FI83771C - Framstaellning av farmakologiskt aktiva oxisalicylamidoderivat. - Google Patents

Description

1 83771

Farmaseuttisesti aktiivisten oksisalisyyliamidojohdannaisten valmistus - Framställning av farmakologiskt aktiva oxisali-cylamidoderivat

Keksintö koskee menetelmää patenttivaatimuksen 1 johdanto-osan mukaisten uusien farmakologisesti aktiivisten oksi-substituoitujen salisyyliamidien johdannaisten valmistamiseksi .

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada substituoitu neuro-leptinen bentsamidi, joka on käyttökelpoinen salpaamaan dopamiinireseptorit aivoissa. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä emesistä, ahdistustiloja, psykosomaattisia sairauksia ja psykoottisia tiloja, kuten skitsofreniaa ja depressiota, alkoholiin liittyviä sairauksia, sekavuustiloja ja vanhenemisen aiheuttamia unihäiriöti-loja.

"Remoxipride" (US-patentti 4 232 037), jolla on kaava

Br 0CH3 0NHCH2^^ och3 C2H5 on hiljattain kehitetty antipsykoottinen aine. Tämän yhdisteen on ilmoitettu olevan voimakkaan apomorfiini-syndrooman vasta-aineen rotissa.

Euroopan patenttihakemuksessa 60 235 on esitety bentsamido-johdannaisia, jotka ovat voimakkaita apomorfiini-syndrooman estoaineita rotissa, mm. sellainen yhdiste, jolla on kaava 2 83771

Cl OH

V \-conhch2-L )

\S '/ N

ci och3 C2H5 US-patentin 4 232 037 ja EP-patenttihakemuksen 60 235 mukaiset yhdisteet ovat vähemmän voimakkaita antidopaminergisiltä vaikutuksiltaan kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R2 Z1 K n

< >-CONHCH2—k / I

>=< I

z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Z1 on OH, OR1 tai NH2, Z2 on OR4, Z3 on OH, OR4 tai OR1, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, R4 tai F3C-(CH2)n-, R3 on vetyatomi, R4, suora tai haarautunut hiilivetyketju, jossa on kaksois- tai kolmoissidos ja 2-3 hiiliatomia, fen-yyli, tai fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksilla tai yhdellä tai useammalla seuraavista: fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi orto-, meta- tai para-asemissa, R1 on alkyyli-CO, jossa alkyyli esittää suoraa tai haarautunutta hiilivetyketjua, jossa on 1-17 hiiliatomia, R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja n on 0, 1 tai 2, tai sen fysiologisesti sopivan suolan valmistamiseksi.

3 83771

On todettu, että näillä yhdisteillä on arvokkaat terapeuttiset ominaisuudet, erikoisesti ne ovat voimakkaampia antidop-aminergisiltä vaikutuksiltaan kuin ne aikaisemmat yhdisteet, jotka edellä on mainittu, ja niillä on myös vähäisemmät lääkeaineen aikaansaamat ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset .

Keksinnön avulla aikaansaadaan täten yhdisteitä ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia emesiksen, ahdistustilojen, psykosomaattisten sairauksien, kuten maha- ja pohjukaissuolihaavan, ja psykoottisten tilojen, kuten skitsofrenian, depression, alkoholiin liittyvien sairauksien, sekavuustilojen ja vanhempien henkilöiden unihäiriöiden käsittelyssä.

Kaavan I yhteydessä mainitut halogeeniatomit käsittävät kloorin, bromin, fluorin ja jodin.

Kaavan I mukaiset alempi alkyyliryhmät ovat suoran tai haarautuneen ketjun omaavia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, s-butyyli, i-butyyli ja t-butyyli.

Kaavan I mukainen suora tai haarautunut hiilivetyketju voi olla suoran tai haarautuneen ketjun omaava alkenyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia ja kaksoissidos, kuten vinyyli, allyyli ja isopropenyyli, tai aikynyyliryhmä, jossa on 2-3 hiiliatomia ja kolmoissidos, so. -CsCHg, -Ci^-CsCHg ja -CsCCHg.

Kaavassa I alkyyli-CO-ryhmän alkyyliosa on suoran tai haarautuneen ketjun omaava hiilivetyketju, jossa on 1-17 hiiliatomia, edullisesti 1-15 hiiliatomia.

Fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksilla kaavassa I, on ryhmä 4 83771

ifS

k. 1 / f^O

" / o - ch2

Seuraavan kaavan I A mukaiset yhdisteet kuuluvat keksinnön piiriin: R2 0A1 \_/ -

{f ^-C0NHCH2—^ ^ IA

w/

-¾ ^ ^\ o I O

Ad-Z 0AZ CH2Rd jossa kaavassa A^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä tai ryhmä F3C-(CH2)n-, Z on happi, A^· on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, A2 on metyyli- tai etyyliryhmä, R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alkenyyliryhmä, al-kynyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jolloin fenyyliryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista: fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi ja etoksi, orto-, meta- tai para-asemis-sa, tai on mahdollisesti substituoitu metyleenidioksilla, tai näiden fysiologisesti sopivat suolat tai optiset isomeerit .

Edullisia keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmiä saadaan silloin, kun kaavassa I

a) Z1, Z2 ja Z^ on OH, OMe, OEt, tai Z1 on NH2, jolloin yksi tai useampi ryhmistä Z*, Z2 ja Z^ on OMe tai OEt, R2 on Cl, Br, I, Me, Et, Pr, 5 83771 R3 on vety, metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli tai substitu-oitu fenyyliryhmä, tai b) Z1, Z2 ja Z3 on OH, OMe, OEt, ja Z1 on mahdollisesti NH2, jolloin yksi tai useampi ryhmistä Z* on OMe tai OEt, R2 on Cl, Br, Et, Pr, R3 on sama kuin kohdassa a), tai c) Z1, Z2 ja Z3 on OH, OMe, jolloin yksi tai useampi ryhmistä Z-*- on OMe, R2 on Cl, Br, Et, Pr, R3 on metyyli, etyyli, vinyyli tai substituoitu fenyyli, tai d) Z1 on OH, Z2 ja Z3 on OMe, R2 on Cl, Br, Et, Pr, R3 on metyyli tai vinyyli ja pyrrolidiinirenkaan avaruusrakenne on S (sinister), tai fenyyli tai para-halogeenisubsti-tuoitu fenyyli ja pyrrolidiinirenkaan avaruusrakenne on R ( rectus).

Erittäin edullisia yhdisteitä ovat seuraavat:

B* /OH /0H

h i i y-c i j V J CONHCH^ \ ) CONHCHjXN^ tT ^ i ΓΗ n ΠΓΗ CH-CH=CH- H3CO OCH3 C2H5 CH3° och3 2 2

Cl OH Br. ^.°H

^ ^-CHNHCH-^v.n/' \ Wh2^ r=\ 1 VK 1 /ΓΛ H3CO OCH3 C2H5 CH30 OCH3 CH2 \_/ 6 83771 HSC, OH Br nh2

^ CONHCH2-\n J ^ CONHCH2'^\n ,J

ΓΛ ' /\ 1 H3CO OCH3 C2H5 CH30 OCH3 C2H5 Näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti raseemisina seoksina, jotka sisältävät (+)- ja (-)-muotoja, joita saadaan synteettisesti. Ne voidaan myös erottaa vastaaviksi enantiomeereiksi, joita samoin voidaan käyttää terapeuttisesti. ( + )- ja (-)-muotoja voidaan myös saada antamalla vastaavan enantiomeerisen 2-aminometyylipyrrolidiinijohdannaisen reagoida bentsoehapporyhmän kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella vapaiden emästen tai niiden suolojen muodossa myrkyttömien happojen kanssa. Muutamia tyypillisiä esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrobromidi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sulfonaatti, sulfamaatti, sitraatti, laktaatti, maleaatti, tartraatti ja asetaatti.

Farmaseuttiset valmisteet

Kliinisessä käytännössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä normaalisti oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla . . sellaisten farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisäl tävät aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrobromidina, hydrokloridina, fosfaattina, sulfaattina, sulfo-naattina, sulfamaattina, sitraattina, laktaattina, maleaattina, tartraattina, asetaattina yms. yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantaja-aineen kanssa. Näin ollen termit, jotka koskevat keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä sekä yleisesti että spesifisesti, tarkoittavat sekä vapaata amiiniemästä että tämän vapaan emäksen happoadditiosuoloja, ellei se yhteys, jossa tällaisia termejä käytetään, esimerkiiksi spesifisissä esimerkeissä, rajoita tällaisen laajemman käsitteen käyttöä.

li 7 83771

Kantaja voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimen-nusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet kuuluvat myös keksinnön piiriin. Aktiivinen aine käsittää tavallisesti 0,1-99 pairio-% valmistetta, tarkemmin 0,5-20 paino-% sellaisissa valmi sievissä, jotka on tarkoitettu injektoitaviksi, ja 2-50 paino-% valmisteissa, jotka ovat sopivia oraaliseen annosteluun.

Sellaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä annosyksikköjen muodossa oraalista annostelua varten, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin, ja voiteluaineen, kuten magnesium-stearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolivahojen yms. kanssa, ja puristaa sitten tablettien muotoon. Päällystettyjä tabletteja haluttaessa voidaan edellä olevalla tavalla valmistetut sydänosat päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esimerkiksi arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms.

Tabletti voidaan vaihtoehtoisesti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuo-tinseokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tarkoituksella erottaa sellaiset tabletit helposti toisistaan, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai erilaisia aktiivisen yhdisteen määriä.

Pehmeiden gelatiinikapselien valmistamiseksi (helmenmuotoiset suljetut kapselit), jotka sisältävät gelatiinia ja esimerkiksi glyserolia, tai sentapaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvisöljyn kanssa.

Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteiden jauhemaisten kantaja-aineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini), selluloosa-johdannaisten tai gelatiinin kanssa.

« 83771

Rektaalist.a käyttöä varten tarkoitetut annosyksiköt voidaan valmistaa peräpuikkojen muotoon, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena neutraalin perusrasvan kanssa, tai gelatiini-pitoisina rektaalikapseleina, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena kasvisöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin O, 2-20 paino-" aktiivista ainetta loppuosan ollessa sokerin ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Tällaiset nestemäiset, valmisteet voivat myös sisältää väriaineita, makuaineita, sakkari.inic» jat karboksi-metyyli selluloosaa sakeut usaineena.

Parenteraaliseen käyttöön tarkoitettuja injektoitavia liuoksia voidaan valmistaa vesiliuoksen muodossa, joka sisältää aktiivisen aineen vesi liuko is tci farmaseuttisesti sopivaa suolaa edullisesti väkevyydessä noin 0,5-10 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita, ja ne voidaan sopivasti sovittaa erilaisen annosyksikön suuruisiin ampulleihin.

: Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R”*- on alkyyli-CO- :. ryhmä, voidaan kävttää edullisesti sellaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu lihakseen annettaviksi tarkoituksella aikaansaada pitkäaikainen helpottava vaikutus, so. jatkuva vaikutus.

Sopivia päivittäisiä annoksia oraalista keksinnön mukaisen yhdisteen annostelua varten ovat alueet 1-50 mg, edullisesti 5-20 mg.

Valmistusmenetelmät .Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada käyttäen jotain seu-·; raavista menetelmistä.

li 9 83771 A. Yhdisteitä, joilla on kaava R2 Z1

^ ')-CONHCH2— v J I

\_/ z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Z1 on OH, OR1 tai NH2, Z2 on OR4, Z3 on OH, OR4 tai OR1, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, R4 tai F3C-(CH2)n-, R3 on vetyatomi, R4, suora tai haarautunut hiilivetyketju, jossa on kaksois- tai kolmoissidos ja 2-3 hiiliatomia, fen-yyli, tai fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksilla tai yhdellä tai useammalla seuraavista: fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi orto-, meta- tai para-asemissa, R1 on alkyyli-CO, jossa alkyyli esittää suoraa tai haarautunutta hiilivetyketjua, jossa on 1-17 hiiliatomia, R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja n on 0, 1 tai 2, voidaan saada saattamalla yhdiste, jolla on kaava _/Z1 ^ \-co-x1 Z3)Kz2 jossa kaavassa Z1, Z2, Z3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -CO-X1 on sellainen reaktiokykyinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa, jolloin muodostuu amidiryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava H2N-CH2 L. ^ ch2-r3 jossa kaavassa R3 on määritelty edellä tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa.

10 83771

Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieette-rissä, THF:ssä, dikloorimetaanissa, kloroformissa tai tolueenis-sa lämpötilassa, joka on -20°C ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Saatu amiini voidaan erottaa suolana, esim. suodattamalla. Vaihtoehtoisesti voidaan saatu amiini muuttaa vapaaksi emäkseksi käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten lisäämällä vesipitoista ammoniakkia tai natriumhydroksidiliuosta ja uuttamalla orgaanisella liuottimena.

χΐ asyloimisryhmässä -CO-X^ voi olla halogeeniryhmä, kuten kloori tai bromi, sekoitettu anhydridi eräorgaanisten happojen tai niiden estereiden, esim. fenyylifosfaatin kanssa, tio-ryhmä, orgaaninen jäännös tai hydroksiryhmä, yhdessä kytkentäai-neen tai reaktiokykyisen amiinijohdannaisen kanssa.

Orgaaninen jäännös käsittää sellaisia ryhmiä, jotka voivat muodostaa reaktiokykyisiä happojohdannaisia. Nämä voivat olla alifaattisia estereitä, esim. metyyli-, etyyli-, syanometyyli-tai metoksimetyyliestereitä, N-hydroksi-imidiestereitä tai substituoituja tai substituoimattomia aromaattisia estereitä, asyylinitriili, asyyliatsidi, symmetrisiä anhydridejä, anhydri-diseoksia tai atsolideja, esim. triatsolidi, tetratsolidi tai imidatsoli.

Keksinnön mukaisesti voidaan seuraavia yhdisteitä käyttää edellä esitetyn syklisen amiinin reaktiokykyisinä johdannaisina:

Amiinin reaktiotuotteet fosforikloridin, fosforioksikloridin, dialkyylin, diaryyli- tai o-fenyleenikloorifosfiittien tai al-kyyli- tai aryylidikloorifosfiittien tai isotiosyanaatin tai amiinin isosyanaatin kanssa. Mainitut reaktiokykyiset johdannaiset voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa in situ tai edeltävän erottamisen jälkeen.

On myös mahdollista saattaa vapaa happo ja vapaa amiini reagoimaan kondensoimisaineen, esim. piitetrakloridin, difosforipen-toksidin, fosfiini- tai heksametyylifosforitriamidin plus hiili-tetrahalidin, difenyylifosfiitin, N-etoksikarbonyyli-2-etoksi- 1,2-dihydrokinoliinin, titaanitetrakloridin tai karbodi-imidien, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin. N,N'-karbonyylidi-imidatso-lin, N,N'-tionyylidi-imidatsolin tai dietyylidiatsodikarboksy-laatin kanssa.

11 83771 B. Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on määritelty edellä kohdassa A sillä eroavaisuudella, että yksi tai kaksi 12 3 ryhmistä Z , Z ja Z on hydroksiryhmä, voidaan saada poistamalla suojaus yhdisteestä, jolla on kaava R2 Z1 /Tiv j i \ ^Z0NHCH9—lv ) V=-, z n'

3 \ 2 I

2 2 CH2-R3 jossa kaavassa R2, R^, Z2, Z2 ja Z2 on määritelty edellä, sillä 12.3 eroavaisuudella, että Z , Z ja Z ovat sopivasti suojattuja fenoliryhmiä, jotka vastaavat hydroksiryhmää tuotteissa.

Sopivia tavanomaisia fenolisuojaryhmiä ovat esimerkiksi sellaiset ryhmät kuin trimetyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, tetrahydropyranyyli, bentsyyli, metoksietoksimetyyli, metoksi-metyyli, metyylitiometyyli, alifaattiset tai aromaattiset esterit, karbonaatit tai sykliset asetaalit, ketaalit tai esterit, 2 3 kun tuotteessa Z = Z = OH. Suojaryhmät voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä (T.W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, s. 87-113).

. 1 2 : .· Suojaryhmän erikoismuodon muodostavat ryhmät Z tai Z kun ne ovat alkoksi.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on määritelty edel- 12 lä kohdassa A, sillä eroavaisuudella, että Z tai Z on hydroksi ja muut ryhmät Z^~ ovat OH, OR4, NH2, NR4, NHR4 tai SR4, voidaan saada dealkyloimalla yhdiste, jolla on kaava R2 Z1 γί ; · VL- /-~~CONHCH2— 3/A 2 1 3

1 Z CH2-R

12 83771 9 3 1 2 3 jossa kaavassa R“, R , Z , Z ja Z tarkoittavat samaa kuin 12 4 edellä, sillä eroavaisuudella, että Z tai Z on OR , jolloin reaktiossa saadaan vastaava hvdroksiyhdiste.

Sopivia reagensseja ovat Brönsted-hapot (HBr, HI), Lewis-hapot (AlCl^, AlBr^, All^, BBr-j, BCl^» 9-bromi-9-boor ibisyklo/T. 3.0/-nonaani, NaBH^/l^), nukleofiiliset reagenssit (natriumetaani-tiolaatti, natriumfenyylimetaaniselenolaatti) ja muut (jodi-trimetvylisilääni).

Reaktio Brönsted-happojen kanssa toteutetaan korotetuissa lämpötiloissa käyttäen edullisesti lisäliuotinta, kuten etikkahappoa, tai faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa. Reaktio Lewis-happojen kanssa voidaan toteuttaa palautusjäähdytetyssä bentseenissä tai hiilidisulfidis sa (aluminiumhalidit) ja halogenoiduissa liuotti-missa, kuten dikloorimetaanissa, lämpötilassa välillä -75°C ja +25°C (boorihalidit). Korotetut lämpötilat dimetyyliform-amidia käytettäessä ovat sopivat nukleofiilisiä reagenssejä käytettäessä.

C. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on määritelty edellä kohdassa A, sillä eroavaisuudella, että R on Br tai Cl, voidaan saada saattamalla sellainen yhdiste, jolla on kaava Z1 / __ f' \ ! ! ' C _ vv—conhch2- , ; \ ' 3

z3 Z2 CH2_R

3 12 3 jossa kaavassa R , Z , Z ja Z on määritelty edellä, reagoimaan halogenoimisaineen, kuten halogeenin, sulfuryylihalogenidin (edullisesti sulfuryylikloridin) tai halogeenidioksaanikompleksin kanssa.

Klooraus aikaansaadaan käsittelemällä lähtöaineyhdistettä kloorilla käyttäen Lewis-happo-katalyyttiä tai ilman sitä, tai

II

13 83771 käyttäen sulfuryylikloridia, H0C1, N-klooriamideja happoka-talyytin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa tai nitrobentseenissä.

Bromaus suoritetaan käyttäen Br2:ta yhdessä Lewis-happo-katalyytin kanssa tai ilman sitä, tai suorittamalla bromaus etikkahapossa emäksen, esimerkiksi natriumasetaatin, läsnäollessa, tai käyttäen bromidioksaanikompleksia. Muita rea-gensseja voidaan käyttää, esimerkiksi HOBr ja N-bromiamide-ja, erikoisesti N-bromi-meripihkahappoimidiä yhdessä happo-katalyytin kanssa.

D. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on määritelty edellä kohdassa A, sillä erotuksella, että R2 on vetyatomi, voidaan saada hydraamalla katalyyttisesti yhdistettä, jolla on kaava halogeeni y~S I-1

\ /-conhch2—L

3^\2 I 3 zJ zz ch2rj jossa kaavassa R2, Z1, Z2 ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja halogeeni on esim. Cl, Br tai I.

Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, esim. metanolis-sa tai etanolissa.

E. Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin yksi ryhmistä Z* on OR^ ja muut ryhmät Z* ovat (on) OR^, NR^ tai SR^ ja R2 ja R2 on määritelty kohdassa A, voidaan saada saattamalla yhdiste, jolla on kaava R2 Z1

\ 'V-conhch2—L I

T 3 Ζό Zz CH2r3 jossa kaavassa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z* on määritelty edellä lukuunottamatta sitä, että Z*-, joka on/ovat OrI lopputuotteessa, on OH lähtöaineessa, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava 14 83771 R1-X3 jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X3 on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni (Cl, Br), asyylioksi, atsidi tai atsolidi, ilman liuotinta tai sopivassa liuotti-messa, kuten bentseenissä tai kloroformissa, mahdollisesti käyttäen happokatalyyttiä (esim. CF3COOH, H2SO4), tai käyttäen liuottimena ja/tai katalyyttinä tertiääristä amiinia.

Valmistusesimerkit

Esimerkki 1 (S)-(-)-N-[(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-2-amino- 3-bromi-5,6-dimetoksibentsamidi (menetelmä A)__

Liuokseen, jossa oli 2-amino-3-bromi-5,6-dimetoksibentsoe-happoa (0,96 g; 3 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,58 ml; 4,2 mmoolia) 15 ml:ssa tetrahydrofuraani/dikloorimetaania (1:1), lisättiin etyylikloroformaattia (0,32 ml; 3,4 mmoolia) lämpötilassa -20°C. Kun oli sekoitettu 45 min lämpötilassa -20°C lisättiin liuos, jossa oli (2S)-(-)-l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania, lämpötilassa -20°C. Kun oli sekoitettu 3 h huoneen lämpötilassa, pestiin seos vedellä ja uutettiin 0,5 M HCl:llä. Vesipitoinen faasi tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Kuivattaessa (Na2S04) ja haihdutettaessa saatiin 0,45 g raakaa materiaalia, joka puhdistettiin kroma-tografisesti C^g-kääntöfaasipatsaassa käyttäen l^O/MeOH/NHg 40:60:0,3 elutoimisaineena, jolloin saatiin 0,25 g (22 %) puhdasta tuotetta öljynä.

Analyysi (CigH24BrN303): laskettu: C 49,75; H 6,26; N 10,88. todettu: C 49,90; H 6,31; N 10,69.

1H-NMR (CDCI3): 61,11 (t, CH3), 1,7 - 3,9 (monijuovat, 11 H), 3,80 ja 3,82 (kaksi s, (0Me)2), 5,80 (b, NH2), 7,14 (S, 4-H), 7,9 (b, NH) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 6167,0 (CONH), 148,1, 143,7, 140,9, 120,3, 113,0, 104,9 (aromaattinen) ppm.

Esimerkki 2 (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi ja (S)-(-)-3-bromi-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-6-hydroksi-2,5-dimetok-sibentsamidi (menetelmä B)_ li 15 83771 a) Yhdistettä (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)me-tyyli]-3-bromi-2,5,6-trimetoksibentsamidi (8,1 g; 0,020 moolia) liuotettiin 100 ml: aan CH2Cl2:ta. Lisättiin 3M HC1-eetteriä (7,3 ml; 0,022 moolia) huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen liuos, jossa oli booritribromidia (5,5 g; 0,022 moolia) 40 ml:ssa CH2Cl2:ta. Kun liuoksen oli annettu seistä 1 h lämpötilassa 25°C, lisättiin 2M ammoniakkia (50 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksessä (6,1 g) esiintyi kaksi huippua GC-analyysissä retentioaikojen ollessa 8,5 ja 6,8 min, ja kaksi pistettä TLC-määräyksessä (piidioksidimetanoli-di-isopropyyli-eetteri 1:4) suhteessa 2:1. Tuotteen pääosa erotettiin kromatografisessa patsaassa, jolloin saatiin 3,0 g otsikossa ensin mainittua tuotetta. Hydrokloridi kiteytettiin 15 ml:sta asetoni-eetteriä, sp. 135 - 137°C.

Analyysi (Ci5H24BrClN204): % C: laskettu 45,35, todettu 45,22; % H: laskettu 5,71, todettu 5,67; % N: laskettu 6,61, todettu 6,56; % Br; laskettu 18,86, todettu 18,75; % Cl: laskettu 8,37, todettu 8,47.

1H-NMR: (CDC13, 6ppm) 7,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (dq, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,13 (t, 3H). l^H-NMR: aromaattinen alue 169,2, 153,5, 147,9, 144,6, 121,9, 109,0, 105,5.

Edellä mainituista talteenotetuista fraktioista, jotka sisälsivät myös toista otsikossa mainittua yhdistettä, saatiin sitä 0,92 g, sp. 97 - 99°C, heksaani-etanolista (20:1).

1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 7,06 (s, H-4), 3,86 (s, OCH3), 3,84 (s, 0CH3), 1,6 - 3,9 (m, 12H), 1,13 (t, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 6169,1 (CONH), 153,4 (C-2), 148,8 (C-6), 146,7 (C-5), 118,2 (C-4), 108,9 (C-l), 103,8 (C-3) (aromaattinen) ppm. [a]D20 = -53° (c = 1,52, asetoni).

b) Vedettömästä perusliuoksesta, joka sisälsi (S)-N- [(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-5,6-dimetoksi-2-trimetyylisilyylioksibentsamidia, poistettiin 0,5 mmoolia ja sitä käsiteltiin vedellä huoneen lämpötilassa, jolloin i6 83771 muodostui nopeasti ensimmäistä otsikossa mainittua yhdistettä, jolla oli samanlaiset NMR-arvot ja GC-retentioajat kuin kohdassa a) kuvatulla yhdisteellä.

Esimerkki 3 (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-kloori-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi ja (S )-(-)-3-kloori-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-6-hydroksi-2,5-dimetok- sibentsamidi (menetelmä B)_

Liuokseen, jossa oli 2,0 g (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrroli-dinyyli Jmetyyli]-3-kloori-2,5,6-trimetoksibentsamidia (0,0056 moolia) ja 1,9 ml 3M HCl-eetteriä (0,0056 moolia) 20 ml:ssa CH2Cl2:ta, lisättiin 1 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 1,4 g BBrgra 10 ml:ssa Ci^C^ita. 1 tunnin seisot-tamisen jälkeen huoneen lämpötilassa uutettiin reaktioseos väkevällä ammoniakilla. Alkaliseksi tehty vesipitoinen kerros uutettiin 2 x 100 ml :11a Ci^C^ita. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös 1,3 g. TLC-määräyksessä (piidioksidi iPr20:Me0H:NH3:ssa 89:10:1) oli kaksi läikkää vastaavasti arvoissa Rf 0,45 ja Rf 0,30. 0,9 g seosta erotettiin kromatografisessa patsaassa, jolloin saatiin 0,4 g otsikossa ensin mainittua yhdistettä. Mesylaatti kiteytettiin asetonista. Sp. 165 - 166°C.

Analyysi (C26H23C1N2°4): % C: laskettu 46,52, todettu 46,53; % H: laskettu 6,20, todettu 6,14; % Cl: laskettu 8,08, todettu 7,89; % N: laskettu 6,38, todettu 6,30; % O: laskettu 25,52, todettu 25,39; % S: laskettu 7,31, todettu 7,38.

Talteenotetuista fraktioista, jotka sisälsivät vähäisemmän määrän otsikossa mainittua toista yhdistettä, valmistettiin sitä 0,10 g öljynä. [a]D2® = -62° (c = 0,18, asetoni).

1H-NMR (CDC13): 68,9 (b, NH), 6,92 (s, H-4), 3,86 (s, (OCH3)2), 1,6 - 3,8 (m, UH), 1,13 (t, CH3) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6169,4 (CONH), 153,1 (C-6), 148,0 (C-2), 146,6 (C-5), 115,9 (C-4), 115,7 (C-3), 108,8 (C-l) (aromaattinen) ppm.

Esimerkki 4 (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-etyyli- i7 83771 2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi ja ( S )-( - )-N-[(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-etyyli-6-hydroksi-2,5-dimetok- sibentsamidi (menetelmä B)_

Liuosta, jossa oli (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli )-metyyli]-3-etyyli-2,5,6-trimetoksibentsamidia (0,80 g; 0,002 moolia) 25 ml:ssa CH2Cl2ita, käsiteltiin 3N HCl-eetterillä (1 ml; 0,003 moolia) ja tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli booritribromidia (0,6 g; 0,0023 moolia) 10 ml:ssa CH2Cl2:ta ympäristön lämpötilassa. Käsiteltiin edelleen ja suoritettaessa kromatografinen käsittely esimerkin 2 mukaisesti saatiin 0,4 g (54 %) otsikossa ensin mainittua yhdistettä öljynä.

Protoni-NMR: (CDC13) öppm: 9,2 (b, NH), 6,92 (s, H4), 3,90 (s, CH30), 3,84 (s, CH3O), 1,7 - 3,8 (m, 13H), 1,17 (t, CH3), 1,13 (t, CH3).

Hiili-13-NMR: (CDCI3) öppm: 170,2 CONH, 154,7 C2-0H, 146,3 C6-0CH3, 143,8 C5-OCH3, 128,3 C3-C2H5, 119,0 C4-H, 107,5 C^-CONH. GC: retentioaika 6,6 min lämpöt. 260°C, 10m SE 54. Pienemmällä isomeerillä on RT 7,8 m.

Mesylaatti valmistettiin eetteristä sekoittamalla 1 ekvivalentti metaanisulfonihappoa asetonissa ja kiteyttämällä uudelleen asetonista. Sp. 153 - 155°C (asetonista). Saanto 0,32 g (38 %).

Analyysi (C19H32N2°7S): % C: laskettu 52,76, todettu 52,69; % H: laskettu 7,46, todettu 7,33; % N: laskettu 6,48, todettu 6,44; % 0: laskettu 25,89, todettu 25,76; % S: laskettu 7,41, todettu 7,27.

Talteenotetuista fraktioista, jotka sisälsivät pienemmän määrän isomeerejä, valmistettiin 0,3 g toista otsikossa mainittua yhdistettä metaanisulfonaattina. Sp. 137 - 138°C asetonista. [a]D2® (emäs) - -48° (c = 1,0 asetoni).

1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 6,79 (s, H-4), 3,87 (s, OCH3), 3,71 (s, 0CH3), 1,6 - 3,9 (m, 13H), 1,23 (t, CH3), 1,13 (t, CH3) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6170,2 (CONH), 151,9 (C-6), 149,8 (C-2), 146,1 (C—5), 125,5 (C-3), 115,8 (C-4), 108,0 (C-l) (aromaattinen) ppm.

ie 83771

Esimerkki 5 (S)-( - )-5,6-dimetoksi-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyy- lij-2-hydroksi-3-propyylibentsamidi (menetelmä B)_

Liuosta, jossa oli 10,0 g (0,027 moolia) (S)-(-)-N-[(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-propyyli-2,5,6-trimetok-sibentsamidia, käsiteltiin 16 ml:lla (0,027 moolilla) 1,6M HCl-eetteriä 250 ml:ssa metyleenikloridia. Liuos, jossa oli 6,8 g (0,027 moolia) booritribromidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin hitaasti lämpötilassa 10°C. Reak-tioseosta sekoitettiin 2 h lämpötilassa 20°C ja lisättiin 100 ml 2M NH3. Uutettaessa 2 x 300 ml:11a CH2CI2, kuivattaessa (Na2S04) ja haihdutettaessa liuotin saatiin 9,2 g kahta komponenttia suhteessa 4:1. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan eetteriä ja ravistettiin 2 x 50 ml:n kanssa IN NaOH:ta, joka poisti täydellisesti pienemmän komponentin eetterikerroksesta. Kuivattaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 6,0 g otsikossa mainittua yhdistettä öljynä. GC

5,5 min lämpötilassa 250°C (SE-54). Saanto 63 %.

13C-NMR (CDCI3): 6170,2 (CONH), 154,9 (C-2), 146,3 (C-6), 143,6 (C-5), 126,7 (C-3), 119,9 (C-4), 107,5 (C-l), 62,2 (0CH3), 62,1 (0CH3), 61,2 (C1-2), 57,2, 53,4, 47,7, 40,5, 32,0, 28,4, 22,6, 14,0, 13,9 (9 hiiltä) ppm.

Öljy liuotettiin 75 ml:aan asetonia. Sitten lisättiin kuuma liuos, jossa oli 2,6 g L(+)-viinihappoa 95 ml:ssa 98-%:ista (aq) asetonia, jolloin saatiin 4,5 g tartraattisuolaa.

Sp. 84 - 85°C.

Esimerkki 6 (S)-(-)-N-[(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi ja (S)-(-)-N-[(1-allyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-6-hydroksi-2,5-dimetok- sibentsamidi (menetelmä B)_

Samalla menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 2, muutettiin (S)-(-)-N-[(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2,5,6-trimetoksibentsamidi otsikossa ensin mainituksi yhdisteeksi. Saanto 48 % väritöntä öljyä. [a]D^® = -62° (c = 1,8 asetoni).

1H-NMR (CDCI3): 69,05 (b, NH), 7,27 (s, H-4), 5,91 (m, i9 83771 vinyyli-H), 5,19 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 3,92 (s, OCH3), 3,83 (s, OCH3), 1,6 - 3,8 (m, 11H) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6169,3 (CONH), 153,6 (C-2), 148,0 (C-6), 144,6 (C-5), 135,9 (CH-4), 122,0 (vinyyli-CH), 117,0 (vinyyli-^), 109,1 (C-l), 105,6 (C-3), 61,5 (CH-2’), 61,4 (OCH3-5), 57,2 (OCH3-6), 56,9 (NHCH2), 54,2 (NCH2), 40,6 (CH2-5'), 28,4 (CH2-3'), 22,8 (CH2-4') ppm.

Fraktioista, jotka sisälsivät pienemmän komponentin, erotettiin 0,06 g toista otsikossa mainittua yhdistettä öljynä. [a]D3® = -51° (c = 0,18 asetoni).

!h-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 7,07 (s, H-4), 5,90 (m, 1H), 5,20 (dd, 1H, J = 22 Hz, 1,5 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,87 (s, OCH3), 3,84 (s, OCH3), 1,6 - 3,8 (m, UH) ppm.

Esimerkki 7 (R)-(+)-N-[(l-bentsyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi ja (R)-(+)-N-[(1-bent-syyli-2-pyrrolidinyyli Jmetyyli]-3-bromi-6-hydroksi-2,5- dimetoksibentsamidi (menetelmä B)_ (R)-(+)-N-[(l-bentsyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi- 2,5,6-trimetoksibentsamidia (950 mg; 2,05 moolia) liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin jään avulla. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 4M HCl-eetterissä (0,5 ml; 2 mmoolia) ja tämän jälkeen 3,2 ml 0,65 booritri-bromidia trikloorimetaanissa (2,1 mmoolia). Kun oli sekoitettu 1 h, lisättiin 30 ml 0,7 M NH3 ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin Et20:hon, pestiin suolaliuksella, kuivattiin (MgSO^ ja haihdutettiin, jolloin saatiin 923 mg (100 %) kahta isomeeristä fenolia. GC (SE 30, kapillaaripatsas, 270°C): retentioajat 10,1 min ja 12,4 min (suhde 3:7).

Fenolit erotettiin haihdutuskromatografiän avulla Si02:ta käyttäen ja käyttäen elutoimisaineena Et20/Me0H/NH3:a 100:3:0,3, jolloin saatiin 495 mg (54 %) otsikossa ensin mainittua yhdistettä öljynä.

[a]D22 = +94° (c = 0,52 asetoni).

-*-H-NMR (CDCI3): 67,25 (s, päällekkäisyys Ph:n kanssa, 4-H), 3,81 ja 3,75 (kaksi s, (0Me)2).

2o 83771

Massaspektri (EI, 70 eV): m/z 449/447 (M-H, 0,57/0,61 %), 261/259 (ArCO, 1,3/1,3 %), 160 (100 %), 91 (51 %).

Fraktioista, jotka sisälsivät pienemmän komponentin, erotettiin 229 mg (25 %) toista otsikossa mainittua yhdistettä öljynä.

[a]D22 = +81° (c = 1,1 asetoni).

1H-NMR (CDC13): 67,12 (s, 4-H), 3,79 ja 3,84 (kaksi s, (OMe)2)·

Massaspektri (EI, 70 eV): m/z 449-447 (M-H, 0,31/0,33 %), 261/259 (ArCO, 0,86/0,91 %), 160 (100 %), 91 (54 %).

Esimerkki 8 (S)-(-)-N-[(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-5,6-dimetok- si-2-hydroksibentsamidihydrokloridi (menetelmä D)_

Liuosta, jossa oli (S)-(-)-3-bromi-N-[(1-etyyli-2-pyrrolidi-nyyli)metyyli]-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi-HCl:ää (0,20 g; 0,47 mmoolia) 10 mlrssa 95-%:ista etanolia, hydrat-tiin 2,5 h ympäristön paineessa ja lämpötilassa käyttäen 10 mg hiilellä olevaa palladiumia katalyyttinä. Suodatettaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 0,18 g otsikossa mainittua yhdistettä öljynä. Sen kromatografiset ja spektroskooppiset ominaisuudet (TLC, GC, NMR) olivat identtiset sen määrältään pienemmän tuotteen kanssa, joka saatiin deme-tyloitaessa (S)-(-)—N— £(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]- 2,5,6-trimetoksibentsamidia booritribromidin avulla.

Kaasukromatografia (GC): Retentioaika lämpötilassa 230°C arvossa 25m SE-52 on 2,50 min (72 % tästä on isomeeriä).

NMR: protoni (CDCI3) 6ppm: 8,4 (b, NH), 7,02 (d, J = 9,15 Hz, H4), 6,70 (d, H3), 3,93 (s, CH3O), 3,83 (s, CH3O), 1,7 - 3,8 (m, 11H), 1,13 (t, CH3CH2).

NMR: hiili-13 (CDCI3) 6ppm: 169,8 CONH, 156,9 C2-0H, 148,3 Cg-OMe, 144,4 C5-0Me, 118,9 C4-H, 113,1 C3-H, 108,3 Ci-CONH.

Esimerkki 9 (S)-(-)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi- 2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidi (menetelmä C)_ (S)—N—[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-2-hydroksi-

II

2i 83771 5,6-dimetoksibentsamidia (140 mg; 0,45 mmoolia) liuotettiin 5 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 0,1 g I^COgia, lisättiin liuos, jossa oli 30 μΐ Br2 2 ml:ssa dioksaania. Kun oli sekoitettu 2 h, jaettiin seos 2M NHgin ja Et20:n välille. Kuivattaessa (MgSO^ ja haihdutettaessa orgaaninen kerros saatiin 165 mg (95 %) otsikossa mainittua yhdistettä, jolla oli identtinen NMR ja GC-retentioaika esimerkissä 2 valmistettuun yhdisteeseen verrattuna.

Esimerkki 10 (S)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2-heksa- dekanoyyli-5,6-dimetoksibentsamidi (menetelmä E)_

Liuokseen, jossa oli (S)-N-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)-metyyli]-3-bromi-2-hydroksi-5,6-dimetoksibentsamidimesylaat-tia (0,48 g; 1 mmooli) 10 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisättiin palmitoyylikloridia (0,55 ml; 2 mmoolia). Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yhdessä molekyyliseulojen kanssa 20 h. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tyhjössä lisättiin jäännökseen eetteriä ja suodatettiin. Suodos pestiin useita kertoja kyllästetyllä KHCO3-liuoksella ja kuivattiin (MgSO^. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tyhjössä kiteytettiin saatu öljy jäähdyttämällä. Saanto 0,42 g (67 %). Sp. 46 - 48°C. Otsikossa mainitun yhdisteen Rf-arvo on 0,21 ja lähtöaineyhdisteen vastaava arvo 0,32 (Si02, TLC-levyt, 20 % MeOH i-P^Orssa elutoimis-aineena).

Massaspektri (EI, 70 eV) m/z 624/626 (M+).

Esimerkki 11 (S)-(-)-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3,6-dihydroksi- 2-metoksibentsamldl (menetelmä B)_

Seosta, jossa oli (S)-(-)-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)me-tyyli]-3,6-dibentsyylioksi-2-metoksibentsamidia (130 mg; 0,27 mmoolia), 5 % Pd/C (50 mg), 0,5 ml 4M HCl-eetterissä ja 5 ml etanolia, ravistettiin vetykehässä 1 h. Suodatettaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 90 mg puhdasta otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä hydrokloridina.

22 83771 1H NMR (CDClj/CD.OD): 67,13 ja 6,67 (AB , 4-H ja 5-H) , 3,99 (s, OMe) ppm.

Massaspektri (El, 70 eV): m/z 294 (M, 0,64 %) , 167 (ArCO, 1,4 %), 98 (100 %) .

Esimerkki 12 (S)- (-)-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-3-bromi-2,5-di- hydroksi-6-metoksibentsamidi (menetelmä G)_

Seokseen, jossa oli (S) - (-)-/Tl-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/- 3,6-dihydroksi-2-metoksibentsamidihydrokloridia (90 mg; 0,27 mmoolia), 0,5 ml dioksaania ja 0,1 ml etikkahappoa , lisättiin liuos, jossa oli 18 ^.ul bromia (0,35 mmoolia) 0,5 ml:ssa dioksaania. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 h haihdutettiin liuotin.

.NMR (CDCl^) osoitti aromaattisen AB-järjestelmän täydellisen poistumisen: 67,40 (s, 4-H), 4,05 (s, OMe) ppm.

Massaspektri (EI, 70 eV); m/z 374/372 (M, 0,19 %/0,18 %), 247/245 (ArCO, 0,40 %/0,40 %), 98 (100 %).

Esimerkki 13

Millä hyvänsä edellä olevissa esimerkeissä kuvatulla menetelmällä voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: (S) - ( -) -N-_/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-2-hydroksi-5,6-;: dimetoksi-3-metyylibentsamidiy (S)-(-)-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-5-bromi-2,3-di-hydroksi-6-metoksibentsamidi, (S)-(-)-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-3-etyyli-2,5-di-hydroksi-6-metoksibentsamidi, (S)-(-)-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli7-5-amino-3-etyyli- 2-hydroksi-6-metoksibentsamidi, (S)-(-)-N-/(1-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-3-bromi-5,6-di-etoksi-2-hydroksibentsamidi.

23 83771

Esimerkki 14 (R)-(+)-N-[(1-p-fluoribentsyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]- 3-bromi-2/5,6-trimetoksibentsamidi_

Liuos, joka sisälsi 2-bromi-2,5,6-trimetoksibentsoehappoa (3,0 g; 10,3 mmoolia), dimetyyliformamidia ja SOC^ita tolueenissa, sekoitettiin 2 h lämpötilassa 60°C. Sitten liuos haihdutettiin. Haihdutusjäännös liuotettiin CH2Cl2:een. Noin 5,45 mmoolia saatettiin reagoimaan (2R)-1-p-fluoribentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniditartraatin (5,0 mmoolia; 2,5 g), 10 ml:n CH2CI2 ja 6 ml:n 2M NaOH kanssa jäähdytyksen tapahtuessa jään avulla. Seos lämmitettiin palautuslämpötilaan. Yön ajan tapahtuneen sekoituksen jälkeen seos laimennettiin 2M

NaOH:11a, ja seos uutettiin Et20:lla. Eetteri pestiin IM NaOH:11a ja suolavedellä. Sen jälkeen uutettiin 2M HCl:lla (100 ml + 50 ml). Saatu seos tehtiin alkaliseksi ja uutettiin CH2Cl2:lla sekä kuivattiin Na2S04:lla. Haihdutuksen jälkeen saatiin 2,06 g (86 %). Tuote oli opaloiva. Se liuotettiin eetteriin ja suodatettiin piidioksiditulpan läpi. Kiinteyttäminen antoi 1,63 g.

[a]D22 = +52,8° (c = 0,59 g asetonia). NMR (CDCI3).

Esimerkki 15 (R)-(+)-N-[(1-p-fluoribentsyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]- 3-bromi-2-hydroksi-5,6-trimetokslbentsamidi_ (R)-(+)-N-[(1-p-fluoribentsyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-2,5,6-trimetoksibentsamidiin, HCl/Et20:hon (1,5 ml) ja 25 ml:aan CH2Cl2:ta ruiskutettiin BBr3:a (5,4 ml; 3,5 mmoolia) CH2Cl:ssa jäähdyttäen jään avulla. Lämmitettiin vähitellen palautuslämpötilaan. 1,5 tunnin jälkeen lisättiin 60 ml IM NH3, ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Pestiin kerran suolavedellä ja haihdutettiin. Seos liuotettiin sen jälkeen eetteriin ja pestiin kaksi kertaa suolavedellä. Saatu seos kuivattiin (MgSO^. Haihdutus antoi 1,50 g (99 %). Erotus TR0N:lla johti kahteen fraktioon, kun eluenttina käytettiin iPr20/Me0H/NH3 (450:50:5). Fraktiot yhdistettiin.

[a]D22 = +80,3° (c = 0,64, asetoni). NMR (CDCI3).

24 83771

Esimerkki 16 (S )-( - )-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-3-bromi-6- metoksi-2-hydroksi-5-propanoyylibentsamidi__

Seokseen, jossa oli (S)-(-)-[(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)-metyyli]-3-bromi-2,5-dihydroksi-6-metoksibentsamidia (41 mg; 0,10 mmoolia) ja pyridiiniä (72 μΐ; 0,90 mmoolia) 4 ml:ssa CHC^ia, lisättiin propanoyylikloridia (36 μΐ; 0,40 mmol) 1 ml:ssa CHClgra tipoittain lämpötilassa 0°C. Huoneen lämpötilassa tapahtuvan 2 tunnin sekoituksen jälkeen seos erotettiin 2M Noilla ja CHCl^rlla. Orgaanisen kerroksen kuivaus ja haihdutus antoi otsikkoyhdistettä 32 mg (75 %).

l-H-NMR (CDClg) osoitti propanoyyliryhmän: 62,63 (q) ja 1,30 (t).

13C-NMR (CDCI3): 6172,4 (COOAr), 169,0 (CONH), 158,0 (C-2), 150,2 (C-6), 134,9 (C-5), 131,1 (C-4), 108,8 (C-l), 106,5 (C-3), 62,1, 53,5, 47,9, 40,7, 28,5, 27,6, 22,7, 14,1, 9,2.

Massaspektri (CI) m/z 429/531 (M + 1, 100 %).

Farmakologia

Joukko tutkimuksia osoittaa, että neuroleptisten lääkkeiden antipsykoottinen vaikutus johtuu jollain tavoin kateko-liamiinin siirtymisen pienenemisestä aivoissa, jonka nämä lääkkeet aiheuttavat, ja tarkemmin sanoen keskeisen dopa-miini(DA)reseptorin salpautumisesta aivon kortisilla ja subkortisilla alueilla.

25 83771

Useimmat sellaiset yhdisteet, joilla on antipsykoottinen vaikutus, vaikuttavat useisiin aivojen DA-järjestelmiin. On olemassa todisteita, että antipsykoottinen vaikutus voi liittyä DA-reseptorien salpautumiseen subkortisissä ja kortisissa limbisissä rakenteissa (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973, Lancet, 1027, 1976), kun taas hyvin tunnetut neuroleptisten lääkkeiden aikaansaamat ekstrapyramidaali-sivuvaikutukset johtuvat DA-reseptorien salpautumisesta nigroneostriataalisessa DA-jär-jestelmässä (Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967).

A. In vivo-kokeet

Nykyisin on käytettävissä useita erilaisia menetelmiä DA-resepto-rin salpautumisen tutkimiseksi aivoissa in vivo. Eräs menetelmä perustuu antipsykoottisten lääkkeiden kykyyn salvata ne käyttäy-tymisvaikutukset, jotka DA-vasta-aine-apomorfiini aikaansaa rotissa. Useat tutkimukset osoittavat erinomaisen vastaavaisuu-den apomorfiinikokeen avulla mitatun in vivo DA-reseptori-salpau-tumisen ja erilaisten antipsykoottisten lääkkeiden terapeuttisen vaikutuksen välillä. Apomorfiini aikaansaa rotissa ja muissa eläinlajeissa luonteenomaisen syndrooman, jonka muodostavat toistuvat liikkeet (stereotypiat) ja yliaktiivisuus, joka näyttää aiheutuvan postsynaptisten DA-reseptoreiden aktivoitumisesta aivoissa (J. Pharm. Pharmacol. _19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Tällaiset sterotypiat (pureskelu, nuoleminen, pureminen) näyttävät pääasiallisesti aiheutuvan DA-reseptoreiden aktivoitumisesta, jotka kytkeytyvät nigroneostriataaliseen DA-järjestelmään (J. Psychiat. Res. 1_1, 1, 1974), kun taas lisääntynyt liikkuvaisuus (hyperaktiivisuus) näyttää johtuvan pääasiallisesti DA-reseptorien aktivoitumisesta subkortisissa mesolimbi-sissä rakenteissa (nucleus olfactorium, nucleus accumbens), so. mesolimbisessä DA-järjestelmässä (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että erilaisiin rakenteellisiin luokkiin kuuluvat neuroleptiset aineet salpaavat apomorfii-nistereotypian rotissa ja että tämä salpautuminen on läheisessä 26 83771 suhteessa DA-siirtymisen estymiseen mitattuna biokemiallisten tai neurofysiologisten menetelmien avulla. Täten antiapomorfii-nivaikutus vastaa hyvin muutoksia DA-liikkuvuudessa, jonka neuroleptiset lääkkeet ovat aiheuttaneet (Eur. J. Pharmacol.

11, 303, 1970), DA-reseptorin sitoutumistutkimuksia (Life Science, 17, 993-1002, 1976), ja mikä kaikkein tärkeintä, antipsy-koottista tehokkuutta (Nature, 263, 388-341, 1976).

Menetelmät Käytettiin urospuolisia Sprague-Dawlev-rottia (paino 225-275 g). Näitä rottia tarkkailtiin "Perspex"-häkeissä (pituus 40, leveys 25 ja korkeus 30 cm) ja käyttäytyminen merkittiin muistiin 5, 20, 40, 60 minuuttia apomorfiinin annostelun jälkeen. Yhdisteet injektoitiin 60 minuuttia ennen apomorfiinihydrokloridia (1 mg/ kcj), joka injektoitiin subkutaanisesti (s.c.) niskaan. Tämän annostustavan ja anuostusmuodon todettiin aikaansaavan erittäin vakiona pvsyvän reaktion ja erittäin alhaisen vaihtelun reaktion suuruudessa. Lisäksi apomorfiini annettuna s.c. aikaansai myös erittäin vakion hyperaktiivisuuden.

Välittömästi injektion jälkeen eläimet pantiin häkkeihin, yksi kuhunkin. Stereotypioiden arvostelu suoritettiin kahdella eri menetelmällä. Ensimmäinen arvostelujärjestelmä oli sen järjestelmän muunnos, jonka ovat esittäneet Costall ja Naylor (1973). Stereotypian voimakkuus arvosteltiin mittakaavassa 0-3 seuraavasti:

Arvo Sterotypiakäyttäytymisen kuvaus 0 Ei-muutosta käyttäytymisessä verrattuna ruokasuola- vertailukokeeseen 1 Epäjatkuva nuuhkiminen 2 Jatkuva nuuhkiminen 3 Jatkuva nuuhkiminen, pureskelu, pureminen ja nuoleske len) i non.

Toisessa järjestelmässä merkittiin muistiin niiden eläinten lukumäärä, joissa esiintyi apomorfiinin aikaansaama yliaktiivisuus.

Il 27 83771

Kukin ryhmä käsitti 6-8 eläintä. Sylkikokeet suoritettiin aina samanaikaisesti. ED^^-arvot ovat ensimmäisessä arvostelujär-jestelmässä (mittakaava 0-3) ne annokset, jotka pienentävät stereotypioiden voimakkuutta 50 %:lla 60 minuutin pituisen tarkkai-lujakson aikana. Toisen arvostelujärjestelmän ED^Q-arvot ovat ne annokset, jotka pienentävät hyperaktiivisuutta osoittavien eläinten lukumäärän 50 %:lla 60 minuutin pituisen tarkkailu-jakson aikana. ED^^-arvot laskettiin logaritmisista annos-reaktiokäyristä pienimpien neliöiden menetelmällä käyttäen 4-6 erilaista annosmäärää ja 6-8 eläintä kutakin annosmäärää käytettäessä .

B. In vitro-koe. Reseptorin sitomiskoe

Antipsykoottisten lääkkeiden kliinisen tehokkuuden on todettu vastaavan niiden kykyä syrjäyttää tritioitu spiperoni dopamiini-reseptori-valmisteista /Seeman Biochem. Pharmacol. 2j>, 1741 (197 7J_7 -

Menetelmä Käytettiin Burt ym. menetelmää /Proc. Nat. Acad. Sei. USA 72, 4655 (1975jy. Urospuolisia Spraque-Dawley-rottia, joiden paino oli 150-200 g, dekapitoitiin ja niiden aivot poistettiin nopeasti. Striata erotettiin, koottiin yhteen ja homogenoitiin 50 mM tris-HCl-puskurissa (pH 7,6). Membraanifraktio otettiin talteen sentrifugoimalla (48 000 g; 10 minuuttia), pestiin kerran puskurilla ja suspendoitiin uudelleen 50 mM tris-HCl (pH 7,6), joka sisälsi O,1 % askorbiinihappoa, 10 mM pargyliiniä, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaC^ ja 1 mM MgC^· Suspensiota esihaudottiin lämpötilassa 37°C 10 minuuttia ja sitä pidettiin sitten jäissä käyttöön saakka.

Kokeet suoritettiin käyttäen solujen talteenottolaitetta. Hautominen suoritettiin käyttäen neljää koe-erää kunkin sisältäessä membraanisuspensiota (2,5 mg/0,5 ml), ^H-spiperonia (0,4 nM) ja koevhdistettä lopullisen tilavuuden ollessa 0,5 ml.

28 83771 10 minuutin pituisen hautomisen jälkeen lämpötilassa 37°C suodatettiin koe-erien sisältö nopeasti ja pestiin Whatman GF/B-suodattimilla solujen talteenottolaitetta käyttäen. Spesifinen sitoutuminen määrättiin ligandisitoutumisen erona 1 yuM (+)-butaklamolin läsnäollessa ja ilman sitä. Koetulokset on esitetty arvoina IC50. IC50-arvot, jotka on esitetty yksikkönä yuM, osoittavat koeaineen sen väkevyyden, joka pienentää spesifisesti sitoutuneen spiperonin määrää 50 %.

Koetulokset

Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Il 29 83771

Koeyhdiste In vivo_____ In vitro

Stereotypioiden Hyperaktiivi- 3H-spiperonin pieneneminen EDcq suuden pienen- sitoutumisen (,urrooli/kg i.p.) tyminen ED estyminen ' i , . Λ . , IC50 (,uM) ______ (/Umoolia/kq i.p.) _/

Tunnetut yhdisteet:

Br OCH3 O-C0NHCH^J 6<5 0,86 1,57 °CH3 C2H5 ("remoxipride", US-patentti 4 232 037)

Cl OH

<>0-H2 2(4 0,11 0,026

/ V I

.Cl 0CH3 C2H5 (EP 60235 mukainen yhdiste )

Keksinnön mukaiset yhdisteet: CH3CH2CH2 oh V ^^ONHCHjC^) 26-10'2 <10-10-3 24-10^ ; CH30 OCH3 C2H5

:V Br OH

^ ^-C0NHCH2-Ln^ 4,2-10-2 5-10 3 10·1θ“4 CH30 och3 c2h5 C2H5 oh <y^-CONHCH2{^3 5,8-10-2 0,7-10-3 7-10-4 ch3° och3 c2h5

Br NH2 _ <H.C0NHCH2i^] 21-10 ch-,6 och, i

2 3 C H

L2H5 3o 83771

Koetulosten arvostelu

Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat sellaisen antidopamiini-aktiivisuuden, joka on ylivoimainen kokeiltuihin aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna sekä in vivo että in vitro. Kykynä estää stereotypiat, jotka on aikaansaatu apomorfiinin avulla rotissa, ovat keksinnön mukaiset kokeillut yhdisteet noin 50-150 kertaa tehokkaampia kuin kokeillut aikaisemmin tunnetut yhdisteet. M saksi eroavaisuus niiden ED^-annosten välillä, jotka salpaavat apomorfiinin aikaansaaman hyperaktiivisuu-den, ja niiden ED5Q-annosten välillä, jotka salpaavat stereotypiat, on suuri, mikä osoittaa erittäin selektiivistä vaikutusta spesifisiin dopamiinineuroneihin. Näitä ominaisuuksia ei voitu ennakolta aavistaa aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden ominaisuuksien perusteella.

Reseptorin sitomistutkimukset in vitro vahvistavat keksinnön mukaisten yhdisteiden voimakkaan tehokkuuden in vivo. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus syrjäyttää ^H-spiperonin rotan aivoista valmistetuista striataali-preparaateista on erittäin paljon suurempi kuin kokeiltujen tunnettujen yhdisteiden vastaava aktiivisuus.

li 3i 83771

Framställning av farmakologiskt aktiva oxisalicylamidoderi-vat Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ-ning av nya, farmakologiskt aktiva derivat av oxisubsti-tuerade salicylamider enligt ingressen i patentkravet 1.

Uppfinningens ändamäl är att tillhandahälla ett substituerat bensamidneuroleptikum, som är användbart för blockering av dopaminreceptorer i hjärnan. Sädana substanser är användbara vid behandling av emesi, ängesttillständ, psykosomatiska sjukdomar och psykotiska tillständ säsom schizofreni och depression, alkoholrelaterade sjukdomar, förvirringstill-ständ och sömnrubbningar hos äldre.

"Remoxipride" (US-patentet 4 232 037) med formeln

Br 0CH3 Q>-conhch2J^ och3 c2h5 är ett nyligen utvecklat antipsykotiskt medel. Denna för-ening uppges vara en kraftig antagonist för apomorfinsyn-dromet i rätta.

I europeiska patentansökan 60 235 uppenbaras bensamidderi-vat, vilka uppges vara kraftiga inhibitorer av apomorfinsyn-dromet i rätta, varvid bland dessa hör föreningen med formeln

Cl OH

ci och3 c2h5 32 8 3 7 71 Föreningarna enligt US-4 232 037 och EP-60 235 har mindre kraftig antidopaminerg verkan än föreningarna enligt före-liggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ-ning av föreningar med formeln R2 Z1

Λ-€ονηοη2— s” I

\ / 3^~ \ 2 I 3 Zö Zz ch2r3 där Z1 är OH, OR1 eller NH2, Z2 är OR4, Z3 är OH, OR4 eller OR1, R2 är en väteatom, en halogenatom, R4 eller F3C-(CH2)n-, R3 är en väteatom, R4, en lineär eller förgrenad kolväteked med en dubbel- eller tredubbelbindning och 2-3 kolatomer, en fenyl, eller en fenyl substituerad med metylendioxi eller en eller flera av följande: fluor, klor, brom, trifluor-metyl, metyl, etyl, metoxi eller etoxi i orto-, meta- eller parapositionerna, R1 är en alkyl-CO, där alkylen betecknar en lineär eller förgrenad kolväteked med 1-17 kolatomer, R4 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och n är 0, 1 eller 2, eller ett fysiologiskt lämpligt sait därav.

Man har funnit att sädana föreningar har värdefulla tera-peutiska egenskaper. Speciellt har de kraftigare antidopaminerg verkan än föreningarna enligt teknikens ständpunkt som diskuterats ovan och de uppvisar även större separation frän läkemedelsframkallade extrapyramidala biverkningar.

Uppfinningen tillhandahäller säledes föreningar och fysiologiskt fördragbara salter därav, vilka föreningar är använd- li 33 83771 bara vid terapeutisk behandling av emesi, ängesttillständ, psykosomatiska sjukdomar säsom mag- och duodenalulcer och psykotiska tillständ säsom schizofreni och depression, alkoholrelaterade sjukdomar, förvirringstillständ och sömn-rubbningar hos äldre.

Halogenatomer i formeln I omfattar klor-, brom-, fluor-och jodatomer.

Lägre alkylgrupper i formeln I är raka eller grenade alkyl-grupper med 1-4 kolatomer säsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl och t-butyl.

Den raka eller förgrenade kolvätekeden enligt formeln I kan vara en rak eller förgrenad alkylen med 2-3 kolatomer och en dubbelbindning, säsom vinyl, allyl och isopropenyl, eller en alkynylgrupp med 2-3 kolatomer och en trippelbind-ning, exempelvis -C=CH3, -CH2~CsCH3 och -C5CCH3.

Alkyl-CO-grupper i formeln I är grupper, där alkyldelen är en rak eller grenad kolvätekedja med 1-17 kolatomer, före-trädesvis 1-15 kolatomer.

Fenyl substituerad med metylendioxi i formeln I är gruppen 0C/*1 ·"·' φ1^· o - ch2 Följande föreningar enligt formeln IA tillhör uppfinningens skyddsomräde 34 83771 R2 OA1

^\-CONHCH2— ~y I A

A3-Z OA2 ch2r3 i vilken formel A3 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Λ R är en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller gruppen F3C-(CH2)n-, Z är syre, A1 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, A2 är en metyl- eller etylgrupp,

O

R° är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en alkenylgrupp, en alkynylgrupp eller en fenylgrupp, varvid fenylgruppen eventuellt kan vara substituerad med en eller flera av följande: fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl, metoxi och etoxi i orto-, meta- eller parapositionerna, eller eventuellt är substituerad med metylendioxi, eller fysiologiskt lämpliga salter eller optiska isomerer därav.

Föredragna grupper av föreningar enligt uppfinningen erhäl-les, när i formeln I

a) Z^, Z2 och Z3 är OH, OMe, OEt, eller Z^· är NH2, varvid en eller flera av grupperna Z1, Z2 och Z3 är OMe eller OEt, R2 är Cl, Br, I, Me, Et, Pr, R3 är väte, metyl, etyl, vinyl, etynyl eller en substituerad fenylgrupp, eller b) Z^-, Z2 och Z3 är OH, OMe, OEt, och är eventuellt NH2, varvid en eller flera av grupperna Z* är OMe eller OEt, R2 är Cl, Br, Et, Pr, R3 är säsom i a), eller c) Z·*·, Z2 och Z3 är OH, OMe, varvid en eller flera av grupp-rena Zär OMe, R2 är Cl, Br, Et, Pr, R3 är metyl, etyl, vinyl eller substituerad fenyl, eller 35 83 771 d) Z1 är OH, Z2 och Z3 är OMe, R2 är Cl, Br, Et, Pr,

Q

R är metyl eller vinyl och konfigurationen för pyrrolidin-ringen är S (sinister) eller fenyl eller parahalogensubsti-tuerad fenyl och konfigurationen för pyrrolidinringen är R (rectus).

Speciellt föredragna föreningar är

By/H __i By_/0H _- ( 'y-CONHCH2—\ N / \_/ H3co Xoch3 c2h5 ' ch3o och3 ch2ch-ch2

Cl ^ OH Br\_/0H

ft S—chnhch~^\nJ / CONHCE2"^N ^ r\ 1 / \ 1 jT~\ H3CO OCH3 C2H5 CH3O OCH3 CH2~\) H C OH 3 NH- 5 _ w 2 .— Λ CONKCH2-\n ) ) y—CONKCHj-^u.'·

)=-( 1 Z\ I

H3CO OCH3 C2H5 CH30 och3 c2h5 36 83771

De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan användas terapeutiskt som de racemiska blandningarna av (+)- och (-)-former, vilka erhälles genom syntes. De kan Sven upp-lösas i motsvarande enantiomerer, vilka likasä kan användas i terapin. (+)- och (-)-formerna kan även erhällas genom reaktion av motsvarande enantiomera 2-aminometylpyrrolidin-derivat med bensoesyradelen.

Föreningarna enligt denna uppfinning kan administreras i form av fria baser eller deras salter med icke-toxiska syror. Nägra typiska exempel pä dessa salter är hydrobromi-den, hydrokloriden, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, sulfama-tet, citratet, laktatet, maleatet, tartratet och acetatet.

Farmaceutiska beredningar

Vid klinisk tillämpning kommer föreningarna enligt förelig-gande uppfinning normalt att administreras oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska beredningar omfattande den aktiva beständsdelen antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt fördragbart icke-toxiskt, sy-raadditionssalt, t.ex. hydrobromiden, hydrokloriden, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, sulfamatet, citratet, laktatet, maleatet, tartratet, acetatet och liknande tillsammans med en farmaceutiskt fördragbar bärare. Följaktligen avses uttryck hänförande sig tili denna uppfinnings nya föreningar antingen generiskt eller specifikt att innefatta bäde den fria aminbasen och syraadditionssalterna av den fria basen, om inte det sammanhang i vilket sädana uttryck används, t.ex. i de specifikä utföringsexemplen, skulle vara i bris-tande överensstämmelse med det vida begreppet.

Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspäd-ningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av denna uppfinning. Vanligen kommer den aktiva substansen att utgöra mellan 0,1 och 99 vikt-% av beredningen, närmare bestämt mellan 0,5 och 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% för beredningar lämpade för oral administre-ring.

37 83771 För att framställa farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt uppfinningen i form av doseringsenheter för oral applicering kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och ett smörjningsmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvax och liknande och sedan pressas tili att bilda tabletter. Om belagda tabletter erfordras, kan de kärnor som framställs säsom beskrivits ovan beläggas med en koncentrerad sockerlösning, vilken kan innehälla t.ex. gummi arabicum, gelatin, talk, titan-dioxid och liknande.

Alternativt kan tabletten beläggas med ett lack löst i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter innehällande olika aktiva substanser eller olika mängder av den aktiva föreningen.

För framställningen av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i kombination med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t.ex. potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.

Doseringsenheter för rektal applicering kan framställas i form av suppositorier omfattande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas eller rektalkapslar av gelatin omfattande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.

38 83771

Flytande beredningar för oral applicering kan vara i form av sirupar eller suspensioner, exempelvis lösningar innehäl-lande frän omkring 0,2-20 vikt-% av den aktiva substansen som beskrivlts här, varvid äterstoden är socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar innehälla färgme-del, arommedel, sackarin och karboximetylcellulosa som förtj ockningsmedel.

Lösningar för parenterala appliceringar genom injektion kan framställas i en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt fördragbart salt av den aktiva substansen företrädesvis i en koncentration av frän omkring 0,5-10 vikt-%. Dessa lösningar kan även innehälla stabiliseringsme-del och/eller buffrande medel och kan lämpligen tillhanda-hällas i olika doseringsenhetsampuller.

Föreningar med formeln I, där R^ är en alkyl-CO-grupp, kan med fördel användas i farmaceutiska beredningar avsedda för intramuskulär administrering för att erhälla en utdragen frisättningseffekt, d.v.s. en depäeffekt.

Lämpliga dagliga doser för oral administrering av förenin-garna enligt denna uppfinning är 1-50 mg, företrädesvis 5-20 mg.

Framställnlngsmetoder

Uppfinningens föreningar kan erhällas genom en av följande metoder.

A. Föreningarna med formeln R2 Z1

ft W-^ I

\ 2 I 3 zd zz ch2rj 39 83771 där Z1 är OH, OR1 eller NH2, Z2 är OR4, Z3 är OH, OR4 eller OR1, R2 är en väteatom, en halogenatom, R4 eller F3C-(CH2)n-, R3 är en väteatom, R4, en lineär eller förgrenad kolväteked med en dubbel- eller tredubbelbindning och 2-3 kolatomer, en fenyl, eller en fenyl substltuerad med metylendioxi eller en eller flera av följande: fluor, klor, brom, trifluor-metyl, metyl, etyl, metoxi eller etoxi i orto-, meta- eller parapositionerna, R1 är en alkyl-CO, där alkylen betecknar en lineär eller förgrenad kolväteked med 1-17 kolatomer, R4 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och n är 0, 1 eller 2, kan erhällas genom reaktion av en förening med formeln r2 71 r V-co-x1 z3>=<z2 där Z1, Z2, Ζ3 och R2 har ovan givna definitioner och -C0-X1 är en reaktiv grupp, som kan reagera med en amino-grupp under bildning av en amidgruppering, med en förening med formeln H2N-CH2-l / ch2-r3 där R3 har ovan givna definition, eller ett reaktivt derivat därav.

Reaktionen utföres i ett lämpligt lösningsmedel säsom di-etyleter, THF, diklormetan, kloroform eller toluen mellan -20°C och reaktionsblandningens kokpunkt. Den resulterande 40 83771 aminen kan isoleras som ett salt Atervunnet t.ex. genom filtrering. Alternativt kan den erhdllna aminen omvandlas till den fria basen med användning av konventionell teknik säsom tillsats av vattenhaltig ammoniak eller en natrium-hydroxidlösning och extraktion med ett organiskt lösnings-medel.

X1 i den acylerande gruppen -CO-X* kan vara en halogengrupp säsom klor eller brom, en blandad anhydrid med oorganiska syror eller deras estrar, t.ex. fenylfosfat, en tiogrupp, en organisk rest eller en hydroxylgrupp i kombination med ett kopplingsmedel eller ett reaktivt aminderivat.

Den organiska resten omfattar grupper, som kan bilda reakti-va syraderivat. Dessa kan vara alifatiska estrar, t.ex. metyl-, etyl-, cyanometyl- eller metoximetylestrar, N-hydr-oxiimidestrar eller substituerade eller osubstituerade aromatiska estrar, acylnitril, acylazid, symmetriska anhyd-rider, blandade anhydrider, eller azolider, t.ex. triazolid, tetrazolid eller imidazolid.

I enlighet med uppfinningen kan följande föreningar användas som reaktiva derivat av den cykliska aminen ovan:

Reaktionsprodukter av aminen med forforklorid, forforoxiklo-rid, dialkyl-, diaryl- eller o-fenylenklorfosfiter eller alkyl- eller arylklorfosfiter eller ett isotiocyanat eller isocyanat av aminen. De nämnda reaktiva derivaten kan reage-ras med syran in situ eller efter föregäende isolering.

Det Sr även möjligt att reagera den fria syran och den fria aminen i närvaro av ett kondensationsmedel, t.ex. kiseltet-raklorid, difosforpentoxid, ett fosfin- eller hexametylfos-fortriamid plus en koltetrahalogenid, difenylfosfit, N-etoxi-karbonyl-2-etoxi-l,2-dihydrokinolin, titantetraklo-rid eller karbodiimider säsom dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimidazol eller dietyldiazo-dikarboxylat.

li 4i 83771 B. Föreningarna med formeln I, säsom definierats ovan i A med skillnaden, att en eller tvä av grupperna Z1, Ζ2 och Z3 är en hydroxigrupp, kan erhällas genom avskyddning av en förening med formeln r2 Z1

j I

( x)-CONHCH2-A / I

' 3 Z3 Z2 CH2Rd där R2, R3, z1, Z2 och Z3 är säsom definierats i ovan med skillnaden, att Z1, Z2 och Z3 är lämpligt skyddade fenol-grupper, som i produkterna svarar mot hydroxigrupper.

Lämpliga standardskyddsgrupper för fenoler kan vara grupper säsom trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, tetrahydropyranyl, bensyl, metoxietoximetyl, metoximetyl, metyltiometyl, alifa-tiska eller aromatiska estrar, karbonater eller cykliska acetaler, ketaler eller estrar, dä i produkten z2 = Z3 = OH. Skyddsgrupperna kan avlägsnas genom standardprocedurer (T.W. Greene i "Protective groups in Organic Synthesis", Wiley,

New York, 1981, s. 87-113).

En speciell form av skyddsgrupp representeras av att Z^· och Z2 är alkoxi.

Sälunda kan föreningar med formeln I, säsom ovan definierats i punkt A, med undantaget, att Z^ eller Z2 är hydroxi och de övriga grupperna Z^ är OH, OR^, NH2, NH^, NHR^ eller SR^, erhällas genom dealkylering av en förening med formeln R2 Z1 / Q Vconhch2-Lx / 1 Z3 Z2 CH2R3 42 83771 i vilken formel R2, R^, Z*, Z2 och betecknar detsamma sora ovan, med den skillnaden, att Z1 eller Z2 är OR4, varvid reaktionen ger motsvarande hydroxiförening.

Lämpliga reagens är Brönsted-syror (HBr, HI), Lewis-syror (AICI3, Α1ΒΓ3, AII3, BBr3, BCI3, 9-brom-9-borbicyklo- [3.3.0]nonan, NaBH4/l2), nukleofila reagens (natriumetan-tiolat, natriumfenylmetanselenolat) och andra (jodtrimetyl-silan).

Reaktionen med Brönsted-syror utföres vid förhöjda tempera-turer företrädesvis med ett samlösningsmedel säsom ättiksyra eller i närvaro av en fasöverföringskatalysator. Reaktionen med Lewis-syror kan utföras i äterloppskokande bensen eller koldisulfid (aluminiumhalogenider) och halogenerade lös-ningsmedel säsom diklormetan vid -75°C tili 25°C (borhalo-genider). Förhöjd temperatur i dimetylformamid är lämpligt för nukleofila reagens.

C. Föreningarna med formeln I, säsom definierats ovan i punkt A, med den skillnaden, att R2 är Br eller Cl, kan erhällas genom reaktion av en förening med formeln Z1 ^ I-1 (f Λ-€ΟΝΗΟΗ2—L / I 3 Ζό Zz cH2Rd där R^, Z1, Z2 och Z^ har ovan givna definition, med ett halogeneringsreagens säsom halogen, en sulfurylhalogenid (företrädesvis sulfurylklorid) eller ett halogen-dioxankom-plex.

Klorering utförs genom att behandla utgängsföreningen med klor med eller utan Lewis-syrakatalys eller med sulfurylklorid, H0C1, N-kloramider i närvaro av sur katalysator i lämpligt lösningsmedel, t.ex. kloroform eller nitrobensen.

li 43 83771

Bromering utföres med Br2 med eller utan Lewis-syrakatalys eller bromering i ättiksyra i närvaro av en bas. t.ex. natriumacetat eller genom att använda brom-dioxankomplex. Andra reagens kan användas, bland dem HOBr och N-bromamider, speciellt N-bromsuccinimid med sur katalysator.

D. Föreningarna med formeln I, definierad ovan i punkt A, med den skillnaden, att R2 är en väteatom, kan erhällas genom katalytisk hydrering av en förening med formeln halogen Z1 \-/ r \\-conhch2—L / I 3 Z2 CH2R,;i där Z1, Z2, Z2 och R2 är säsom definierats ovan och halogen är t.ex. Cl, Br eller I.

Reaktionen utföres i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. metanol, etanol.

E. Föreningarna med formeln I, i vilken ätminstone en av grupperna Z1 är OR1 och de övriga grupperna Zi är OR4, Nr| eller SR^, och R2 och R2 definierats i punkt A, kan erhällas genom reaktion av en förening med formeln R2 Z1 (f 7-C0NHCH2—l ) 3/^2 I 3 zJ z2 ch2rj där R2 och R2 är säsom definierats ovan och Zi är säsom ovan definierats, förutom att den/de Zi(n), som i slutpro-dukten är OR1, i utgängsämnet är OH, med en förening med formeln 44 83771 R1 -X3 där r! har ovan givna definition och X3 är en lämplig bort-gäende grupp säsom halogen (Cl, Br), acyloxi, azid eller azolid, utan lösningsmedel eller i ett lämpligt lösningsme-del säsom bensen eller kloroform, eventuellt med sur katalys (t.ex. CF3COOH, H2SO4) eller genom användning av en tertiär amin som lösningsmedel och/eller katalysator.

Framställningsexempel

Exempel 1 (S)—(—)—N—[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2-amino-3-brom- 5,6-dimetoxibensamid (metod A)_

Tili en lösning innehällande 2-amino-3-brom-5,6-dimetoxiben-soesyra (0,96 g; 3 mmol) och trietylamin (0,58 ml; 4,2 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran/diklormetan (1:1) matades etylkloro-format (0,32 ml; 3,4 mmol) vid temperatur -20°C. Efter 45 min av omrörning vid temperaturen -20°C tillsattes en lösning innehällande (2S)-(-)-l-etyl-2-aminometylpyrrolidin i 10 ml diklormetan vid temperaturen -20°C. Efter 3 timmars omrörning vid rumstemperatur tvättades blandningen med vatten och extraherades med 0,5 M HC1. Den vattenhaltiga fasen alkaliserades och extraherades tvä gänger med diklormetan. Efter torkning (Na2S04) och avdunstning erhölls 0,45 g rämaterial, som renades kromatografiskt i Cj^-omvändfas-kolonn under användning av H20/MeOH/NH3 40:60:0,3 som elue-ringsämne, varvid 0,25 g (22 %) erhölls av den rena produk-ten i form av en oija.

Analys (0^511243^303): beräknat: C 49,75; H 6,26; N 10,88. funnet: C 49,90; H 6,31; N 10,69.

1H-NMR (CDCI3): 61,11 (t, CH3), 1,7 - 3,9 (m, 11 H), 3,80 och 3,82 (tvä s, (0Me)2), 5,80 (b, NH2), 7,14 (s, 4-H), 7,9 (b, NH) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6167,0 (CONH), 148,1, 143,7, 140,9, 120,3, 113,0, 104,9 (aromatisk) ppm.

45 83771

Exempel 2 (S)-(- )-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroxi- 5,6-dimetoxibensamid och (S)-(-)-3-brom-N-[(l-etyl-2-pyrro-lidinyl)metyl]-6-hydroxi-2,5-dimetoxibensamid (metod B) a) Föreningen (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-trimetoxibensamid (8,1 g; 0,020 mol) löstes i 100 ml CH2CI2. 3M HCl-eter (7,3 ml; 0,022 mol) tillsattes vid rumstemperatur följt av en lösning av bortribromid (5,5 g; 0,022 mol) i 40 ml CH2C12. Efter 1 h vid 25°C tillsattes 2M ammoniak (50 ml) och den organiska fasen fränskil-des, torkades och indunstades. Aterstoden (6,1 g) visar tvä toppar i GC med retentionstiderna 8,5 resp. 6,8 min och tvä fläckar vid TLC (kiseldioxid i metanol-diisopro-pyleter, 1:4) i förhällandet 2:1. Huvudprodukten isolerades genom kolonnkromatografi tili att ge 3,0 g av rubrikens produkt. Hydrokloriden kristalliserades frän 15 ml aceton-eter, smp. 135 - 137°C.

Analys (^582481-01^04): % C: beräknat 45,35, funnet 45,22; % H: beräknat 5,71, funnet 5,67; % N: beräknat 6,61, funnet 6,56; % Br: beräknat 18,86, funnet 18,75; % Cl: beräknat 8,37, funnet 8,47.

1H-NMR: (CDCI3, 6ppm) 7,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (dq, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,13 (t, 3H). ^3H-NMR: aromatiskt omräde 169,2, 153,5, 147,9, 144,6, 121,9, 109,0, 105,5.

Ur ovannämnda tillvaratagna fraktioner, som ocksä innehöll den andra i rubriken nämnda föreningen, erhölls 0,92 g av denna förening ur hexan-etanol (20:1). Smältpunkten var 97 - 99°C.

1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 7,06 (s, H-4), 3,86 (s, OCH3), 3,84 (s, 0CH3), 1,6 - 3,9 (m, 12H), 1,13 (t, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 6169,1 (C0NH), 153,4 (C-2), 148,8 (C-6), 146,7 (C-5), 118,2 (C-4), 108,9 (C-l), 103,8 (C-3) (aroma-tisk) ppm. [a]D2® = -53° (c = 1,52, aceton).

46 83771 b) Frän en vattenfri förrädslösning av (S)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-5,6-dimetoxi-2-trimetylsilyloxi-bensamid uttogs 0,5 mmol och behandlades med vatten vid rumstemperatur, vilket orsakade snabb bildning av rubrikens förening, som hade identisk NMR- och GC-retentionstid med den förening som beskrivits i a).

Exempel 3 (S)—(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-klor-2-hydroxi- 5,6-dimetoxibensamid och (S)-(-)-3-klor-N-[(l-etyl-2-pyrro-lidinyl)metyl]-6-hydroxi-2,5-dimetoxibensamid (metod B)

Tili en lösning av 2,0 g (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-3-klor-2,5,6-trimetoxibensamid (0,0056 mol) och 1,9 ml 3M HCl-eter (0,0056 mol) i 20 ml CH2Cl2 sattes en lösning av 1,4 g BBr3 i 10 ml CH2CI2 under en tid av 1 h. Efter 1 h vid rumstemperatur extraherades reaktionsblandningen med koncentrerad ammoniak. Den alkalisk gjorda vattenfasen extraherades med 2 x 100 ml CH2CI2· Den organiska fasen torkades (Na2S04) och indunstades, vilket gav en äterstod av 1,3 g. TLC (kiseldioxid i iP^OsMeOH:NH3 89:10:1) visade tvä fläckar Rf 0,45 respektive Rf 0,30. 0,9 g av blandningen separerades genom kolonnkromatografi och gav 0,4 g av rubrikens förening. Mesylatet kristalliserades frän aceton. Smp. 165 - 166°C.

Analys (C16H23C1N2°4): % C: beräknat 46,52, funnet 46,53; % H: beräknat 6,20, funnet 6,14; % Cl: beräknat 8,08, funnet 7,89; % N: beräknat 6,38, funnet 6,30; % 0: beräknat 25,52, funnet 25,39; % S: beräknat 7,31, funnet 7,38.

Ur de tillvaratagna fraktionerna innehällande en smärre mängd av rubricerade andra förening, framställdes 0,10 g av denna. [a]D^® = -62° (c = 0,18, aceton).

1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 6,92 (s, H-4), 3,86 (s, (OCH3)2), 1,6 - 3,8 (m, UH), 1,13 (t, CH3) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6169,4 (CONH), 153,1 (C-6), 148,0 (C-2), 47 83771 146,6 (C-5), 115,9 (C-4), 115,7 (C-3), 108,8 (C-l) (aroma-tisk) ppm.

Exempel 4 (S) — ( — )—N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-2-hydroxi- 5,6-dimetoxibensamid och (S)-( -)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)- metyl]-3-etyl-6-hydroxi-2,5-dimetoxibensamld (metod B)_

En lösning av (S)-( -)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-2,5,6-trimetoxibensamid (0,80 g; 0,002 mol) i 25 ml CH2CI2 behandlades med 3N HCl-eter (1 ml; 0,003 mol) följt av tillsats av en lösning av bortribromid (0,6 g; 0,0023 mol) 10 ml CH2CI2 vid omgivningens temperatur. Upparbetning och kromatografi i överensstämmelse med exempel 2 gav 0,4 g (54 %) av rubrikens förening som en oija.

Proton-NMR: (CDCI3) öppm; 9,2 (b, NH), 6,92 (s, H4), 3,90 (s, CH30), 3,84 (s, CH30), 1,7 - 3,8 (m, 13H), 1,17 (t, CH3), 1,13 (t, CH3).

Kol-13-NMR: (CDCI3) 6ppm: 170,2 CONH, 154,7 C2-0H, 146,3 C6-OCH3, 143,8 C5-OCH3, 128,3 C3-C2H5, 119,0 C4-H, 107,5 C^-CONH.

GC; retentionstid 6,6 min vid 260°C pä 10m SE 54. Den mindre isomeren har RT 7,8 min.

Mesylatet framställdes frän eter genom att blanda med en ekvivalent metansulfonsyra i aceton och omkristallisera frän aceton. Smp. 153 - 155°C (aceton). Utbyte 0,32 g (38 %).

Analys (0^91132^078): % C: beräknat 52,76, funnet 52,69; % H: beräknat 7,46, funnet 7,33; % N; beräknat 6,48, funnet 6,44; % 0: beräknat 25,89, funnet 25,76; % S: beräknat 7,41, funnet 7,27.

Ur de tillvaratagna fraktionerna, innehällande en smärre mängd isomerer, framställdes 0,3 g av det andra rubricerade ämnet som metansulfonat ur aceton. Smp. 137 - 138°C. [a]D2® (bas) = -48° (c = 1,0 aceton).

48 83771 1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 6,79 (s, H-4), 3,87 (s, OCH3), 3,71 (s, OCH3), 1,6 - 3,9 (m, 13H), 1,23 (t, CH3), 1,13 (t, CH3) ppm.

13C-NMR (CDC13): 6170,2 (CONH), 151,9 (C-6), 149,8 (C-2), 146,1 (C-5), 125,5 (C-3), 115,8 (C-4), 108,0 (C-l) (aroma-tisk) ppm.

Exempel 5 (S)-( - )-5,6-dimetoxi-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2- hydroxi-3-propylbensamid (metod B)_

En lösning av 10,0 g (0,027 mol) (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrro-lidinyl)metyl]-3-propyl-2,5,6-trimetoxibensamid behandlades med 16 ml (0,027 mol) 1,6M HCl-eter i 250 ml metylenklorid. En lösning av 6,8 g (0,027 mol) bortribromid i 50 ml metylenklorid tillsattes längsamt vid 10°C. Reaktionsblandningen rördes om i 2 h vid 20°C. 100 ml 2M NH3 tillsattes. Extrak-tion med 2 x 300 ml CH2CI2, torkning (Na2S04) och avdunst-ning av lösningsmedlet gav 9,2 g av tvä komponenter i ett förhällande 4:1. Äterstoden löstes i 300 ml eter och skaka-des med 2 x 50 ml IN NaOH, som fullständigt avlägsnade den mindre komponenten frän eterfasen. Torkning och indunstning av lösningsmedlet gav 6,0 g av rubrikens förening som en olja. GC 5,5 min vid 250°C (SE-54). Utbyte 63 %.

13C-NMR (CDCI3): 6170,2 (CONH), 154,9 (C-2), 146,3 (C-6), 143,6 (C-5), 126,7 (C-3), 119,9 (C-4), 107,5 (C-l), 62,2 (OCH3), 62,1 (0CH3), 61,2 (Cx-2), 57,2, 53,4, 47,7, 40,5, 32,0, 28,4, 22,6, 14,0, 13,9 (9 koi) ppm.

Oljan löstes i 75 ml aceton. En varm lösning av 2,6 g L(+)-vinsyra i 95 ml 98 % (vattenhaltig) aceton tillsattes, vilken gav 4,5 g av tartratsaltet. Smp. 84 - 85eC.

Exempel 6 (S)-(-)-N-[(l-allyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroxi- 5,6-dimetoxibensamid och (S)-(-)-N-[(l-allyl-2-pyrrolidi-nyl)metyl]-3-brom-6-hydroxi-2,5-dimetoxibensamid (metod B) 49 83771

Med samina metod som beskrivits i exempel 2 överfördes (S) -( - )-N-[(l-allyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-trimet-oxibensamid till rubrikens förening. Utbyte 48 % färglös olja. [a]D^^ = -62° (c = 1,8 aceton).

1H-NMR (CDCI3): 69,05 (b, NH), 7,27 (s, H-4), 5,91 (m, vinyl-H), 5,19 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 3,92 (s, OCH3), 3,83 (s, 0CH3), 1,6 - 3,8 (m, 11H) ppm.

13C-NMR (CDCI3): 6169,3 (CONH), 153,6 (C-2), 148,0 (C-6), 144,6 (C-5), 135,9 (CH-4), 122,0 (vinyl-CH), 117,0 (vinyl-CH2), 109,1 (C-l), 105,6 (C-3), 61,5 (CH-2'), 61,4 (OCH3-5), 57,2 (OCH3-6), 56,9 (NHCH2), 54,2 (NCH2), 40,6 (CH2-5'), 28,4 (CH2-3'), 22,8 (CH2-4') ppm.

Ur fraktioner innehällande den mindre komponenten separera-des 0,06 g av rubrikens andra förening som en olja. [oOq3® = -51° (c = 0,18 aceton).

1H-NMR (CDCI3): 68,9 (b, NH), 7,07 (s, H-4), 5,90 (m, 1H), 5,20 (dd, 1H, J = 22 Hz, 1,5 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,87 (s, 0CH3), 3,84 (s, OCH3), 1,6 - 3,8 (m, 11H) ppm.

Exempel 7 (R) — ( + )-N-1(l-bensyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydr-oxi-5,6-dimetoxibensamid och (R)-(+)-N-[(l-bensyl-2-pyrro-lidinyl)metyl]-3-brom-6-hydroxi-2,5-dimetoxibensamid (me- tod B)_ (R) — ( + )-N-[(l-bensyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5,6-trimetoxibensamid (950 mg; 2,05 mol) löstes i 30 ml diklor-metan och kyldes med is. Lösningar av 4M HC1 i eter (0,5 ml; 2 mmol) följt av 3,2 ml 0,65 M bortribromid i triklor-metan (2,1 mmol) tillsattes. Efter omrörning i 1 h tillsat-tes 30 ml 0,7 M NH3 och blandningen extraherades med diklor-metan. Lösningsmedlet avdunstades, äterstoden löstes i Et20, tvättades med saltlösning, torkades (MgS04) och indunstades till att ge 923 mg (100 %) av tvä isomera fenoler. GC (SE 30, kapillärkolonn, 270°C): retentionstider 10,1 min och 12,4 min (förhällande 3:7). Fenolerna separerades genom flashkromatografi pä Si02 med Et20/MeOH/NH3 100:3:0,3 till att ge 495 mg (54 %) av rubrikens förening som en olja.

so 83771 [α]0^2 = +94° (c = 0,52 aceton).

^H-NMR (CDCI3): 67,25 (s, överlappande med Ph, 4-h), 3,81 och 3,75 (tvä s, (OMe>2)·

Masspektrum (El, 70 eV): ro/z 449/447 (M-H, 0,57/0,61 %), 261/259 (ArCO, 1,3/1,3 %), 160 (100 %), 91 (51 %).

Ur fraktioner innehällande den mlndre komponenten separera-des 229 mg (25 %) av den andra i rubriken nämnda föreningen i form av en olja. [a]D^^ = +81° (c = 1,1 aceton).

1H-NMR (CDCI3): 67,12 (s, 4-H), 3,79 och 3,84 (tvä s, (OMe)2)·

Masspektrum (El, 70 eV): m/z 449-447 (M-H, 0,31/0,33 %), 261/259 (ArCO, 0,86/0,91 %), 160 (100 %), 91 (54 %).

Exempel 8 (S)-( -)-N-[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-5,6-dimetoxi-2- hydroxlbensamidhydroklorid (metod D)_

En lösning av ( S )-( - )-3-brom-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-2-hydroxi-5,6-dimetoxibensamid-HCl (0,20 g; 0,47 mmol) i 10 ml 95 % etanol hydrerades i 2,5 h vid omgivnin-gens tryck och temperatur med 10 mg palladium pä koi som katalysator. Filtrering och avdunstning av lösningsmedlet gav 0,18 g av rubrikens produkt som en olja. Dess kromato-grafiska och spektroskopiska egenskaper (TLC, GC, NMR) var identiska med de för den mindre produkt som erhölls frän bortribromiddemetyleringen av (S)-( - )-N-[(l-etyl-2-pyrroli-dinyl)metyl]-2,5,6-trimetoxibensamid.

Gaskromatografi (GC): Retentionstid vid 230°C pä 25m SE-52 i 2,50 min (72 % av dess isomers).

NMR: proton (CDCI3) 6ppm: 8,4 (b, NH), 7,02 (d, J = 9,15 Hz, H4), 6,70 (d, H3), 3,93 (s, CH3O), 3,83 (s, CH3O), 1,7 - 3,8 (m, 11H), 1,13 (t, CH3CH2).

NMR: kol-13 (CDCI3) 6ppm: 169,8 CONH, 156,9 C2-0H, 148,3 C6-OMe, 144,4 C5-0Me, 118,9 C4-H, 113,1 C3-H, 108,3 C^-CONH.

si 83771

Exempel 9 (S)-( - )-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroxi- 5,6-dimetoxibensamid (metod C)_ (S)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2-hydroxi-5,6-dimetoxi-bensamid (140 mg; 0,45 mmol) löstes i 5 ml dioxan. Efter tillsats av 0,1 g K2CO3 tillsattes en lösning av 30 μΐ Br2 i 2 ml dioxan. Efter omrörning i 2 h fördelades blandningen mellan 2M NH3 och Et20. Torkning (MgS04) och indunstning av den organiska fasen gav 165 mg (95 %) av rubrikens för-ening, som hade identisk NMR och GC-retentionstid med den förening som framställts i exempel 2.

Exempel 10 (S)-N—[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hexadekano- yl-5,6-dimetoxibensamid (metod E)_

Tili en lösning av (S)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroxi-5,6-dimetoxibensamidmesylat (0,48 g; 1 mmol) i 10 ml trifluorättiksyra sattes palmitoylklorid (0,55 ml; 2 mmol). Reaktionsblandningen rördes om vid omgiv-ningens temperatur över molekylsiktar i 20 h. Efter avdunst-ning av lösningsmedlet i vakuum sattes eter tili äterstoden och filtrerades. Filtratet tvättades flera gänger med en mättad KHC03~lösning och torkades (MgS04). Efter avdunstning av lösningsmedlet i vakuum kristalliserade den resulterande oijän vid avsvalning. Utbyte 0,42 g (67 %). Smp. 46 - 48eC. Rf-värde 0,21 för rubrikens förening och 0,32 för utgängs-föreningen (Si02, TLC-plattor, 20 % MeOH i i-P^O som elu-eringsmedel).

Masspektrum (EI, 70 eV) m/z 624/626 (M+).

Exempel 11 (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dihydroxi-2- metoxibensamid (metod B)_

En blandning av (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3,6-dibensyloxi-2-metoxibensamid (130 mg; 0,27 mmol), 5 % Pd/C (50 mg), 0,5 ml 4M HC1 i eter och 5 ml etanol omskakades i 1 h i väteatmosfär. Vid filtrering och avdunstning av lös- 52 83771 ningsmedlet erhölls 90 mg av den i rubriken nämnda förenin-gen som oljeaktig hydroklorid.

1H-NMR (CDCI3/CD3OD): 67,13 och 6,67 (AB, 4-H och 5-H), 3,99 (s, OMe) ppm.

Masspektrum (EI, 70 eV): m/z 294 (M, 0,64 %), 167 (ArCO, 1,4 %), 98 (100 %).

Exempel 12 (S)-(-)-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2,5-dihydroxi- 6-metoxibensamid (metod E)______

Tili en blandning av (S)-(-)-[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]- 3.6- dihydroxi-2-metoxibensamidhydroklorid (90 mg; 0,27 mmol), 0,5 ml dioxan och 0,1 ml ättiksyra sattes en lösning av 18 μΐ brom (0,35 mmol) i 0,5 ml dioxan. Efter omrörning vid rumstemperatur i 1 h avdunstades lösningsmedlet.

1H-NMR (CDCI3) visade fullständigt avlägsnande av det aroma-tiska AB-systemet: 67,40 (s, 4-H), 4,05 (s, OMe) ppm. Masspektrum (EI, 70 eV): m/z 374/372 (M, 0,19 %/0,18 %), 247/245 (ArCO, 0,40 %/0,40 %), 98 (100 %).

Exempel 13

Genom vilken som heist av de metoder som beskrivits i före-gäende exempel kan följande förening framställas: (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-2-hydroxi-5,6-di-metoxi-3-metylbensamid, (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-5-brom-2,3-dihydr-oxi-6-metoxibensamid, (S)-(-)-N-[(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-etyl-2,5-dihydr-oxi-6-metoxibensamid, (S)-(-)-N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-5-amino-3-etyl-2-hydroxi-6-metoxibensamid, (S)—(—)—N—[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-5,6-di-etoxi-2-hydroxibensamid.

Exempel 14 (R)-(+)-N-[(1-p-fluorbensyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom- 2.5.6- trimetoxibensamid_____ 53 83771

En lösning innehällande 2-brom-2,5,6-trimetoxibensoesyra (3,0 g; 10,3 mmol), dimetylformamid och SOCI2 i toluen blandades 2 h vid temperaturen 60°C. Sedan indunstades lösningen. Indunstningsresten löstes i CH2CI2· Cirka 5,45 mmol omsattes med (2R)-l-p-fluorbensyl-2-aminometylpyrro-lidinditartrat (5,0 mmol; 2,5 g), 10 ml CH2CI2 och 6 ml 2M NaOH, varvid kylning utfördes medelst is. Blandningen uppvärmdes tili äterloppstemperaturen. Efter en natt av blandning utspäddes blandningen med 2M NaOH och blandningen extraherades med Et20. Etern tvättades med IM NaOH och saltvatten. Därefter utfördes extraktion med 2M HC1 (100 ml + 50 ml). Den erhällna blandningen alkaliserades och extraherades med CH2CI2 samt torkades med Na2S04· Efter avdunst-ning erhölls 2,06 g (86 %). Produkten var opaliserande.

Den löstes i eter och filtrerades genom en propp av kisel-dioxid. Solidifiering gav 1,63 g.

[a]D22 = +52,8° (c = 0,59 g aceton). NMR (CDCI3).

Exempel 15 (R)-(+)-N-[(1-p-fluorbensyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-2-hydroxi-5,6-trimetoxibensamid_ (R) -(+)-N-[(1-p-fluorbensyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom- 2,5,6-trimetoxibensamid, HCl/Et20 (1,5 ml) och 25 ml CH2CI2 besprutades med BBr3 (5,4 ml; 3,5 mmol) i CH2CI under ned-kylning medelst is. Därefter uppvärmdes blandningen tili äterloppstemperatur. Efter 1,5 timmar tillsattes 60 ml IM NH3 och blandningen extraherades med CH2CI2. Tvättning utfördes en gäng med saltvatten och produkten indunstades. Därefter löstes blandningen i eter och tvättades tvä gänger med saltvatten. Den erhällna blandningen torkades (MgS04). Indunstning gav 1,50 g (99 %). Separation med TRON ledde tili tvä fraktioner dä iPr20/Me0H/NH3 (450:50:5) användes som eluent. Fraktionerna förenades.

[a]D22 = +80,3° (c = 0,64, aceton). NMR (CDCI3).

Exempel 16 (S) —(—)—[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-3-brom-6-metoxi-2- hydroxi-5-propanoylbensamid_ 54 83771

Tili en blandning innehällande (S)-( - )-[(l-etyl-2-pyrroli-dinyl)metyl]-3-brom-2,5-dihydroxi-6-metoxibensamid (41 mg; 0,10 mmol) och pyridin (72 μΐ; 0,90 mmol) i 4 ml CHCI3 matades propanoylklorid (36 μΐ; 0,40 mmol) i 1 ml CHCI3 droppvis vid temperaturen 0°C. Efter en 2 timmars blandning vid rumstemperatur separerades blandningen medelst 2M NH3 och CHCI3. En torkning och indunstning av det organiska skiktet gav 32 mg (75 %) av den rubricerade föreningen. ^H-NMR (CDCI3) visade en propanoylgrupp: 62,63 (q) och 1,30 (t).

13C-NMR (CDCI3): 6172,4 (COOAr), 169,0 (CONH), 158,0 (C-2), 150,2 (C-6), 134,9 (C-5), 131,1 (C-4), 108,8 (C-l), 106,5 (C-3), 62,1, 53,5, 47,9, 40,7, 28,5, 27,6, 22,7, 14,1, 9,2.

Masspektrum (CI) m/z 429/531 (M + 1, 100 %).

Farmakologi

Ett antal studier antyder att den antipsykotiska verkan för neuroleptiska läkemedel pä nägot sätt är relaterad tili minskningen i katekolamintransmissionen i hjärnan orsakad av dessa läkemedel och närmare bestämt är beroende pä central dopamin(DA)receptorblockad i kortikala och subkortikala hjärnomräden. De fiesta föreningar med antipsykotisk verkan angriper flera DA-system i hjärnan. Det finns bevis pä att den antipsykotiska verkan kan hänga samman med blockad av DA-receptorer i de subkortikala och kortikala limbiska strukturerna (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, 1027, 1976) medan de välkända extrapyramidala biverkningar som frambringas av neuroleptiska läkemedel beror pä blockad av DA-receptorer i det nigroneostriatala DA-systemet (Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967).

A. In vivo -tester För närvarande finns flera tekniker tillgängliga för att studera DA-receptorblockad i hjärnan in vivo. En metod är baserad pä antipsykotiska läkemedels förmäga att blockera de uppförandeeffekter som framkallats genom DA-agonisten apomorfin i rätta. Flera studier antyder en utmärkt korrela- li 55 83771 tion mellan DA-receptorblockaden in vivo säsom den mätts i apomorfintestet och den terapeutiska verkan hos olika anti-psykotiska läkemedel. Apomorfin frambringar i rätta och andra arter ett karakteristiskt syndrom bestäende av repete-rande rörelser (stereotypier) och hyperaktivitet, som synes bero pä aktivering av postsynaptiska DA-receptorer i hjärnan (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm.

40, 97-113, 1977). Stereotypierna (tyggning, slickning, bitning) synes i huvudsak vara inducerade via aktivering av DA-receptorer sammankopplade med det nigroneostriatala DA-systemet (J. Psychiat. Res., 1Λ, 1, 1974), medan den ökade förflyttningen (hyperaktiviteten) i huvudak synes bero pä aktivering av DA-receptorer i subkortikala mesolim-biska strukturer (nucleus olfactorium, nucleus accumbens), d.v.s. det mesolimbiska DA-systemet (J. Pharm. Pharmacol.

25, 1003, 1973).

Ett antal studier har visat att neuroleptika av olika struk-turklasser blockerar apomorfinstereotypierna hos rätta och att denna blockad är väl relaterad till blockad av DA-trans-mission mätt genom biokemiska eller neurofysiologiska tekni-ker. Sälunda korrelerar antiapomorfineffekten väl med för-ändringar i DA-omsättning som produceras genom neuroleptiska läkemedel (Eur. J. Pharmacol., 1JL, 303, 1970), DA-receptor-bindningsstudier (Life Science, 17, 993-1002, 1976) och viktigast med antipsykotiska verkan (Nature, 263, 338-341, 1976).

Metoder

Sprague-Dawley-rättor av hankön (vägande 225-275 g) använ-des. Rättorna observerades i "Perspex"-burar (40 (1) x 25 (b) x 30 (h) cm) och uppförandet päängsattes 5, 20, 40 och 60 min efter apomorfin. Föreningarna injicerades 60 min före apomorfinhydroklorid (1 mg/kg), som injicerades subku-tant (s.c.) i nacken. Denna dos och administreringsform befanns ge ett mycket konsekvent svar och mycket liten variation i svarstyrkan. Vidare gav apomorfin given s.c. även en mycket konsekvent hyperaktivitet.

56 83771

Omedelbart efter injektionen placerades djuren i burarna, en i vardera buren. Poängsättningen av stereotypierna utför-des genom tvä olika metoder. Det första poängsättningssyste-met var en modifierad version av det system som införts av Costall och Naylor (1973). Stereotypiernas styrka poängsat-tes i en skala 0-3 som följer:

Poäng_Beskrivning av stereotypiskt uppförande 0 Ingen förändring i uppförande i jämförelse med saltlösningskontroller 1 Vädring med avbrott 2 Kontinuerlig vädring 3 Kontinuerlig vädring, tuggning, bitning och slickning.

I det andra systemet poängsattes antalet djur som uppvisade hyperaktivitet orsakad av apomorfin. Varje grupp bestod av 6-8 djur. Koksaltlösningskontroller kördes alltid samtidigt. ED50 är i det första poängsättningssystemet (0-3 skala) de doser som reducerar styrkan hos stereotypierna med 50 % under observationsperioden 60 min. ED5Q för det andra poängsättningssystemet är de doser som reducerar antalet djur som visar hyperaktivitet med 50 % över observationsperioden om 60 min. ED5Q beräknades frän log dos-responskurvor genom metoden med minsta kvadraterna frän 4-6 dosniväer med 6-8 djur per dosnivä.

B. In vitro -test: Receptorbindningsförsök Den kliniska verkan för antipsykotiska läkemedel har visats korrelera med deras förmäga att undanröja tritierat spiperon frän beredningar av dopaminreceptorer [Seeman, Biochem. Pharmacol. 26. 1741 (1977)].

Metod

Metoden enligt Burt et ai. [Proc. Nat. Acad. Sei. USA 72, 4655 (1975)] användes. Sprague-Dawley-rättor av hankön vägande 150-200 g halshöggs och deras hjärnor avlägsnades snabbt. Striata skars ut, sammanslogs och homogeniserades

II

57 83771 i 50 mM Tris-HCl-buffert (pH 7,6). Membranfraktionen uppsam-lades genom centrifugering (48 000 g i 10 min), tvättades en gäng med bufferten och ätersuspenderades i 50 mM Tris-HC1 (pH 7,6) innehällande 0,1 % askorbinsyra, 10 mM pargy-lin, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 och 1 mM MgCl2· Suspensionen preinkuberades vid 37°C i 10 min och förvarades sedan pä is till användningen.

Undersökningarna utfördes med användning av en cellskördeut-rustning. Inkuberingarna gjordes i fyrfaldig uppsättning, varvid varje brunn innehöll membransuspension (2,5 mg/0,5 ml), ^H-spiperon (0,4 nM) och testföreningen i en slutlig volym av 0,5 ml. Efter inkubering i 10 min vid 37eC filtre-rades brunnarnas innehäll snabbt och tvättades pä Whatman GF/B-filter med användning av cellskördaren. Den specifika bindningen definierades som skillnaden mellan ligand bunden i närvaro och i fränvaro av 1 μΜ (+)-butaklamol. Testresul-taten uttrycks som IC50. IC50-värdet givet i μΜ anger den koncentration av testsubstansen som minskar mängden speci-fikt bundet spiperon med 50 %.

Testresultat

Testresultaten ges i följande tabell.

58 83771

Testförening In vivo_;___ In vitro

Reducering av Reducering av Blockering av stereotypier ED^q hyperaktivitet 3H-spiperon- (/umol/kg i.p.) 1¾ bindning - - ( /Umol/kq i.p.I i£50_(,uM)_ Föreningar enligt ' teknikens ständpunkt:

Br OCH3 Q-CONHCH^J 6,s 0,86 1,57

Octi3 c2h5 ("reraoxipride", US-patentet 4 232 037)

Cl OH

V V-CONHCH,, —' \ —/ 2 2,4 0,11 0,026

/ ' I

Cl OCH, C0H_ 3 2d (förening i EP-60235) Föreningar enligt uppf inningen:

CH^CH-CH- OH

-5 Δ / _ (^3-C0NHCHj[^I 26-10"2 <10·10-3 24-10’4

/ \ I

CH30 0CH3 C2H5

Br OH

^ ^^)-C0NHCH2-LN^ 4,2-10-2 5-10-3 10 ·1θ"4 ch3o och3 c2h5

- C2?5/OH

: C^^ONHCH2J^3 5,8-10-2 0,7-10-3 7-10-4 : CH3° 0CH3 C-Hj- 2 5

Br NH2 M.C0NHCH2Q 21-10

CH-Ό OCH 0 I

2 3 C H

^2“5 59 83771

Kommentarer till testresultaten Föreningarna enligt denna uppfinning uppvisar en antidop-aminverkan, som är överlägsen den hos de testade föreningarna enligt teknikens ständpunkt bäde in vivo och in vitro. I sin förmäga att inhibera stereotypierna som framkallas genom apomorfin i rätta är de testade föreningarna enligt uppfinningen omkring 50-150 ganger sä verksamma som de testade föreningarna enligt teknikens ständpunkt. Dessutom är skillnaden mellan de ED50-doser som blockerar apomorfin-framkallad hyperaktivitet och de ED50-doser som blockerar stereotypier hög, vilket indikerar en mycket selektiv verkan pä specifika dopaminneuroner. Dessa egenskaper kunde inte förutses frän egenskaperna hos föreningarna enligt teknikens ständpunkt.

De receptorbindande studierna in vitro bekräftar den krafti-ga verkan som man funnit in vivo för föreningarna enligt uppfinningen. Verkan för föreningarna enligt uppfinningen pä undanträngande av ^H-spiperon frän striatala beredningar av rätthjärna är mycket högre än aktiviteten hos de testade föreningarna enligt teknikens ständpunkt.

Claims (2)

1. 60 83771 Patenttivaatimus Menetelmä sellaisten farmakologisesti aktiivisten oksi-substituoitujen salisyyliamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R2 Z1 ^-C0NHCH2— 1 z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Z1 on OH, OR1 tai NH2, Z2 on OR4, Z3 on OH, OR4 tai OR1, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, R4 tai F3C-(CH2)n-, R3 on vetyatomi, R4, suora tai haarautunut hiilivetyketju, jossa on kaksois- tai kolmoissidos ja 2-3 hiiliatomia, fenyyli, tai fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksil-la tai yhdellä tai useammalla seuraavista: fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi orto-, meta- tai para-asemissa, R1 on alkyyli-CO, jossa alkyyli esittää suoraa tai haarautunutta hiilivetyketjua, jossa on 1-17 hiiliatomia, R4 on aikyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja n on 0,1 tai 2, tai sen fysiologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tämä menetelmä käsittää a) yhdisteen, jolla on kaava r2 Z1 f\co-xi z3 z2 6i 83771 jossa kaavassa Z-*-, Z2, z3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -CO-X·1· on reaktiokykyinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa niin, että muodostuu amidiryh-mä, saattamisen reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava H2N-CH2-L ) 1 3 CH^ jossa kaavassa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) suojauksen poistamisen yhdisteestä, jolla on kaava K—u z3" z2 ch2r3 jossa kaavassa Z2, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa, Z^ on OH, NH2, OR^· tai sopivasti suojattu hydroksiryhmä ja Z3 on OH, OR^, OR-*- tai sopivasti suojattu hydroksiryhmä, ja ainakin toinen Z^- ":sta ja Z3":sta on sopivasti suojattu hydroksiryhmä, kaavan R2 Z1 ^ ^-conhch2- ^ z3 z2 ch2r3 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z^, Z2, Z3, R2 O ja R° tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa ja ainakin toinen Z^ista ja Z3:sta on OH, tai c) sellaisen yhdisteen, jolla on kaava 62 83 771 Z1 V 'VcONHCH?- . . \n/ z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Z*, Z2, Z3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen tunnusosassa, saattamisen reagoimaan halogenoi-misaineen kanssa niin, että muodostuu seuraavan kaavan mukainen yhdiste R2' Z1 y/ „ 'V-CONHCHo— . > X 1 z3 z2 ch2r3 jossa Ζ1, Ζ2, Ζ3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa ja R^ on Br tai Cl, tai d) sellaisen yhdisteen katalyyttisen hydrauksen, jolla on kaava halogeeni z^· ^C0NHCH2-O z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Ζ1, Ζ2, Z3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa ja halogeeni on Cl, Br tai I niin, että muodostuu seuraavan kaavan mukainen yhdiste Z1 V 7-CONHCH0-I J X I Z3 Z2 ch2r3 63 83771 jossa Z1, Z2, Z3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa, tai e) yhdisteen, jolla on kaava z3 z2 ch2r3 jossa kaavassa Z1, Z2, Z3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksen johdanto-osassa ja ainakin toinen Z*:sta ja Z3:sta on OH, saattamisen reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1-X3 jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa ja X3 on poistuva ryhmä, jolloin muodostuu seuraa-van kaavan mukainen yhdiste z3 z2 ch2r3 jossa Z1, Z2, Z3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksen johdanto-osassa ja ainakin toinen Z*:sta ja Z3:sta on OR1, minkä jälkeen haluttaessa jollain menetelmällä a) - e) saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti sopivaksi suolakseen ja/tai oleellisesti puhtaaksi stereoisomeerikseen. 64 &37 71 Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva oxi-substituerade salicylamidderivat med formeln z3 z2 ch2r3 i vilken formel Z1 är OH, OR1 eller NH2, Z2 är OR4, Z3 är OH, OR4 eller OR1, R2 är en väteatom, en halogenatom, R4 eller F3C-(CH2)n-, R3 är en väteatom, R4, en lineär eller förgrenad kolväteked med en dubbel- eller tredubbelbindning och 2-3 kolatomer, en fenyl, eller en fenyl substituerad med metylendioxi eller en eller flera av följande: fluor, klor, brom, trifluor-metyl, metyl, etyl, metoxi eller etoxi i orto-, meta- eller parapositionerna, R1 är en alkyl-CO, där alkylen betecknar en lineär eller förgrenad kolväteked med 1-17 kolatomer, R4 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och n är 0, 1 eller 2, eller ett fysiologiskt lämpligt sait därav, kännetecknat av att förfarandet innefattar a) omsättning av en förening med formeln R2 Z1 ^0-xl Z3 Z2 i vilken formel Z1, Z2, Z3 och R2 betecknar detsamma som ovan och -CO-X1 är en reaktiv grupp, som förmär reagera 65 83 / 71 med en aminogrupp sd, att en amidgrupp bildas, med en för-ening som har formeln h2n-ch2-L y 1 3 ch2rj i vilken formel R3 betecknar detsamma som ovan, eller ett reaktivt derivat därav, för bildande av en förening enligt formeln I, eller b) avlägsning av ett skydd frdn en förening med formeln R2 Z1" W V V\-CONHCH2—^ > H i z3 z2 ch2r3 i vilken formel Z2, R2 ooh R3 betecknar detsamma som i kravets ingress, Z1" är OH, NH2, OR1 eller en lämpligen skyddad hydroxigrupp och Z3" är OH, OR^, OR1 eller en lämp-
2. 1 M ligen skyddad hydroxigrupp, och atminstone den ena av Zx och Z3" är en lämpligen skyddad hydroxigrupp, för fram-ställning av en förening med formeln R2 Z1 W ,—, \ /<:ονηοη2-. > >n l z3 Nz2 ch2r3 där Z1, Z2, Z3, R2 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress och dtminstone den ena av Z1 och Z3 är OH, eller c) omsättning av en förening med formeln 66 83 / 71 Ζ1 /-( π r 'V-conhch2—L y w/ ' \ z3 z2 ch2r3 i vilken formel Z-*-, Z2, Z3 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress, med ett halogeneringsreagens sä, att en förening bildas med följande formel z3 z2 ch2r3 där Ζ*, Ζ2, Z3 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress och R2' är Br eller Cl, eller d) katalytisk hydrering av en förening med formeln halogen Z1 z3 z2 ch2r3 i vilken formel 7^, Ζ2, Ζ3 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress och halogenen är Cl, Br eller I s£, att en förening med följande formel bildas z1 / ^Vconhch2—v y W I z3 z2 ch2r3 67 8 3 / 71 där Z^, Z2, Z3 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress, eller e) omsättning av en förening med formeln R2 Z1 z3 'z2 CH2R3 i vilken formel Z1, Z2, Z3, R2 och R3 betecknar detsamma som i patentkravets ingress och ätminstone den ena av Z1 och Z3 är OH, med en förening med formeln R1-X3 där r! betecknar detsamma som i kravets ingress och X3 betecknar en avgäende grupp, varvid en förening med följande formel bildas R2 Z1 ( \-CONH2CH2-l ) K I z3 z2 ch2r3 där Z^·, Z2, Z3, R2 och R3 betecknar detsamma som i kravets ingress och ätminstone den ena av Z* och Z3 är OR*, varefter föreningen, som erhällits enligt nägot av förfarandena a) - e) omvandlas till sitt fysiologiska salt och/eller tili sin väsentligen rena stereoisomer.