DE602004009306T2

DE602004009306T2 - 3,4-dihydro-1h-chinolin-2-onderivate als norepinephrin-wiederaufnahme-hemmern

Info

Publication number: DE602004009306T2
Application number: DE602004009306T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Paul Camp; Roberta Penariol; Christopher David Beadle
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2024-04-17
Also published as: CA2518753A1; DE602004009306D1; US20070105845A1; WO2004096773A1; GB0309440D0; EP1622874A1; ES2293313T3; JP2006524689A; ATE374751T1; EP1622874B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Chinolonverbindungen und ihre Verwendung bei der selektiven Hemmung der Norepinephrinwiederaufnahme.
Die selektive Hemmung der Norepinephrinwiederaufnahme ist ein relativ neuer Wirkmechanismus zur Behandlung der affektiven Störungen. Norepinephrin scheint eine wichtige Rolle bei den Störungen der vegetativen Funktion zu spielen, die mit affektiven, angstbedingten und kognitiven Störungen assoziiert sind. Atomoxetinhydrochlorid ist ein selektiver Inhibitor von Norepinephrin und wird zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD) vermarktet. Reboxetin wird als selektiver Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitor zur Behandlung der Depression vermarktet. Es sind mehrere 3-(ω-Aminoalkyl)-1-phenyl-2-indolinone und die entsprechenden 1-Phenylindoline, die synthetisiert und pharmakologisch als potente Antidepressionsmittel evaluiert wurden, in J. of Medicinal Chemistry, Band 15(7), 1972, 762–770 beschrieben. Die US 5 552 429 A beschreibt, dass die Wirkung von Fluoxetin, Venlafaxin, Milnacipran und Duloxetin zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin durch die Verabreichung in Kombination mit einem Serotonin 1A Rezeptoragonisten gesteigert. Die EP 0 919 236 A beschreibt die Verwendung eines Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors zur Behandlung einer oppositionellen Trotzstörung. Die WO 01 27 068 A beschreibt eine Gruppe an Biaryletherderivaten mit einer Aktivität als Serotonin-, Norepinephrin- und Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren, die zur Behandlung des zentralen Nervensystems und anderer Störungen verwendet werden können. Die WO 02 094 262 A beschreibt Heteroaryloxy-3-substituierte Propanamine und ihre Verwendung bei der Hemmung der Serotoinin- und Norepinephrinwiederaufnahme. Die WO 02 400 006 A beschreibt die Verwendung selektiver Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren zur Behandlung von Angststörungen, speziell obsessiv-kompulsiver Störung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt
worin
-X- für -C(R⁴R⁵)-, -O- oder -S- steht,
n für 2 oder 3 steht,
R¹ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht,
R³ für H, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), Nitril, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder C₁-C₄-Alkyl,
Ar- aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
worin
R^2a für H, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
R^2b für H, Halogen oder Methyl steht,
R^2c für H, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Nitril oder Methoxy steht,
R^2d für H, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
R^2e für H, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Nitril oder Methoxy steht,
R^2f für H oder Fluor steht,
-Y- für -O-, -S- oder -N(R⁶)- steht und
R⁶ für H oder Methyl steht,
und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" umfasst, wie er hierin verwendet wird, gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Daher umfasst der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl. sek-Butyl und tert-Butyl. C₁-C₂ Alkylgruppen sind bevorzugt. Eine besonders bevorzugte C₁-C₄ Alkylgruppe ist Methyl oder Ethyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst F, Cl, Br und I und steht vorzugsweise für F oder Cl.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" meint Phenyl, das mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, vorzugsweise mit 1 oder 2, beispielsweise 1 Substituenten substituiert ist. Geeignete Substituenten umfassen C₁-C₄ Alkyl, O(C₁-C₄ Alkyl), S(C₁-C₄ Alkyl), Halogen und Phenyl, das wahlweise mit beispielsweise C₁-C₄ Alkyl, O(C₁-C₄ Alkyl), S(C₁-C₄ Alkyl) oder Halogen substituiert ist.
Die Ausdrücke "O(C₁-C₄ Alkyl)" oder "S(C₁-C₄ Alkyl)" stehen für eine C₁-C₄ Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an die Substitutionsstelle über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist. Eine O(C₁-C₄ Alkyl) oder S(C₁-C₄ Alkylgruppe umfasst beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Thiomethyl oder Thioethyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II). Geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze, einschließlich Salze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise Chlorwassrstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säure, wie organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Acetoxybenzoe-, Citronen-, Glycol-, L-Mandel-, D,L-Mandel-, D-Mandel-, Malein-, Mesoweinsäuremonohydrat, Hydroxymalein-, Fumar-, Lactobion-, Äpfel-, Methansulfon-, Napsyl-, Naphthalindisulfon-, Napthtoin-, Oxal-, Palmitin-, Phenylessig-, Propion-, Pyridylhydroxybernstein-, Salicyl-, Stearin-, Bernstein-, Sulfanil-, L-Wein-, D,L-Wein-, D-Wein-, 2-Hydroxyethansulfon-, p-Toluolsulfon- und Xinafoinsäuren.
Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen können andere Salze als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen dienen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I), Formel (Ia) und Formel (II) asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und dass in der vorliegenden Erfindung spezifische, einzelne Stereoisomere bevorzugt sind.
Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Formel (Ia) dargestellt
worin -X-, n, R¹, R³ und Ar die wie oben für Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Alle Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sind Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, aber Verbindungen, worin -X- für -C(R⁴R⁵)- steht, sind bevorzugt. Noch bevorzugter sind Verbindungen, worin -X- für -C(R⁴R⁵)- steht und R⁴ und R⁵ beide für H stehen oder R⁴ und R⁵ beide für dasselbe C₁-C₄ Alkyl stehen.
Wie oben erwähnt sind alle Verbindungen der obigen Formeln (I) und (Ia) Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, aber Verbindungen, worin Ar für (i) steht, sind ebenfalls bevorzugt. Vorzugsweise steht Ar für (i) und R^2c steht für H. Noch bevorzugter sind Verbindungen, worin Ar für (i) steht, R^2c für H steht und (a) R^2a für H oder Methyl steht, R^2b für H steht und R^2f für H steht oder (b) R^2a für H steht, R^2b für Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor steht und R^2f für H oder Fluor steht.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, worin Ar für (ii) steht und -Y- für -S- steht. Bevorzugter steht Ar für 2-Thiophenyl oder 3-Thiophenyl.
Eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Formel (II) dargestellt
worin
n für 2 oder 3 steht,
R¹ für H oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R³ für H, Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
R^2a für H, Halogen, Methyl oder Ethyl steht,
R^2b für H, Halogen oder Methyl steht und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
Es ist ersichtlich, das alle Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (II) Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind, aber bestimmte Verbindungen sind bevorzugt.
Vorzugsweise steht n für 3.
Ebenfalls bevorzugt steht R¹ für H, Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
Es ist auch bevorzugt, dass R³ für H oder Halogen steht.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels folgender Verfahren hergestellt werden. Allgemeine Schemata, die die Synthesewege darstellen, die zur Herstellung razemischer Produkte verwendet werden, sind im folgenden angegeben. Alle aktiven Razemate werden in einzelne Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt und in den meisten Fällen werden die Enantiomere in die D-Tartratsalze umgewandelt.
Verbindungen der Formel (I), worin Ar für (i) steht und R^2c für H steht, können hergestellt werden, wie dies im folgenden Verfahren A beschrieben ist.
Verfahren A
Schema 1
Chinolin-2-on (1) oder die entsprechenden 4-Oxo- und 4-Thioderivate können mittels modifizierter Bedingungen zu denen N-aryliert werden, die von Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 123, 2001, Seiten 7727) beschrieben sind. Beispielsweise wird das Chinolin-2-on (1) mit 3 Äquivalenten an Ar-Br, worin Ar für (i) steht und R^2c für H steht, 0,2 Äquivalenten trans-Cyclohexandiamin, 0,2 Äquivalenten Kupfer-(I)-iodid (Cul), 2,1 Äquivalenten an Kaliumcarbonat (K₂CO₃), in einem organischen Lösemittel, wie 1,4-Dioxan bei einer Temperatur von 125°C über Nacht umgesetzt. Das entstehende N-arylierte Chinolin-2-on (2) kann durch die Behandlung mit einer starken Base, wie Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) bei Temperaturen von –78°C in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), alkyliert werden, wonach die Zugabe eines Alkylhalogenids, wie Alkyliodid unter Bildung des entsprechenden 3-alkylierten N-arylierten Chinolin-2-onderivats (3) erfolgt. Unter Verwendung derselben Alkylierungsbedingungen wie oben mit einem 1,2-Dihalogenethan, wie 1-Brom-2-chlorethan oder einem 1,3-Dihalogenpropan, wie 1-Brom-3-chlorpropan als Alkylierungsmittel, erhält man die Verbindung (4) oder (5), worin n jeweils für 2 oder 3 steht. Diese Halogenanaloga werden als ideale Vorläufer zu den gewünschten Aminprodukten gewählt. Beispielsweise liefert die Behandlung der Verbindung (4) oder (5) mit wässrigem Methylamin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten Iodids, wie Kaliumiodid (KI) in Ethanol bei 100°C jeweils die razemischen Aminprodukte (6) und (7) in moderaten Ausbeuten.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Ar für (i) steht, R^2c für H steht und n für 3 steht, können mittels des alternativen Verfahrens B hergestellt werden.
Verfahren B
Schema 2
Die Chinolin-2-one (2) und (3) können mittels des vorher erwähnten Alkylierungsverfahrens mittels eines Allylhalogenids, beispielsweise Allylbromid als Alkylierungsmittel unter Bildung der entsprechenden 3-Allyl-N-arylierten Chinolin-2-one (11a–g) alkyliert werden. Die Allylanaloga können dann in die entsprechenden primären Alkohole (12a–g) durch ein Hydroborierungsverfahren mit einem geeigneten Boran, wie 9-BBN in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, umgewandelt werden. Eine oxidative Aufarbeitung unter Verwendung von beispielsweise Reaktionsbedingungen, wie wässrigem Wasserstoffperoxid in einem Lösemittel, wie Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, ergibt moderate bis gute Ausbeuten an Alkoholprodukten nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie. Die Alkohole werden sauber in ihre Mesylate durch die Umsetzung eines Mesylhalogenids, wie Mesylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, bei einer geeigneten Temperatur, wie 0°C bis Raumtemperatur umgewandelt. Die entstehenden Mesylate werden direkt im oben in Verfahren A beschriebenen Aminierungsschritt unter Bildung guter Ausbeuten der schließlichen razemischen Zielverbindungen (13a–g) verwendet.
Um eine Vielzahl an N-arylierten Analoga herzustellen, werden fortgeschrittene Zwischenprodukte hergestellt, die mit einer Vielzahl an substituierten Arylhalogeniden, wie Arylbromiden oder -iodiden, 2- und 3-Halogenthiophenen, 2- und 3-Halogenfuranen oder 2- und 3-Halogenpyrrolen (Verfahren C) N-Arylierungen unterzogen werden können. Der zur Herstellung der Zwischenprodukte (19a–b) verwendete Syntheseweg ist im folgenden gezeigt (Schema 3).
Verfahren C
Schema 3
Verbindungen der Formel (I), worin n für 3 steht, können wie in Verfahren C gezeigt, hergestellt werden. Dieses Verfahren ist besonders für Verbindungen geeignet, worin Ar für (i) steht und R^2c für H steht oder Ar für (ii) steht, worin -Y- für -S- steht.
Das Chinolin-2-on (1) kann mittels geeigneten Amidschutzgruppen geschützt werden, wie jenen, die in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1991 beschrieben sind und hierin später als "Greene" bezeichnet wird. Beispielsweise kann Chinolin-2-on (1) mit einer 4-Methoxybenzylgruppe geschützt werden. Die Schutzreaktion kann beispielsweise mittels einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, gefolgt von einer Umsetzung mit einem 4-Methoxybenzylhalogenid, wie 4-Methoxybenzylchlorid, unter Bildung des entsprechenden N-geschützten Derivats (14) in guter Ausbeute ausgeführt werden. Dieses Zwischenprodukt kann direkt in das Allylanalogon (16a), worin R¹ = H auf eine Weise umgewandelt werden, die vorher beschrieben wurde oder in das Alkylanalogon (15) umgewandelt werden, das anschließend mit einem Allylhalogenid unter Bildung des Allylanalogons (16b) alkyliert wird, worin R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht. Unter Verwendung derselben Hydroborierungs-, Mesylierungs- und Aminierungssequenz, die in Verfahren B beschrieben ist, erhält man beide Amine (18a–b). Die Schutzgruppenentfernung am geschützten Chinolin-2-on kann mittels geeigneter Schutzgruppen abspaltungsbedingungen erreicht werden, wie sie in Greene gezeigt sind. Beispielsweise kann die 4-Methoxybenzylgruppe sauber mittels Trifluoressigsäure und Anisol bei 65° abgespalten werden. Das entstehende Produkt kann selektiv am sekundären Amin mit einer geeigneten Stickstoffschutzgruppe geschützt werden, wie jenen, die in Greene beschrieben sind. Beispielsweise kann das sekundäre Amin mit einer Boc Gruppe geschützt werden. Die Umsetzung kann mit Boc Anhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie THF unter Bildung von Multigrammmengen der Verbindungen (19a–b) ausgeführt werden. Die Umsetzung der Verbindungen (19a–b) mit verschiedenen Arylbromiden mittels der vorher beschriebenene N-Arylierungsbedingungen und einer Schutzgruppenentfernung mittels geeigneter Schutzgruppenabspaltungsbedingungen, wie jenen, die in Greene beschrieben sind, ergeben eine Vielzahl an schließlichen razemischen Zielverbindungen (21a–q oder 22a–b). Beispielsweise können Verbindungen, die mit einer Boc Gruppe geschützt werden, in Gegenwart von Trifluoresisgsäure (TFA) in einem geeigneten organischen Lösemittel wie Dichlormethan (DCM) von den Schutzgruppen befreit werden.
Die Zwischenprodukte (19a–b), worin R³ für eine Halogengruppe steht, beispielsweise Chlor oder Brom, können zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R³ für eine Phenylgruppe steht, wie die Verbindung (24), über eine Suzukikupplung verwendet werden, wie dies im folgenden Schema 4 gezeigt ist.
Verfahren D
Schema 4
Die Zwischenprodukte (19a–b), worin R³ beispielsweise für Brom steht, können mit einer geeigneten Amidschutzgruppe, wie beispielsweise 4-Methoxybenzyl N-geschützt werden, wie dies oben in Verfahren C beschrieben ist und dann mit Phenylborsäure unter Suzukibedingungen unter Bildung der Phenylanaloga (23) gekuppelt werden. Eine Schutzgruppenentfernung der 4-Methoxybenzylgruppe mit TFA, gefolgt von einer Schutzgruppenanbringung am entstehenden sekundären Amin mit einer geeigneten Stickstoffschutzgruppe, wie Boc, gefolgt von einer anschließenden N-Arylierung und Boc Schutzgruppenabspaltung mittels der vorher beschriebenen Methodik, ergibt die schließliche Zielverbindung (24).
Es ist verständlich, dass die Verbindungen der Formel (Ia), worin R³ für Brom oder Chlor steht, wie in den obigen Verfahren A bis D gezeigt ausgehend von den entsprechenden Halogenchinolin-2-onen hergestellt werden können. Alternativ dazu können sie aus dem entsprechenden Chinolin-2-on (1a), worin R³ für Wasserstoff steht, wie dies oben erwähnt ist hergestellt werden, wobei ein zusätzlicher Schritt enthalten ist der die Halogenierung eines geeigneten Zwischenprodukts an einem bestimmten Punkt der Synthese umfasst. Beispielsweise kann Chinolin-2-on (1a) in Verfahren B mittels N-Chlorsuccinimid in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, halogeniert werden, um das entsprechende 6-Chlorchinolin-2-on (1c) zu erhalten, worin R³ für Cl steht.
Alternativ dazu können die Zwischenprodukte (19a–b), worin R³ für H steht, in Verfahren C in Gegenwart von N-Chlor- und N-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF unter Bildung der entsprechenden 6-Chlor- und 6-Bromchinolin-2-one (20a–c) halogeniert werden.
Es ist verständlich, dass die obigen Verfahren A bis D sich auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beziehen, worin Ar für (i) steht und R^2c für Wasserstoff steht. Verbindungen der Formel I, worin Ar für (i) steht und R^2c für etwas anderes als Wasserstoff steht, können mittels eines der hierin oben erwähnten allgemeinen Verfahren hergestellt werden, wobei vom entsprechenden N-arylierten Chinolin-2-on 827) ausgegangen wird. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte ist in Schema 5 gezeigt. Im Handel erhältliche 3-(2-Bromphenyl)propionsäuren (25) können zum Amid (26) mittels Standardamidkupplungsbindungen umgewandelt werden und in die N-arylierten Chinolin-2-one (27) durch eine intramolekulare, Palladium-katalysierte Cyclisierung gemäß dem Verfahren von Buchwald et al. (Tetrahedron, 1996, 52, Seite 7525) umgewandelt werden.
Schema 5
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das die Umsetzung von Methylamin mit einer Verbindung der folgenden Formel umfasst
worin R¹, R³, X und n und Ar die oben für die Formel I definierten Bedeutungen haben und L für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat. Die Reaktion kann wie oben beschrieben durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Methylamin, beispielsweise in Form von wässrigem Methylamin, optional in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten Iodids, wie Kaliumiodid, (KI) in Ethanol bei 100°C unter Bildung der razemischen Aminprodukte (6) und (7) mit moderaten Ausbeuten ausgeführt werden. Ein optionaler zusätzlicher Schritt umfasst die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das die N-Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der folgenden Formel umfasst
worin R¹, R³, X, n und Ar die oben für die Formel I definierten Bedeutungen aufweisen und P für eine geeignete Stickstoffschutzgruppe steht, wie jene, die in Greene beschrieben ist, beispielsweise eine Boc Gruppe. Die Umsetzung wird mittels geeigneter Schutzgruppenabspaltungsbedingungen, wie jenen, die in Greene beschrieben sind, gemäß der Art der verwendeten Stickstoffschutzgruppe (P) ausgeführt. Beispielsweise können Verbindungen, die mit einer Boc Gruppe geschützt sind, in Gegenwart von Trifluoressigsäure (TFA) in einem geeigenten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan (DCM) von den Schutzgruppen befreit werden. Ein optionaler Schritt umfasst die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel (I).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren und sind gegenüber anderen Neurotransmittern selektiv, wie Dopamin oder Serotonin, das heißt ihre Bindungsaffinität am Norepinephrintransporter ist höher als ihre Affinität für andere Transporter oder andere Rezeptoren. Zusätzlich sind sie säurestabil.
Daher liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Therapie und eine Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als selektiver Inhibitor der Wiederaufnahme von Norepinephrin.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur selektiven Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und eine Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Behandlung von Störungen, die mit einer Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die mit einer Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, einschließlich der hierin erwähnten Störungen.
Störungen, die mit einer Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, welche entweder oben in den Verwendungen oder den Verfahren der vorliegenden Erfindung erwähnt sind, umfassen beispielsweise Zustände des Nervensystems, wie jene, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einer Suchtstörung und einem Entzugssyndrom, einer Anpassungsstörung, einer altersassoziierten Lern- und Mentalstörung, Anorexia nervosa, Apathie, einer Aufmerksamkeitsdefizitsstörung (ADD) aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), bipolarer Störung, Bulimia nervosa, chronischem Müdigkeitssyndrom, chronischem oder akutem Stress, Verhaltensstörung, cyclothymer Störung, Depression, Dysthymiestörung, Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen, generalisierter Angststörung, Inkontinenz, einer Inhalationsstörung, einer Intoxikationsstörung, Manie, Migränekopfschmerzen, Obesität, obsessiv-kompulsiven Störungen und Störungen eines verwandten Spektrums, oppositioneller Trotzstörung, Panikstörung, peripherer Neuropathie, posttraumatischer Stressstörung, prämentrueller Dysphoriestörung, einer psychotischen Störung, saisonaler Affektstörung, einer Schlafstörung, sozialer Phobie, einer spezifischen Entwicklungsstörung, selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmung (SSRI), "Poop out" Syndrom, TIC Störungen, kognitiven Störungen einschließlich milder kognitiver Störung (MCI), Demenz vom Alzheimertyp (DAT), vaskulärer Demenz und kognitiver Störung, die mit Schizophrenie assoziiert ist (CIAS), Hypotensionszuständen, einschließlich orthostatischer Hypotension und Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und antinociceptivem Schmerz.
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I), der Formel (Ia) und der Formel (II) und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen liefert die vorliegende Erfindung ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I), Formel (Ia) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden. Die Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden, beispielsweise durch orale oder rektale Wege, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion und werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
Solche Zusammensetzungen können durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden und umfassen normalerweise zumindest einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt und/oder in einem Träger eingeschlossen, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen und Suspensionen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Glucose, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkylenglycole, Polyethylenglycole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Stärke und Rohvaseline, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Verbindungen der Formel (I) können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate können beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparationen verwendet werden. Die angegebenen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salz zur Beein flussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosen für den Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Die folgenden Beispiele erläutern bestimmte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verfahren A
Herstellung der Zwischenprodukte
1-Phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (2a)
Ein gerührtes Gemisch aus 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on (1a) (1,47 g, 10 mmol), K₂CO₃ (2,9 g, 21 mmol), trans-Cyclohexan-1,2-diamin (240 μl, 2 mmol) und Brombenzol (3,16 ml, 30 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 125°C für 5 min zur Desoxygenierung des Reaktionsgemisches erhitzt. Kupfer-(I)-iodid (380 mg, 2 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 125°C am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Behandlung der Rückstands mit Ether (100 ml) und Kühlen (Eisbad) ergibt das Produkt als weißen Feststoff nach der Filtration (1,77 g, 79%).
6-Fluor-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (2b)
Diese wird mittels des für die Verbindung (2a) beschriebenen Verfahrens mittels 6-Fluor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (1b) (617 mg, 3,7 mmol) und 4-Bromtoluol (1,91 g, 11 mmol) unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das mittels automatisierter Chromatographie (Silica) (0–60% Ethylacetat/Cyclohexan als Gradient) unter Bildung des Produkts als ein hellbrauner Feststoff (880 mg, 92%) hergestellt wird.
3-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3a)
Zu einer Lösung der Verbindung (2a) (892 mg, 4 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird LiHMDS (4,4 ml, 1 M Lösung in Hexan, 4,4 mmol) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei –78°C für 30 min stehen und dann wird eine Lösung aus Methyliodid (298 μl, 4,8 mmol) in THF (1 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt, mit Wasser (2 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silica, Gradient 100% Hexan bis Ethylacetat/Hexan 3:10) unter Bildung des Produkts als Öl (667 mg, 70%) gereinigt.
3-Ethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3b)
Diese wird auf ähnliche Weise zu der Verbindung (3a) auf einer 1,5 mmol Scala mittels 1-Iodethan (125 μl, 1,1 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (378 mg) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
3-(3-Chlorpropyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (4a)
Zu einer Lösung der Verbindung (2a) (892 mg, 4 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird LiHMDS (4,4 ml, 1 M Lösung in Hexan, 4,4 mmol) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei –78°C für 30 min stehen und dann wird eine Lösung aus 1-Brom-3-chlorpropan (405 μl, 4,4 mmol) in THF (1 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt, mit Wasser (2 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt (1,2 g) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
3-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (4b)
Diese wird aus der Verbindung (2b) (300 mg, 1,17 mmol) mittels des für die Verbindung (4a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorpropan (140 μl, 1,4 mmol) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (399 mg) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
3-(2-Chlorethyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (4c)
Diese wird aus der Verbindung (2a) (892 mg, 4,0 mmol) mittels des für die Verbindung (4a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorethan (365 μl, 4,4 mmol) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (1 g) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
3-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (5a)
Diese wird aus der Verbindung (3a) (462 mg, 1,95 mmol) mittels des für die Verbindung (4a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorpropan (270 μl, 2,7 mmol) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (650 mg) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
3-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (5b)
Diese wird aus der Verbindung (3b) (378 mg, 1,5 mmol) mittels des für die Verbindung (4a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorpropan (179 μl, 1,8 mmol) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (528 mg) wird im nächsten Schritt direkt verwendet.
Beispiele
Beispiel 1
3-(3-Methylaminopropyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (6a)
Eine Lösung der Verbindung (4a) (1,2 g, 4 mmol), Kaliumiodid (200 mg, 1,2 mmol) und wässrigem 40% Methylamin (12 ml) in Ethanol (30 ml) wird am Rückfluss bei 100°C unter Stickstoff für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch praparative LCMS unter Bildung von 500 mg des Razemats gereinigt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat und Isomer) δ 1,5–1,73 (m, 4H), 1,88–1,97 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 2,70–2,79 (m, 1H), 2,84–2,92 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 15,45, 5,28 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 6,95–7,06 (m, 2H), 7,19–7,22 (m, 3H), 7,38–7,43 (m, 1H), 7,47–7,52 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 295 bei Rt 4,0 min (100%).
Beispiel 2
6-Fluor-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (6b)
Diese wird auf identische Weise zu Verbindung (6a) mittels der rohen Verbindung (4b) (399 mg) unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch präparative LCMS das Produkt (35 mg) ergibt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,40–1,70 (m, 3H), 1,75–1,90 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50–2,83 (m, 2H), 3,01–3,08 (m, 1H), 6,21–6,26 (m, 1H), 6,62–6,68 (m, 1H), 6,82–6,86 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 327 bei Rt 4,8 min (100%).
Beispiel 3
3-(2-Methylaminoethyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (6c)
Diese wird auf identische Weise zu der Verbindung (6a) mittels der rohen Verbindung (4c) (1 g) unter Bildung des Razemats (80 mg) hergestellt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels der chiralen HPLC getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat und Isomer) δ ppm 1,64–1,76 (m, 1H), 1,79 (br, 1H), 2,03–2,18 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,71–2,82 (m, 2H), 2,82–2,94 (m, 2H), 3,09–3,21 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,94–7,07 (m, 2H), 7,18–7,24 (m, 3H), 7,37–7,44 (m, 1H), 7,47–7,54 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H] 281 bei Rt 3,82 min (100%).
Beispiel 4
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (7a)
Diese wird auf identische Weise zu der Verbindung (6a) mittels der rohen Verbindung (5a) (650 mg) unter Bildung des rohen Produkts (198 mg) hergestellt, das durch präparative LCMS gereinigt wird. Das gereinigte Razemat wird dann in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Isomer) δ ppm 1,27 (s, 3H), 1,43 (br, 1H), 1,53–1,66 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,54 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 7,21, 1,41 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,68, 1,98 Hz, 1H), 7,14–7,22 (m, 3H), 7,36–7,44 (m, 1H), 7,46–7,53 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H] = 309 bei Rt 4,21 min (100%).
Beispiel 5
3-Ethyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (7b)
Diese wird auf identische Weise zu der Verbindung (6a) mittels der rohen Verbindung (5b) (528 mg) unter Bildung des rohen Produkts (105 mg) hergestellt, das durch präparative LCMS gereinigt wird. Das gereinigte Razemat wird dann mittels chiraler HPLC in seine individuellen Enantiomere getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 0,93 (t, J = 7,53 Hz, 3H), 1,56–1,75 (m, 6H), 1,91 (bs, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,55–2,60 (m, 2H), 2,91 (d, J = 15,82, 1H), 3,02 (d, J = 15,82, 1H), 6,25–6,28 (m, 1H), 6,94–7,05 (m, 2H), 7,16–7,19 (m, 3H), 7,38–7,43 (m, 1H), 7,4–7,52 (m, 2H).
¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer D-Tartratsalz) δ 0,85 (t, J = 7,53 Hz, 3H), 1,45–1,75 (m, 6H), 2,57 (s, 2H), 2,83–2,89 (m, 2H), 3,01–3,06 (d, J = 16,01, 1H), 4,32 (s, 2H), 6,11–6,14 (m, 1H), 6,89–6,97 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,16 Hz, 2H), 7,15–7,18 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,35 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 323 bei Rt 4,9 min (98%).
Verfahren B
Herstellung der Zwischenprodukte
1-p-Tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (2c)
Ein gerührtes Gemisch aus 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on (1a) (4,41 g, 30 mmol), K₂CO₃ (8,7 g, 63 mmol), trans-Cyclohexan-1,2-diamin (720 μl, 2 mmol) und 4-Bromtoluol (15,4 g, 90 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 125°C für 5 min erhitzt, um das Reaktionsgemisch zu desoxygenieren. Kupfer-(I)-iodid (1,14 g, 2 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 125°C am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Behandlung des Rückstands mit Ether (200 ml) und Kühlen (Eisbad) ergibt das Produkt als weißen Feststoff (6,2 g, 87%) nach der Filtration.
1-Phenyl-3-propyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3c)
Diese wird aus der Verbindung (2a) (669 mg, 3 mmol) und 1-Todpropan (352 μl, 1,2 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (780 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Ethyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3d)
Diese wird aus der Verbindung (2c) (711 mg, 3 mmol) und 1-Iodethan (265 μl, 1,2 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (800 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Propyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3e)
Diese wird aus der Verbindung (2c) (711 mg, 3 mmol) und 1-Iodpropan (352 μl, 1,2 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (840 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Butyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3f)
Diese wird aus der Verbindung (2c) (711 mg, 3 mmol) und 1-Iodbutan (354 μl, 1,1 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (790 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Isopropyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (3g)
Diese wird aus der Verbindung (2c) (711 mg, 3 mmol) und 2-Iodpropan (330 μl, 1,1 Äquivalente) als Alkylierungsmittel hergestellt. Das rohe Produkt (806 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Allyl-3-ethyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (11b)
Zu einer Lösung der Verbindung (3d) (800 mg, 2,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird LiHMDS (3 ml, 1 M Lösung in Hexan, 3 mmol) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 30 min stehen gelassen und dann wird eine Lösung aus Allylbromid (280 μl, 3,2 mmol) in THF (1 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt, mit Wasser (2 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt (920 mg) wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
3-Ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (12b)
Zu einer Lösung der Verbindung (11b) (732 mg, 2,4 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird 9-BBN (12 ml, 0,5 M Lösung in THF, 6 mmol, 2,5 Äquivalente) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und kann über Nacht rühren. Die entstehende gelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt und dann vorsichtig mit Ethanol (3 ml) gefolgt von wässrigem NaOH (1,8 ml, 3 N Lösung) gestoppt. Schließlich wird wässriges H₂O₂ (1,8 ml, 37% Lösung) tropfenweise zugegeben, wobei die innere Reaktionsgemischtemperatur zwischen 5 und 10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und dann für 90 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, in Ethylacetat und Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels automatisierter Chromatographie (Silica) (0–60% Ethylacetat/Cyclohexan als Gradient) unter Bildung der Verbindung (12b) als klares Öl (540 mg, 70%) gereinigt.
Beispiele
Beispiel 6
3-Ethyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13b)
Zu einer Lösung der Verbindung (12b) (540 mg, 1,67 mmol) und Triethylamin (350 μl, 2,5 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird tropfenweise eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (142 μl, 1,8 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat und Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Mesylat (670 mg, 100%) wird in Ethanol (10 ml) und wässrigem 40% Methylamin (5 ml) gelöst und bei 65°C unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch SCX-2 unter Bildung von 384 mg des Razemats gereinigt. Das Razemat wird mittels chiraler HPLC in seine individuellen Enantiomere getrennt. Jedes Enantiomer wird in CH₂Cl₂ (2 ml) gelöst und mit 1 Äquivalent an D-Weinsäure, die in einem minimalen Volumen an warmem Methanol gelöst ist, behandelt. Die entstehende Lösung wird konzentriert und der Feststoff wird unter Vakuum unter Bildung des D-Tartratsalzes des Amins getrocknet.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 0,92 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,49–1,75 (m, 6H), 1,81 (br, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,57 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 6,92–7,08 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer D-Tartratsalz) δ 0,93 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,54–1,84 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,91–3,00 (m, 3H), 3,11 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,22–6,27 (m, 1H), 6,80–7,07 (m, 4H), 7,21–7,27 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 337 bei Rt 5,21 min (100%).
Beispiel 7
3-(3-Methylaminopropyl)-1-phenyl-3-propyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13a)
Diese wird aus der Verbindung (3c) (780 mg, 2,9 mmol) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B (3d bis 13b) beschrieben unter Bildung von 233 mg des Razemats hergestellt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt und jedes Enantiomer wird in das D-Tartratsalz wie für die Verbindung (13b) beschrieben umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 0,88 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,26–1,48 (m, 2H), 1,50–1,78 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 6,25–6,28 (m, 1H), 6,94–7,05 (m, 2H), 7,16–7,19 (m, 3H), 7,37–7,42 (m, 1H), 7,47–7,52 (m, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer D-Tartratsalz) δ 0,77–0,82 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,24–1,35 (m, 2H), 1,44–1,51 (m, 2H), 1,69 (bs, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84–2,89 (m, 3H), 3,01–3,06 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 3,20–3,22 (q, J = 1,55 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,11–6,14 (dd, J = 7,72, 2,26 Hz, 1H), 6,89–6,97 (m, 2H), 7,07–7,10 (m, 2H), 7,14–7,17 (m, 1H), 7,34–7,39 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,43–7,48 (t, J = 7,35 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 337 bei Rt 5,2 min (100%).
Beispiel 8
3-(3-Methylaminopropyl)-3-propyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13c)
Diese wird aus der Verbindung (3e) (840 mg, 2,6 mmol) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B (3d bis 13b) beschrieben unter Bildung von 393 mg des Razemats hergestellt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt und jedes Enantiomer wird in das D-Tartratsalz wie für die Verbindung (13b) beschrieben umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 0,88 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,20–1,75 (m, 11H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 6,93–7,07 (m, 4H), 7,14–7,16 (m, 1H), 7,25–7,31 (m, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer D-Tartratsalz) δ 0,91 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,28–1,85 (m, 8H), 2,44 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,94–2,99 (m, 3H), 3,14 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,25–6,28 (m, 1H), 7,02–7,07 (m, 4H), 7,25–7,28 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 351 bei Rt 5,6 min (100%).
Beispiel 9
3-Butyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13d)
Diese wird aus der Verbindung (3f) (790 mg, 2,7 mmol) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B (3d bis 13b) beschrieben unter Bildung von 334 mg des Razemats hergestellt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt und jedes Enantiomer wird in das D-Tartratsalz wie für die Verbindung (13b) beschrieben umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 0,87 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 1,20–1,40 (m, 4H), 1,55–1,74 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (t, J = 6,78 Hz, 3H), 2,91 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 6,28–6,31 (m, 1H), 6,93–7,00 (m, 2H), 7,02–7,06 (m, 2H), 7,14–7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,07 Hz, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer D-Tartratsalz) δ 0,90 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 1,20–1,85 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,94–2,99 (m, 3H), 3,14 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,25–6,28 (m, 1H), 7,00–7,07 (m, 4H), 7,25–7,28 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 365 bei Rt 5,9 min (100%).
Beispiel 10
3-Isopropyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13e)
Diese wird aus der Verbindung (3g) (806 mg, 2,89 mmol) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B (3d bis 13b) beschrieben unter Bildung von 307 mg des Razemats hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 0,92 (dd, J = 8,95, 6,88 Hz, 6H), 1,39–1,88 (m, 5H), 2,12–2,23 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 15,92 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 15,92 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,82, 1,04 Hz, 1H), 6,92–7,06 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 6,97, 1,13 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 351 bei Rt 5,55 min (100%).
Beispiel 11
6-Chlor-3-ethyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13f)
Diese wird aus der Verbindung (1c) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B beschrieben unter Bildung von 205 mg des Razemats hergestellt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt und jedes Enantiomer wird in das D-Tartratsalz für die Verbindung (13b) beschrieben umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,50–1,75 (m, 6H), 2,15 (br, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,55–2,64 (m, 2H), 2,85 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,67, 2,45 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8, 10 Hz, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer, D-Tartratsalz) δ ppm 0,84 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,40–1,75 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,80–2,92 (m, 3H), 3,01 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 6,13 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,92–6,98 (m, 3H), 7,19 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 371/373 bei Rt 5,75 min (100%).
Beispiel 12
6-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-3-ethyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (13g)
Diese wird aus der Verbindung (1c) mittels derselben synthetischen Sequenzen wie in Verfahren B beschrieben unter Bildung von 222 mg des Razemats hergestellt, das durch präparative LCMS gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 0,84 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,40–1,70 (m, 6H), 2,35 (br, 4H), 2,49–2,56 (m, 2H), 2,80 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,04, 2,83, 2,45 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,36–7,43 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 391/393 bei Rt 5,67 min (92%).
Verfahren C
Herstellung der Zwischenprodukte
1-(4-Methoxybenzyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (14)
Ein 5 Liter Flanschhalskolben, der mit einem Rührstab und einem Rührer, einem Thermometer, einem Stickstoffgebläse und einem Druckausgleichstropftrichter ausgestattet ist, wird mit Natriumhydrid (25,5 g, 60% Öldispersion, 0,637 mol) und 40–60 Petrolether (100 ml) befüllt. Das Gemisch wird kurz gerührt und kann sich dann unter Stickstoff absetzen. Nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird das Gefäß mit Dimethylformamid (2 Liter) befüllt. Die gut gerührte Suspension wird auf 78°C mittels eines externen Eisbads gekühlt. Dann wird eine Lösung aus 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on (1a) (73,6 g, 0,5 mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (500 ml) tropfenweise über 25 min zugegeben. Das Gemisch wird bei 7–8°C für 30 min gerührt und dann wird 4-Methoxybenzylchlorid (102 g, 0,65 mol, 1,3 Äquivalente) über 10 min zugegeben. Das Reaktiongemisch kann für 2 h bei < 10°C rühren und sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das gerührte Reaktionsgemisch wird mit Eis/Wasser (2,5 l) gestoppt und mittels eines externen Eisbads auf 15°C gekühlt. Der weiße Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40°C über Nacht wird das Produkt erhalten (113,4 g, 85%).
1-(4-Methoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (15)
Zu einer Lösung der Verbindung (14) (20 g, 75 mmol) in wasserfreiem THF (400 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird LiHMDS (78,6 ml, 1 M Lösung in Hexan, 78,6 mmol) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei –78°C für 30 min stehen und dann wird eine Lösung aus Methyliodid (5,13 ml, 83 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt, mit Wasser (50 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts als gelber Feststoff (21 g, 100%) konzentriert, der im nächsten Schritt direkt verwendet wird.
3-Allyl-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (16b)
Zu einer Lösung der Verbindung (15) (20,5 g, 73 mmol) in wasserfreiem THF (400 ml) bei –78°C unter Stickstoff wird LiHMDS (80 ml, 1 M Lösung in Hexan, 80 mmol) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 min bei –78°C stehen gelassen und dann wird eine Lösung aus Allylbromid (7,6 ml, 87 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt, mit Wasser (100 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organsiche Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts als oranges Öl (23,9 g, 100%) konzentriert, das direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
3-(3-Hydroxypropyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-3,4,4a,8a-tetrahydro-1H-chinolin-2-on (17b)
Zu einer Lösung der Verbindung (16b) (23,9 g, 74 mmol) in wasserfreiem THF (400 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird 9-BBN (370 ml, 0,5 M Lösung in THF, 185 mmol, 2,5 Äquivalente) tropfenweise über 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rt erwärmt und kann über Nacht rühren. Die entstehende gelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt und dann vorsichtig mit Ethanol (95 ml), gefolgt von wässrigem NaOH (60 ml, 3 N Lösung) gestoppt. Schließlich wird wässriges H₂O₂ (60 ml, 37% Lösung) tropfenweise zugegeben, während die innere Reaktionsgemischtemperatur zwischen 5 und 10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und dann für 90 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, in Ethylacetat und Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels automatisierter Chromatographie (Silica) (0 bis 80% Ethylacetat/Cyclohexan als Gradient) unter Bildung des Produkts als klares Öl (21,3 g, 84%) gereinigt.
1-(4-Methoxybenzyl)-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4,4a,8a-tetrahydro-1H-chinolin-2-on (18b)
Zu einer Lösung der Verbindung (17b) (18 g, 53 mmol) und Triethylamin (11,1 ml, 79 mmol) in wasserfreiem THF (450 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird tropfenweise eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (4,52 ml, 58 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und für 3 h gerührt. Das Reaktonsgemisch wird in Ethylacetat und Wasser gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Mesylat (22 g, 99%) wird in Ethanol (500 ml) und wässrigem 40% Methylamin (200 ml) gelöst und bei 65°C unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, konzentriert und dann mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des rohen Produkts (17,8 g, 96%) konzentriert.
Methyl-[3-(3-methyl-2-oxo-1,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-3-yl)propyl]carbamidsäure-tert-butylester (19b)
Ein Gemisch der Verbindung (18b) (17,8 g, 50,5 mmol) und Anisol (5,5 ml, 50,5 mmol) in Trifluoressigsäure (250 ml) wird bei 65°C unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Das Reaktonsgemisch wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Methanol (10 ml) gelöst. Die Methanollösung wird auf eine SCX-2 Säule (300 g, mit Methanol vorgewaschen) aufgetragen und die Säule wird mit Methanol (etwa 1 l) gewaschen, bis die Lösung farblos wird. Das Produkt wird mit 2 N NH₃ in Methanol (500 ml) eluiert und die basische Lösung wird unter Bildung von 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro- 1H-chinolin-2-on (9 g, 77%) konzentriert. Zu einer Lösung dieses Amins (8,6 g, 37 mmol) in wasserfreiem THF (350 ml) bei 0°C wird eine Lösng aus Di-tert-butyldicarbonat (8,34 g, 97%, 50,5 mmol) in THF (20 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat (400 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts als gelber Feststoff (12,26 g, 100%) konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Methyl-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-yl)propyl]carbamidsäure-tert-butylester (19a)
Diese wird aus der Verbindung (14) mittels derselben synthetischen Sequenz wie für das Verfahren C beschrieben, hergestellt.
[3-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-yl)propyl]methylcarbamidsäure-tert-butylester (20a)
Zu einer Lösung der Verbindung (19a) (2,75 g, 8,6 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) bei 0°C wird tropfenweise eine Lösung aus N-Chlorsuccinimid (1,17 g, 8,7 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt, über Nacht gerührt und dann in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts als gelbes Öl (3 g, 98%) konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiele
Beispiel 13
3-(3-Methylaminopropyl)-1-o-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21a)
Ein gerührtes Gemisch der Verbindung (19a) (100 mg, 0,31 mmol), K₂CO₃ (92 mg, 0,66 mmol), trans-Cyclohexan-1,2-diamin (8 μl, 0,06 mmol) und 4-Bromtoluol (162 mg, 0,94 mmol) in 1,4-Dioxan (0,5 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 125°C für 5 min erhitzt, um das Reaktionsgemisch zu desoxygenieren. Kupfer-(I)-iodid (12 mg, 0,06 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 125°C am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels automatisierter Chromatographie (Silica) (0 bis 80% Ethylacetat/Cyclohexan als Gradient) unter Bildung des Boc geschützten Produkts (70 mg, 54%) gereinigt. Zu einer Lösung dieses Materials (70 mg, 0,17 mol) in DCM (2 ml) wird Trifluoressigsäure (197 μl, 2,55 mmol, 15 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei Raumtemperatur für 90 min rühren, wird unter Vakuum konzentriert, in Ethylacetat (50 ml) und wässriges NaHCO₃ (20 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und das rohe Produkt wird durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (40 mg, 75 %) gereinigt. Das Razemat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,49–1,77 (m, 3H), 1,86–1,96 (m, 1H), 2,34 (bs, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,61–2,66 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,68–2,78 (m, 1H), 2,83–2,90 (m, 1H), 3,09–3,17 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 7,7 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,94–7,03 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13–7,17 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer, D-Tartratsalz) δ 1,64 (bs, 1H), 1,89 (bs, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,75–2,87 (m, 1H), 2,91–3,06 (m, 3H), 3,20 (dd, J = 5,9, 15,26 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 6,32–6,35 (m, 1H), 7,00–7,12 (m, 4H), 7,28–7,30 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 309 bei Rt 4,7 min (100%).
Beispiel 14
6-Chlor-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21n)
Diese wird aus der Verbindung (20a) (132 mg, 0,29 mmol) mittels derselben Verfahren wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (86 mg) hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat Isomer) δ 1,50–1,57 (m, 1H), 1,62–1,90 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,63–2,82 (m, 5H), 3,00–3,07 (m, 1H), 6,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,45, 8,66 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 343/345 bei Rt 5,2 min (96%).
Beispiel 15
1-(3-Fluorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21b)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (200 mg, 0,63 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (83 mg) hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,60–1,70 (m, 1H), 1,92 (br, 3H), 2,64 (bs, 3H), 2,72–2,74 (m, 1H), 2,86–3,09 (m, 4H), 6,35 (dd, J = 7,72, 1,510 Hz, 1H), 6,94–7,23 (m, 6H), 7,43–7,51 (m, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 313 bei Rt 4,4 min (100%).
Beispiel 16
1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21c)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (122 mg, 0,38 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (70 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,49–1,73 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,79, 7,15 Hz, 2H), 2,68–2,78 (m, 1H), 2,83–2,93 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 15,43, 5,37 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,73, 1,14 Hz, 1H), 6,96–7,09 (m, 2H), 7,14–7,21 (m, 3H), 7,45–7,48 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 329/331 bei Rt 5,1 min (90%).
Beispiel 17
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21d)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (150 mg, 0,47 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (111 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,49–1,75 (m, 3H), 1,83 (bs, 1H), 1,85–1,97 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,63 (t, J = 13,56, 6,59 Hz, 2H), 2,68–2,77 (m, 1H), 2,83–2,94 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 15,45, 5,28 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 7,73, 0,93 Hz, 1H), 6,99–7,11 (m, 3H), 7,20–7,21 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 363/365 bei Rt 5,4 min (92%).
Beispiel 18
1-(3-Chlorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21e)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (200 mg, 0,63 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (138 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,50–1,77 (m, 3H), 1,89–1,96 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,64 (t, J = 6,89 Hz, 2H), 2,69–2,78 (m, 1H), 2,84–2,93 (m, 1H,), 3,10–3,17 (m, 1H), 6,33–6,36 (m, 1H), 6,97–7,10 (m, 2H), 7,11–7,15 (m, 1H), 7,21–7,24 (m, 2H), 7,37–7,47 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 329/331 bei Rt 5,01 min (90%).
Beispiel 19
1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21f)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (200 mg, 0,63 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (48 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,26–1,28 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 2,63 (bs, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,85–3,08 (m, 2H), 3,48–3,51 (m, 5H), 6,32–6,34 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,01–7,70 (m, 2H), 7,16–7,19 (d, J = 7,16 Hz, 5H), 9,46 (bs, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 313 bei Rt 4,5 min (100%)
Beispiel 20
1-(4-Ethylphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21g)
Diese wird aus der Verbindung (19a) (148 mg, 0,46 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (61 mg) hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,25–1,30 (m, 1H), 1,52–1,67 (m, 1H), 1,69–1,80 (m, 2H), 1,87–1,98 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,67–2,92 (m, 9H), 3,11–3,16 (m, 1H), 6,34–6,37 (m, 1H), 6,94–7,06 (m, 2H), 7,09–7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17–7,20 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,30–7,33 (d, J = 8,28 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 323 bei Rt 5,4 min (98%).
Beispiel 21
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21h)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (806 mg, 2,89 mmol) mittels derselben Verfahren wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats hergestellt. Das Razenat wird in seine individuellen Enantiomere mittels chiraler HPLC getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat Isomer) δ 1,24 (s, 3H), 1,60–1,65 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,60–2,65 (m, 2H), 2,87 (d, J = 15,73 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,73 Hz, 1H), 3,46 (br, 1H), 6,30 (dd, J = 7,91, 1,13 Hz, 1H), 6,90–7,05 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,10–7,20 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 323 bei Rt 5,06 min (100%)
Beispiel 22
1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21i)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (100 mg, 0,30 mmol) mittels derselben Verfahren wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (97 mg) hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,25 (s, 3H), 1,55–1,65 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,89 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 3,12 (br, 1H), 6,29 (dd, J = 7,91, 0,94 Hz, 1H), 6,95–7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,67 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 343/345 bei Rt 5,09 min (100%).
Beispiel 23
1-(3,4-Difluorphenyl)-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21j)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (100 mg, 0,30 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (100 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,25 (s, 3H), 1,55–1,65 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,89 (d, J = 15,45 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,98 (d, J = 15,45 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 7,91, 1,13 Hz, 1H), 6,90–7,10 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 7,16, 1,32 Hz, 1H), 7,22–7,35 (m, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 345 bei Rt 4,85 min (97%).
Beispiel 24
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-m-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21k)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (100 mg, 0,30 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (90 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,26 (s, 3H), 1,50–1,70 (m, 4H), 1,75 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,89 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 7,82, 1,04 Hz, 1H), 6,90–7,07 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 13,66, 7,63 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,63 Hz, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 323 bei 5,09 min (98%).
Beispiel 25
1-(3,5-Difluorphenyl)-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21l)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (100 mg, 0,30 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (95 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,26 (s, 3H), 1,50–1,65 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,82 (br, 1H), 2,89 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,01, 1,04 Hz, 1H), 6,74–6,83 (m, 2H), 6,83–6,92 (m, 1H), 6,97–7,13 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,06, 1,22 Hz, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 345 bei Rt 4,87 min, (97%).
Beispiel 26
6-Chlor-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21m)
Diese wird aus der Verbindung (20a) (285 mg, 0,8 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch präparative LCMS unter Bildung des Razemats (62 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,49–1,76 (m, 3H), 1,86–1,95 (m, 1H), 2,33 (bs, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,61–2,95 (m, 4H), 3,09–3,16 (m, 1H), 6,24–6,27 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1H), 7,17–7,19 (m, 3H), 7,39–7,44 (m, 1H), 7,47–7,52 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 329/331 bei Rt 5,04 min (93%).
Beispiel 27
6-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21o)
Diese wird aus der Verbindung (20a) (160 mg, 0,45 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch präparative LCMS unter Bildung des Razemats (52 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,57–1,67 (m, 1H), 1,73–1,75 (m, 2H), 1,87–1,9 (m, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,68–2,73 (m, 2H), 2,81–2,89 (m, 1H), 3,07–3,13 (m, 3H), 6,27 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,29 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 363/365 bei Rt 5,4 min (72%).
Beispiel 28
6-Chlor-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21p)
Diese wird aus der Verbindung (20b) (490 mg, 1,34 mmol) mittels derselben Verfahren wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (470 mg) gereinigt. Das Razemat wird mittels chiraler HPLC in seine individuellen Enantiomere getrennt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,25 (s, 3H), 1,50–1,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 3H), 2,86 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,76, 2,35 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 2H). ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) (Isomer Hemi-D-tartratsalz) δ 1,15 (s, 3H), 1,50–1,75 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,78 (br, 2H), 2,84 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,15–3,25 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,90–6,70 (m, 3H), 7,19 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,91 Hz, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 357/359 bei Rt 5,43 min (100%).
Beispiel 29
6-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (21q)
Diese wird aus der Verbindung (20b) (490 mg, 1,34 mmol) mittels derselben Verfahren wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des Razemats (425 mg) gereinigt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,25 (s, 3H), 1,50–1,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (br, 1H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,87 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,57, 2,35 Hz, 1H), 7,05–7,20 (m, 3H), 7,40–7,50 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 377/379 bei Rt 5,26 min (94%).
Beispiel 30
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (22a)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (200 mg, 0,60 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (125 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ ppm 1,25 (s, 3H), 1,50–1,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,50–2,60 (br, 2H), 2,88 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 3,17 (br, 1H), 6,58 (dd, J = 8,01, 0,85 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,58, 1,32 Hz, 1H), 6,95–7,15 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 5,65, 1,32 Hz, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 315 bei Rt 4,35 min (98%).
Beispiel 31
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (22b)
Diese wird aus der Verbindung (19b) (200 mg, 0,60 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für die Verbindung (21a) beschrieben, unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2-2 unter Bildung des Razemats (128 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (s, 3H), 1,50–1,65 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 2H), 2,87 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 3,07 (br, 1H), 6,45 (dd, J = 8,10, 0,94 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,09, 1,32 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,35, 1,13 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,77, 1,60 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,20, 1,32 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,09, 3,20 Hz, 1H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 315 (Rt 4,29 min (100%)
Verfahren D
Herstellung der Zwischenprodukte
{3-1-(4-Methoxybenzyl)-3-methyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-yl]propyl}methylcarbamidsäure-tert-butylester (23)
Schritt (i)
Natriumhydrid (340 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 8,55 mmol, 1,3 Äquivalente) wird portionsweise zu einer Lösung der Verbindung (20c) (2,7 g, 6,57 mmol) in DMF (40 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 min bei dieser Temperatur stehen gelassen und dann wird 4-Methoxybenzylchlorid (1,16 ml, 8,55 mmol, 1,3 Äquivalente) in DMF (1 ml) tropfenweise über 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf RT erwärmt und nach 1 h in Ethylacetat (200 ml) gegossen und mit Wasser (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels automatisierter Chromatographie (Silica) (0 bis 80% Ethylacetat/Cyclohexan als Gradient) unter Bildung des 4-Methoxybenzyl geschützten 6-Bromvorläufers (2,2 g, 63%) gereinigt.
Schritt (ii)
Das Produkt aus Schritt (i) (100 mg, 0,23 mmol), Phenylborsäure (85 mg, 0,70 mmol, 3 Äquivalente), K₂CO₃ (138 mg, 1 mmol, 4,3 Äquivalente) und Pd(PPh₃)₄ (11 mg, 0,009 mmol, 0,04 Äquivalente) werden in Ethanol (1 ml) und Wasser (0,6 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C erhitzt, auf RT gekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts (23) (120 mg, 98%) konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Methyl-[3-(3-methyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-yl)propyl]carbamidsäure-tert-butylester
Schritt (iii) (iv)
Ein Gemisch der Verbindung (23) (120 mg, 0,23 mmol) und Anisol (25 μl, 0,23 mmol) wird in Trifluoressigsäure (2,3 ml) bei 65°C unter Stickstoff für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Methanol (2 ml) gelöst. Die Methanollösung wird auf eine SCX-2 Säule (5 g) gegeben und die Säule wird mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Produkt wird mit 2 N Et₃N in Methanol (50 ml) eluiert und die basische Lösung wird unter Bildung von 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-6-phenyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (72 mg, 100%) konzentriert. Zu einer Lösung dieses Amins (72 mg, 0,23 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) bei 0°C wird Di-tert-butyldicarbonat (53 mg, 97%, 0,24 mmol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat (25 ml) und Wasser (10 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Boc geschützten Vorläufers (95 mg, 100%) konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiele
Beispiel 32
3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-6-phenyl-1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (24)
Diese wird aus dem obigen Boc geschützten Vorläufer (95 mg, 0,23 mmol) mittels desselben Zweischrittverfahrens wie für Verfahren C (19a bis 21a) beschrieben unter Bildung des rohen Produkts hergestellt, das durch SCX-2 unter Bildung des Razemats (53 mg) gereinigt wird.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Razemat) δ 1,29 (s, 3H), 1,50–1,70 (m, 4H), 2,42 (s, 6H), 2,55–2,65 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 3,18 (br, 1H), 6,38 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,41 (m, 3H), 7,54 (m, 2H). LCMS (12 Minuten Verfahren) [M + H]⁺ = 399 bei Rt 6,06 min (100%).
Das pharmakologische Profil der vorliegenden Verbindung kann folgendermaßen gezeigt werden:
Herstellung von stabilen Zelllinien, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren
Es werden molekulare Standardklonierungstechniken verwendet, um stabile Zelllinien zu erzeugen, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren. Es wird die Polymerasekettenreaktion (PCR) verwendet, um jede der drei Vollängen cDNAs aus einer geeigneten cDNA Bank zu isolieren und amplifizieren. Die Primer für die PCR werden mittels der im folgenden veröffentlichten Sequenzdaten entworfen:
Humaner Dopamintransporter: GenBank M95167. Referenz: D. J. Vandenbergh, A. M. Persico und G. R. Uhl. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Tagl RFLPs. Molecular Brain Research (1992), Volume 15, Seiten 161–166.
Humaner Norepinephrintransporter: GenBank M65105. Referenz: T. Pacholczyk, R. D. Blackely und S. G. Amara, Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) Band 350, Seiten 350–354.
Humaner Serotonintransporter: Gen Bank L05568. Referenz: S. Ramamoorthy, A. L. Bauman, K. R. Moore, H. Han, T. Yang-Feng, A. S. Chang, V. Ganapathy und R. D. Blakely. Antidepressant- and cocaine-sensitive humane serotonin transporter: Molecular cloning, expression and chromosomal localization. Proceedings of the National Acadamy of Sciences of the USA (1993), Band 90, Seiten 2542–2546.
Die PCR Produkte werden in einen Säugerzellexpressionsvektor (beispielsweise pcDNA3.1 (Invitrogen)) mittels Standardligationstechniken kloniert. Die Konstrukte werden dann verwendet, um HEK293 Zellen mittels eines im Handel erhältlichen Lipofectionsreagenzes (Lipofectamin^® – Invitrogen) gemäß dem Protokoll des Herstellers stabil zu transfizieren.
Norepinephrinbindungstest
Die Fähigkeit der Verbindungen, mit [³H]-Nisoxetin um die Bindungsstellen auf den klonierten, humanen Norepinephrinmembranen zu konkurrieren, wird als Maß der Fähigkeit verwendet, die Norepinephrinaufnahme über dessen spezifischen Transporter zu blockieren.
Membranpräparation:
Zellpasten aus einem Großansatz an HEK-293 Zellen, die klonierte humane Noradrenalintransporter exprimieren, werden in 4 Volumina an 50 mM Tris-HCl homogenisiert, worin 300 mM NaCl und 5 mM KCl, pH 7,4 enthalten sind. Das Homogenat wird zweimal zentrifugiert (40 000 × g, 10 Minuten, 4°C) mit einer Pelletresuspendierung in 4 Volumina Tris-HCl Puffer nach der ersten Zentrifugation und 8 Volumina nach der zweiten Zentrifugation. Das suspendierte Homogenat wird zentrifugiert (100 × g, 10 Minuten, 4°C) und der Überstand wird gewonnen und erneut zentrifugiert (40 000 × g, 20 Minuten, 4°C). Das Pellet wird in Tris-HCl Puffer resuspendiert, der die obigen Reagenzien zusammen mit 10% G/V Saccharose und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthält. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –80°C gelagert, bis sie benötigt wird. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines Bicichoninsäureproteintestreagenzkits (BCA) bestimmt (erhältlich von Pierce).
[³H]-Nisoxetinbindungstest:

Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:

50 μl	2nM [N-Methyl-³H]-Nisoxetinhydrochlorid (70–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
75 μl	Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, der 300 mM NaCl und 5 mM KCl enthält)
25 μl	Testverbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 10 μM Desipramin HCl (unspezifische
	Bindung)
50 μl	Weizenkeimagglutinin-beschichtete Poly (Vinyltoluol) (WGA PVT) SPA Kügelchen (Amersham
	Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
50 μl	Membran (0,2 mg Protein pro ml)

Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scitillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung der Ki Werte für jede der Testverbindungen analysiert.
Serotoninbindungstest
Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Kompetition mit [³H]-Citalopram um die Bindungsstellen an Membranen, die den klonierten humanen Serotonintransporter enthalten, wurde als Maß der Fähigkeit der Testverbindung zur Blockierung der Serotoninaufnahme über den spezifischen Transporter verwendet (S. Ramamoorthy, E. Giovanetti, Y. Qian, R. Blakely (1998), J. Biol. Chem. 273, 2458).
Membranpräparation:
Die Membranpräparation ist im wesentlichen zu der ähnlich, die für die Membranen oben beschrieben wurde, die den Norepinephrintransporter enthalten. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –70°C gelagert, bis sie benötigt wird. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines BCA Proteintestreagenzkits bestimmt.
[³H]-Citaloprambindungstest

50 μl	2nM [³H]-Citalopram (60–86 Ci/mmol), Amersham Biosciences)
75 μl	Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
25 μl	Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Fluoxetin (unspezifische Bindung)
50 μl	WGA PVT SPA Kügelchen (40 mg/ml)
50 μl	Membranpräparation (0,4 mg Protein pro ml)

Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden vor der Auslesung in einem Trilux Scintillationszähler inkubiert. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms analysiert (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK), um Ki Werte (nM) für jede der unbekannten Verbindungen bereitzustellen.
Dopaminbindungstest
Die Fähigkeit einer Testverbindung, mit [³H]-WIN35,428 um die Bindungsstellen auf humanen Zellmembranen zu konkurrieren, die den klonierten humanen Dopamintransporter enthalten, wird als Maß der Fähigkeit einer solchen Testverbindung verwendet, die Dopaminaufnahme über den spezifischen Transporter zu blockieren (Ramamoorthy et al 1998, siehe obige Literaturstelle).
Membranpräparation
Sie ist im wesentlichen dieselbe, wie für Membranen, die den wie oben beschriebenen humanen Serotonintransporter enthalten.
[³H]-WIN35,428 Bindungstest:

50 μl	4 nM [³H]-WIN35,428 (84–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
75 μl	Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
25 μl	Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Nomifensin (unspezifische
	Bindung)
50 μl	WGA PVT SPA Kügelchen (10 mg/ml)
50 μl	Membranpräparation (0,2 mg Protein pro ml)

Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 120 Minuten inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scintillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung von Ki Werten für jede der Testverbindungen analysiert.
Säurestabilität
Die Säurestabilität einer erfindungsgemäßen Verbindung wird als Lösung in Puffer bei 6 verschiedenen pH Werten (HCl 0,1 N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7 und pH 8) bei 40°C über einen Zeitverlauf von 72 Stunden bestimmt. Es werden Proben zu Beginn der Studie und nach 3, 6 und 24 Stunden entnommen und durch Kapillarelektrophorese analysiert. Die in dieser Studie verwendete Originalprobe enthält 0,8% des unerwünschten Epimers als internen Standard. Die während der Studie zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenen Proben zeigen keine signifikante Veränderung im Prozentsatz des unerwünschten Epimers. Dies bestätigt, dass die Verbindung chemisch und konfigurationsmäßig unter sauren Bedingungen stabil ist.
CYP2D6 Tests
Das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist ein Säugerenzym, das gewöhnlich mit dem Metabolismus von etwa 30% der pharmazeutischen Verbindungen assoziiert ist. Darüberhinaus zeigt das Enzym einen genetischen Polymorphismus mit einer konsequenten Präsenz einer Population an schwachen und normalen Metabolisierern. Es ist eine geringe Beteiligung von CYP2D6 beim Metabolismus der Verbindungen erwünscht (das heißt die Verbindung ist ein schlechtes Substrat für CYP2D6), um die Variabilität von Subjekt zu Subjekt bei der Pharmakokinetik der Verbindung zu verringern. Ebenfalls sind Verbindungen mit einem geringen Inhibitorpotential für CYP2D6 erwünscht, um Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen mit co-verabreichten Arzneimitteln zu vermeiden, die Substrate für CYP2D6 sind. Die Verbindungen können sowohl als Substrate als auch als Inhibitoren dieses Enzyms durch die folgenden Tests getestet werden.
CYP2D6 Substrattest
Prinzip:
Der Test bestimmt das Ausmaß der Beteiligung des CYP2D6 Enzyms beim gesamten oxidativen Metabolismus einer Verbindung in Mikrosomen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen weniger als 75% Gesamtmetabolismus über den CYP2D6 Weg.
Für den in vitro Test wird das Ausmaß des oxidativen Metabolismus in Humanlebermikrosomen (HLM) nach einer Inkubation für 30 Minuten in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin, einem spezifischen chemischen Inhibitor von CYP2D6 bestimmt. Der Unterschied im Ausmaß des Metabolismus und Abwesenheit und Anwesenheit des Inhibitors zeigt die Beteiligung von CYP2D6 im Metabolismus der Verbindung.
Materialien und Methoden:
Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischtes Geschlecht) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA) erhalten. Chinidin und β-NADPH (β-Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form, Tetranatriumsalz) werden von Sigma (St. Louis, MO, USA) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel haben analytische Reinheit. Eine Stammlösung der neuen chemischen Einheit (NCE) wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 0,5% zu erreichen.
Das Mikrosomeninkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält die NCE (4 μM), β-NADPH (1 mM), Mikrosomenproteine (0,5 mg/ml) und Chinidin (0 oder 2 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 37°C in einem Schüttelwasserbad inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Acetonitril (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Die Menge an NCE im Überstand wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie (IC/MS) nach der Zugabe eines internen Standards analysiert. Es wird auch eine Probe zu Beginn der Inkubation (t = 0) entnommen und ähnlich analysiert.
Die Analyse der NCE wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie ausgeführt. 10 μl der verdünnten Proben (20-fach Verdünnung in der mobilen Phase) werden auf eine Spherisorb CN Säule, 5 μm und 2,1 mm × 100 mm (Waters Corp. Milford, MA, USA) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A/Lösemittel B 30/70 (V/V) besteht wird durch die Säule bei einer Flussrate von 0,2 ml/Minute gepumpt (Alliance 2795, Waters Corp. Milford, MA, USA). Das Lösemittel A und das Lösemittel B sind ein Gemisch aus Ammoniumformiat 5 × 10^–3 M pH 4,5/Methanol in den Anteilen 95/5 (V/V) und 10/90 (V/V) jeweils für das Lösemittel A und das Lösemittel B. Die NCE und der interne Standard werden durch Verfolgen ihres molekularen Ions mittels eines Massenspektrometers ZMD oder ZQ (Waters-Micromass Corp., Manchester, UK) quantifiziert, die in einer positiven Elektronensprayionisation ausgeführt werden.
Das Ausmaß der CYP2D6 Beteiligung (% an CYP2D6 Beteiligung) wird im Vergleich mit dem Ausmaß des Metabolismus in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin in der Inkubation berechnet.
Das Ausmaß des Metabolismus ohne Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
Das Ausmaß des Metabolismus mit Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
worin die NCE Reaktion im Bereich der NCE dividiert durch die Fläche des internen Standards im LC/MS Analysechromatogramm ist, wobei Zeit 0 und Zeit 30 der Inkubationszeit 0 Minuten und 30 Minuten entspricht.
Die prozentuale Beteiligung von CYP2D6 wird folgendermaßen berechnet:
CYP2D6 Inhibitortest
Prinzip:
Der CYP2D6 Inhibitortest evaluiert das Potential für eine Verbindung, CYP2D6 zu hemmen. Dies wird durch die Messung der Hemmung der Bufuralol-1'-hydroxylaseaktivität durch die Verbindung im Vergleich zu einer Kontrolle ausgeführt. Die 1'-Hydroxylierung von Bufuralol ist eine metabolische Reaktion, die für CYP2D6 spezifisch ist. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine HK₅₀, die höher als 6 μM für die CYP2D6 Aktivität ist, wobei die HK₅₀ die Konzentration der Verbindung ist, die eine Hemmung um 50% der CYP2D6 Aktivität ergibt.
Materialien und Methoden:
Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischten Geschlechts) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ) bezogen. β-N ADPH wird von Sigma (St. Louis, MO) bezogen. Bufuralol wird von Ultrafine (Manchester, UK) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel sind analytischer Reinheit.
Das mikrosomale Inkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält 10 μM Bufuralol, β-NADPH (2 mM), mikrosomale Proteine (0,5 mg/ml) und die neue chemische Einheit (NCE) (0, 5 und 25 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird in einem Schüttelwasserbad bei 37°C für 5 Minuten inkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von Methanol (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Der Überstand wird durch Flüssigchromatographie analysiert, die an einen Fluoreszenzdetektor angeschlossen ist. Die Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird in Kontrollproben (0 μM NCE) und in den Proben verfolgt, die in Gegenwart von NCE inkubiert werden. Die Stammlösung von NCE wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 1,0% zu erreichen.
Die Bestimmung von 1'-Hydroxybufuralol in den Proben wird durch Flüssigchromatographie mit einer fluorimetrischen Detektion ausgeführt, wie dies im folgenden beschrieben ist. 25 μl Proben werden auf einer Chromolith Performance RP-18e Säule (100 mm × 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Deutschland) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A und Lösemittel B besteht, deren Proportionen gemäß dem folgenden linearen Gradienten verändert werden, wird durch die Säule mit einer Flussrate von 1 ml/min gepumpt:

Zeit (Minuten) Lösemittel A (%) Lösemittel B (%)

0 65 35

2,0 65 35

2,5 0 100

5,5 0 100

6,0 65 35
Lösemittel A und Lösemittel B bestehen aus einem Gemisch aus 0,02 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer pH 3/Methanol in den Anteilen 90/10 (V/V) für Lösemittel A und 10/90 (V/V) für Lösemittel B. Die Laufzeit beträgt 7,5 Minuten. Die Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wird durch eine fluorimetrische Detektion mit einer Extinktion bei λ 252 nm und einer Emission bei λ 302 nm verfolgt.
Die HK₅₀ der NCE für CYP2D6 wird durch Messen der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol in Gegenwart der NCE im Vergleich zu den Kontrollproben (keine NCE) bei einer bekannten Konzentration der NCE berechnet.
Die prozentuale Hemmung der Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird folgendermaßen berechnet:
Die HK₅₀ wird aus der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wie folgt berechnet (unter Annahme einer kompetitiven Hemmung):
Die HK₅₀ Abschätzung wird als valide angenommen, falls die Hemmung zwischen 20% und 80% liegt (G. C. Moody, S. J. Griffin, A. N. Mather, D. F. McGinnity, R. J. Riley, 1999, Fully automated analysis of activities catalysed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibiton potential. Xenobiotica, 29 (1): 53–75).

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin -X- für -C(R⁴R⁵)-, -O- oder -S- steht, n für 2 oder 3 steht, R¹ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht, R³ für H, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), Nitril, Phenyl, oder Phenyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), S(C₁-C₄-Alkyl), Halogen und Phenyl, das optional substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), S(C₁-C₄-Alkyl) oder Halogen, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder C₁-C₄-Alkyl, Ar- aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
worin R^2a für H, Halogen, Methyl oder Ethyl steht, R^2b für H, Halogen oder Methyl steht, R^2c für H, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Nitril oder Methoxy steht, R^2d für H, Halogen, Methyl oder Ethyl steht, R^2e für H, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Nitril oder Methoxy steht, R^2f für H oder Fluor steht, -Y- für -O-, -S- oder -N(R⁶)- steht und R⁶ für H oder Methyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Ia)
worin -X-, n, R¹, R³ und Ar die im Anspruch 1 für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin -X- für -C(R⁴R⁵)- steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar für die Gruppe (i) steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar für die Gruppe (ii) steht und -Y- für -Ssteht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel (II)
worin n, R¹, R^2e und R^2b die im Anspruch 1 für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben und R³ für H, Halogen, Phenyl oder Phenyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), S(C₁-C₄-Alkyl), Halogen und Phenyl, das optional substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, O(C₁-C₄-Alkyl), S(C₁-C₄-Alkyl) oder Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ für H oder Halogen steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADD) infolge allgemeiner medizinischer Zustände, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), Konduktstörung, Depression, oppositionalen Trotzstörung und Kognitionsstörungen unter Einschluss einer schwachen Kognitionsbeeinträchtigung (MCI), Demenz des Alzheimertyps (DAT), Vaskulardemenz und Kognitionsbeeinträchtigung in Assoziation mit Schizophrenie (CIAS).