CS250580B1 - N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli - Google Patents
N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS250580B1 CS250580B1 CS866585A CS866585A CS250580B1 CS 250580 B1 CS250580 B1 CS 250580B1 CS 866585 A CS866585 A CS 866585A CS 866585 A CS866585 A CS 866585A CS 250580 B1 CS250580 B1 CS 250580B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- cyclopentylphenyl
- ether
- piperazino
- benzene
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- BKMMERYBDMQMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCC1 BKMMERYBDMQMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- -1 2-propionoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 15
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 14
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 10
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 10
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- PTDIHRDFLWQSHR-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyclopentylphenyl)-4-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pentanamide Chemical compound C=1C=C(C2CCCC2)C=CC=1NC(=O)C(CC(C)C)N1CCN(C)CC1 PTDIHRDFLWQSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CSWHXUXFBXCCFN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-cyclopentylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCl)=CC=C1C1CCCC1 CSWHXUXFBXCCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXCHRSYAERJLFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-cyclopentylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCl)=CC=C1C1CCCC1 HXCHRSYAERJLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003170 musculotropic effect Effects 0.000 description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 3
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNAGDXDUKNYUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(4-cyclopentylphenyl)-N-ethylacetamide Chemical compound C1=CC(N(C(=O)CCl)CC)=CC=C1C1CCCC1 RNAGDXDUKNYUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká N-(piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl) derivátů 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I
(0 ve kterém
R znamená atom vodíku, ethyl nebo propionyl,
R* 1 je atom vodíku nebo isobutyl,
R2 je methyl, 2-hydroxyethyl nebo 2-propionoxyethyl,
X značí CO nebo CH2 a n je 0, 1 nebo 2, a jejich solí s farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky obecného vzorce I ta jejich soli se vyznačují několika typy biologické účinnosti, pro kterou přichází v úvahu jejich použití jako léčiv. Jde zejména o účinnost lokálně anestetickou (použití k místnímu znecitlivění při malých chirurgických zákrocích), mírnou spasmolytickou účinnost anticholinergního typu a značnou spasmolytickou účinnost muskulotropního typu (použití při bolestivých spasmech hladkých svalů, zejména gastrointestinálního a urogeninálního traktuj, analgetickou účinnost neopiátového typu (použití k potlačování bolesti nejrůznějšího původu bez nebezpečí návyku) a antimikrobiální účinnost in vitro (chemoterapie bakteriálních a mykotických infkecíj. V dalším je uvedeno několik látek podle vynálezu s konkrétními údaji o jejich účincích, které byly zjištěny v testech na pokusných zvířatech in vivo· i v testech in vitro.
N- (4-Cyklopentylfenylfenyl J -2- (4-methylpiperazinojacetamid byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita na myších
LD50 — 150 mg/kg i. v. Lokálně anestetický ú250580 činek v testu infiltrační anestesie (koncentrace v %, která způsobuje úplné znecitlivění u 50 % morčat; pro prokain, EC = 1 procento] : 0,1 až 0,5 % (látka je tedy účinnější než prokain).
N- (4-Cyklopentylf enyl )-2- [ 4- (2-hydroxyethyl) piperazino] acetamid byl testován jako dihydrochlorid. LDso = 175 mg/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = 0,1 až 0,5 %.
N- (4-Cyklopentylfenyl )-3- (4-methylpiperazino jpropionamid byl testován jako dihydrochlorid. LDso = 150 mg/kg i. v. Spasmolytlcký (anticholinergní) účinek (koncentrace v ^g/ml vyvolávající snížení acetylcholinových kontrakcí izolovaného krysího duodena o 50 %; pro atropin, EC = 0,05 ^g/ /ml) : 1 až 10 jug/ml. Spasmolytický (muskulotropní) účinek (koncentrace v ^g/ml vyvolávající snížení baryumchloridových kontrakcí izolovaného krysího duodena o 50 %; pro papaverin, EC = 5 ,ug/ml) : 10 ^g/ml. Látka je tedy účinkem blízká papaverinu.
N- (4-Cyklopentylf enyl )-3-(4-( 2-hydroxyethyl] piperazino jpropionamid byl testován jako dihydrochlorid. LDso — 150 mg/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = 0,1 až 0,5 %.
N- (4-Cyklopentylfenyl )-N-[3-( 4-/2-hydr o xyethyl/piperazino) propyl ] propionamid byl testován jako dihydrochlorid. LDso = 75 mg/ /kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = 0,1 až 0,5 %. Lokálně anestetický účinek v testu rohovkové anestesie (koncentrace v %, která navozuje u 50 % králíků úplnou anestesii oční rohovky; pro trimekain, EC = 1 %): 0,1 až 0,5 %; látka je tedy účinnější než prokain i než trimekain.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- [ 3- (4-/2-pr opionoxyethyl/piperazino) propyl] propionamid byl testován jako monohydrát dihydrochloridu. LDso = 62,5 mg/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu rohovkové anestesie, ED = = 0,1 až 0,5 %. Spasmolytický (muskulotropní) účinek, EC = 1 až 10 ,«g/ml.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- [ 4- (4-methylpiperazino) butyl jpropionamid byl testován jako hemihydrát dihydrochloridu. LDso = 56,3 miligramu/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = 0,1 až 0,5 %; v testu rohovkové anestesie, EC = — 0,1 až 0,5 %. Spasmolytický (muskulotropní) účinek, EC = 10 jUg/ml.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- (4- (4-/2-hydroxyethyl/ piperazino) butyl ] propionamid byl testován jako monohydrát dihydrochloridu. LDso — 100 mg/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = = 0,1 až 0,5 %.
N- (4-Cyklopentylfenyl )-2-( 4-methylpiperazino)-4-methylvaleramid byl testován jako hemihydrát dihydrochloridu. LDso = 27,5 miligramu/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v· testu infiltrační anestesie, EC = 0,1 až 0,5 %; v testu rohovkové anestesie, EC = = 0,1 až 0,5 %. Spasmolytický (anticholinergní) účinek, EC = 1 až 10 ^g/ml; spasmolytický (muskulotropní) účinek, EC = — 1 až 10 jwg/ml.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -2- [ 4- (2-hydroxyethyl] piperazino ]-4-methylvaleramid byl testován jako hemihydrát dihydrochloridu. LDso = 37,5 mg/kg i. v. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie, EC = = 0,1 až 0,5 %. Spasmolytický (anticholinergníj účinek, EC = 1 až 10 ,ug/ml; spasmolytický (muskulotropní) účinek, EC = 1 až 10 jug/ml.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- [ 2- (4-methylpiperazino) -4-methylpentyl ] propionamid byl testován jako jantaran. LDso = 1 500 mg/kg p. o. Analgetická účinnost u myší za použití chemické stimulace (intraperitoneální podání kyseliny octové), Dso = 2,4 mg/kg p. o. (pro morfiu, Dso = 0,24 mg/kg p. o., pro meperidin, Dso = 3,1 mg/kg p. o.); látka je v tomto testu účinnější než meperidin.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- [ 2- (4-/2-hydroxyethyl/piperazino) ethyl j propionamid byl testován jako dihydrochlorid. LDso = 100 mg/kg i. v. Analgetická účinnost u myší v „peritoneálním“ testu, Dso je nižší než 10 mg/ /kg p. o.
N- (4-Cyklopentylfenyl) -N- [ 4- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino) butyl ] propionamid byl testován jako dihydrát dihydrochloridu. Analgetická účinnost u myší v „peritoneálním“ testu, Dso = 17,2 mg/kg p. o.
N- [ 4- (4-Methylpiperazino) butyl ] -4-cyklopentylanilin byl testován jako trihydrochlorid. Antimikrobiální účinnost in vitro (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v <ug/ /ml) : Streptoooccus /í-haemolyticus, 100; Pseudomonas aeruginosa, 100; Mycobacterium tuberculosis, 25; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophyton mantagrophytes, 50.
N- [ 4- (4-/ 2-Hydr oxyethyl/piperazino·) butyl ]-4-cyklopentylanilin byl testován jako hemihydrát trihydrochloridu. Antimikrobiální účinnost in vitro : Streptococcus /í-haemolyticus, 100; Pseudomonas aeruginosa, 100; Mycobacterium tuberculosis, 100; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophyton mentagrophytes, 50.
N- [ 2- (4-Methylpiperazino j -4-methylpentyl]-4-cyklopentylanilin byl testován jako seskvihydrát seskvimaleinátu. Antimikrobí250580 ální účinnost in vitro : Streptoccocus jS-haemolyticus, 12,5; Streptoccocus faecalis, 50; Staphylococcus pyogenes aureus, 25; Mycobacterium tuberculosis, 6,25; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophyton mentagrophytes, 25.
N- [ 2- (4-/2-Hydr oxy ethyl/piperazino) -4-methylpentyl]-4-cyklopentylanilin byl testován jako seskvihydrát seskvimaleinátu. Antimikrobiální účnnost in vitro : Streptococcus β-haemolyticus, 25; Streptococcus faecalis, 50; Staphylococcus pyogenes aureus, 25; Pseudomonas aeruginosa, 100; Mycobacterlum tuberculosis, 12,5; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophyton mentagrophytes, 25.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit z těchto N-( 4-cyklopentylf enyl) -halogenalkankar boxamidů:
N- (4-cyklopentylf enyl Jchloracetamidu,
N-( 4-cyklopentylfenyl )-N-ethylchloracetamidu,
N-( 4-cyklopentylf enyl)-3-chlorpropionamidu,
N- (4-cyklopentylf enyl) -4-chlorbutyramidu a N-( 4-cyklopentylfenyl }-2-brom-4-methylvaleramidu;
příprava těchto látek byla popsána (Vejdělek Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 156, 1983). Reakcemi těchto halogenderivátů s 1-methylpiperazinem a l-(2-hydroxyethyl)piperazinem lze získat amidy vzorce I (X = ICO, R = H nebo C2H5, R2 = methyl nebo 2-hydroxyethyl). Redukcí těchto amidů lze získat příslušné aminy vzorce ί (X™ =C'H2). Acylací těchto aminů propionylchloridem rezultují propionamidy vzorce I (R = — COC2H5) a v případě, že výchozími aminy jsou 2-hydroxyethylpiperazinoderiváty, jsou vzniklé propionamidy současně i propionovými estery [I, R2 = 2-propionoxyethylj. Varem s ethanolem za přítomnosti ethoxidu sodného dochází k ethanolyse těchto amid-esterů za vzniku příslušných aminoalkoholamidů (I, R = COC2H5, R2 -= = CH2CH2OH). Podrobnosti přípravy všech těchto látek vysvítají z příkladů, jejichž účelem však není omezovat vynález na metody v příkladech uvedené. Všechny látky vzorce I jsou bazické povahy; báze jsou zčásti krystalické, zčásti olejovité. Neutralizací kyselinami poskytují všechny báze krystalické soli, z nichž hydrochloridy a maleináty se nejlépe osvědčily pro své dobré krystalizační vlastnosti, rozpustnost ve vodě a vhodnost pro farmakologické testy. Všechny popisované látky obecného vzorce I jsou nové; jejich identita byla zajištěna analýzami a zčásti i spektrálními metodami.
Příklad 1
N- (4-Cyklopentylfenyl) -2- {4-methylpiperazino J acetamid
K roztoku 11,0 g N-( 4-cyklopentylf enyl )chloracetamidu v 70 ml benzenu se přidá 10,0 g 1-methylplperazinu, míchaná směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem a ponechá v klidu přes noc. Vyloučený hydrochlorid 1-methylpiperazinu se odsaje, promyje se benzenem, filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu; 11,9 g (86 %) olejovité báze, která stáním krystaluje, t. t. 70 až 71 °C (hexan). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje dihydrochlorid, který krystaluje v jemných destičkách z vodného ethanolu a taje při 204 až 205 °C (jihne při 180 až 190 °C).
Příklad 2
N- (4-Cyklopentylf enyl j -2- [ 4- (2-hydroxyethyl j piperazino ] acetamid
Analogicky se provede reakce 21,0 g N-(4-cyklopentylfenyl) chloracetamidu s 26,0 g l-( 2-hydroxyethyl jpiperazinu ve 140 ml vroucího benzenu a reakční směs se analogicky zpracuje. Získá se 29,3 g surové olejovité báze, která stáním z větší části krystaluje, t. t. 81 až 82 CC (benzen-hexan). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 194 až 195 °C (95% ethanol).
Příklad 3
N- (4-Cyklopentylf enyl j -N-ethyl-2- (4-methylpiperazino) acetamid
Jako v předešlých případech se provede reakce 17,1 g N-( 4-cyklopentylfenyl )-N-ethylchloracetamidu s 13,5 g 1-methylpiperazinu ve 120 ml vroucího benzenu. Po stání přes noc se benzenová vrstva oddělí dekantací od vyloučeného hygroskopického hydrochloridu 1-methylpiperazinu, promyje se vodou a báze se vyextrahuje do roztoku 30 mililitrů kyseliny chlorovodíkové v 300 ml vody. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, filtrát se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a olejovité báze se izoluje extrakcí směsí benzenu a etheru; 17,3 g (82 procent). Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát], t. t. 158 až 159°C (ethanol).
Příklad 4
N- (4-Cykliopentylf enyl )-3-( 4-methylpiperazino) proplonamid
Jako v příkladu 1 se provede reakce 11,7 gramu N-(4-cyklopentylf enyl j-3-chlorpropionamidu s 10,0 g 1-methylpiperazinu v 70 ml vroucího benzenu (var 9 h). Analogickým zpracováním se získá 13,0 g (89 %) olejovité báze, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu, t. t. 122 až 123 °C. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 221 až 222 °C (95% ethanol).
Příklad 5
N- (4-Cykl opentylf enyl )-3-(4-(2-hydroxyethyl) piperazino ] propionamid
Jako v předešlém případě se provede reakce 23,4 g N-(4-cyklopentylfenyl j-3-chlorpropionamidu s 26,0 g l-(2-hydroxyethyl]piperazinu ve 120 ml vroucího benzenu (8 hodin). Zpracováním se získá 30,4 g (95 %) olejovité báze, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 119 až 120 °C, Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá dihydrochlorid, který krystaluje z 90% ethanolu a taje při 223 až 225 °C.
Příklad 6
N- (4-Cyklopentylf enyl j -2- (4-methylpiperazino j -4-methylvaleramid
Reakcí 20,3 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-brom-4-methylvaleramidu s 13,0 g 1-methylpiperazinu ve 120 ml benzenu (7 h var) se získá 18,6 g (87 %) olejovité báze, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 93 až 94 °C. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 90% ethanolu a etheru jako hemihydrát a taje při 218 až 220 °C (jihne při 200 až 210 stupních Celsia).
Příklad 7
N- (4-Cyklopentylf enyl j -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazino]-4-methylvaleramid
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 20,0 g N-(4-cyklopentylf enyl)-2-brom-4-methylvaleramidu se 17,0 g l-(2-hydroxyethyljpiperazinu ve 120 ml benzenu (7 h varu). Směs se zpracuje podobně jako v příkladu 3 a získá se 16,5 g (72 %) olejovitlé báze. Její neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá dihydrochlorid, který krystaluje z 95'% ethanolu jako· hemihydrát, t. t. 228 až 230 °C (jihne při 200 až 205 °C).
Příklad 8
N- (4-Cyklopentyl )-4-(4-( 2-hydroxyethyl J piperazino ] butyramid
K roztoku 19,1 g N-( 4-cyklopentylf enyl )-4-chlorbutyramidu ve 150 ml toluenu se přidá 19,5 g l-( 2-hydroxyethyl )piperazinu a směs se za míchání vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí benzenem, promyje se důkladně vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se zneutralizuje a slabě okyselí chlorovodíkem a znovu odpaří ve vakuu. Surový hydrochlorid se rozpustí ve 130 ml vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, zalkalizuje vodným amoniakem a ponechá stát přes noc při 4 °C. Filtrací se získá 10,2 g (40 %) žádané krystalické báze, t. t. 99 až 100 °C (benzen-hexan). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu se připraví dihydrochlorid, který krystaluje z 96% ethanolu a taje při 222 až 223 °C.
Příklad 9
N- (4-Cyklopentylf enyl J-4- (4-methylpiperazino) butyramid
Podobně jako v předešlém případě se provede reakce 10,6 g N-( 4-cyklopentylf enyl)-4-chlorbutyramldu s 9,0 g 1-methylpiperazlnu v 80 ml vroucího toluenu (16 h varu). Analogickým zpracováním se získá 5,40 g (41 %) báze, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 82 až 83 °C.
Příklad 10
2-(4-( 3-/4-Cyklopentylanilino/propyl) piperazino ] ethanol
Roztok 22,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-[4- (2-hydroxyethyl j piperazino ] pr opionamidu (příklad 5) ve 150 ml benzenu (připraví se za přihřátí a potom se ochladí) se zvolna přidá k míchané suspenzi 8,0 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml etheru a směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 32 ml 20% roztoku hydroxidu sodného za míchání, vyloučená sraženina se po 30 min. odfiltruje, promyje se benzenem a filtrát se odpaří ve vakuu. Surová olejovitá báze stáním krystaluje; 18,9 g (90 %), t. t. 75 až 76 °C (benzen-hexan). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje trihydrochlorid, který krystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík a taje při 231 až 232 °C.
Příklad 11
N- f 2- (4-Methylpiper azino) ethyl ] -4-cyklopentylanilin
Jako v předešlém případě se redukuje 6,0 gramů N- (4-cyklopentylf enyl j -2- (4-methylpiperazinojacetamidu (příklad 1) v 50 ml benzenu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru. Získá se 5,8 g surové olejovité báze, která neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje 7/50 g trihydro2 s o s o a chloridu, t. t. 224 až 226 °C (ethanol obsahující chlorovodík).
Příklad 12
2-(4-(2-/4-Cyklopentylanilino/ethyl) piperazino ] ethanol
Jako v předešlých případech se redukuje 22,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-(4-( 2-hydroxyethyl) piperazino] acetamidu (příklad 2) ve 150 ml benzenu pomocí 7,0 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml etheru. Získá se 19,4 g (93 %) olejovité báze, která se neutralizuje chlorovodíkem v ethanolu na dihydrochlorid, t. t. 213 až 214% (vodný ethanol).
P ř í k 1 a d 13
N-Ethyl-N- [ 2- (4-inethylpiperazino) ethyl j-4-cyklopentylanilin
Jako v předešlých příkladech se redukuje
6.1 g N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-(4-methylpiperazino) acetamidu (příklad 3) v 50 mililitrech benzenu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru. Získá se 5,70 gramu olejovité báze, která neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 6,90 g trihydrochloridu, t. t. 215 až 217 % (ethanol-ether obsahující chlorovodík).
Příklad 14
N- [ 3- (4-Methylpiperazino) propyl ] -4-cyklopentylanllin
Jako v předešlých příkladech se redukuje 7,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-(4-methylpiperazinojpropionamidu (příklad 4) v 50 ml benzenu pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru. Získá se 6,7 g olejovité báze, která neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru poskytuje 8,3 g (91 %) trihydrochloridu. t. t. 243 až 245 % (vodný ethanol-ether obsahující chlorovodík).
Příklad 15
N- [ 4- (4-Methylpiper.azino J butyl ] -4-cyklopentylanilin
Jako v předešlých příkladech se redukuje
5.2 g N-(4-cyklopentylf enyl )-4-( 4-methylpiperazinojbutyramidu (příklad 9) v 70 ml benzenu pomocí 2,0 g hydridu lithnohlinitého v 30 ml etheru. Získá se '5,0 g olejovité báze, která neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 6 0 g trihydrochloridu, t. t. 215 až 216% (95% ethanol obsahující chlorovodík}.
Příklad 16
2-(4-( 4-/4-Cyklopentylanilino/butyl) piperazino ] ethanol
Podobně jakoi v předešlých příkladech se redukuje 8,7 g N-( 4-cyklopentylfenyl )-4-( 4- (2-hydroxyethyl) piperazino ] butyramidu (příklad 8) v 60 ml benzenu pomocí 3,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru. Získá se 8,5 g olejovité báze, která se neutralizuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru. Získaný trihydrochlorid (9,8 gj krystaluje z 95% ethanolu obsahujícího chlorovodík jako liemihydrát, t. t. 223 až 224 %.
Příklad 17
N- [ 2- (4-Methylpiperazino) -4-methylpentyl j -4-cyklopentylanilin
Podobně jako v předešlých příkladech se redukuje 11,6 g N- (4-cyklopentylfenyl)-2-(4-methylpiperazino) -4-methylvaleramidu (příklad 6) v 75 ml benzenu pomocí 3,6 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru. Získá se 10,6 g (95 %) olejovité báze, která se neutralizuje kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru. Získá se seskvimoleinát, který krystaluje s 1,5 molekulou vody (seskvihydrát), t. t. 168 až 169 % (95'% ethanol-ether).
Příklad 18
2-(4-( l-/4-Cyklopentylanilino/-4-methyl-2-pentyl) piperazino ] -ethanol
Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 11,5 g N-( 4-cyklopentylfenyl )-2-(4-( 2-hydroxyethyl) piperazino ] -4-methylvaleramidu (příklad 7) v 70 ml benzenu pomocí 4,0 g hydridu lithnohlinitéhoi v 50 ml etheru. Získá se 9,50 g (86 %) olejovité báze, která se neutralizuje kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru. Získá se krystalický seskvihydrát seskvimaleinátu, t. t. 160 až 161 % (95% ethanol-ether). Příklad 19
N- (4-Cyklopentylfenyl )-N- [ 4- (4-methylpiperazino) butyl ] propionamid
K míchané směsi 4,8 g N-[4-(4-methylpiperazino) butyl ] -4-cykIopentylanllinu (příklad 15), 25 ml chloroformu a 4,3 g uhličitanu draselného se přikape během 25 min. roztok 1,7 g propionylchloridu v 20 ml chloroformu a směs se vaří 2.5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje několikrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 5,3 g (93 %) olejovité báze. Tato se rozpustí v 80 ml etheru a přidá se
25058Q malý přebytek roztoku chlorovodíku v ethanolu. Vyloučený dihydrochlorid krystaluje z 98% ethanolu jako hemihydrát, t. t. 211 až 213 °C.
Příklad 20
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 2- (4-methylpiper azino) -4-methylpentyl ] propionamid
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 7,9 g N-[2-(4-methylpiperazino) -4-methylpentyl ] -4-cyklopentylanilinu (příklad 17) s 2,35 g propionylchloridu v 60 ml chloroformu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Získá se 9.0 g olejovité báze, která neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 9,6 g maleinátu, t. t. 139 až 140 °C (ethanol-ether).
Příklad 21
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 2- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino) ethyl] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 17,0 g 2-[4-(2-/4-cyklopentylanilino/ethyl) piperazino] ethanolu (příklad 12) s 11,0 g propionylchloridu ve 120 ml chloroformu za přítomnosti 15 g uhličitanu draselného. Získá se 18,5 g (81 %) žádané olejovité báze, která se neutralizuje chlorovodíkem v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako monohydrát, t. t. 172 až 173 °C.
Příklad 22
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 3- (4-/2-propionoxyethyl/piper azino) pr opyl ] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 13,5 g 2-[4-(3-/4-cyklopentylanilimo/propyl) piperazino ] ethanolu (přiklad 10) s 8,3 g propionylchloridu ve 110 ml chloroformu za přítomnosti 11,5 g uhličitanu draselného. Získá se 16,2 g (90 %) žádané olejovité báze. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se vyloučí dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako monohydrát, t. t. 177 až 178 ác.
Příklad 23
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 4- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino) butyl ] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 9,0 g 2-[4-(4-/4-cyklopentylanilino/butyl) piperazino ] ethanolu příklad 16) s 4,75 g propionylchloridu v. 70 ml chloroformu za přítomnosti 6,5 g uhličitanu draselného. Získá se 10,0 g surové olejovité báze, která se neutralizuje chlorovodíkem v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí 10,8 g dihydrochloridu, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako dihydrát, t. t. 170 až 171 °C.
Příklad 24
N- (4-C yklopentylf enyl) -N- [ 2- (4-/2 -propionoxyethyl/piperazino)-4-methylpentyl ] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 9,1 g 2-[4-(l-/4-cyklopentylanilimo/-4-methyl-2-pentyl) piperazino] ethanolu (příklad 18) s 5,0 g propionylchloridu v 70 ml chloroformu za přítomnosti 68 g uhličitanu draselného. Získá se 10,9 g (92 % ) olejovité báze, která se neutralizuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí bys(hydrogenmaleinát), který krystaluje ze směsi 96% ethanolu a etheru jako monohydrát, t. t. 88 až 89 °C.
Příklad 25
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazino) propyl ] propionamid
K roztoku ethoxidu sodného, připraveného ze 70 ml absolutního ethanolu a 0,4 g sodíku, se přidá roztok 8,3 g N-(4-cyklopentylf enyl) -N- [ 3- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino) propyl jpropionamidu (příklad 22) v 30 mililitrech ethanolu a směs se ponechá 24 hodin v klidu při teplotě místnosti. Přídavkem vypočteného množství roztoku chlorovodíku v ethanolu se vyloučí chlorid sodný, který se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek (7,25 g) je žádaná olejovitá báze, která se rozpustí ve 20 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztokém chlorovodíku v 10 ml ethanolu. Odpařením za sníženého tlaku se získá pevná sůl, která se rozpustí ve 20 ml vroucího ethanolu, roztok se ochladí a pomalu se k němu přidá 100 ml etheru. Po 2 hodinách stání se odsaje 7,60 g (88 %) dihydrochloridu, t. t. 201 až 202 °C (ethan ol-ether).
Příklad 26
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 2- (4-/2-hydroxyethyl/piperazino) ethyl ] propionamid
Podobně jako v předešlém příkladu se provede ethanolýza 9,5 g N-( 4-cyklopentylfenyl) -N- [ 2- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino) ethyl jpropionamidu (příklad 21) ve 110 mililitrech ethanolu za přítomnosti ethoxidu sodného z 0,5 g sodíku. Získá se 8,25 g olejovité báze, která neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru poskytuje 7,7 g dihydrochloridu, t. t. 157 až 159 °C (ethanol-ether).
Příklad 27
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 4- (4-/2-hydroxyethyl/piperazino) butyl ] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede ethanolysa 5,0 g N-(4-cyklopentylf enyl )-N- [ 4- (4-/2-propionoxyethyl/piperazino)butyljpropionamidu (příklad 23} v 65 ml absolutního ethanolu obsahujícího ethoxid sodný z 0,25 g sodíku. Získaná surová báze se rozpustí v ethanolu, roztok se neutralizuje roztokem chlorovodíku v ethanolu a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml teplého 96% ethanolu a přídavkem 80 ml etheru se vyloučí 5,1 g monohydrátu dihydrochloridu, t. t. 145 až 146 °C (96% ethanol-ether).
Příklad 28
N- (4-Cyklopentylf enyl) -N- [ 2- (472-hydroxyethyl/piperazino)-4-methylpentyl] propionamid
Podobně jako v předešlých příkladech se provede ethanolysa 6,0 g N-(4-cyklopentylf enyl )-N- [ 2- (4-/2-propionoxyethyl/piperazinoJ -4-methylpentyl ] propionamidu (příklad 24) v 65 ml ethanolu za přítomnosti ethoxidu sodného z 0,28 g sodíku. Získá se 5,4 g olejovité báze, která se neutralizuje kyselinou maleinovou v 96% ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí hemihydrát maleinátů, t. t. 69 až 72°C (96% ethanol-ether).
Claims (1)
- N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)-deriváty 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I /'Λ //N-X-CH (CH«)p./—\ , N ŇR' \™/CO ve kterémR znamená atom vodíku, ethyl nebo propionyl,R1 je atom vodíku nebo isobutyl,Rz je methyl, 2-hydroxyethyl nebo 2-propionoxyethyl,X značí CO nebo CH2 a n je 0, 1 nebo 2, a jejich soli s farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866585A CS250580B1 (cs) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866585A CS250580B1 (cs) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250580B1 true CS250580B1 (cs) | 1987-04-16 |
Family
ID=5437524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866585A CS250580B1 (cs) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS250580B1 (cs) |
-
1985
- 1985-11-29 CS CS866585A patent/CS250580B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| HU207988B (en) | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| NO122814B (cs) | ||
| O'Brien et al. | Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 8. Incorporation of amide or amine functionalities into a series of disubstituted ureas and carbamates. Effects on ACAT inhibition in vitro and efficacy in vivo | |
| US3984405A (en) | Anti-inflammatory agents | |
| US7271168B2 (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
| SK287606B6 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| US9034877B2 (en) | Bifunctional/polyfunctional dopamine D2/D3 agonist as neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases | |
| DE60309349T2 (de) | Propanamine derivate als serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren | |
| Manoury et al. | Synthesis and analgesic activities of some (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) alkyl 2-aminobenzoates and 2-aminonicotinates | |
| DK156064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| AU3964393A (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| EP0367040B1 (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| DK160486B (da) | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition | |
| CS250580B1 (cs) | N-(Piperazinoacyl)- a N-(piperazinoalkyl)deriváty 4-cyklopentylanillnu a jejich soli | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| US3271396A (en) | Pyrido-quinazoline derivatives | |
| US5270309A (en) | Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| EP0050396A1 (en) | Coumarin intermediates | |
| EP1021425A1 (en) | N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands |