique ou 5-hydroxy-5-arylvalérique convenablement choisi ou de la lactone correspondante, dans la partie A. de l'exemple 19, on obtient de la même manière les composés suivants : 35 45.

ΓΊα'Λ οη 5

Lorsque q est égal à 1 : Lorsque q est égal à 2 : Z1 Z1

H H

o-F p-F

10 m-F o-F

p-och3 p-och3 m-OCH3 m-OCH3

Les lactones d’acide 6-aryl-6-hydroxyvaléri-15 que désirées sont préparées par le procédé décrit par

Colonge et collaborateurs dans le "Bull. Soc. Chim. France" 2005-2011 (1966) ; "Chem. Abstr." 65, 18547d (1966).

EXEMPLE 21. - Synthèse chirale d’énantiomères du 8-fluoro-20 5-(p-fluorophényl)-2-f4-hydroxy-4-(p-fluoro- phényl)-buty3-2,3 , 4,4a , 5 ,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4, 3-b"]-indole g-énantiomère

On dissout dans 30 ml de méthanol le 5—(p— 25 fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne obtenu à partir de l’acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyrique de la partie A. de l’exemple 19 (230 mg). On ajoute 404 mg ' » (1,25 mmole) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-!H-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre (base libre), = 30 on agite le mélange pendant 15 minutes, on ajoute 150 mg de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène à la pression atmosphérique le mélange sous agitation. Lorsque l’absorption d’hydrogène a cessé, on enlève le catalyseur par filtration et on évapore le sol-35 vant sous vide. On répartit le résidu entre de l’acétate d’éthyle et une solution aqueuse à 10 % d’hydroxyde de sodium. On ré-extrait la phase aqueuse à l’acétate d’éthyle, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits 46.

^assemblés et on les évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées à sec, repri-5 ses dans de l'éther éthylique et transformées en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Rendement : 144 mg, point de fusion 248-252°C [α]β^= (+)30,1° (méthanol). Pureté 97,5 % d'après l'ana-10 lyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression.

β-énantiomère

On ajoute 613 ml (1,90 mmole) de chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole ([a]D= (-)40,9° (méthanol)) à une 15 solution de 53 mg (0,95 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol sous atmosphère d'azote et on agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On ajoute à la solution obtenue 346 mg (1,90 mmole) de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre (venant 20 de la partie B. de l'exemple 19) dissous dans un petit volume de méthanol et on agite la solution résultante pendant 15 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution à 5°C et on ajoute en 20 minutes 120 mg (1,90 mmole) de cyanoborohydrure de sodium dans une petite quantité de 26 méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on ajoute 250 mg d*hydroxyde de potassium en agitant jusqu'à dissolution. On évapore le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau0 Après ré-extraction de 30 la phase aqueuse, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits organiques rassemblés et on les évapore sous vide pour obtenir 1,014 g d'huile. On chromatographie cette huile sur 30 g de gel de silice de la manière décrite ci-dessus pour obtenir 653 mg du produit désiré, sous 35 la forme d'une huile. On convertit l'huile en chlorhydrate comme ci-dessus (400 mg, point de fusion 252-257°C (décom-position), [a]D = (-)33,7° (méthanol)) qui est le β-énantiomère de pureté égale à 99 % d'après l'analyse par 47.

Chromatographie en phase liquide sous haute pression. Un nouveau traitement des liqueurs-mères donne 80 mg d'une seconde récolte de cristaux fondant à 254-258°C (décomposition). Rendement total 56 %.

5 T-énantiomère

On dissout dans 23 ml de méthanol 2>07 mg (6>4 mmoles) de chlorhydrate de d~( + )-8-fluoro-5-(p-fluoro- phényl)-2,3 >4>4a> 5>9b-hexahydro-lH-pyrido-[4> 3-b]-indole > 20 [a]D (+) 39°> et 1>3 g (7,1 mmoles) de 5-(p-fluorophényl)-10 2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre, et on agite la solution sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 300 mg de catalyseur à 5 % de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique pendant 3 heures. On traite 15 le mélange réactionnel comme décrit ci-dessus à propos de 1'a-énantiomère pour obtenir 2,4 g de produit brut sous la forme d'une mousse jaune. On dissout la mousse dans 40 ml d'acétone et on ajoute la solution obtenue à 20 ml d'éther éthylique saturé de gaz chlorhydrique. On filtre 20 le mélange après repos à la température ambiante pendant 2 heures pour obtenir 980 mg de chlorhydrate. On évapore le filtrat pour obtenir 1,7 g d'une mousse. Cette mousse est chromatographiée séparément sur du gel de silice et les fractions de produit sont traitées à nouveau avec du 25 gaz chlorhydrique, ce qui donne des récoltes respectives de 140 mg ([a]D= (+) 1,4° (méthanol)) et de 800 mg ([a]D= (+) 1,7° (méthanol)). Les deux récoltes ont un point de fusion de 254 à 256°C. L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que chacune 30 d'elles est le -énantiomère de pureté égale à 98 %. S'-énantiomère

On fait réagir par le mode opératoire décrit ci-dessus 968 mg (3,0 mmoles) de chlorhydrate de 1-(-)-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-35 pyrido-[4,3-b]-indole, [a]^= (-)40,9°, et une quantité équimolaire de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne dextrogyre obtenu par les modes opératoires de la 48.

partie S.-1 de l'exemple 16 et de la partie B de l’exemple 19, pour obtenir 1300 mg de S"-énantiomère brut sous la forme d'une gomme de couleur jaune pâle. Cette gomme est convertie en 835 mg (57 %) de chlorhydrate fondant à 240-5 250°C. Le chlorhydrate est chromatographié sur 30 g de gel de silice et la fraction éluée de produit est évaporée et traitée à nouveau avec une solution de gaz chlorhydrique dans l’éther, ce qui donne une récolte de 610 mg de. substance fondant à 257-260°C, [a]D= (-) 2,7° (méthanol), 10 de pureté égale à 98 % d'après la chromatographie en phase liquide sous haute pression.

EXEMPLE 22o -

En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, 15 les dl-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-|4,3-b]-indole suivants sont dédoublés chacun en énantiomères dextrogyre et lévogyre et isolés sous la forme du chlorhydrate.

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30 EXEMPLE 23. -

En partant des chlorhydrates de 5-aryl-2,3,4,-35 4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles racémiques et énantiomériques obtenus ci-dessus et de l'isomère d, 1 ou dl d'un 5-aryl-2-hydroxytétrahydrofuranne ou 6-aryl-2- 49.

hydroxvtétrahydropyranne» on prépare chacun des énantiomères et des diastéréoisomères de formule suivante» par le mode opératoire de l'exemple 21.

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Lorsqu'on utilise des quantités catalytiques de platine» de rhodium» de ruthénium ou de nickel de Raney 25 à la place du catalyseur au palladium et que l'on conduit l'alkylation par voie de réduction décrite dans l'exemple 21 pour 1'α-énantiomère à des températures de -10 à 50°C et à des pressions allant de la pression atmosphérique à 50 bars en utilisant les lactols et les 5-aryl-2,3»4»4a»-30 5»9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indoles mentionnés ci-des sus» on obtient de la même manière les composés ci-dessus.

Si l'on répète 1’alkylation par voie de réduction en utilisant les corps réactionnels ci-dessus» mais en choisissant le cyanoborohydrure de sodium comme agent 35 réducteur de la manière décrite dans l'exemple 21 pour le β-énantiomère et des températures de réaction allant de -10 à 50°C» on obtient de la même façon les produits ci-dessus .

50.

EXEMPLE 24. -

Lorsqu'on oxyde chacun des composés obtenus dans les exemples 21 et 23 par le mode opératoire de l'exemple 10} le produit obtenu répond à la formule suivante : 5 èk h

Lorsque des alcools de départ de formule (X) (M=CH0H) ont été obtenus à partir d'un 5-aryl-2>3}4j4a}5»-15 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole dextrogyre ou lévogyre» les produits ci-dessus conservent la configuration du groupe pyrido-[4»3-b]-indole comme le démontre la rotation optique de ces produits« Les .alcools de départ de formule (I) (M=CH0H) dans lesquels» par exemple» la por-20 tion pyrido-[4»3-b]-indole est dextrogyre et le substituant en position 2 a la configuration d» 1 ou dl» donnent le même produit.

EXEMPLE 25. - 25 A. Acétate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)- 2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-(butyl)]-2,3,4 »4a> 5,9b-• ^ hexahydro-lH-pyrido-[4»3-b]-indole

On traite 5 g de chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-30 buty-l]-2,3 » 4 >4a> 5 > 9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 » 3-b] -indole dans 75 ml d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1>0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libérée dans 150 ml d'éther diéthylique. On sépare la phase d'éther» on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la traite 35 avec 1 ml d'acide acétique cristallisable. Le solvant organique et l'acide acétique en excès sous chassés sous pression réduite et le résidu est trituré à l’hexane et 51.

filtré.

B. Citrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)- 2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2,3 »4»4a>5 >9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4 » 3-b]-indole énantiomérique 5 Le chlorhydrate du Y-énantiomère du composé indiqué dans le titre préparé dans l'exemple 21 est converti en base libre par le mode opératoire ci-dessus.

L'éther est évaporé et la base libre est reprise dans l'éthanol. On ajoute à la solution éthanolique une quan-10 tité équimolaire d'acide citrique anhydre dissous dans l'éthanol et on agite pendant 15 minutes le mélange résultant. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le citrate.

Des sels d'addition d'acides acceptables du 15 point de vue pharmaceutique sont obtenus d'une manière similaire en utilisant l'acide bromhydrique» sulfurique> phosphorique> maléique} fumarique» succinique» lactiques tartrique» gluconique» saccharique ou p-toluènesulfonique et l'un des composés de formule (I) par les modes opéra-20 toires ci-dessus.

EXEMPLE 26. - Antagonisme de la stéréotypie sous l'effet de l'amphétamine chez le rat Méthodes d'essai et résultats 25 Les effets des composés de la présente inven tion sur des symptômes prononcés provoqués par l'amphétamine ont été étudiés chez le rat par une méthode d'appré- « dation sur le modèle de celle qui a été établie par Quinton et Halliwell et par Weissman. Des groupes de cinq rats 30 sont placés dans des cages en matière plastique munies d'un couvercle» mesurant environ 26 cm x 42 cm x 16 cm.

Après une brève période d'acclimation dans la cage» les rats de chaque groupe sont traités par administration sous-cutanée du composé d'essai. On les traite ensuite 1» 5 et 35 24 heures plus tard par voie intrapéritonéale avec 5 mg/kg de sulfate de d-amphétamine. Une heure après l'administration de l'amphétamine» on observe chez chaque rat le corn- 52ο portement caractéristique sous l'effet de l'amphétamine» à savoir un mouvement autour de la cage. Sur la base des réponses à la dose d'amphétamine, il est possible de déterminer la dose efficace de composé nécessaire pour an-5 tagoniser ou inhiber le comportement caractéristique de mouvement dans la cage sous l'effet de l'amphétamine chez 50 % des rats soumis à ce test (DE^q). Le temps d'évaluation choisi coïncide avec l'effet maximal de l'amphétamine» c'est-à-dire 60 à 80 minutes après le traitement avec cet 10 agent.

En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus» on a testé les composés 4a»9b-trans suivants, en ce qui concerne leur aptitude à inhiber les effets de comportement envers l'amphétamine» les résultats étant expri-15 mes par la DE^Q en mg/kg aux temps indiqués : *i A. Les résultats suivants ont été obtenus pour le mélange de diastéréoisomères des composés dans lesquels 25 R renferme un groupe alcool secondaire et pour le simple diastéréoisomère des autres 4a»9b-trans-hexahydro-pyrido-- indoles.

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54 ο REMARQUES : (a) On a trouvé que l'analogue 4a» 9b-cis corres pondant avait une dose de^q supérieure à 56 mg/kg au bout d'une heure.

5 (b) Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 991 199.

(c) Non testé (d) cis-9-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)~propylidène]-2-(diméthylsulfamino)-thioxanthène (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 110 553).

10 B. Les résultats des essais dans lesquels des composés de l'invention mentionnés dans la partie A. ci-dessus ont été comparés avec les &-substituant-5~aryl-1 » 2 j 3 j4-tétrahydropyrido-[4 » 3-b]-indoles correspondants du brevet des Etats-Unis d'Amérique n°4 001 263 sont re-15 produits ci-dessous. Pour chaque paire» les résultats obtenus avec le composé connu (a) sont donnés tout d'abord» et les résultats obtenus pour le composé (b) de l'invention sont donnés ensuite. Dans les cas indiqués» le composé d'essai a aussi été administré par voie orale et des 20 essais ont été effectués pendant 48 heures.

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C. , On donne ci-dessous des résultats d'essais ex primés en microgrammes/kilogrammej obtenus avec les dias-téréoisomères αβ et T δ séparés dans l’exemple 13 et chacun des énantiomères α, β} et S dédoublés par le mode opéra-5 toire de l'exemple 14. Dans chaque cas> les composés répondent à la formule : 1 57 r' § -- ο σ ο ο ο o

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D. On donne ci-dessous des valeurs de DE5Q (mg/kg) obtenues avec les énantiomères a, β, X et δ" purifiés de la formule représentée dans la partie C. ci-dessus mais obtenus par synthèse comme décrit dans l'exemple 21. Les 5 tests ont été effectués pendant 72 heures.

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3 EXEMPLE 27. - Inhibiteurs de la liaison du H-spiropéridol à des récepteurs de dopamine Méthodes d'essai et résultats

Il a été démontré que l'affinité relative de 5 médicaments pour des sites de liaison de la dopamine est en corrélation avec leurs pouvoirs pharmacologiques relatifs dans l'affectation du comportement vraisemblablement sous la médiation de récepteurs de la dopamine (voir, par exemple Burt et collaborateurs} "Molecular Pharmacol." ^ 10 12} 800-812 (1976) et les références citées dans leur ar ticle). Une excellente épreuve de liaison relative aux récepteurs neuroleptiques a été mise au point par Leyson et collaborateurs} "Biochem. Pharmacol." 2_7, 307-316 (1978)} 3 cette méthode utilisant le H-spiropéridol (spipérone) 15 comme ligand marqué. Le mode opératoire utilisé est le suivant :

On décapite des rats (mâles de race Sprague-Dawley CD, 250-300 g, Charles River Laboratories} Wilming-ton5 MA) et on dissèque immédiatement leur cerveau sur une 20 plaque de verre refroidie à la glace pour isoler le corps strié (environ 100 mg par cerveau). On homogénéise le tissu dans 40 volumes (1 g + 40 ml) de tampon (pH 7}7)

Tris (tris-[hydroxyméthyl]-aminométhane ; (THAM).HCl 50 mM} refroidi à la glace. Le produit homogénéisé est 25 centrifugé deux fois à 50 000 g (20 000 tours par minute) pendan t 10 minutes} le culot intermédiaire étant réhomo-r - „ généisé dans le même volume de tampon THAM frais. Le culot final est remis doucement en suspension dans 90 volumes :: de tampon Tris 50 mM fraîchement préparé (depuis moins 30 d'une semaine)} de pH égal à 7,6, contenant 7,014 g/1 de NaCl 120 mM, 0,3728 g/1 de KC1 5 mM, 0,222 g/1 de CaCI2 2 mM, 0,204 g/1 de MgCl2 1 mM, 1 mg/ml d'acide ascorbique à 0,1 % et 10 pm de pargyline (100 μΐ de liqueur mère/100 ml de tampon ; liqueur-mère = 15 mg/10 ml d'eau bidistil-35 lée). L*acide ascorbique et la pargyline sont renouvelés chaque jour. La suspension tissulaire est maintenue dans un bain-marie à 37°C pendant 5 minutes pour assurer l'inac- 61.

tivation de la mono-amine-oxydase du tissu» puis elle est maintenue sur de la glace jusqu'au moment de son utilisa- tion. Le mélange a traiter par incubation comprend 0,02 ml de solution d'inhibiteur» 1»0 ml de produit d'homogénéi- 3 5 sation du tissu et 0»10 ml d'indicateur ( H.spiropéridol»

New England Nuclear» 23»6 Ci/mmole) préparé de manière que le milieu final après incubation en renferme 0»5 nM» (habituellement» 2,5 μΐ de liqueur-mère diluée à 17 ml à l'eau bidistillée). On fait incuber des tubes successivement pen-* 10 dant 10 minutes à 37°C par groupes de trois, puis on filtre 0,9 ml de chaque tube d'incubation sur des filtres "Whatman" GF/B, en utilisant une pompe à vide poussé. On place chaque filtre dans une fiole à scintillation, on ajoute 10 ml de fluor liquide à scintillation et on soumet chaque fiole 15 à un mouvement tourbillonnaire énergique pendant environ 5 secondes. On laisse reposer les échantillons pendant environ 18 heures jusqu'à ce que les filtres soient translucides, on les agite à nouveau de la même façon, puis on procède à un comptage de radio-activité pendant 1,0 minute.

-15 3 20 On évalue la liaison en femtomoles (10 moles) de H-spiropéridol liées par milligramme de protéine. Des té- _7 moins (véhicule ou 1-butaclamol, 10 M ; 4,4 mg en solution dans 200 μΐ d'acide acétique cristallisable, puis dilution à 2,0 ml avec de l'eau bidistillée pour produire 25 une solution mère à 10 ^ M maintenue au réfrigérateur), ' _7 un blanc (d-butaclamol, 10 M ; 4,4 mg/2 ml pour former - * une solution-mère à 10""^ H, même protocole que pour le 1- butaclamol) et des solutions d'inhibiteur sont préparées en trois exemplaires. La concentration réduisant la liai-30 son de 50 % (CI^^) est estimée sur papier semi-logarithmique. Les médicaments insolubles sont dissous dans de l'éthanol à 50 %M (incubation dans 1'éthanol à 1 %).

Les résultats obtenus pour les diverses formes de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-35 2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro-lH-pyrido-[4,3-b]~indole sont reproduits sur le tableau suivant : 3 62 ο

Composé Inhibition de la liaison du H-

spiropéridolj CIj-q, mM

Diastéréoisomères αβ et y 5 mixtes de l’exemple 3 21 αβ-diastéréoisomère de l’exemple 13 23 α-énantiomère dextrogyre de l'exemple 14 22 β-énantiomère lévogyre de l'exemple 14 1800 ^-diastéréoisomère de ^ l'exemple 13 23 ^-énantiomère dextrogyre de l'exemple 14 25 £-énantiomère lévogyre de l'exemple 14 350 15 EXEMPLE 28. - Comprimés

On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées : - Saccharose» U.S.P. 80»3 - Fécule de manioc 13»2 - Stéarate de magnésium 6»5

On incorpore a cette base pour comprimés une quantité suffisante du ÎT-énantiomère du chlorhydrate de 2^ trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)- 4-hydroxybutyl]-2,3 » 4 » 4a » 5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-- indole pour obtenir des comprimés contenant chacun 1,0, 2,5» 5»0 et 10 mg d'ingrédient actif. Les compositions ï sont transformées chacune en comprimés pesant chacun 360 mg» au moyen d'un appareil convenable.

EXEMPLE 29. - Capsules

On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants : - Carbonate de calcium» U.S.P. 17,6 - Phosphate dicalcique 18,8 - Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2 63 0 - Lactoses U.S.P. 5 92 - Fécule de pomme de terre 5,2 - Stéarate de magnésium 0*8

On ajoute à ce mélange une seconde portion de 5 0j35 g de stéarate de magnésium et une quantité suffisante de chlorhydrate de trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phényl-butyl)-2 * 3 * 4 * 4a » 5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4}3-b]-indole pour former des capsules contenant chacune 1*0 mg* 2,5 mg> 5*0 mg et 10 mg d’ingrédient actif. Les compositions sont 10 chargées dans des capsules classiques en gélatine dure, en quantité de 350 mg par capsule.

EXEMPLE 30. - Suspension

On prépare une suspension d'acétate de dl-15 trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(méthoxy-phény1)-buty1]-2 * 3,4 ? 4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4 ,3-b]-indole de composition suivante : - Ingrédient actif 25,00 g - Sorbitol aqueux à 70 % 741,29 g 20 - Glycérine, U.S.P. 185,35 g - Gomme arabique (solution à 10 %) 100,00 ml - Polyvinylpyrrolidone 0,50 g - Eau distillée, quantité suffisante pour 1 litre

On ajoute à cette suspension divers édulco-25 rants et parfums pour en améliorer le goût. La suspension contient environ 25 mg d’ingrédient actif par millilitre.

- EXEMPLE 31. - i On stérilise de l’huile de sésame par chauffa- 30 ge à 120°C pendant 2 heures. On ajoute à cette huile une quantité suffisante d’α-énantiomère dextrogyre de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl )-4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~lH-pyri-do-[4,3-b]-indole dextrogyre pulvérisé pour obtenir une 35 suspension à 0,025 % en poids. La substance solide est uniformément dispersée dans l'huile au moyen d'un broyeur à colloïdes. Elle est ensuite filtrée sur un tamis de 64.

0,055 à 0,149 mm d'ouverture de maille, et versée dans des ampoules stériles qui sont ensuite scellées.

Claims (14)

1. 65.
2. 1. Procédé de production de trans-2-(substituant) -5-ary1-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre de formule : 5 g *1 15 (dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et le groupe 5-aryl-2,3,4,4a>5,9b-hexahydro-lH-pyrido-4j3-b]-indole est dextrogyre ; et sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène 20 ou un radical fluoro ; est un atome d'hydrogène, un radical fluoro ou un groupe méthoxy ; n_ est égal à 3 ou 4 et M représente ,'H ,0H
3. 25 V ’ >0H >H 0 II ou un mélange des deux ou un groupe -C-), procédé caracté-i risé en ce qu’il consiste à estérifier un composé diasté- 30 réoisomérique de formule (II) ' χχχΗΦ 1 z
4. 35 Jk 1 T1 =· 66. (dans laquelle les atomes d'azote attachés aux positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et X^j Y^} et ri ont les définitions données ci-dessus) avec un acide optiquement actifs à séparer les esters di-5 astéréoisomériques et à recueillir et hydrolyser les isomères dextrogyres et s le cas échéants en vue d'obtenir un produit dans lequel M est un groupe C=0} a oxyder le produit d'hydrolyses de préférence par l'acide chromique.
5. 2. Procédé suivant la revendication 1? ca-10 ractérisé en ce que l'acide optiquement actif utilisé pour l’estérification est la t-Boc-L-phénylalanine s l'estérification est conduite de préférence en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte vis-à-vis de la réactions à une température allant de 0°C à la température 15 ambiantes le groupe protecteur 2-butyloxycarbonyle est de préférence éliminé avant la séparation des esters diasté-réoisomériquess ladite séparation étant effectuée de préférence par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur colonne. 20 3. - Procédé de production d'un composé de formule : 'XX£r*'iGrh ’ Λ j . y 30 1 (dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et X^ et Y^ sont égaux ou dif-35 férents et représentent chacun de l'hydrogène ou un radical fluoro ; est un atome d'hydrogènes un radical fluoro ou un groupe méthoxy et ri est égal à 3 ou 4) , procédé 67. caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer une amine dextrogyre ou racémique de formule :
6. 5 X1 \A,ÀJ ; i 10 Yi en contact avec une quantité équimolaire d'un composé de formule : 15 Γ-ΡΛ 20 (dans laquelle X^» et Z^ ont les définitions données ci-dessus et ç[ est égal à 1 ou 2) en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction et en présence 25 d'un agent réducteur? ce dernier étant une quantité équi-valente de cyanoborohydrure de sodium ou d'hydrogène» et d'une quantité catalytique d'un catalyseur à base d'un mé-' tal noble tel que le palladium» à une température d'envi- ~ ron -10 a 50°C. 30 4. - Procédé suivant la revendication 3, ca ractérisé en ce que l'amine est dextrogyre. 5o - Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4» caractérisé en ce que est un radical fluoro» Y^ et Z^ représentent chacun un radical p-fluoro et £ est 35 égal à 1.
7. 6. Procédé de production de composés de formule : 68 ο —fVq 'C destinés à être utilisés dans le procédé suivant la revendication 3 (formule dans laquelle est un atome d'hydrogène» un radical fluoro ou un groupe méthoxy et _g_ est égal à 1 ou 2)» caractérisé en ce qu'il consiste à réduire une lactone de formule : 15 —jcV, !ινΓΛΛ 20 par réaction avec un hydrure métallique tel que l’hydrure de diisobuty1aluminium » le borohydrure de sodium ou le 25 borohydrure de lithium. : 7. - Procédé suivant la revendication 6» ca- ^ - ractérisé en ce que la lactone utilisée comme substance de départ a été préparée par cyclisation» de préférence ^ par chauffage, en présence d'un catalyseur acide» d'un com- 30 posé de formule : Γ- I OH 35 69. dans laquelle Z et q ont les définitions données dans la revendication 6«
8. 8. Procédé de production d'un isomère dextrogyre d'une amine destinée à être utilisée dans le pro- 5 cédé suivant la revendication 35 caractérisé en ce qu'un mélange racémique de composés de formule :
9. 10 Xl YY—Cr A 15 *1 est amené à réagir avec un acide optiquement actif tel que 20 l'isomère d ou 1 de la N-carbamoylphénylalanine pour former un mélange de sels5 les sels sont séparés par exemple par cristallisation) puis ils sont décomposés.
10. 9. Des composés énantiomériques et racémi-ques de formule : 25 zi 0H 30 dans laquelle Z^ est un atome d'hydrogène» un radical fluoro ou un groupe méthoxy.
11. 10. Composé suivant la revendication 9» caractérisé en ce que Z^ est un radical fluoro en position 35 para.
12. 11. Un 5-aryl-2,3,4)4a»5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4)3-b]-indole dextrogyre de formule : 70. ''ΤΥτΓΤ 5 Χ/ΧΑΧ Q SX Y2 10 ou un sel d'addition d'acide de ce composé, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un 15 par rapport à l'autre, l'un des symboles X2 et Y 2 est un radical fluoro et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro.
13. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que X2 est un radical fluoro et Y2 est 20 un radical fluoro en position para.
14. 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant la revendication 12.