DE60309349T2 - Propanamine derivate als serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren - Google Patents

Propanamine derivate als serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Heteroaryloxy/thio-3-substituierte Propanamine und ihre Verwendung zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin.
  • Serotonin (5-HAT) war bei der Ätiologie von vielen Erkrankungszuständen verwickelt und ist bei einer mentalen Erkrankung, Depression, Angst, Schizophrenie, Essstörungen, obsessiv kompulsiver Störung (OCD) und Migräne von Bedeutung. Tatsächlich dürften viele der derzeit verwendeten Behandlungen dieser Störungen durch die Modulation der Serotoningrundeinstellung wirken. Während der letzten Dekade wurden mehrere Serotoninrezeptorsubtypen charakterisiert. Dies führte zur Erkenntnis, dass viele Behandlungen über das serotonerge System wirken, wie selektive Serotoninwiederaufnahmeinhibitor (SSRI) Antidepressionsmittel, die die Serotoninübertragung erhöhen, beispielsweise das Hydrochloridsalz von Fluoxetin.
  • Arzneimittel, die ihre Hauptwirkung auf das norepinephrinerge System ausüben, waren für einige Zeit verfügbar, jedoch machte es das Fehlen der Selektivität schwierig, spezifische klinische Effekte zu bestimmen, die durch eine selektive Wirkung auf die Norepinephrinwiederaufnahme hervorgerufen wurden. Eine sich vermehrende Evidenz deutet an, dass das norepinephrinerge System Antrieb und Energie moduliert, während das serotonerge System die Stimmung moduliert. Daher scheint Norepinephrin eine wichtige Rolle bei den Störungen der vegetativen Funktion zu spielen, die mit affektiven, angstbezogenen und kognitiven Störungen assoziiert sind. Atomoxetinhydrochlorid ist ein selektiver Inhibitor von Norepinephrin und wird zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD) vermarktet.
  • Norepinephrin- und Serotoninrezeptoren interagieren bekanntermaßen anatomisch und pharmakologisch. Verbindungen, die nur Serotonin betreffen, zeigen modulatorische Effekte auf Norepinephrin, was in Richtung einer wichtigen Beziehung zwischen den zwei Neurotransmittersystemen deutet.
  • Duloxetin, nämlich (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanaminhydrochlorid, hemmt die Wiederaufnahme sowohl von Norepinephrin als auch Serotonin und ist derzeit in Entwicklung zur Behandlung von Depression und Harninkontinenz. Die Verbindung Duloxetin wird in US 5 023 269 A und US 4 956 388 A beschrieben (siehe auch Wong et al., Neuropsychopharmacology, 8 (1), 23-33-1993).
  • Die US 4 018 895 A beschreibt Aryloxyphenylpropanaminverbindungen einschließlich Verbindungen der folgenden Formel
    Figure 00010001
    worin R beispielsweise für Phenyl, substituiertes Phenyl, Tolyl oder Anisyl steht. Die Verbindungen blockieren die Aufnahme von verschiedenen physiologisch aktiven Monoaminen, einschließlich Serotonin, Norepinephrin und Dopamin. Einige der Verbindungen sind für eines der Monoamine selektiv und andere haben eine multiple Aktivität. Die Verbindungen sind als psychotrope Mittel indiziert. Einige sind auch Antagonisten von Apomorphin und/oder Reserpin.
  • Die WO 00 02 551 A beschreibt unter anderem 3-Aryloxy-3-substituierte Propanamine, die am NMDA Rezeptor und an der Serotoninwiederaufnahmestelle wirksam sind.
  • Die WO 97 45 115 A beschreibt Verbindungen, die den Glycintransport über die GlyT-1 oder GlyT-2 Transporter hemmen. Einige beschriebene Verbindungen sind 3-Aryloxy-3-phenyl-substituierte Propanamine, obwohl sie auch eine weitere N-Substitution besitzen, beispielsweise CH2(CO2)Et.
  • Die EP 0 318 727 A und EP 0 399 504 A beschreiben bestimmte Aryloxyphenylpropanamine zur Verwendung als Calciumantagonisten.
  • Die WO 01 62 714 A beschreibt Phenylheteroalkylaminderivate, die Inhibitoren der Stickstoffmonoxidsynthase sind. Die WO 03 011 831 A und die WO 03 011 830 A beschreiben Heteroarylheteroalkylaminderivate, die Inhibitoren der Stickstoffmonoxidsynthase sind.
  • Die WO 02 094 262 A beschreibt Heteroaryloxy-3-substituierte Propanamine als Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren.
  • Die GB 2 060 622 A beschreibt 3-Aryl-3-aryloxyalkylamine (einschließlich N-methyl-3-phenyl-3-(2-chinolyloxy)propylamin), die ZNS Aktivität zeigen.
  • Die EP 0 373 836 A beschreibt Propanamine, die an der Position 3 der Propanaminkette mit einem Arylthio-, Arylsulfinyl- oder Arylsulfonylrest substituiert sind, als selektive Serotonin- und Norepinephrinaufnahmeinhibitoren.
  • Die Erfindung liefert neue Heteroaryloxy/Thiopropanamine, die potente Inhibitoren sowohl der Serotonin- als auch Norepinephrinwiederaufnahme sind. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen (i) eine höhere Stärke der Hemmung der Serotonin- und/oder Norepinephrintransporter und/oder (ii) eine verbesserte Selektivität der Hemmung der Serotonin- und/oder Norepinephrintransporter relativ zum Dopamintransporter und/oder (iii) verbesserte ADME Eigenschaften (beispielsweise verringerte Tendenz als ein Substrat und/oder Inhibitor für das Enzym Cytochrom P450 2D6 zu wirken) und/oder (iv) verbesserte Säurestabilität im Vergleich zu bekannten Inhibitoren sowohl der Serotonin- als auch Norepinephrinwiederaufnahme.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
    Figure 00020001
    worin
    A aus O und S ausgewählt ist,
    X ausgewählt ist aus
    Phenyl, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind,
    Thienyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und C1-C4 Alkyl und
    C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl und C4-C8 Cycloalkylalkyl, die jeweils optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein können, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, -CF3, -CN und -CONH2,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional mit bis zu 4 oder wo dies möglich ist bis zu 5 Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano,
    Z ausgewählt ist aus H, OR3 oder F, worin R3 ausgewählt ist aus H, C1-C6 Alkyl und Phenyl-C1-C6-alkyl,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selektive Inhibitoren der Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahme.
  • In einer Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen steht A für -O-.
  • In einer weiteren Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen steht A für -S-.
  • Vorzugsweise steht eines von R1 und R2 für H.
  • R1 und R2 können beide für H stehen. Alternativ kann eines von R1 und R2 für H stehen, während das andere für C1-C4 Alkyl, beispielsweise C1-C3 Alkyl steht. Vorzugsweise steht eines von R1 und R2 für H und das andere steht für Methyl.
  • Es ist ersichtlich, dass eine Verbindung der Formel I mindestens ein oder, wenn Z nicht für H steht, mindestens zwei chirale Zentren aufweist. Wenn eine Strukturformel die Stereochemie an einem oder mehreren chiralen Zentren nicht angibt, umfasst sie alle möglichen Stereoisomere und alle möglichen Stereoisomerengemische (einschließlich, aber nicht beschränkt auf razemische Gemische), die aus der Stereoisomerie an jeweils einem oder mehreren chiralen Zentren resultiert.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindung die Stereochemie
  • Figure 00030001
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindung die in Formell III definierte Stereochemie
    Figure 00030002
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Z für H.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht X für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Substituenten, die unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und/oder C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind. Halogensubstituenten umfassen F, Cl, Br und I, vorzugsweise F oder Cl. Vorzugsweise steht X für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit Fluor monosubstituiert ist.
  • Wenn X in der obigen Formel I für substituiertes Thienyl steht, ist es vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert. Halogensubstituenten umfassen F, Cl, Br und I, vorzugsweise F oder Cl. Geeignete C1-C4 Alkylsubstituenten umfassen unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl. Wenn X für Thienyl steht, steht es vorzugsweise für Thien-2-yl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Y für Dihydrobenzothienyl, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano ausgewählt sind. In dieser Ausführungsform steht Y vorzugsweise für Dihydrobenzothienyl oder Dihydrobenzothienyl, das mit Fluor, vorzugsweise an der Position 4 monosubstituiert ist.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Y für Benzothiazolyl oder Benzoisothiazolyl, das jeweils optional mit bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano. In dieser Ausführungsform steht Y vorzugsweise für unsubstituiertes Benzothiazolyl, unsubstituiertes Benzoisothiazolyl, Benzothiazolyl, das mit CH3 monosubstituiert ist (vorzugsweise an der Position 4 oder 7) oder Benzoisothiazolyl, das mit CH3 monosubstituiert ist (vorzugsweise an der Position 4 oder 7).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Y für Thienopyridinyl, das optional mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano. In dieser Ausführungsform steht Y vorzugsweise für unsubstituiertes Thienopyridinyl, bevorzugter ausgewählt aus Thieno-[2,3-b]pyridinyl, Thieno-[2,3-c]pyridinyl, Thieno-[3,2-c]-pyridinyl und Thieno-[3,2-b]pyridinyl, worin Thieno-[3,2-b]pyridinyl und Thieno-[3,2-c]pyridinyl am bevorzugtesten sind.
  • In der oben beschriebenen Ausführungsform, worin Y für Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl oder Thienopyridinyl steht, das jeweils optional wie oben beschrieben substituiert ist, ist die bevorzugte Anbindungsstelle an die Gruppe Y das -O- oder -S- Atom an der Position 4 oder 7.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Y für Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl oder Naphthyridin-5-yl, das jeweils mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano. In dieser Ausführungsform steht Y vorzugsweise für unsubstituiertes Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl oder Naphthyridin-5-yl. Wenn Y für unsubstituiertes Naphthyridin-5-yl steht, ist es vorzugsweise ausgewählt aus 1,6-, 1,7- und 1,8-Napthyridin-5-yl, wobei 1,7-Naphthyridin-5-yl am bevorzugtesten ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Subgruppen der Verbindungen der Formel I oder II oder III
    Figure 00040001
    worin
    A aus -O- und -S- ausgewählt ist,
    X ausgewählt ist aus
    Phenyl, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind, und
    Thienyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und C1-C4 Alkyl,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional mit bis zu 4 oder wo dies möglich ist bis zu 5 Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano,
    Z ausgewählt ist aus H, OR3 oder F, worin R3 ausgewählt ist aus H, C1-C6 Alkyl und Phenyl-C1-C6-alkyl,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Untergruppen der Verbindungen der Formel I oder II oder III
    Figure 00050001
    worin
    A aus -O- und -S- ausgewählt ist,
    X ausgewählt ist aus
    Phenyl, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind, und
    Thienyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und C1-C4 Alkyl,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional mit bis zu 4 oder wo dies möglich ist bis zu 5 Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano,
    Z für H steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Untergruppen der Verbindung der Formel I oder II oder III
    Figure 00060001
    worin
    A aus -O- und -S- ausgewählt ist,
    X für Phenyl steht, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional mit bis zu 4 oder wo dies möglich ist bis zu 5 Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano,
    Z für H steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Subgruppen der Verbindungen der Formel I oder II oder III
    Figure 00060002
    worin
    A für -O- steht,
    X für Phenyl steht, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional monosubstituiert sind mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -CF3 oder Cyano,
    Z für H steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Subgruppen der Verbindungen der Formel I oder II oder III
    Figure 00070001
    worin
    A für -O- steht,
    X für Phenyl steht, das optional mit Fluor monosubstituiert ist,
    Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils monosubstituiert sind mit Fluor oder Methyl,
    Z für H steht,
    R1 für H steht und R2 für Methyl steht,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "C2-C8 Alkyl" einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "C2-C8 Alkenyl" einen monovalenten, unsubstituierten, ungesättigten, geradkettigen oder vezweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "C3-C8 Cycloalkyl" einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "C4-C8 Cycloalkylalkyl" einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der an die Substitutionsstelle durch einen divalenten, ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenstoffrest mit mindestens 1 Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" F, Cl, Br oder I.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an die Substitutionsstelle durch ein O-Atom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung meint der Ausdruck "Phenyl-C1-C6-alkyl" einen monovalenten Phenylrest, der an die Substitutionstelle durch einen divalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist.
  • In den obigen Definitionen haben ähnliche Ausdrücke, die eine unterschiedliche Anzahl an C-Atomen spezifizieren, eine analoge Bedeutung.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck "Dihydrobenzothienyl" 2,3-Dihydrobenzothienyl und 1,3-Dihydrobenzothienyl. 2,3-Dihydrobenzothienyl ist bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck "Benzoisothiazolyl" 1,2-Benzoisothiazolyl und 2,1-Benzoisothiazolyl. 1,2-Benzoisothiazolyl ist bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck "Naphthyridin-5-yl" 1,6-, 1,7- und 1,8-Naphthyridin-5-yl. 1,7-Naphthyridin-5-yl ist bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck "Thienopyridinyl" Thieno-[2,3-b]pyridinyl, Thieno-[2,3-c]pyridinyl, Thieno-[3,2-c]pyridinyl und Thieno-[3,2-b]pyridinyl. Thieno-[3,2-b]pyridinyl und Thieno-[3,2-c]pyridinyl sind bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht die Abkürzung "Ace-Cl" für α-Chlorethylchlorformiat.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht die Abkürzung "PS-DIPea" für polymergeträgertes Diisopropylethylamin.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    worin A, X, Y und Z wie oben in Formel I definiert sind und W für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin NR1R2, worin R1 und R2 wie oben in Formel I definiert sind, optional gefolgt vom Bildungsschritt eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umfasst. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen umfassen Halogen, Mesylat und Tosylat, aber die Art der Abgangsgruppe ist nicht entscheidend. Die Umsetzung kann in einem verschlossenen Gefäß mit einem Niederalkylalkohol als Lösemittel ausgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I, worin R2 für H steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, das die Schutzgruppenabspaltung an einer Verbindung der Formel V
    Figure 00080002
    worin A, X, Y, Z und R1 wie oben in Formel I definiert sind, und R4 für eine geeignete N-Schutzgruppe steht, optional gefolgt vom Bildungsschritt eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umfasst. Beispiele für geeignete N-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Benzyl und t-Butoxycarbonyl.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I, worin Z für OH steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00090001
    worin A, X und Y wie oben in Formel I definiert sind, mit einem Amin NR1R2, worin R1 und R2 wie oben in Formel I definiert sind, optional gefolgt vom Bildungsschritt eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I, worin R1 und R2 für H stehen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, das die Reduktion einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00090002
    worin A, X, Y und Z wie oben in Formel I definiert sind, optional gefolgt vom Bildungsschritt eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umfasst. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind dem Fachmann bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I, worin R1 und R2 für C1-C4 Alkyl stehen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, das die N-Schutzgruppenanbringung an einer Verbindung der Formel VIII durch die Einführung von zwei C1-C4 Alkylgruppen
    Figure 00090003
    worin A, X, Y und Z wie oben in Formel I definiert sind, optional gefolgt vom Bildungsschritt eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umfasst. Beispiele für geeignete Reagenzien zur Ausführung der N-Schutzgruppenanbringung durch die zwei C1-C4 Alkylgruppen sind dem Fachmann bekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Inhibitoren der Wiederaufnahme sowohl von Serotonin als auch Norepinephrin und als solche als Pharmazeutika brauchbar. Sie sind besonders geeignet zur Behandlung von Schmerz.
  • Für klinische Zwecke kann Schmerz in zwei Kategorien eingeteilt werden: Akuter Schmerz und persistenter Schmerz. Akuter Schmerz wird durch eine Schadensstimulierung verursacht, die durch eine Verletzung und/oder Erkrankung der Haut, tiefer somatischer Strukturen oder Eingeweide oder anormaler Funktion von Muskeln oder Eingeweiden hervorgerufen wird, die keine tatsächliche Gewebeschädigung bildet. Andererseits kann persistenter Schmerz als Schmerz definiert werden, der über den normalen Verlauf einer akuten Erkrankung oder einer sinnvollen Zeit für eine Verletzung bis zur Heilung bestehen bleibt oder mit einem chronischen pathologischen Prozess assoziiert ist, der kontinuierlichen Schmerz hervorruft oder in Intervallen für Monate oder Jahre immer wieder auftritt. Falls der Schmerz immer noch gegenwärtig ist, wenn eine Heilung erreicht werden sollte, wird dieser als persistenter Schmerz betrachtet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann persistenter Schmerz chronisch nicht-zurückgehend oder wiederauftretend sein. Der Unterschied in der Definition zwischen akutem und persistentem Schmerz ist nicht nur semantisch, sondern hat eine wichtige klinische Relevanz. Beispielsweise bleibt eine einfache Fraktur des Handgelenks gewöhnlich für 1 Woche bis 10 Tage schmerzhaft. Falls der Schmerz nach dem typischen Behandlungsverlauf bestehen bleibt, ist es wahrscheinlich, dass der Patient eine sympathische Reflexdystrophie entwickelt, ein persistentes Schmerzsyndrom, das eine unmittelbar wirksame Therapie erfordert. Eine frühe und wirksame Intervention verhindert potentiell die unnötige Behinderung und das Leiden und vermeidet die potentielle Entwicklung eines Zustands, der gegenüber einer Therapie refraktär bleibt.
  • Akuter und chronischer Schmerz unterscheidet sich in der Ätiologie, den Mechanismen, der Pathophysiologie, der Symptomatologie, der Diagnose, der Therapie und den physiologischen Reaktionen. Im Gegensatz zur vorrübergehenden Art des akuten Schmerzes wird ein persistenter Schmerz durch chronische pathologische Prozesse in somatischen Strukturen oder Eingeweiden, durch eine verlängerte und manchmal permanente Dysfunktion des peripheren oder zentralen Nervensystems oder beidem verursacht. Persistenter Schmerz kann auch manchmal psychologischen Mechanismen und/oder Umweltfaktoren zugeordnet werden.
  • Die derzeitigen Therapien für persistenten Schmerz umfassen Opiate, Barbiturat-ähnliche Arzneimittel, wie Thiopental-Natrium und Operationsverfahren, wie Neurektomie, Rhizotomie, Cordotomie und Cordektomie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von persistentem Schmerz indiziert und die hierin angegebenen Hinweise auf Schmerz sollen sich auf persistenten Schmerz beziehen.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I und den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen liefert die vorliegende Erfindung ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Ferner liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als selektiven Inhibitor der Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Norepinephrin.
  • Die vorliegenden Verbindungen und Salze können zur Behandlung von Störungen indiziert sein, die mit Serotonin- und Norpepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind.
  • Der Ausdruck „Serotonin- und Norepinephrindysfunktion" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf eine Verringerung der Menge an Serotonin- und Norepinephrinneurotransmitter innerhalb des synaptischen Spalts unterhalb der, die als normal oder erwünscht für eine Spezies oder ein Individuum innerhalb der Spezies betrachtet werden würde. Daher bezieht sich der Satz "Störungen, die mit Serotonin- und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind" auf Störungen, die mit einer Verringerung der Menge an Serotonin- und Norepinephrinneurotransmitter innerhalb des synaptischen Spalts unterhalb der Menge assoziiert sind, die als normal oder erwünscht für eine in Frage kommende Säugerspezies oder ein Individuum innerhalb der Spezies betrachtet werden würde. Einige Beispiele für Störungen, die mit verringerten Mengen an Serotonin und Norepinephrin im synaptischen Spalt assoziiert sein dürften, umfassen Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz (einschließlich Stressharninkontinenz und Dranginkontinenz, Verhaltensstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung (einschließlich ADHD), Obesität, Hitzewallungen/Hitzeschübe, Schmerz (einschließlich entzündlicher Schmerz, neuropathische Schmerz, nicht-neuropathischer Schmerz, nicht-entzündlicher Schmerz, persistenter Schmerz, persistenter Schmerz entzündlichen und/oder neuropathischen Ursprungs, Kopfschmerz und Migräne), Essstörungen (einschließlich Bulimie und Anorexia nervosa), entzündliche Darmerkrankungen, funktionelle Darmerkankungen, Dyspepsie, Morbus Crohn, Ileitis, ischämische Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, gastroösophagealer Reflux für funktionelle Darmstörungen, irritables Darmsyndrom, interstitielle Cystitis, Urethralsyndrom, Magenmotilitätsstörungen, Substanzmissbrauch (einschließlich Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Raucherentwöhnung, Symptome, die durch Entzug oder partiellen Entzug des Konsums von Tabak oder Nikotin und Arzneimittelabhängigkeit einschließlich Kokainmissbrauch verursacht werden), Altersdemenz, senile Demenz, Alzheimer, Parkinson, soziale Phobie, zerstörende Verhaltensstörungen, impulsive Kontrollstörungen, Borderlinepersönlichkeitsstörung, chronisches Müdigkeitssyndrom, Panikstörungen, posttraumatische Stressstörung, Schizophrenie, gastrointestinale Störungen, kardiovaskuläre Störungen, Erbrechen, Schlafstörungen, kognitive Störungen, psychotische Störungen, Hirntrauma, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealsyndrom, Sexualstörung (einschließlich vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeit), Autismus, Mutismus und Trichotillomanie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von Schmerz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung von Störungen indiziert, die durch eine Erhöhung der Menge an Serotonin- und Norepinephrinneurotransmitter innerhalb des synaptischen Spalts oberhalb der Menge gelindert werden, die für die in Frage kommende Säugerspezies oder ein Individuum innerhalb der Spezies als normal oder erwünscht betrachtet werden würde.
  • Der Ausdruck „Behandlung" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, sowohl auf die heilende als auch prophylaktische Behandlung von Störungen, die mit einer Norepinephrindysfunktion assoziiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin, die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die mit Serotonin und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus den oben angegebenen und insbesondere ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung, Hitzewallungen/Hitzeschüben und Schmerz und die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, Harninkontinenz, insbesondere stressbedingter Harninkontinenz und vor allem Schmerz. Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von Störungen, die mit Serotonin und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, beispielsweise einer Störung, die aus den oben angegebenen ausgewählt ist und insbesondere ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung, Hitzewallungen/Hitzeschüben und Schmerz, speziell Depression, Harninkontinenz, insbesondere stressbedingte Harninkontinenz und vor allem Schmerz.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze, einschließlich Salze, die mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Bernstein-, Lactobion-, Glycol-, Oxal-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoe- oder organische Sulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluol-p-sulfon-, Bisethansulfonsäure oder Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind andere Salze in der Erfindung enthalten. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
  • Während alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin bei Säugern hemmen dürften, existieren bestimmte Verbindungen, die für eine solche Verwendung bevorzugt sind. Bevorzugte Bedeutungen für A, X, Y, Z, R1 und R2 und jeweils Substituenten hierzu wurden oben erläutert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche organische Chemietechniken verwendet werden.
  • Wenn beispielsweise Z für H steht und X für Phenyl steht sind die chiralen Alkohole im Handel von Aldrich Chemical Company in enantiomerenreiner Form erhältlich und können ohne weitere Reinigung verwendet werden. Zusätzlich können die Chlorpropanole, die im Handel von der Aldrich Chemical Company erhältlich sind, über eine Finkelsteinreaktion mittels Natriumiodid in Aceton unter Rückflussbedingungen zu den entsprechenden Iodpropanolen umgesetzt werden und diese können als Alternative zu den Chlorpropanolen verwendet werden.
  • Figure 00120001
  • Wenn Z für H steht und X für Thienyl steht, können die entsprechenden Thienylpropanole typischerweise folgendermaßen hergestellt werden (W ist wie oben definiert):
    Figure 00120002
  • Das Aussetzen des Thiophens einer klassischen Friedel-Crafts Acylierung mit einem Säurechlorid, wie Chlorpropionylchlorid in etwa gleichen Mengen mit einer starken Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid in einem nicht-protischen Lösemittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan bei Temperaturen, die von –5°C bis zum Rückfluss reichen, kann zum gewünschten Thienylketon führen. Dieses Keton kann leicht zum gewünschten Alkohol entweder razemisch mittels Standardreduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid in einem protischen Lösemittel, wie den Niederalkylalkoholen oder dem Boran-THF Komplex in einem polaren, nicht-protischen Lösemittel, wie Diethylether oder THF reduziert werden. Die chirale Reduktion des Ketons kann mittels eines auf Bor basierenden chiralen Reduktionsmittels ausgeführt werden, wobei ein hoher Enantiomerenüberschuss erhalten werden kann. Weitere Details in Bezug auf dieses Verfahren können in J. Labelled Compd. Rad., 1995, 36 (3), 213 und den Literaturangaben hierin gefunden werden.
  • Wenn Z für H steht und X aus C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl und C4-C8 Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, können die entsprechenden 1-X,3-Aminopropanole über das entsprechende 3-Amino-N-methoxy-N-methylpropanamid, das als Weinrebamid bekannt ist, folgendermaßen hergestellt werden:
    Figure 00130001
  • Wenn ein Weinrebamid des N-Methyl-β-alanins, das am Stickstoff geeignet geschützt ist, beispielsweise als t-Butylcarbamat (Boc) oder als Benzylamin, einem Organometallreagenz, wie einem Alkylgrignard oder Alkyllithium ausgesetzt wird, führt dies zum gewünschten X-substituierten Keton. Das Keton kann leicht zum gewünschten razemischen Alkohol mittels Standardredunktionsmitteln reduziert werden, wie Natriumborhydrid in einem protischen Lösemittel, wie Niederalkylalkoholen.
  • Die Weinrebamide der Erfindung können durch herkömmliche organische Chemietechniken hergestellt werden, wie dies im folgenden beispielhaft dargestellt wird:
    Figure 00130002
  • Wenn ein im Handel erhältliches geeignet N-geschütztes β-Alanin Natriumhydrid, gefolgt von Methyliodid ausgesetzt wird, führt dies zum N-methylierten Derivat, das dann in das Weinrebamid durch Umsetzung mit N-Methyl-O-methylhydroxylamin umgewandelt werden kann. Die Weinrebamide können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines 3-Brompropanoylchlorids mit N-Methyl-O-methylhydroxylamin unter Bildung des Weinrebamids der 3-Brompropansäure, die dann mit einem geeignet substituierten Amin unter Bildung des gewünschten Weinrebamids substituiert werden kann.
  • Eine weiterer bevorzugter Weg zu 1-X,3-Aminopropanolen ist die Zugabe eines geeigneten Organometallreagenzes zu einem geeignet N-geschützten Aminoaldehyd. Daher kann ein geeignet geschütztes Amin durch eine Michaeladditionsreaktion unter Bildung eines 3-Aminoaldehyds zugegeben werden. Das Aminoaldehyd kann (beispielsweise) einem Alkylgrignardreagenz oder einem Alkylithiumreagenz unter Bildung des gewünschten 1-Alkylpropanols unterzogen werden. Die Auswahl von anderen Grignardreagenzien oder Organolithiumreagenzien kann weitere 1-X,3-Aminopropanole bereitstellen.
  • Figure 00140001
  • Wenn Z für H steht und X für Phenyl oder Thienyl steht, können die entsprechenden Ether und Thioether typischerweise wie folgt hergestellt werden (W, X, A und Y sind wie oben definiert).
  • Figure 00140002
  • Die chiralen Hydroxyzwischenprodukte werden Arylierungsreaktionen unterzogen. Es können verschiedene Arylierungsbedingungen verwendet werden, wie die Mitsunobureaktion, worin etwa gleiche Mengen an Heteroarylalkohol und Chlorpropanol oder Iodpropanol bei Temperaturen zwischen 0°C und Rückfluss in einem polaren nicht-protischen Lösemittel, wie THF, mit einem Komplexierungsmittel, wie Diethylazodicarboxylat oder ein anderes Derivat mit einem Phosphinliganden, wie Triphenylphosphin gerührt werden. Alternativ dazu kann 4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium in THF oder Toluol anstelle von Gemischen aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin verwendet werden. Dieser Reaktionstyp ist gut bekannt und weitere Kombinationen der Mitsunobureagenzien können in Organic Preparations and Procedures Int., 1996, 28, 2, 165 und den hierin angegebenen Referenzen gefunden werden. Es wird angemerkt, dass zur Umwandlung des Hydroxy zum Arylsulfid es bevorzugt ist, die Propanolspezies mit Y-SH, Cyanomethyltrimethylphosphoniumiodid (Tetrahedron, 2001, 57, 5451–5454) und Diisopropylamin in Propionitril umzusetzen.
  • Die entsprechenden Ether und Thioether können leicht zu den Aminen durch Erhitzen in einem verschlossenen Gefäß mit dem geeigneten Amin in einem Niederalkylalkohollösemittel bei Temperaturen zwischen 100°C und 150°C zwischen 1 und 6 Stunden umgewandelt werden. Um die Handhabung der entstehenden Amine zu erleichtern, können ihre organischen Säuresalze typischerweise mittels äquimolarer Mengen der Propanolamine mit einer organischen Säure hergestellt werden, wie Oxalsäure und Maleinsäure. Die Reaktanden werden gewöhnlich in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Ethylacetat und das Salz fällt normalerweise mit der Zeit aus und kann durch Filtration oder durch Entfernung des Lösemittels im Vakuum, Rücklösen in gereinigtem Wasser und Gefriertrocknung unter Erhaltung des Salzes isoliert werden.
  • Figure 00140003
  • Wenn Z für H steht und X für C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl oder C4-C8 Cycloalkylalkyl steht, können die entsprechenden Ether und Thioether typischerweise unter den oben beschriebenen Arylierungsbedingungen hergestellt werden. Die Schutzgruppenabspaltung an der Amingruppe liefert die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Es wird die folgende Methodik angewendet, wenn Z für OH steht und X für Phenyl, C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl oder C4-C8 Cycloalkylalkyl steht.
  • Die an der "Antikette" hydroxylierten Propanamine können mittels der im folgenden angegebenen Methodik hergestellt werden. Obwohl X als optional substituiertes Phenyl in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben ist, kann die selbe Methodik für andere Bedeutungen (außer Thienyl) von X angewendet werden.
  • Figure 00150001
  • Die an der "Synkette" hydroxylierten Propanamine können mittels des im folgenden beschriebenen Verfahrens hergestellt werden (Umwandlung von (I) zu (II) ist ferner in Tetrahedron Lett. 1986, 41, 4987 beschrieben). Obwohl X als Phenyl in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt ist, kann dieselbe Methodik für andere Bedeutungen (außer Thienyl) von X angewendet werden.
  • Figure 00160001
  • Alternativ dazu können die an der "Synkette" hydroxylierten Propanamine mittels der im folgenden dargestellten Methode hergestellt werden.
  • Figure 00160002
  • Alternativ dazu können die an der "Syn-" und "Antikette" hydroxylierten Propanamine mittels der im folgenden gezeigten Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Figure 00160003
  • Dieselben chemischen Transformationen können auf jedes Zwischenprodukt angewendet werden, um jedes der vier stereochemisch unterschiedlichen Endprodukte zu erhalten. Beispielsweise:
    Figure 00170001
  • Ausgehend von den anderen drei Zwischenprodukten kann dieselbe Chemie verwendet werden, um die anderen drei Endprodukte zu erhalten, das heißt
    Figure 00170002
  • Die vier Zwischenprodukte können auf zwei unterschiedlichen Wegen synthetisiert werden. Der erste Weg ist im folgenden gezeigt:
    Figure 00170003
  • Die anderen zwei Zwischenprodukte können mittels derselben Chemie erhalten werden, aber ausgehend von der folgenden Verbindung:
    Figure 00170004
  • Der zweite Weg ist im folgenden beschrieben:
    Figure 00170005
  • Die zwei anderen Zwischenprodukte können mittels derselben Chemie erhalten werden, aber ausgehend von der folgenden Verbindung:
    Figure 00180001
  • 4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium wird gemäß J. Org. Chem. 1994, 59, 2289 hergestellt.
  • Es wird die folgende Methodik angewendet, wenn Z für F steht und X für Phenyl, C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl oder C4-C8 Cycloalkylalkyl steht.
  • Die an der "Synkette" fluorierten Propanamine können mittels des im folgenden beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. Obwohl X als optional substituiertes Phenyl in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben ist, kann dieselbe Methodik auch für andere Bedeutungen von X (außer Thienyl) angewendet werden.
  • Figure 00180002
  • Die an der "Antikette" fluorierten Propanamine können mittels des im folgenden beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. Obwohl X als optional substituiertes Phenyl in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt ist, kann dieselbe Methodik auf andere Bedeutungen von X (außer Thienyl) angewendet werden.
  • Figure 00190001
  • Wenn X für Thienyl steht, können die hydroxylierten Propanamine mittels der folgenden Methodik hergestellt werden.
  • Figure 00190002
  • Die Synthese von A ist in der Referenz S. Kobayashi, I. Hachiya, M. Yasuda, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (31), 5569–5572 beschrieben. Das durch diesen Weg erhaltene Stereoisomerengemisch wird zuerst durch achirale Chromatographie unter Bildung eines Gemisches aus chiralen Diastereomeren und dann durch chirale Chromatographie getrennt, um das Gemisch aus chiralen Diastereoisomeren in die einzelnen chiralen Endprodukte zu trennen.
  • Wenn X für Thienyl steht, können die fluorierten Propanamine mittels der im folgenden beschriebenen Methodik hergestellt werden.
  • Figure 00200001
  • Das Ausgangsmaterial wird wie im vorherigen Schema gezeigt, synthetisiert. Das Gemisch aus den durch diesen Weg erhaltenen Stereoisomeren wird zuerst durch achirale Chromatographie unter Bildung eines Gemisches an chiralen Diastereoisomeren und dann durch chirale Chromatographie getrennt, um das Gemisch aus chiralen Diastereoisomeren in die einzelnen chiralen Endprodukte zu trennen.
  • Die Verwendung von Y-SH anstelle von Y-OH in den obigen Methoden, worin Z für OH oder F steht, liefert Verbindungen, worin A für S steht. Es sollte erwähnt werden, dass zur Umwandlung des Hydroxys zum Arylsulfid es bevorzugt ist, die Propanolspezies mit Y-SH, Cyanomethyltrimethylphosphoniumiodid (Tetrahedron, 2001, 57, 5451–5454) und Diisopropylamin in Propionitril umzusetzen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Methyl steht und R2 für H steht, können durch Festphasensynthese durch den im folgenden gezeigten Weg hergestellt werden.
  • Figure 00200002
  • Die Sequenz wird vorzugsweise auf einem makroporösen Polystyrolharz ausgeführt, beispielsweise Agropore®. Daher wird Agro-Pore-Cl mit Methylamin in Methanol in ein sekundäres Amin umgewandelt, das an das Harz gebunden ist. Es wird dann eine Reaktion vom Mannichtyp mit dem an das Harz gebundenen Amin mit wässrigem Formaldehyd, Chlorwasserstoffsäure, einem substituierten Acetophenon und Isopropanol ausgeführt. Das entstehende Aminoketon wird dann mit Natriumborhydrid in Ethanol/Triethylenglycoldimethylether unter Bildung des Aminoalkohols reduziert. Dies wird dann einer Mitsunobureaktion mittels Di-t-Butylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und einem Heteroarylalkohol/Thiol (Y-AH) unter Bildung eines an das Harz gebundenen Heteroarylaminothioethers unterzogen. Die Entfernung des Aminoethers vom Harz wird mit 1-Chlorethylchlorformiat und Hunigsbase in THF bewirkt. Schließlich wird die Auftrennung der Enantiomere mittels chiraler Chromatographie erreicht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren für ihre Synthese.
  • Im folgenden Abschnitt wird die Synthese von Vorläufern und herkömmlichen Zwischenprodukten für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • (S)-(–)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung aus (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (5 g, 29,3 mmol) in Aceton (50 ml) wird Natriumiodid (4,83 g, 32,2 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 3:1] unter Bildung der Iodverbindung (7,44 g, 97 %) gereinigt.
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,36 (5H, m, Ar), 4,83 (1H, m, O-CH), 3,34-3,15 (2H, m, CH2), 2,28-2,15 (2H, m, CH2).
  • (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol
    Figure 00210002
  • Zu einer Lösung aus (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (5 g, 29,3 mmol) in Aceton (50 ml) wird Natriumiodid (4,83 g, 32,2 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 3:1] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (7,51 g, 98 %) gereinigt.
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,36 (5H, m, Ar), 4,83 (1H, m, O-CH), 3,34-3,15 (2H, m, CH2), 2,28-2,15 (2H, m, CH2).
  • a) 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon (1R)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol
    Figure 00220001
  • Chlorpropionylchlorid (12 ml, 130 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wird tropfenweise bei –5°C zu einer gerührten Suspension aus Aluminiumchlorid (18,8 g, 141 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die entstehende Suspension kann bei –5°C für 10 min rühren, ehe eine Lösung aus Thiophen (10 g, 118 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) tropfenweise zugegeben wird.
  • Die entstehende orange Lösung wird bei –5°C für 1 h gerührt, ehe sie vorsichtig auf zerkleinertes Eis (200 g) getropft wird. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird dann durch ein Kissen aus Celite/Kohle unter Entfernung jeglicher Farbe gegeben. Die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (20 g, 100 %).
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,75 (1H, d, Ar), 7,68 (1H, d, Ar), 7,15 (1H, m, Ar), 3,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 3,38 (2H, t, J = 7 Hz, CH2).
  • b) (1R)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol
    Figure 00220002
  • Borandimethylsulfidkomplex (2,75 ml, 28,6 mmol) wird bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung aus (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (2,87 ml, 1 M) in trockenem THF (50 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, ehe eine Lösung aus 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon (2,5 g, 14,3 mmol) in trockenem THF (100 ml) tropfenweise über 1 h zugegeben wird. Nach der vollständigen Zugabe wird die entstehende Lösung bei Raumtemperatur für eine weitere Stun de gerührt, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird in Ether (200 ml) aufgenommen und mit NH4Cl (gesättigt, 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [7:3] unter Bildung eines farblosen Öls (2,1 g, 84 %) gereinigt. Eine optische Reinigung durch Kapillarelektrophorese wird mit 83 % ee bestimmt.
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,25 (1 H, d, Ar), 7,08-6,9 (2H, m, Ar), 5,28-5,20 (1H, m, CHO), 3,80-3,52 (2H, m, CH2), 2,35-2,12 (2H, m, CH2).
  • 3-[Benzyl(methyl)amino]-1-phenyl-1-propanol
    Figure 00220003
  • Eine Lösung aus 3-Chlor-1-phenylpropan-1-ol (2 g, 11,7 mmol), N-Methylbenzylamin (2,12 g, 17,5 mmol), Kaliumiodid (2,6 g, 22 mmol) und Kaliumcarbonat (3,2 g, 23,4 mmol) in Dimethylformamid (120 ml) wird bei 90°C in einem Reaktionsgefäß für 16 h gerührt. Danach kann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule unter Elution mit Methanol gefolgt von einer Ammoniak:Methanollösung (7 N) gereinigt. Die organischen Bestandteile werden dann eingedampft und die Verbindung wird direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. (M+H + 1 [256]).
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,2-7,4 (10H, m, Ar), 4,9 (1 H, t, CH-OH), 3,55 (1 H, d, CH2-Ph), 3,45 (1H, d, CH2-Ph), 2,8-3 (1 H, m, CH2), 2,55-2,65 (1 H, m, CH2), 2,25 (3H, s, CH3), 1,8-1,9 (2H, m, CH2), 1,6 (1 H, brs, OH).
  • 3-(Benzylmethylamino)-N-methoxy-N-methylpropionamid
    Figure 00230001
  • Kaliumcarbonat (63,50 g, 459 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus N-Benzylmethylamin (14,8 ml, 115 mmol), 3-Brom-N-methoxy-N-methylpropionamid (22,47 g, 115 mmol, hergestellt gemäß P. A. Jacobi, C. A. Blum, R. W. DeSimone, U. E. S. Udodong, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5384–5392) und wasserfreiem Acetonitril (460 ml) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss unter Stickstoff für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite® filtriert. Celite® wird mit Ethylacetat gewaschen und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0,5 % konzentriertem Ammoniumhydroxid/5 % Ethanol/Chloroform unter Bildung von 22,31 g (82 %) an 3-(Benzylmethylamino)-N-methoxy-N-methylpropionamid gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 237,1 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,31-7,21 (m, 5 H), 3,65 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,80-2,76 (m, 2 H), 2,67-2,63 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-on
    Figure 00230002
  • Butyllithium (12,3 ml (1,6 M Lösung in Hexan), 19,6 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 3-(Benzylmethylamino)-N-methoxy-N-methylpropionamid und wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) bei –40°C unter N2 gegeben. Es wird für 1 h bei –40°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid (25 ml) gestoppt, die Reaktion kann Raumtemperatur erreichen und gesättigtes Natriumbicarbonat wird zugegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird abfiltriert und unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Die Verbindung wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 2 % Ethanol/0,2 % Ammoniumhydroxid/Chloroform unter Bildung von 2,41 g (81 %) an 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-on gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 234 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,31-7,24 (m, 5 H), 3,5 (s, 2 H), 2,74-2,7 (m, 2 H), 2,64-2,60 (m, 2 H), 2,41 (t, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,59-1,51 (m, 2 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 0,91 (t, 3 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-on
    Figure 00240001
  • sMittels eines Verfahrens, das zu dem für 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-on ähnlich ist, ergibt Propylmagnesiumchlorid (2 M Lösung in Diethylether) die Titelverbindung. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 220 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,35-7,24 (m, 5 H), 3,51 (s, 2 H), 2,74-2,69 (m, 2 H), 2,66-2,61 (m, 2 H), 2,39 (t, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,67-1,57 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H).
  • 4-Cyclohexyl-3-oxo-butyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00240002
  • Brommethylcyclohexan (16,96 ml, 0,121 mol) wird tropfenweise zu einer gerührten warmen Lösung aus Magnesium (Granula 3,02 g, 0,124 mol), einem Iodkristall und Tetrahydrofuran (130 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Das Grignard Reagenz (30 ml) wird zu einem gerührten Gemisch aus [2-(Methoxymethylcarbamoyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester (3,0 g, 12,0 mmol, hergestellt gemäß P. Blaney, R. Grigg, Z. Rankovic, M. Thornton-Pett, J. Xu, Tetrahedron 2002, 1719–1737) und Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben und bei 0°C unter N2 gehalten. Das Gemisch wird für eine Stunde bei 0°C und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt mehr Grignardreagenz (40 ml) zu und rührt für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die Wasserphase wird mit Diethylether (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:9) unter Bildung von 1,0 g der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 3,46-3,40 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,68-2,60 (m, 2 H), 2,29 (d, 2 H), 1,87-1,60 (m, 6 H), 1,46 (s, 9 H), 1,33-1,07 (m, 3 H), 0,99-0,86 (m, 2 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-ol
    Figure 00240003
  • Natriumborhydrid (1,29 g, 34,1 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-on (2,41 g, 10 mmol) und Methanol (45 ml) bei 0°C unter N2 gegeben. Die Reaktion wird für 1 h bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser bei 0°C gestoppt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird abfiltriert und unter Bildung der rohen Verbindung konzentriert. Die Verbindung wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 5 % Ethanol/0,5 % Ammoniumhydroxid/Chloroform unter Bildung von 2,22 g (91 %) an 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-ol gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 236 (M + 1)
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,23 (m, 5 H), 3,76-3,72 (m, 1 H), 3,53 (dd, 2 H), 2,80-2,73 (m, 1 H), 2,59-2,53 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,57-1,29 (m, 7 H), 0,91 (t, 3 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)hexan-3-ol
    Figure 00250001
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem von 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-ol, ergibt 1-(Benzylmethylamino)hexan-3-on die Titelverbindung. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 222 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,24 (m, 5 H), 3,79-3,73 (m, 1 H), 3,55 (dd, 2 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,59-2,55 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,56-1,31 (m, 5 H), 0,93 (t, 3 H).
  • (4-Cyclohexyl-3-hydroxybutyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00250002
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem von 1-(Benzylmethylamino)heptan-3-ol, ergibt (4-Cyclohexyl-3-oxo-butyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ 3,90-3,80 (m, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 2,88-2,96 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 1,80-1,60 (m, 6 H), 1,56-1,32 (m, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,31-1,08 (m, 4 H), 0,98-0,77 (m, 2 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)-5-methylhexan-3-ol
    Figure 00250003
  • N-Benzylmethylamin (1,50 ml, 11,6 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,0175 ml, 0,117 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff auf –15°C gekühlt. Acrolein (0,78 ml, 11,7 mmol) wird langsam zugegeben und für 30 Minuten bei –15°C gerührt. Die Reaktion wird auf –78°C gekühlt. Isobutylmagnesiumchlorid (11,0 ml, 2,0 M Lösung in Diethylether, 22,0 mmol) zugegeben und für 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser bei –78°C gestoppt und dann wird die Reaktion in 100 ml an 1 N Natriumhydroxid/gesättigtes Natriumbicarbonat (1:1) gegeben. Es wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und das Ethylacetat wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Das rohe Produkt durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0,3 % konzentriertem Ammoniumhydroxid (3 % Ethanol/Chloroform unter Bildung von 1,0010 g (37 %) an 1-(Benzylmethylamino)-5-methylhexan-3-ol gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 236,2 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,23 (m, 5 H), 6,08 (br s, 1 H), 3,86-3,80 (m, 1 H), 3,62 (d, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 2,79-2,73 (m, 1 H), 2,58-2,53 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,83-1,40 (m, 4 H), 1,16-1,09 (m, 1 H), 0,91-0,89 (m, 6 H).
  • 1-(Benzylmethylamino)-4-methylpentan-3-ol
    Figure 00260001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu 1-(Benzylmethylamino)-5-methylhexan-3-ol ähnlich ist, ergibt Isopropylmagnesiumchlorid die Titelverbindung: Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 222,1 (M + 1).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,23 (m, 5 H), 6,21 (br s, 1 H), 3,63 (d, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,42 (d, 1 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,59-2,54 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,72-1,47 (m, 3 H), 0,95 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H).
  • Isochinolin-4-ol
    Figure 00260002
  • Die Titelverbindung wird wie in Tetrahedron, 1963, 19, 827–832 beschrieben, hergestellt.
  • a) 6-Methoxyisochinolin Isochinolin-6-ol
    Figure 00260003
  • Die Titelverbindung wird wie in Synth. Commun., 1999, 29, 1617–1625 beschrieben, hergestellt.
  • b) Isochinolin-6-ol
    Figure 00270001
  • Das Gemisch aus 6-Methoxyisochinolin (2,1 g, 13,2 mmol) und Pyridinhydrochlorid (30 g) wird in einem verschlossenen dickwandigen Röhrchen mit Schraubverschluss bei 160°C über Nacht erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxid werden zugegeben um den pH des Gemisches auf 10–11 einzustellen, dann wird mit Ethylacetat (4 Mal) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (4 Mal) gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–3 % an 2 N NH3/MeOH in Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (520 mg, 27 %): δH (DMSO-d6, 400 MHz): 7,09 (s, 1 H), 7,19 (dd, 1 H, J = 9, 2 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,29 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,05 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
  • [1,7]Naphthyridin-5-ol
    Figure 00270002
  • Die Titelverbindung wird wie in Liebigs Annalen Der Chemie, 1979, 443–445 beschrieben, hergestellt.
  • 5-Hydroxyisochinolin
    Figure 00270003
  • Die Titelverbindung ist kommerziell erhältlich und wird von der Aldrich Chemical Company bezogen.
  • 5-Chinolinol
    Figure 00270004
  • Die Titelverbindung ist kommerziell erhältlich und wird von der Aldrich Chemical Company bezogen.
  • a) 4-Methoxybenzo[d]isothiazol Benzo[d]isothiazol-4-ol
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-6-methoxybenzaldehyd (2,0 g, 13,0 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 ml) in einem verschlossenen Röhrchen werden Schwefel (416 mg, 13,0 mmol) und wässriges Ammoniumhydroxid (10 ml) gegeben. Die Lösung wird für 18 h auf 160°C erhitzt und dann auf RT gekühlt. Die Reaktion wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit EtOAc:Hexan [0:100 bis 4:6] unter Bildung der Titelverbindung als Öl (1,51 g, 70 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 165,9 (m + 1).
  • b) Benzo[d]isothiazol-4-ol
    Figure 00280002
  • Zu einem verschlossenen Röhrchen werden 4-Methoxybenzo[d]isothiazol (760 mg, 4,60 mmol) und Pyridinhydrochlorid (5,5 g, 48 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 18 h auf 150°C erhitzt und dann auf RT gekühlt. Das Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit EtOAc:Hexan [0:100 bis 3:7] unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (223 mg, 32 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 151,9 (m + 1).
  • a) 7-Brom-4-methoxybenzo[d]isothiazol 7-Methylbenzo[d]isothiazol-4-ol
    Figure 00280003
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxybenzo[d]isothiazol (hergestellt wie oben beschrieben) (1,0 g, 6,05 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) bei 0°C wird Brom (310 μl, 6,05 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) gegeben. Die Reaktion kann bei 0°C für 3 h rühren und wird dann auf RT erwärmt. Gesättigtes wäss riges NaHCO3 und Dichlormethan werden zugegeben und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 × 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit EtOAc:Hexan [0:100 bis 1:20] unter Bildung der Titelverbindung (980 mg, 66 %) gereinigt. δH (300 MHz, CDCl3): 9,09 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (3 H, s).
  • b) 7-Methylbenzo[d]isothiazol-4-ol
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung aus 7-Brom-4-methoxybenzo[d]isothiazol (460 mg, 1,88 mmol), K2CO3 (780 mg, 5,64 mmol) und Pd(PPh3)4 (217 mg, 0,188 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wird Trimethylboroxin (290 μl, 2,07 mmol) gegeben und die Lösung wird für 18 h auf 110°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit EtOAc:Hexan [0:100 bis 1:10] unter Bildung von 4-Methoxy-7-methyl-benzo[d]isothiazol (88 mg, 26 %) gereinigt. Mittels eines Verfahrens das zu dem für die Herstellung von Benzo[d]isothiazol-4-ol (oben) beschriebenen ähnlich ist und mittels 4-Methoxy-7-methyl-benzo[d]isothiazol (88 mg, 0,491 mmol) und Pyridinhydrochlorid (567 mg, 5 mol) wird die Titelverbindung (30 mg, 37 %) erhalten. δH (300 MHz, CDCl3): 8,99 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 2,45 (3 H, s).
  • a) 2-Fluor-3-N-dimethoxy-N-methylbenzamid Benzo[d]isothiazol-7-ol
    Figure 00290002
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-3-methoxybenzoesäure (5,0 g, 29,4 mmol) und PyBOP (13,7 g, 29,4 mmol) in 7:1 CH2Cl2:THF wird Triethylamin (4,10 ml, 29,4 mmol) über einen Zeitraum von 10 min gegeben. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (2,87 g, 29,4 ml) wird dann zugegeben und die Reaktion kann bei RT für 3 h rühren. Die Reaktion wird dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird wieder getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (2,30 g, 37 %) konzentriert.
  • 2-Fluor-3-methoxybenzaldehyd
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-3-N-dimethoxy-N-methylbenzamid (2,30 g, 10,8 mmol) in TNF (20 ml) bei –78°C wird 1 M DIBAL-H in Toluol (12 ml, 12 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 3 h gerührt und dann wird das verbleibende 1 M DIBAL-H in Toluol (4,2 ml, 4,2 mmol) zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion kann bei –78°C für 30 min rühren und wird dann auf RT erwärmt. Die Reaktion wird langsam mit gesättigtem wässrigem NH4Cl gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit EtOAc:Hexan [0:100 bis 1:1] unter Bildung der Titelverbindung (1,41 g, 85 %) gereinigt. δH (300 MHz, CDCl3): 10,38 (1 H, s), 7,43-7,40 (1 H, m), 7,24-7,15 (2 H, m), 3,95 (3 H, s).
  • c) 7-Methoxybenzol[d]isothiazol
    Figure 00300002
  • Mittels eines Verfahrens das zu 4-Methoxybenzo[d]isothiazol ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Fluor-3-methoxybenzaldehyd (410 mg, 2,66 mmol), Schwefel (85 mg, 2,66 mmol), NH4OH (5 ml) und 2-Methoxyethanol (5 ml) wird die Titelverbindung (60 mg, 14 %) erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 165,8 (m + 1).
  • d) Benzo[d]isothiazol-7-ol
    Figure 00300003
  • Ein Verfahren, das zu dem für die Herstellung von Benzo[d]isothiazol-4-ol verwendeten ähnlich ist und unter Verwendung von 7-Methoxybenzo[d]isothiazol (60 mg, 0,363 mmol) und Pyridinhydrochlorid (500 mg, 4,33 mmol) wird die Titelverbindung (26 mg, 47 %) erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 151,9 (m + 1).
  • a) 4-Methoxybenzothiazol 4-Hydroxybenzothiazol
    Figure 00310001
  • 2-Amino-4-methoxybenzothiazol (1,00 g, 5,54 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus Polyphosphorsäure (85 %, 40 ml) bei 60°C gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 60°C gerührt, bis das gesamte Benzothiazol gelöst ist. Die entstehende Lösung wird dann auf –10°C gekühlt und eine Lösung aus Natriumnitrit (2,3 g, 33,3 mmol) in Wasser (5 ml) wird so zugegeben, dass die innere Temperatur unter –4°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die entstehende Lösung zu einer Lösung aus Hypophosphorsäure (50 %, 15 ml) bei 0°C gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhört wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit NaHCO3 (gesättigt) basisch gemacht. Die wässrige Lösung wird mit CHCl3 (3 × 200 ml) mit den vereinigten organischen Extrakten extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der entstehende Feststoff wird aus EtOH:H2O unter Bildung eines orangen Feststoffs (300 mg) umkristallisiert.
  • Die Flüssigkeit wird konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:EtOAc [4:1] bis Hexan:EtOAc [1:1] unter Bildung von weiteren 210 mg des Produkts gereinigt. Rf = 0,38 in Hexan:Ether [1:1] δH (300 MHz, CDCl3) 8,91 (1 H, s, CH), 7,53 (1 H, d, Ar), 7,39 (1 H, t, Ar), 6,93 (1 H, d, Ar), 4,07 (3 H, s, OCH3).
  • b) 4-Hydroxybenzothiazol
    Figure 00310002
  • Bortribromid (3,09 ml, 1 M Lösung in DCM, 3,09 mmol) wird tropfenweise bei 0°C zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxybenzothiazol (510 mg, 3,09 mmol) in trockenem DCM (30 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird auf 40°C erwärmt und kann über Nacht rühren. Die entstehende Lösung wird im Vakuum konzentriert und mit Wasser und HCl (2 N) verdünnt. Die wässrige Phase wird auf pH ~7 mit NaHCO3 neutralisiert und die Lösung wird mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:EtOAc [4:1] bis Hexan EtOAc [7:3] unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (730 mg, 80 %) gereinigt. δH (300 MHz, CDCl3) 7,59 (1 H, s, CH), 7,46 (1 H, dd, Ar), 7,36 (1 H, t, Ar), 7,02 (1 H, dd, Ar).
  • Thieno[3,2-c]pyridin-7-ol
    Figure 00320001
  • Die Titelverbindung wird wie in Patent GB 2010249A beschrieben, hergestellt.
  • Thieno[3,2-c]pyridin-4-ol
    Figure 00320002
  • Die Titelverbindung wird wie in Patent GB 2010249A beschrieben, hergestellt.
  • a) 5-(2-Fluor-5-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on 4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-ol
    Figure 00320003
  • Zu einer Suspension aus 2-Fluor-5-methoxybenzaldehyd (5,00 g, 32,46 mmol) und Rhodamin (4,31 g, 32,46 mmol) in trockenem Toluol (1000 ml) werden Ammoniumacetat (50 mg) und Essigsäure (2 ml) gegeben. Die entstehende Suspension kann bei 120°C für 12 h unter der Dean-Stark Apparatur rühren, ehe sie abkühlt und filtriert wird. Der entstehende Feststoff wird mit Hexan gewaschen und kann im Vakuum unter Bildung eines orangen kristallinen Feststoffs (8,00 g, 91 %) trocknen.
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,50 (1 H, s, CH=C), 7,31 (1 H, t, Ar), 7,20-7,11 (1 H, m, Ar), 6,95-6,89 (1 H, m, Ar), 3,80 (3H, s, OCH3).
  • b) (2Z)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure
    Figure 00320004
  • 5-(2-Fluor-5-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (8,00 g, 9,7 mmol) wird in einer Portion zu 25 % G/V Natriumhydroxidlösung (40 ml) gegeben. Diese wird am Rückfluss für 1 h erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird auf Wasser (50 ml) gegossen. Dies wird mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen und die wässrige Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) unter Bildung einer weißen Suspension auf pH 2 angesäuert. Das Produkt wird mit Ether (2 × 60 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs (6,71 g, 100 %) entfernt.
    δH (300 MHz, CD3OD) 7,85 (1 H, s, Ar), 7,46-7,35 (1 H, m, Ar), 7,11 (1 H, t, Ar), 7,01-6,75 (2H, m, CH=, und SH), 3,80 (3H, s, OCH3).
  • c) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure
    Figure 00330001
  • (2Z)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure (1,00 g, 4,38 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung aus Iod (1,66 g, 6,56 mmol) in Dimethoxyethan (10 ml) gegeben. Diese wird in der Microwelle mit 300 W bei 160°C für 10 min erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird auf gesättigtes Natriummetabisulfit (200 ml) und Ether (400 ml) gegossen. Die Etherphase wird abgetrennt und das Produkt wird mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 2 × 100 ml) extrahiert. Diese wird dann mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 250 ml) auf pH 2 angesäuert und das Produkt wird mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs (580 mg, 30 %) konzentriert.
    δH (300 MHz, CD3OD), 8,00 (1 H, s, Ar), 7,30-7,19 (1 H, m, Ar), 7,10-7,00 (1 H, m, Ar), 3,95 (3H, s, OCH3).
  • d) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen
    Figure 00330002
  • 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (2,00 g, 8,84 mmol) wird in einer Portion zu DBU (8 ml) und Dimethylacetamid (10 ml) gegeben. Dies wird in einer Mikrowelle mit 300 W bei 200°C für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und wird in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Hexan (2 × 100 ml) extrahiert, mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution von Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [94:4] unter Bildung eines Öls (1,12 g, 70 %) gereinigt.
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,4 (2H, s, Ar), 6,9 (1 H, t, Ar), 6,60 (1 H, dd, Ar), 3,91 (3H, s, OCH3).
  • e) 4-Fluor-7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen
    Figure 00330003
  • Zu einer Lösung aus 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen (1,55 g, 8,5 mmol, 1 Äquivalent) in Trifluoressigsäure (40 ml) wird Triethylsilan (3,40 ml, 21,25 mmol, 2,5 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird für 48 Stunden auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 40–60% Chloroform in Heptan unter Bildung von 1,24 g, 80 % gewonnenes Ausgangsmaterial und 199 mg, 13 Ausbeute der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt. δH (300 MHz, CDCl3) 3,78-6,58 (2 H, m, ArH), 3,82 (3 H, s, CH3) und 3,44-3,30 (4 H, m, SCH2CH2).
  • f) 4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-ol
    Figure 00340001
  • Eine BBr3 Demethylierung von 4-Fluor-7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen die zu der für 4 Hydroxybenzothiazol beschriebenen ähnlich ist, ergibt die Titelverbindung als braunen Feststoff (251 mg). δH (300 MHz, CDCl3) 6,57-6,48 (2 H, m, ArH), 4,67 (1 H, br s, OH) und 3,43-3,23 (4 H, m, SCH2CH2).
  • 4-[(3R)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00340002
  • 4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (547 mg, 1,4 mmol, 1,2 Äquivalente, hergestellt wie in J. Org. Chem. 1994, 59, 2289 beschrieben) wird zu einer gerührten Lösung aus (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (306 mg, 1,17 mmol, 1 Äquivalent) und Isochinolin-4-ol (206 mg, 1,43 mmol, 1,2 Äquivalente hergestellt wie in Tetrahedron, 1963, 19, 827–832) beschrieben in trockenem Toluol (11 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Ethylacetat, Wasser und Kochsalzlösung werden zugegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 Mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2 Mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–50% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als blasses gelbes Öl (163 mg, 47 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,32-2,42 (m, 1 H), 2,66-2,71 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 5,67 (dd, 1 H, J = 9, 5 Hz), 7,25-7,37 (m, 3 H), 7,40-7,46 (m, 2 H), 7,62 (ddd, 1 H, J = 7, 7, 2 Hz), 7,73 (ddd, 1 H, J = 7, 7, 1 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,93 (s, 1 H), 8,33 (dd, 1 H, J = 8, 1 Hz), 8,83 (s, 1 H).
  • Ähnlich hergestellt werden: 6-[(3R)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00350001
    wird als blassgelbes Öl erhalten. δH (CDCl3, 400 MHz): 2,25-2,35 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 5,58 (dd, 1 H, J = 9, 5 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,23-7,47 (m, 7 H), 7,84 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,36 (br s, 1 H), 9,01 (br s, 1 H). 5-[(3R)-3-Chlor-1-phenyl-propoxy]-[1,7]naphthyridin
    Figure 00350002
    ergibt mittels [1,7]Naphthyridin-5-ol (hergestellt wie in Liebigs Annalen Der Chemie, 1979, 443-445 beschrieben) die Titelverbindung als gummiartiges gelbes Öl (349 mg, 74 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,32-2,43 (m, 1 H), 2,60-2,71 (m, 1 H), 3,60-3,67 (m, 1 H), 3,78-3,87 (m, 1 H), 5,67 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 7,25-7,45 (m, 5 H), 7,63 (dd, 1 H, J = 9, 5 Hz), 8,02 (br s, 1 H), 8,65 (dd, 1 H, J = 9, 1 Hz), 9,02 (dd, 1 H, J = 5, 1 Hz), 9,09 (br s, 1 H). 5-[(3R)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00350003
    ergibt mittels 5-Hydroxyisochinolin (kommerziell erhältlich von der Aldrich Chemical Company) die Titelverbindung als gelbes Öl (550 mg, 74 %): δH (CDCl3, 400 MHz): 2,31-2,42 (m, 1 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 5,63 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,26-7,44 (m, 6 H), 7,51 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1 H, J = 6 Hz), 8,57 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,21 (br d, 1 H). 5-[(3R)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]chinolin
    Figure 00360001
    ergibt mittels 5-Chinolinol (kommerziell erhältlich von der Aldrich Chemical Company) die Titelverbindung als farblosen Schaum (93 mg, 40 %): δH (CDCl3, 400 MHz): 2,24-2,34 (m, 1 H), 2,52-2,62 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 3,74-3,82 (m, 1 H), 5,54 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,18-7,40 (m, 7 H), 7,56 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,63 (ddd, 1 H, J = 8, 1, 1 Hz), 8,84 (dd, 1 H, J = 5, 2 Hz). (1R)-4-Fluor-7-(3-iod-1-phenylpropoxy)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen
    Figure 00360002
    ergibt mittels (S)-1-Iod-3-phenyl-3-propanol mit 4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-ol 243 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. δH (300 MHz, CDCl3): 7,32-7,12 (5 H, m, 3-ArH), 6,46-6,27 (3 H, m, ArH), 5,15-5,06 (1 H, m, CHO), 3,43-3,11 (6 H, m, CH2CH2HI und SCH2CH2), 2,50-2,31 (1 H, m, CHHCH2I) und 2,27-2,09 (1 H, m, CHHCH2I). 4-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiazol
    Figure 00360003
    wird als farbloses Öl (200 mg, 100 %) erhalten. Rf = 0,40 in Hexan:Ether [1:1]: δH (300 MHz, CDCl3) 8,95 (1 H, s, Ar), 7,49-6,81 (8 H, m, Ar), 5,73-5,68 (1 H, m, CHO), 3,94-3,91 (1 H, m, CH), 3,72-3,67 (1 H, m, CH), 2,73-2,71 (1 H, m, CHH), 2,40-2,30 (1 H, m, CHH).
  • (3R)-3-(1,3-Benzothiazol-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-N-(phenylmethyl)propan-1-amin
    Figure 00370001
  • N-Methylbenzylamin (100 μl, 0,79 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus 4-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiazol (200 mg, 0,658 mmol) und K2CO3 (450 mg, 3,29 mmol) und Kaliumiodid (110 mg, 0,658 mmol) in MeCN (20 ml) gegeben. Die entstehende Suspension wird bei 60°C für 48 Stunden gerührt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit Wasser (ca 50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit DCM:MeOH [97,5:2,5] bis DCM:MeOH [9:1] unter Bildung der Titelverbindung als hellbraunes Öl (180 mg, 70 %) gereinigt. Rf = 0,40 in DCM:MeOH [9:1].δH (300 MHz, CDCl3) 8,90 (1 H, s, Ar), 7,45-6,77 (13 H, m, Ar), 5,64-5,59 (1 H, m, CHO), 3,46 (2 H, dd, CH2), 2,78-2,68 (1 H, m, CH), 2,53-2,44 (2 H, m, CH2), 2,21 (3 H, s, CH3), 2,14-2,11 (1 H, m, CH).
  • 7-[(1R)-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00370002
  • (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (1 g, 5,8 mmol) und Thieno[3,2-b]pyridin-7-ol (1,15 g, 7,6 mmol, kommerziell von Aldrich Chemical Company erhältlich) in trockenem THF (6 ml) werden unter einer inerten Atmosphäre aus Stickstoff gerührt. PPh3 (1,99 g, 7,6 mmol) gefolgt von DEAD (1 ml, 7,6 mmol) werden zugegeben und die entstehende Lösung kann für weitere 72 h rühren, während sie bei 40°C erhitzt wird, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 1:3] unter Bildung der Titelverbindung (1,38 g, 78 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 304,05 (m + 1).
  • Ähnlich hergestellt wird:
  • 7-[(1S)-(3-Chlor-1-phenylpropoxy]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00370003
  • Mittels (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol, Thieno[3,2-b]pyridin-7-ol (kommerziell erhältlich von der Aldrich Chemical Company), PBu3 und ADPP wird die Titelverbindung (0,71 g, 54 %) erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 304,06 (m + 1).
  • 7-[(1R)-(3-Iod-1-phenylpropoxy]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung aus 7-[(1R)-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)]thieno[3,2-b]pyridin (703 mg, 2,3 mmol) in 15 ml Aceton wird NaI (3,5 g, 23 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann bei 55°C für 18 h rühren, ehe das Aceton im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird in CH2Cl2 und Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird weiter zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 1:1] unter Bildung der Titelverbindung (0,79 g, 87 %) gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z:395,98 (m + 1).
  • Ähnlich hergestellt wird
  • 7-[(1S)-(3-Iod-1-phenylpropoxy)]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00380002
  • Mittels 7-[(1S)-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)]thieno[3,2-b]pyridin wird die Titelverbindung (0,22 g, 71 %) erhalten. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 395,99 (m + 1).
  • 4-[(3S)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00380003
  • 4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (790 mg, 2,0 mmol, 1,3 Äquivalente) wird zu einer gerührten Lösung aus (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (404 mg, 1,54 mmol, 1 Äquivalent) und Isochinolin-4-ol (293 mg, 2,0 mmol, 1,3 Äquivalente, hergestellt wie in Tetrahedron, 1963, 19, 827–832 beschrieben) in trockenem Toluol (15 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Ethylacetat, Wasser und Kochsalzlösung werden zugegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–20 % Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als blassgelbes Öl (229 mg, 50 %). δH (CDCl3, 400 MHz), 2,32-2,42 (m, 1 H), 2,66-2,71 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 5,67 (dd, 1 H, J = 9, 5 Hz), 7,25-7,37 (m, 3 H), 7,40-7,46 (m, 2 H), 7,62 (ddd, 1 H, J = 7, 7, 2 Hz), 7,73 (ddd, 1 H, J = 7, 7, 1 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,93 (s, 1 H), 8,33 (dd, 1 H, J = 8, 1 Hz), 8,83 (s, 1 H).
  • Ähnlich hergestellt werden 6-[(3S)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00390001
    als blassgelbes Öl: δH (CDCl3, 400 MHz): 2,25-2,35 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 5,58 (dd, 1 H, J = 9, 5 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,23-7,47 (m, 7 H), 7,84 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,36 (br s, 1 H), 9,01 (br s, 1 H). 5-[(3S)-3-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin
    Figure 00390002
    als farbloses Öl (320 mg, 56 %): δH (CDCl3, 400 MHz): 2,31-2,42 (m, 1 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H), 5,63 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,26-7,44 (m, 6 H), 7,51 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1 H, J = 6 Hz), 8,57 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,21 (br d, 1 H). (1S)-4-Fluor-7-(3-iod-1-phenylpropoxy)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen
    Figure 00400001
    wird mittels (R)-1-Iod-3-phenyl-3-propanol mit 4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-ol unter Bildung von 242 mg der Titelverbindung als farbloser Feststoff hergestellt δH (300 MHz, CDCl3): 7,32-7,12 (5 H, m, 3-ArH), 6,46-6,27 (3 H, m, ArH), 5,15-5,06 (1 H, m, CHO), 3,43-3,11 (6 H, m, CH2CH2HI und SCH2CH2), 2,50-2,31 (1 H, m, CHHCH2I) und 2,27-2,09 (1 H, m, CHHCH2I).
  • 5-[(3S)-3-Iod-1-phenylpropoxy]chinolin
    Figure 00400002
  • ADDP (434 mg, 1,72 mmol, 1,5 Äquivalente) wird zu einer gerührten Lösung aus (R)-(+)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol (404 mg, 1,54 mmol, 1 Äquivalent), Tri-n-butylphosphin (428 μl, 1,72 mmol, 1,5 Äquivalente) und 5-Hydroxyisochinolin (249 mg, 1,72 mmol, 1,5 Äquivalente, kommerziell erhältlich von der Aldrich Chemical Company) in trockenem Toluol (17 ml) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktiongemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der so erhaltene rohe Rückstand wird mittels Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (298 mg, 67 %) gereinigt.
    δH (CDCl3, 400 MHz): 2,40-2,50 (m, 1 H), 2,62-2,72 (m, 1 H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 3,38-3,48 (m, 1 H), 5,50 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,23-7,49 (m, 7 H), 7,66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,92 (dd, 1 H, J = 4, 2 Hz).
  • Im folgenden Abschnitt werden die Synthesen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • [(3R)-3-(Isochinolin-4-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Referenzbeispiel 1
    Figure 00410001
  • Methylamin (3 ml, 40 Gewichtsprozent in Wasser) wird zu einer Lösung aus 4-[(3R)-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin (163 mg, 0,546 mmol) in 1,4-Dioxan (7 ml) in ein dickwandiges Schraubverschlussröhrchen gegeben, das Röhrchen wird verschlossen und über Nacht bei 110°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Nach einer Reinigung durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–5 % an 2 N NH3/MeOH in Dichlormethan erfolgt eine HCl Salzbildung durch Lösen in Methanol (5 ml), Zugabe von festem Ammoniumchlorid (23,4 mg, 0,437 mmol) und Ultrabeschallung für 15–20 Minuten. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst, bei –78°C gefroren und unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Feststoff (143 mg, 80 %) gefriergetrocknet.
    δH (CDCl3, 400 MHz): 2,50-2,62 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,70-2,81 (m, 1 H), 3,17-3,27 (m, 2 H), 5,75 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 7,19-7,30 (m, 3 H), 7,41 (d, 2 H, J = 6 Hz), 7,59 (dd, 1 H, J = 7, 7 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,93 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,73 (s, 1 H), 9,88 (br s, 2 H).
  • Ähnlich hergestellt werden: [(3R)-3-(Isochinolin-6-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Referenzbeispiel 2
    Figure 00410002
    als nicht ganz weißer Feststoff (172 mg, 40 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,43-2,63 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 3,10-3,25 (m, 2 H), 5,62 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,20-7,43 (m, 7 H), 7,78 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,32 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,01 (s, 1 H). Methyl-[(3R)-3-([1,7]naphthyridin-5-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid Beispiel 3
    Figure 00420001
    als Feststoff (175 mg, 32 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,50-2,65 (m, 1 H), 2,68-2,82 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 3,15-3,30 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 7,20-7,33 (m, 3 H), 7,37-7,47 (m, 2 H), 7,61 (dd, 1 H, J = 9, 4 Hz), 8,06 (br s, 1 H), 8,66 (dd, 1 H, J = 9, 1 Hz), 8,98 (dd, 1 H, J = 4, 1 Hz), 9,00 (br s, 1 H), 9,83 (br s, 2 H). [(3R)-3-(Isochinolin-5-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 4
    Figure 00420002
    als Feststoff (211 mg, 50 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,50-2,63 (m, 1 H), 2,64-2,80 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 3,15-3,30 (m, 2 H), 5,69 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,33 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7,45 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,16 (br s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 9,20 (br s, 1 H), 9,85 (br s, 2 H). Methyl-[(3R)-3-phenyl-3-(chinolin-5-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 5
    Figure 00420003
    als Feststoff (149 mg, 71 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,51-2,78 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 3,15-3,27 (m, 2 H), 5,63 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,50 (m, 7 H), 7,63 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,84 (br d, 1 H, J = 3 Hz), 9,82 (br s, 2 H).
  • (3R)-[3-(4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 6
    Figure 00430001
  • Die Herstellung erfolgt ähnlich, mit der Ausnahme, dass das wässrige Methylamin (40 Gewichtsprozent) bei Raumtemperatur mit (1R)-4-Fluor-7-(3-iod-1-phenylpropoxy)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen in TNF gerührt wird. Das Hydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 1 M Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (1 Äquivalent) zu einer Lösung der Verbindung in Diethylether gebildet. Eine Filtration des Feststoffs ergibt 111 mg eines weißen kristallinen Feststoffs: δH (300 MHz, CDCl3) 9,61 (1 H, br s, NH), 7,41-7,20 (5 H, m, ArH), 6,51-6,32 (2 H, m, ArH), 5,40-5,32 (1 H, m, CHO), 3,47-3,25 (4 H, m, SCH2CH2), 3,25-3,15 (2 H, m, 1-CH2), 2,70 (3 H, s, NHCH3) und 2,58-2,31 (2 H, m, 2-CH2).
  • Ähnlich hergestellt wird (3S)-[3-(4-Fluor-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 7
    Figure 00430002
    unter Bildung von 101 mg eines weißen kristallinen Feststoffs. δH (300 MHz, CDCl3) 9,61 (1 H, br s, NH), 7,41-7,20 (5 H, m, ArH), 6,51-6,32 (2 H, m, ArH), 5,40-5,32 (1 H, m,CHO), 3,47-3,25 (4 H, m, SCH2CH2), 3,25-3,15 (2 H, m, 1-CH2), 2,70 (3 H, s, NHCH3) und 2,58-2,31 (2 H, m, 2-CH2).
  • (3R)-3-(1,3-Benzothiazol-4-yloxy)-N-methyl-3-phenylpropan-1-amin Beispiel 8
    Figure 00430003
  • Zu einer gerührten Suspension aus (3R)-3-(1,3-Benzothiazol-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-N-(phenylmethyl)propan-1-amin (0,18 g, 0,463 mmol) in trockenem DCM (10 ml) und Polymer geträgertem Diethylamin [PS-DIEA] (0,39 g, 3,56 mmol/g, 1,38 mmol) wird 1-Chlorethylchlorformiat (0,25 ml, 2,3 mmol) gegeben und die entstehende Suspension wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und das PS-DIEA wird durch Filtration entfernt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, wobei der Rückstand in MeOH (10 ml) gelöst wird und am Rückfluss für weitere 4 Stunden erhitzt wird. Danach wird die Reaktion im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit DCM:MeOH [9:1] unter Bildung der freien Base (136 mg, 98 %) gereinigt. Rf = 0,36 [9:1] DCM:MeOH. δH (300 MHz, CDCl3) 9,07 (1 H, s, Ar), 7,60-6,66 (8 H, m, Ar), 5,39 (1 H, dd, CHO), 3,49-3,45 (1 H, m, CHH), 3,31-3,20 (1 H, m, CHH), 2,88 (3 H, s, CH3), 2,68-2,62 (1 H, m, CHH), 2,51-2,47 (1 H, m, CHH).
  • Methyl-[(3R)-3-phenyl-3-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 9
    Figure 00440001
  • Methylamin (40 % in Wasser, 7 ml) wird zu einer Lösung aus 7-[(1R)-(3-Iod-1-phenylpropoxy)]-thieno(3,2-b]pyridin (110 mg, 0,28 mmol) in EtOH (5 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird bei RT für 4 h gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit CH2Cl2:MeOH (2 M NH3) [100:0 bis 10:1] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (153 mg, 77 %) gereinigt. Der entstehende Rückstand wird in MeOH (5 ml) gelöst und NH4Cl wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min ultrabeschallt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in MeCN (0,5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und diese Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad gefroren, das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Zielverbindung als flauschig weißer Feststoff gefriergetrocknet. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 120,4°C.
  • Ähnlich hergestellt werden Methyl-[(3S)-3-phenyl-3-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 10
    Figure 00440002
    unter Bildung der Titelverbindung (120 mg, 80 %). Schmelzpunkt: 118,2°C.
  • Methyl-[(3S)-3-phenyl-3-(thieno[3,2-c]pyridin-7-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 11
    Figure 00450001
  • (R)-(+)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol (0,68 g, 2,6 mmol) und Thieno[3,2-c]pyridin-7-ol (0,30 g, 1,98 mmol) in trockenem THF (8 ml) werden unter einer inerten Atmosphäre aus Stickstoff gerührt. Merck Reagenz (4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium) (1,06 g, 2,6 mmol) wird zugegeben und die entstehende Suspension kann für weitere 120 h bei RT rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 1:1] unter Bildung der Zwischenproduktiodverbindung (0,183 g, 23 %) gereinigt. Dieser Rückstand wird sofort in 10 ml an 2 M NH3 in THF aufgenommen und für 4 h gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit CH2Cl2:MeOH (2 M NH3) [100:0 bis 3:1] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (29,2 mg, 22 %) gereinigt. Der entstehende Rückstand wird in MeOH (5 ml) gelöst und NH4Cl wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min ultrabeschallt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in MeCN (0,5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und diese Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad gefroren, das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Zielverbindung als flauschig weißer Feststoff gefriergetrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 299,12 (m + 1).
  • Ähnlich hergestellt werden Methyl-[(3R)-3-phenyl-3-(thieno[3,2-c]pyridin-7-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 12
    Figure 00450002
    ergibt die Titelverbindung (49,5 g, 41 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 299,12 (m + 1). Methyl-[(3R)-3-phenyl-3-(thieno[2,3-c]pyridin-4-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 13
    Figure 00460001
    ergibt die Titelverbindung als Feststoff (38 mg, 29 %). Schmelzpunkt: 68,1 °C. (S)-[3-(Benzo[d]isothiazol-4-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 14
    Figure 00460002
    ergibt die Titelverbindung (206 mg, 62 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 299,1 (m + 1). (R)-[3-(Benzo[d]isothiazol-7-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 15
    Figure 00460003
    ergibt die Titelverbindung (17 mg, 22 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z 299,1 (m + 1). (S)-[3-(Benzo[d]isothiazol-7-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 16
    Figure 00470001
    ergibt die Titelverbindung (85 mg, 50 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z 299,1 (m + 1). (R)-Methyl-[3-(7-methylbenzo[d]isothiazol-4-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid Beispiel 17
    Figure 00470002
    ergibt die Titelverbindung (77 mg, 32 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z 313,1 (m + 1). (S)-Methyl-[3-(7-methylbenzo[d]isothiazol-4-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid Beispiel 18
    Figure 00470003
    ergibt die Titelverbindung 71 mg, 34 %). Massenspektrum (Ionenspray): m/z 313,1 (m + 1).
  • [(3S)-3-(Isochinolin-4-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Referenzbeispiel 19
    Figure 00480001
  • Methylamin (3 ml; 40 Gewichtsprozent in Wasser) wird zu einer Lösung aus 4-[(3S)-Chlor-1-phenylpropoxy]isochinolin (229 mg, 0,769 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) in ein dickwandiges, verschlossenes Schraubverschlussröhrchen gegeben, das Röhrchen wird verschlossen und bei 110°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–4 % an 2 N NH3/MeOH in Dichlormethan wird gefolgt von einer HCl Salzbildung durch Lösen in Methanol (3 ml), Zugabe von festem Ammoniumchlorid (30,8 mg, 0,576 mmol) und Ultrabeschallung für 15–20 Minuten. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst, bei –78°C gefroren und unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Feststoff (185 mg, 73 %) gefriergetrocknet. δH (CDCl3, 400 MHz): 2,50-2,62 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,70-2,81 (m, 1 H), 3,17-3,27 (m, 2 H), 5,75 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 7,19-7,30 (m, 3 H), 7,41 (d, 2 H, J = 6 Hz), 7,59 (dd, 1 H, J = 7, 7 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,93 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,73 (s, 1 H), 9,88 (br s, 2 H).
  • Ähnlich hergestellt werden [(3S)-3-(Isochinolin-6-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Referenzbeispiel 20
    Figure 00480002
    als nicht ganz weißer Feststoff (270 mg, 37 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,43-2,63 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 3,10-3,25 (m, 2 H), 5,62 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,20-7,43 (m, 7 H), 7,78 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,32 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,01 (s, 1 H). [(3S)-3-(Isochinolin-5-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid Beispiel 21
    Figure 00490001
    als Feststoff (358 mg, 98 %). δH (CDCl3, 400 MHz): 2,50-2,63 (m, 1 H), 2,64-2,80 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 3,15-3,30 (m, 2 H), 5,69 (dd, 1 H, J = 8, 5 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,33 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7,45 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,16 (br s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 9,20 (br s, 1 H), 9,85 (br s, 2 H).
  • Methyl-[(3S)-3-phenyl-3-(chinolin-5-yloxy)propyl]aminhydrochlorid Beispiel 22
    Figure 00490002
  • Methylamin (40 Gewichtsprozent in Wasser, 5 ml) wird zu einer Lösung aus 5-[(3S)-Iod-1-phenylpropoxy]chinolin (200 mg, 0,51 mmol, 1 Äquivalent) in THF (1 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 0–8 % an 2 N NH3/MeOH in Dichlormethan gereinigt, gefolgt von einer HCl Salzbildung durch Lösen in Methanol, Zugabe von festem Ammoniumchlorid (9,5 mg, 0,18 mmol) und Ultrabeschallung für 15–20 Minuten. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst, bei –78°C gefroren und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (65 mg, 35 %) gefriergetrocknet. δH (CDCl3, 400 MHz): 2,51-2,78 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 3,15-3,27 (m, 2 H), 5,63 (dd, 1 H, J = 8, 4 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,50 (m, 7 H), 7,63 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,84 (br d, 1 H, J = 3 Hz), 9,82 (br s, 2 H).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden. Die Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden, beispielsweise durch orale oder rektale Wege, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion und werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
  • Solche Zusammensetzungen können durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden und umfassen normalerweise zumindest einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt und/oder in einem Träger eingeschlossen, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen und Suspensionen und steril verpackten Pulver vorliegen.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Glucose, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkylenglycole, Polyethylenglycole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Stärke und Rohvaseline, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Verbindungen der Formel (I) können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate können beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparationen verwendet werden. Die angegebenen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosen für den Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Das pharmakologische Profil der vorliegenden Verbindungen kann wie folgt gezeigt werden. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen Ki Wert von weniger als 1 μM an den Serotonin- und Norepinephrintransportern, wie dies mittels der später beschriebenen Scintillationsproximitätstests bestimmt wird. Bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen Ki Wert von weniger als 100 nM am Serotonintransporter und/oder einen Ki Wert von weniger als 100 nM am Norepinephrintransporter, wie dies mittels der später beschriebenen Scintillationsproximitätstests bestimmt wird. Noch bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, die einen Ki Wert von weniger als 100 nM (vorzugsweise weniger als 50 nM) am Serotonintransporter und einen Ki Wert von weniger als 100 nM (vorzugsweise weniger als 50 nM) am Norepinephrintransporter zeigen, wie dies durch die später beschriebenen Scintillationsproximitätstests bestimmt wird. Ferner wurde mittels der im folgenden beschriebenen Scintillationsproximitätstests festgestellt, dass bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektiv die Serotonin- und Norepinephrintransporter relativ zum Dopamintransporter um einen Faktor von mindestens 5 hemmen.
  • Herstellung von stabilen Zelllinien, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren
  • Es werden molekulare Standardklonierungstechniken verwendet, um stabile Zelllinien zu erzeugen, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren. Es wird die Polymerasekettenreaktion (PCR) verwendet, um jede der drei Vollängen cDNAs aus einer geeigneten cDNA Bank zu isolieren und amplifizieren. Die Primer für die PCR werden mittels der im folgenden veröffentlichten Sequenzdaten entworfen:
    • Humaner Dopamintransporter: GenBank M95167. Referenz: D.J. Vandenbergh, A.M. Persico und G.R. Uhl. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Taql RFLPs. Molecular Brain Research (1992), Volume 15, Seiten 161–166.
    • Humaner Norepinephrintransporter: GenBank M65105. Referenz: T. Pacholczyk, R.D. Blackely und S.G. Amara, Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) Band 350, Seiten 350–354.
    • Humaner Serotonintransporter: Gen Bank L05568. Referenz: S. Ramamoorthy, A.L. Bauman, K.R. Moore, H. Han, T. Yang-Feng, A.S. Chang, V. Ganapathy und R.D. Blakely. Antidepressant- and cocaine-sensitive humane serotonin transporter: Molecular cloning, expression and chromosomal localization. Proceedings of the National Acadamy of Sciences of the USA (1993), Band 90, Seiten 2542–2546.
  • Die PCR Produkte werden in einen Säugerzellexpressionsvektor (beispielsweise pcDNA3.1 (Invitrogen)) mittels Standardligationstechniken kloniert. Die Konstrukte werden dann verwendet, um HEK293 Zellen mittels eines im Handel erhältlichen Lipofectionsreagenzes (Lipofectamin® – Invitrogen) gemäß dem Protokoll des Herstellers stabil zu transfizieren.
  • Scintillitionsproximitätstests zur Bestimmung der Affinität von Testliganden an den Norepinephrin- und Serotonintransportern
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Norepinephrin- und Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren und besitzen eine ausgezeichnete Aktivität beispielsweise in einem Scintallationsproximitätstest (beispielsweise J. Gobel, D.L. Saussy und A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237–244). Daher wird die 3H-Nisoxetinbindung an Norepinephrinwiederaufnahmestellen in einer Zelllinie, die mit einem humanen Norepinephrintransporterbindeprotein transfiziert ist und ähnlich die 3H-Citaloprambindung an die Serotoninwiederaufnahmestellen in einer Zelllinie, die mit einem humanem Serotonintransporterbindeprotein transfiziert ist, zur Bestimmung der Affinität von Liganden jeweils an den Norepinephrin- und Serotonintransportern verwendet.
  • Norepinephrinbindungstest
  • Membranpräparation:
  • Zellpasten aus einem Großansatz an HEK-293 Zellen, die klonierte humane Norepinephrintransporter exprimieren, werden in 4 Volumina an 50 mM Tris-HCl homogenisiert, worin 300 mM NaCl und 5 mM KCl, pH 7,4 enthalten sind. Das Homogenat wird zweimal zentrifugiert (40 000 × g, 10 Minuten, 4°C) mit einer Pelletresuspendierung in 4 Volumina Tris-HCl Puffer, der die obigen Reagenzien enthält, nach der ersten Zentrifugation und 8 Volumina nach der zweiten Zentrifugation. Das suspendierte Homogenat wird zentrifugiert (100 × g, 10 Minuten, 4°C) und der Überstand wird gewonnen und erneut zentrifugiert (40 000 × g, 20 Minuten, 4°C). Das Pellet wird in Tris-HCl Puffer resuspendiert, der die obigen Reagenzien zusammen mit 10 % G/V Saccharose und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthält. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –80°C gelagert, bis sie benötigt wird. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines Bicichoninsäureproteintestreagenzkits (BCA) bestimmt (erhältlich von Pierce).
  • [3H]-Nisoxetinbindungstest:
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    50 μl 2nM [N-Methyl-3H]-Nisoxetinhydrochlorid (70–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
    75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, der 300 mM NaCl und 5 mM KCl enthält)
    25 μl Testverbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 10 μM Desipramin HCl (unspezifische Bindung)
    50 μl Weizenkeimagglutinin-beschichtete Poly (Vinyltoluol) (WGA PVT) SPA Kügelchen (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
    50 μl Membran (0,2 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scitillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung der Ki Werte für jede der Testverbindungen analysiert.
  • Serotoninbindungstest
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Kompetition mit [3H]-Citalopram um die Bindungsstellen an Membranen, die den klonierten humanen Serotonintransporter enthalten, wurde als Maß der Fähigkeit der Testverbindung zur Blockierung der Serotoninaufnahme über den spezifischen Transporter verwendet (S. Ramamoorthy, E. Giovanetti, Y. Qian, R. Blakely (1998), J. Biol. Chem. 273, 2458).
  • Membranpräparation:
  • Die Membranpräparation ist im wesentlichen zu der ähnlich, die für die Membranen oben beschrieben wurde, die den Norepinephrintransporter enthalten. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –70°C gelagert, bis sie benötigt wird. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines BCA Proteintestreagenzkits bestimmt.
  • [3H]-Citaloprambindungstest
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    50 μl 2nM [3H]-Citalopram (60–86 Ci/mmol, Amersham Biosciences)
    75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
    25 μl Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Fluoxetin (unspezifische Bindung)
    50 μl WGA PVT SPA Kügelchen (40 mg/ml)
    50 μl Membranpräparation (0,4 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden vor der Auslesung in einem Trilux Scintillationszähler inkubiert. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms analysiert (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK), um Ki Werte (nM) für jede der Testverbindungen bereitzustellen.
  • Dopaminbindungstest
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung, mit [3H]-WIN35,428 um die Bindungsstellen auf humanen Zellmembranen zu konkurrieren, die den klonierten humanen Dopamintransporter enthalten, wird als Maß der Fähigkeit einer solchen Testverbindung verwendet, die Dopaminaufnahme über den spezifischen Transporter zu blockieren (Ramamoorthy et al 1998, siehe obige Literaturstelle).
  • Membranpräparation
  • Sie ist im wesentlichen dieselbe, wie für Membranen, die den wie oben beschriebenen klonierten humanen Serotonintransporter enthalten.
  • [3H]-WIN35,428 Bindungstest:
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    50 μl 4 nM [3H]-WIN35,428 (84–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
    75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
    25 μl Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Nomifensin (unspezifische Bindung)
    50 μl WGA PVT SPA Kügelchen (10 mg/ml)
    50 μl Membranpräparation (0,2 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 120 Minuten inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scintillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung von Ki Werten für jede der Testverbindungen analysiert.
  • Formalinpfotentest
  • Der analgetische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von persistentem, nociceptivem Schmerz wird mittels des gut bekannten "Formalintests" gezeigt. Der Formalintest ist ein Modell der persistenten nociceptiven Aktivierung, die durch eine Gewebeverletzung induziert wird, welche zu einer zentralen Sensibilisierung führen kann. (M. Shibata, T. Ohkubo, H. Takahashi und R. Inoki, "Modified formalin test: Characteristic biphasic pain response", Pain (1989), 38: 347–352 und A. Tjolsen, O.G. Berge, S. Hunskaar, J.H. Rosland und K. Hole, "The formalin test: an evaluation of the method", Pain (1992) 51: 5–17.) Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das durch Formalin induzierte Pfotenleckverhalten in der Ratte wird als Index der persistenten, nociceptiven Aktivierung untersucht. In diesem Test verursacht die Injektion von Formalin unter die Haut der dorsal-lateralen Oberfläche der Hinterpfote der Ratten eine unmittelbare und intensive Erhöhung der spontanen Aktivität der afferenten C-Fasern. Diese Aktivierung ruft ein distinkt quantifizierbares Verhalten hervor, das Schmerz anzeigt, wie das Lecken der injizierten Pfote. Die Verhaltensreaktion auf Formalin ist biphasisch mit einer frühen Phase, die kurzlebig ist, gefolgt von einer ausgedehnten tonischen Reaktion oder späten Phase einer persistenten nociceptiven Aktivierung. Die Mechanismen, die die Reaktion in der späten Phase verursachen, wie die zentrale Sensibilisierung von Schmerz-übertragenden Neuronen, dürften derzeit zu verschiedenen Typen an persistenten Schmerzarten beitragen.
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten (200–250 g, Charles River, Portage, MI) werden bei einer konstanten Temperatur und Licht (12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit) für 4 bis 7 Tage vor den Untersuchungen gehalten. Die Tiere haben zu allen Zeiten freien Zugang zu Futter und Wasser bis zum Tag des Experiments.
  • Die Bewertung des Formalintests wird gemäß Coderre et al., 1993b und Abbott et al., 1995 ausgeführt (T.J. Coderre, M.E. Fundytus, J.E. McKenna, S. Dalal und R. Melzack, "The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating", Pain (1993b), 54: 43–50 und F.V. Abbott, K.B.J. Franklin und R.F. Westbrook, "The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats", Pain (1995) 60: 91–102). Die Summe der Zeit, die in Sekunden zum Lecken in der Zeit von 0 bis 5 Minuten verwendet wird, wird als frühe Phase betrachtet, während die späte Phase als Summe der Sekunden genommen wird, die für das Lecken von 15 bis 40 Minuten verwendet wird.
  • Die Daten werden als Mittelwerte mit der Standardabweichung vom Mittelwert (± SEM) dargestellt. Die Daten werden durch eine Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) und der geeigneten Kontraste evaluiert, die durch den Tukey's Test und den Dunnett "t" Test für zweiseitige Vergleiche analysiert werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine gute Stabilität gegenüber der Wirkung des CYP 2D6 Enzyms. Dies ist vorteilhaft, da es wahrscheinlich zu einer verbesserten metabolischen Stabilität der Verbindungen führt.
  • Die Stabilität gegenüber dem CYP 2D6 Enzym kann gemäß dem im folgenden beschriebenen Test bestimmt werden:
  • In vitro Bestimmung der Wechselwirkung von Verbindungen mit CYP2D6 in humanen Lebermikrosomen
  • Das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist ein Säugerenzym, das gewöhnlich mit dem Metabolismus von etwa 30 % der pharmazeutischen Verbindungen assoziiert ist. Darüberhinaus zeigt das Enzym einen genetischen Polymorphismus mit einer konsequenten Präsenz einer Population an schwachen und normalen Metabolisierern. Es ist eine geringe Beteiligung von CYP2D6 beim Metabolismus der Verbindungen erwünscht (das heißt die Verbindung ist ein schlechtes Substrat für CYP2D6), um die Variabilität von Subjekt zu Subjekt bei der Pharmakokinetik der Verbindung zu verringern. Ebenfalls sind Verbindungen mit einem geringen Inhibitorpotential für CYP2D6 erwünscht, um Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen mit co-verabreichten Arzneimitteln zu vermeiden, die Substrate für CYP2D6 sind. Die Verbindungen können sowohl als Substrate als auch als Inhibitoren dieses Enzyms durch die folgenden Tests getestet werden.
  • CYP2D6 Substrattest
  • Prinzip:
  • Der Test bestimmt das Ausmaß der Beteiligung des CYP2D6 Enzyms beim gesamten oxidativen Metabolismus einer Verbindung in Mikrosomen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen weniger als 75 % Gesamtmetabolismus über den CYP2D6 Weg.
  • Für den in vitro Test wird das Ausmaß des oxidativen Metabolismus in Humanlebermikrosomen (HLM) nach einer Inkubation für 30 Minuten in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin, einem spezifischen chemischen Inhibitor von CYP2D6 bestimmt. Der Unterschied im Ausmaß des Metabolismus und Abwesenheit und Anwesenheit des Inhibitors zeigt die Beteiligung von CYP2D6 im Metabolismus der Verbindung.
  • Materialien und Methoden:
  • Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischtes Geschlecht) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA) erhalten. Chinidin und β-NADPH (β-Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form, Tetranatriumsalz) werden von Sigma (St. Louis, MO, USA) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel haben analytische Reinheit. Eine Stammlösung der neuen chemischen Einheit (NCE) wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 0,5 % zu erreichen.
  • Das Mikrosomeninkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält die NCE (4 μM), β-NADPH (1 mM), Mikrosomenproteine (0,5 mg/ml) und Chinidin (0 oder 2 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 37°C in einem Schüttelwasserbad inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Acetonitril (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Die Menge an NCE im Überstand wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) nach der Zugabe eines internen Standards analysiert. Es wird auch eine Probe zu Beginn der Inkubation (t = 0) entnommen und ähnlich analysiert.
  • Die Analyse der NCE wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie ausgeführt. 10 μl der verdünnten Proben (20-fach Verdünnung in der mobilen Phase) werden auf eine Spherisorb CN Säule, 5 μm und 2,1 mm × 100 mm (Waters Corp. Milford, MA, USA) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A/Lösemittel B 30/70 (V/V) besteht, wird durch die Säule bei einer Flussrate von 0,2 ml/Minute gepumpt (Alliance 2795, Waters Corp. Milford, MA, USA). Das Lösemittel A und das Lösemittel B sind ein Gemisch aus Ammoniumformiat 5 × 10–3 M pH 4,5/Methanol in den Anteilen 95/5 (V/V) und 10/90 (V/V) jeweils für das Lösemittel A und das Lösemittel B. Die NCE und der interne Standard werden durch Verfolgen ihres molekularen Ions mittels eines Massenspektrometers ZMD oder ZQ (Waters-Micromass Corp., Manchester, UK) quantifiziert, die in einer positiven Elektronensprayionisation ausgeführt werden.
  • Das Ausmaß der CYP2D6 Beteiligung (% an CYP2D6 Beteiligung) wird im Vergleich mit dem Ausmaß des Metabolismus in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin in der Inkubation berechnet.
  • Das Ausmaß des Metabolismus ohne Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00560001
  • Das Ausmaß des Metabolismus mit Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00560002
    worin die NCE Reaktion im Bereich der NCE dividiert durch die Fläche des internen Standards im LC/MS Analysechromatogramm ist, wobei Zeit 0 und Zeit 30 der Inkubationszeit 0 Minuten und 30 Minuten entspricht.
  • Die prozentuale Beteiligung von CYP2D6 wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00560003
  • CYP2D6 Inhibitortest
  • Prinzip:
  • Der CYP2D6 Inhibitortest evaluiert das Potential für eine Verbindung, CYP2D6 zu hemmen. Dies wird durch die Messung der Hemmung der Bufuralol-1'-hydroxylaseaktivität durch die Verbindung im Vergleich zu einer Kontrolle ausgeführt. Die 1'-Hydroxylierung von Bufuralol ist eine metabolische Reaktion, die für CYP2D6 spezifisch ist. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine HK50, die höher als 6 μM für die CYP2D6 Aktivität ist, wobei die HK50 die Konzentration der Verbindung ist, die eine Hemmung um 50 % der CYP2D6 Aktivität ergibt.
  • Materialien und Methoden:
  • Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischten Geschlechts) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ) bezogen. β-N ADPH wird von Sigma (St. Louis, MO) bezogen. Bufuralol wird von Ultrafine (Manchester, UK) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel sind analytischer Reinheit.
  • Das mikrosomale Inkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält 10 μM Bufuralol, β-NADPH (2 mM), mikrosomale Proteine (0,5 mg/ml) und die neue chemische Einheit (NCE) (0, 5 und 25 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird in einem Schüttelwasserbad bei 37°C für 5 Minuten inkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von Methanol (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Der Überstand wird durch Flüssigchromatographie analysiert, die an einen Fluoreszenzdetektor angeschlossen ist. Die Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird in Kontrollproben (0 μM NCE) und in den Proben verfolgt, die in Gegenwart von NCE inkubiert werden. Die Stammlösung von NCE wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 1,0 % zu erreichen.
  • Die Bestimmung von 1'-Hydroxybufuralol in den Proben wird durch Flüssigchromatographie mit einer fluorimetrischen Detektion ausgeführt, wie dies im folgenden beschrieben ist. 25 μl Proben werden auf einer Chromolith Performance RP-18e Säule (100 mm × 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Deutschland) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A und Lösemittel B besteht, deren Proportionen gemäß dem folgenden linearen Gradienten verändert werden, wird durch die Säule mit einer Flussrate von 1 ml/min gepumpt:
    Figure 00570001
  • Lösemittel A und Lösemittel B bestehen aus einem Gemisch aus 0,02 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer pH 3/Methanol in den Anteilen 90/10 (V/V) für Lösemittel A und 10/90 (V/V) für Lösemittel B. Die Laufzeit beträgt 7,5 Minuten. Die Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wird durch eine fluorimetrische Detektion mit einer Extinktion bei λ 252 nm und einer Emission bei λ 302 nm verfolgt.
  • Die HK50 der NCE für CYP2D6 wird durch Messen der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol in Gegenwart der NCE im Vergleich zu den Kontrollproben (keine NCE) bei einer bekannten Konzentration der NCE berechnet.
  • Die prozentuale Hemmung der Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00570002
  • Die HK50 wird aus der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wie folgt berechnet (unter Annahme einer kompetitiven Hemmung):
    Figure 00570003
  • Die HK50 Abschätzung wird als valide angenommen, falls die Hemmung zwischen 20 % und 80 liegt (G.C. Moody, S.J. Griffin, A.N. Mather, D.F. McGinnity, R.J. Riley, 1999, Fully automated analysis of activities catalysed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29 (1): 53–75).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00580001
    worin A aus O und S ausgewählt ist, X ausgewählt ist aus Phenyl, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind, Thienyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und C1-C4 Alkyl und C2-C8 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl und C4-C8 Cycloalkylalkyl, die jeweils optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein können, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, -CF3, -CN und -CONH2, Y ausgewählt ist aus Dihydrobenzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl, Naphthyridin-5-yl und Thienopyridinyl, die jeweils optional mit bis zu 4 oder wo dies möglich ist bis zu 5 Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano, Z ausgewählt ist aus H, OR3 oder F, worin R3 ausgewählt ist aus H, C1-C6 Alkyl und Phenyl-C1-C6-alkyl, R1 und R2 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für O steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für S steht.
  4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Z für H steht.
  5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin X für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mit Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y für Dihydrobenzothienyl steht, das optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für Benzothiazolyl oder Benzoisothiazolyl steht, das jeweils optional mit bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für Thienopyridinyl steht, das optional mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für Chinolin-5-yl, Isochinolin-5-yl oder Naphthyridin-5-yl steht, das jeweils optional mit bis zu 5 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S(O)n-, worin n für 0, 1 oder 2 steht, aus Nitro, Acetyl, -CF3, -SCF3 und Cyano.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  11. Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Rauchen, Hitzeschübe/Hitzewallungen und Schmerz.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1587781A1 (de) 2002-11-05 2005-10-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-2,3-substituierte propanamine und deren verwendung zur inhibierung der wiederaufnahme von serotonin und norepinephrin
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US20050008607A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-13 L'oreal Composition containing a carbonyl amine
WO2006016278A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Warner-Lambert Company Llc Novel quinoxalinone norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
JP2008510776A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての新規な置換ヘテロアリールオキシアルキルアミン及びそれらの使用
US8690831B2 (en) * 2008-04-25 2014-04-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Gas jet fluid removal in a trocar
WO2008140583A2 (en) * 2006-11-22 2008-11-20 The Regents Of The University Of California Functionalized boron nitride nanotubes
EP2161998B1 (de) * 2007-06-04 2015-09-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyridin-Derivate als NET/SERT Modulatoren
US8101642B2 (en) 2008-06-05 2012-01-24 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3-substituted propanamine compounds
EP3339304A1 (de) 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Neue chinolin- und isochinolinderivate zur behandlung von schmerzen und schmerzbedingten leiden
EP3339307A1 (de) * 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Stickstoffhaltige bicyclische derivate zur behandlung von schmerzen und schmerzbedingten leiden
CN113214182B (zh) * 2021-05-19 2022-12-23 佛山湘潭大学绿色智造研究院 一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060622B (en) 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxyalkylamines
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
US4902710A (en) 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
GB0112122D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
WO2004043904A1 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norephinephrine reuptake

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