JP2006524689A

JP2006524689A - キノロン誘導体

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Publication number: JP2006524689A
Application number: JP2006509339A
Authority: JP
Inventors: ニコラス・ポール・キャンプ; ロバータ・ペナリオル; クリストファー・デイビッド・ビードル
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2006-11-02
Also published as: CA2518753A1; DE602004009306D1; US20070105845A1; WO2004096773A1; GB0309440D0; EP1622874A1; DE602004009306T2; ES2293313T3; ATE374751T1; EP1622874B1

Abstract

本発明は化学構造式（Ｉ）を有する化合物に関連しており、

ここで−Ｘ−、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＡｒ−がここに定義された値を持ち、更にそれらの調製法ならびに医薬品としての使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は新規なキノロン化合物と、それらの化合物をノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害する目的で使用することに関する。

情動障害の治療として、ノルエピネフリンの再取り込みの選択的阻害を適用することは比較的新しいタイプの薬理治療である。ノルエピネフリンは情動、不安および認識障害に伴う受動機能の障害に重要な役割を果たしていると思われる。塩酸アトモキセチンはノルエピネフリンの選択的阻害剤であり、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）の治療薬として市販されている。またレボキセチンはノルエピネフリン再取り込みの選択的阻害剤であり鬱病の治療薬として市販されている。

本発明において、以下に示す化学構造式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

（Ｉ）
式中、
−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）−、−Ｏ−またはＳ−であり；
ｎは２または３であり；
Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４のアルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ニトリル、フェニル、または置換されたフェニルであり；
Ｒ^４とＲ^５はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから互いに独立して選択されたものであり；
Ａｒ−は以下に示す基から選択されたものであり、

式中、
Ｒ^２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ^２ｂはＨ、ハロ、またはメチルであり；
Ｒ^２ｃはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルまたはメトキシであり；
Ｒ^２ｄはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ^２ｅはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルまたはメトキシであり；
Ｒ^２ｆはＨ、またはフルオロであり；
−Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ^６）−であり；そして
Ｒ^６はＨまたはメチルである。

ここで言及する「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」という用語には１、２、３、または４炭素原子よりなる直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を含む。従って、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基が好ましい。特に好ましいＣ_１−Ｃ_４アルキル基はメチルまたはエチルである。

「ハロ」という用語にはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれ、ＦまたはＣｌが好ましい。

「置換型フェニル」とは、１、２、３、４または５置換基を持ったフェニル基であり、１または２置換基をもったもの，例えば１置換基を持ったものが好ましい。適切な置換基としてはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロおよび、例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、またはハロにより選択的に置換されたフェニルを含む。

「Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）またはＳ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）」とは、上記に定義されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換が酸素または硫黄原子を介しているものを指す。Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）またはＳ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基には例えばメトキシ、エトキシ、チオメチルあるいはチオエチルが含まれる。

本発明は化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）を有する化合物の医薬的に許容できる塩を含む。適切な塩としては、無機酸によって形成される塩を含む酸付加塩がある。これらの例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、または燐酸のような無機酸があり、あるいは有機カルボン酸や有機スルホン酸のような有機酸の塩が含まれる。例えば、アセトキシ安息香酸、クエン酸、グリコール酸、ｌ−マンデル酸、ｄｌ−マンデル酸、ｄ−マンデル酸、マレイン酸、メソ酒石酸一水和物、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフトエ酸、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ピリジルヒドロキシピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、ｌ−酒石酸、ｄｌ−酒石酸、ｄ−酒石酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃａｃｉｄ）等の有機酸が含まれる。

医薬的に許容できる塩に加えて、その他の塩も化合物の精製あるいは別の化合物の調製の過程で中間物として役割を果たし、例えば、酸付加塩生成や化合物の同定、特性検定や精製において有用である。

化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）に示す化合物は不斉炭素原子を有すること、また本発明においては特異的な個々の立体異性体を好ましいとすることは評価されるであろう。

本発明により好ましいとされる一群の化合物は化学構造式（Ｉａ）として示される。

（Ｉａ）
式中、−Ｘ−、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＡｒは化学式（Ｉ）に定義された値を有するものである。

化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に属する全ての化合物は本発明の実施例であるが、ここで−Ｘ−が−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）−である化合物が好ましい。さらに好ましい化合物としては−Ｘ−が−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）−であり、Ｒ^４とＲ^５が両方ともＨであるか、両方とも同じＣ_１−Ｃ_４アルキルである場合である。

上記のように、上述の化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）によって示される全ての化合物が本発明の実施例であるが、ここで、Ａｒが（ｉ）である化合物が好ましい。好ましくはＡｒが（ｉ）でＲ^２ｃがＨである場合である。さらに好ましくは、Ａｒが（ｉ）であり、Ｒ^２ｃがＨであり、（ａ）Ｒ^２ａがＨまたはメチルであり、Ｒ^２ｆがＨまたは（ｂ）で、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがハロ、できればフルオロまたはクロロであり、Ｒ^２ｆがＨまたはフルオロである場合である。

本発明におけるもう一群の好ましい化合物としてはＡｒが（ｉｉ）であり、−Ｙ−が−Ｓ−である場合である。さらに好ましくはＡｒが２−チオフェニルまたは３−チオフェニルである場合である。

本発明においてさらに好ましい一群の化合物は化学構造式（ＩＩ）によって示される。

（ＩＩ）
式中、ｎは２または３であり；
Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロ、フェニル、または置換基をもったフェニルであり；
Ｒ^２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ^２ｂはＨ、ハロまたはメチルである場合であり、また医薬的に許容できるそれらの塩も含まれる。

化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）に属する全ての化合物は本発明の実施例であるが、なかでもある種の化合物がより好ましいことは評価されるであろう。

好ましくはｎは３である。好ましくはＲ^１はＨ、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。また好ましくはＲ^３はＨ、またはハロである場合である。

本発明の化合物は以下に述べる方法によって調製することができる。ラセミ体の生成に使われる一般的な合成方法案を以下に示す。全てのラセミ化合物はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離され、ほとんどの場合に鏡像異性体はＤ−酒石酸塩に変換された。

化学構造式（Ｉ）によって示され、Ａｒが（ｉ）であり、Ｒ^２ｃがＨである化合物は以下に示す方法Ａによって調製することができる。

方法Ａ

合成方法案１

キノリン−２−オン（１）または対応する４−オキソおよび４−チオ誘導体はブックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）によって報告された（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２３、２００１、ｐ．７７２７）ものを修正した条件でＮ−アリル化することができる。たとえば、キノリン−２−オン（１）は３当量のＡｒ−Ｂｒ（ここでＡｒは（ｉ）でありＲ^２ｃである）、０．２当量のｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン、０．２当量のヨウ化銅（ＣｕＩ）、２．１当量の炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）と１，４−ジオキサンのような有機溶媒中１２５℃で、一夜反応させた。その結果生成されたＮ−アリルキノリン−２−オン（２）はヘキサメチルジシラジドリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）のような強塩基とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒中で−７８℃で反応させ、アルキルヨウ化物のようなアルキルハロゲン化合物を加えることによって、３−アルキル−Ｎ−アリールキノリン−２−オン誘導体（３）を合成することができる。上述したアルキル化の条件下で、１−ブロモ−２−クロロエタンのような１，２−ジハロエタンまたは１−ブロモ−３−クロロプロパンのような１，３−ジハロプロパンをアルキル化試薬として用いると、（４）または（５）の化合物―ここでｎは各々２または３である−が得られる。これらのハロ類似体が最も望ましいアミン化合物の前駆物質として選ばれた。例えば、触媒量のヨウ化カリウムのような適切なヨウ化化合物の存在下に（４）または（５）をエタノール中、１００℃でメチルアミン水溶液と反応させると適度の収率でラセミ体のアミン化合物（６）または（７）が各々得られる。

化学構造式（Ｉ）に属する化合物であって、Ａｒが（ｉ）で、Ｒ^２ｃがＨでｎが３である場合は、代わりとなる方法Ｂによって調製することができる。

方法Ｂ

合成方法案２

キノリン−２−オン（２）および（３）は前述のアルキル化の手順により臭化アリルのようなハロゲン化アリルをアルキル化剤として用いて、対応する３−アリル−Ｎ−アリール−キノリン−２−オンにアルキル化される（１１ａ−ｇ）。当該アリル類似体はＴＨＦのような適切な溶媒に溶かした９−ＢＮＮのような適切なボランを含むヒドロホウ素化により対応する第一級アルコールに変換される。エタノールのような溶媒中で水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に過酸化水素水などを使って酸化作用を施し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、ほどほどかあるいはかなり良い収率のアルコール産物を得ることができる。これらのアルコールはＴＨＦのような適切な溶媒に溶かしたトリエチルアミンのような塩基の存在下に、０℃から室温の条件で、塩化メシルのようなハロゲン化メシルの反応によってメシレートに完全に変換される。結果的に得られるメシレートは方法Ａに述べたアミノ化のステップに直接使われ、良い収率の最終的なラセミ体（１３ａ−ｇ）を合成できる。

様々なＮ−アリール化類似体を調製するためにより優れた構造を有する中間化合物が用意された。これらの化合物は種々の置換型ハロゲン化アリールと反応してＮ−アリール化を受ける。置換型ハロゲン化アリールとしては臭化アリール、ヨウ化アリール、２および３−ハロチオフェン、２および３−ハロフラン、または２および３−ハロピロール（方法Ｃ）などがある。これらの中間化合物（１９ａ−ｂ）を調製する合成経路を以下に示す（合成方法案３）。

方法Ｃ

合成方法案３

化学構造式（Ｉ）で示される化合物でｎが３である場合は方法Ｃによって調製できる。この方法はＡｒが（ｉ）でＲ^２ｃがＨであるか、Ａｒが（ｉｉ）で−Ｙ−が−Ｓ−である化合物には特に適している。

キノリン−２−オン（１）はＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の『有機合成における保護基』（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク市、１９９１）（以後「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と略す）に記述される如く、適当なアミド保護基によって保護することができる。例えばキノリン−２−オン（１）は４−メトキシベンジル基によって保護できる。保護反応は例えばジメチルフォルムアミドのような適当な溶媒を使って水素化ナトリウムのような適当な塩基を加え、続いて塩化４−メトキシベンジルのようなハロゲン化４−メトキシベンジルを反応させることにより実行でき、収率良く、対応するＮ−保護誘導体（１４）が合成できる。この中間化合物は前述したようにＲ^１＝Ｈであるアリル類似体（１６ａ）に直接変換されるかまたはアルキル化合物（１５）に変換され、引き続きハロゲン化アリルによりＲ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルであるアリル類自体（１６ｂ）へとアルキル化されうる。方法Ｂに示したように同じヒドロホウ素化、メシル化およびアミノ化の一連の反応により両アミン（１８ａ−ｂ）が提供可能であった。保護されたキノリン−２−オンの脱保護はグリーンによって示されたように適切な条件下で達成できた。例えば、４−メトキシベンジル基は６５℃でトリフルオロ酢酸とアニソールを用いてきれいに切断することができる。その結果得られる化合物は、グリーンによって述べられたように、適切な窒素原子保護基により選択的に第二級アミンが保護されている。例えば、第二級アミンはブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基によって保護されうる。その際の反応はＴＨＦのような適切な溶媒に溶かしたＢｏｃ無水物を加えて行われ、数グラムの収量の（１９ａ−ｂ）をもたらすことができる。前述したＮ−アリール化の条件下における、（１９ａ−ｂ）と種々の臭化アリールとの反応はグリーンにより示されたような適切な脱保護条件下での脱保護反応であり、種々の最終ラセミ（２１ａ−ｑまたは２２ａ−ｂ）を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基によって保護された化合物の脱保護はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下にジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適切な溶媒中で行うことができる。

Ｒ^３が例えばクロロまたはブロモのようなハロゲン基である中間化合物（１９ａ−ｂ）を使って、化合物（２４）のようなＲ^３がフェニル基である化学構造式（Ｉ）に示される化合物を鈴木カップリング法により合成することができる。これについては以下に示す合成方法案４を参照のこと。

方法Ｄ

合成方法案４

Ｒ^３が例えばブロモである中間化合物（１９ａ−ｂ）は前述の方法Ｃの手順で４−メトキシベンジル基のようなアミド保護基によりＮ−保護が可能であり、更に鈴木法の条件でフェニルホウ酸をカップリングすることでフェニル類似体を提供することができる（２３）。４−メトキシベンジル基をＴＦＡで脱保護し、結果として生成される第二級アミンをＢｏｃのような窒素原子保護基で保護しＮ−アリール化の後に前述した方法でＢｏｃの脱保護を行って、最終産物（２４）を得る。

Ｒ^３がブロモまたはクロロである化学構造式（Ｉａ）に示される化合物が上記のＡからＤの方法によって対応するハロキノリン−２−オンから合成されうることは注目されるであろう。あるいは、Ｒ^３がＨである対応するキノリン−２−オンから合成のある段階で中間化合物のハロゲン化を行う追加ステップを含めた上記の方法により合成することができる。

例えば、方法Ｂにおいてキノリン−２−オン（１ａ）からＤＭＦのような適切な溶媒中でＮ−クロロスクシンイミドを用いて室温のように適切な温度条件下にハロゲン化され、Ｒ^３がＣｌである６−クロロキノリン−２−オン（１ｃ）が合成される。

あるいは、方法ＣにおいてＲ^３がＨである中間化合物（１９ａ−ｂ）からＤＭＦのような適切な溶媒中でＮ−クロロおよびＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で相当する６−クロロおよび６−ブロモキノリン−２−オン（２０ａ−ｃ）が合成される。

上述の方法ＡからＤは、Ａｒが（ｉ）でＲ^２ｃが水素原子である化学構造式Ｉの化合物を調製する方法と関連していることは評価されるであろう。Ａｒが（ｉ）でＲ^２ｃが水素原子でない化学構造式Ｉの化合物は、Ｎ−アリールキノリン−２−オン（２７）を出発物質として上述した一般的方法のいずれかを用いて合成される。当該の中間物質を調製する一般方法は合成方法案５として示した。市販の３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（２５）は標準的なアミドカップリングの条件下でアミド（２６）に変換され、さらにブックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）等の方法（テトラヘドロン−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、ｐ．７５２５）として知られる、パラジウム触媒による環化反応でＮ−アリールキノリン−２−オン（２７）に変換される。

合成方法案５

本発明は化学構造式（ＩＩＩ）によって示される化合物と反応するメチルアミンを含む化学構造式（Ｉ）の化合物の調製過程を提供する。

（ＩＩＩ）
ここで、化学構造式（ＩＩＩ）においてはＲ^１、Ｒ^３、Ｘ、ｎおよびＡｒが化学構造式（Ｉ）の場合に準じ、Ｌが例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物あるいはメシレートのような脱離基である。この反応は上述したように化学構造式（ＩＩＩ）の化合物を例えばメチルアミン水溶液のようなメチルアミンと反応させることで起こるが、選択的に適切な触媒量のヨウ化カリウム（ＫＩ）のようなヨウ化物の存在下、エタノール中、１００℃で反応させ、ラセミ体化合物（６）と（７）の各々を適度の収率で得ることができた。さらに選択的追加ステップとしては、化学構造式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の形成過程がある。

本発明は化学構造式（ＩＶ）の化合物のＮ−脱保護を含む化学構造式（Ｉ）の化合物の調製のために追加合成過程を提供する。ここで、化学構造式

（ＩＶ）
（ＩＶ）においては、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘ、ｎおよびＡｒが化学構造式（Ｉ）の定義に準じ、Ｐが例えばＢｏｃ基のような、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）によって示された、適切な窒素原子保護基である。この反応は、その窒素原子保護基（Ｐ）の性状により、グリーンによって示されるような適切な脱保護条件下で行う。例えば、Ｂｏｃ基によって保護されている化合物の脱保護はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で行うことができる。さらに選択的追加ステップとしては、化学構造式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の形成過程がある。

本発明の化合物はノルエピネフリンの再取り込み阻害剤であり、その作用はドーパミンやセロトニン等の他の神経伝達物質に対する作用に比較してエピネフリンにより選択的である。すなわち、これらの化合物のノルエピネフリン輸送体に対する結合親和性はその他の輸送体や受容体に対するそれよりも高い。さらにこれらの化合物は酸に対して安定である。

従って、本発明は化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩を治療用に提供するものであり、化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩によるノルエピネフリンの選択的な再取り込み阻害でもある。

更に化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩はノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害するものであり、化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩を用いて、哺乳動物におけるノルエピネフリンの機能不全に伴う疾患を治療することであり、化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩をノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害するための治療薬の製造に使用することであり、化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩を用いて、哺乳類におけるノルエピネフリンの機能不全に伴う疾患を治療する医薬品を製造することであり、それらの疾患は本出願に掲載される疾患を含むものである。

さらに、本発明は哺乳動物において選択的にノルエピネフリンの再取り込みを阻害する方法を提供するものであり、それには化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩を必要とされている有効量を患者に投与する方法も含むものであり；また、哺乳動物におけるノルエピネフリンの機能不全に伴う疾患を治療する方法を提供するものであり、それには化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩を必要とされている有効量を患者に投与する方法も含むものである。

本発明の使用またはその方法において上述した哺乳動物におけるノルエピネフリンの機能不全に伴う疾患には以下に述べるものが含まれる。例えば、嗜癖障害、引きこもり症状、適応障害、老化に伴う学習および知的障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、一般的病状による注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意力欠如多動症候群（ＡＤＨＤ）、双極性障害、神経性大食症、慢性疲労症状、慢性または急性ストレス、行動障害、気分循環性障害、鬱病、気分変調障害、線維筋痛症、その他の身体表現性障害、一般的不安障害、失禁、吸息障害、中毒障害、躁病、片頭痛、肥満、強迫神経症と関連した障害、反抗的行動障害、恐慌症、末梢神経障害、外傷後ストレス障害、生理前不快感障害、精神病、季節的気分障害、睡眠障害、社会恐怖症、特異的発達障害、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）、「プープアウト」症候群、チック（ＴＩＣ）障害、アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）、統合失調症に伴う血管性痴呆と認知障害（ＣＩＡＳ）、起立性低血圧を含む低血圧症、および慢性痛、神経障害性痛みや脊髄性抗侵害受容痛を含む痛み等から選ばれる神経系症状である。

化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物および当該の化合物の調製過程に加えて、本発明はさらに、化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）を有する化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できる希釈剤や担体を含む薬剤組成を提供するものである。

本発明における化合物は臨床における人の医学および獣医学にける治療薬として使うことができるものである。これらの化合物は、例えば経口投与、直腸投与、局所投与あるいは注射のような非経口投与などの種々の方法によって投与されるものであり、通常、製剤組成の形で用いられるものである。

そのような製剤組成は製薬技術として既知の方法によって調製されるもので、普通は少なくともひとつの薬理活性化合物と医薬的に許容できる希釈剤または担体から成っている。本発明の製剤組成を決めるにあたって活性物質を担体と混合するか、担体で希釈するかまたは例えばカプセル、袋、紙あるいは他の入れ物に封入する。担体が希釈剤となる場合は、担体は活性物質の添加物あるいは媒体となるもので、固体、半固体あるいは液体でもよい。このように、製剤組成は錠剤、トローチ剤、粉末、オブラート包み、エリキシル剤、懸濁液、溶液、シロップ、エーロゾル（固体または媒体液中）、例えば活性物質重量の１０％までを占める軟膏、軟質または硬質のゼラチンカプセル、坐薬、注入用溶液または懸濁液および無菌充填粉末などの様々な剤型をとりうる。

適切な担体の例としては、ラクトース、デキストロース、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、デンプン、石油ゼリー、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンス、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウムや鉱油などがある。また化学構造式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥させ、注入剤の調製にもちいてもよい。これらの調製品は滅菌したり、種々の補助剤を加えてもよい。補助剤としては潤滑剤、保存剤、安定剤あるいは保湿剤、乳濁剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤、着色剤、調味料あるいはひとつまたはそれ以上の活性物質、すなわちビタミンなどが加えられる。本発明の化合物は既知の技術をもちいて、患者への投与後に、活性成分の遊離を速めたり、持続させたり、遅らせたりするように各々に適した剤型に作ることができる。

薬剤組成は好ましくは、一個あたり約５−５００ｍｇか、通常は約２５−３００ｍｇの活性成分を含む単位用量として製剤されるとよい。単位用量という用語は、患者あるいは他の哺乳動物に対する適切な単位量を含む物理的に個別の単位を指し、各単位には前もって決められた望ましい治療効果をもたらす活性成分の量が含まれ、それに適切な薬剤担体物質が加えられたものである。

以下の実験例は本発明の実施例としての化合物とその調製法をしめすものである。

方法Ａ
中間化合物の調製法
１−フェニル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ａ）
３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ａ）（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４０μｌ、２ｍｍｏｌ）とブロモベンゼン（３．１６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中で攪拌、混合し、脱酸素化のために気体窒素中１２５℃で、５分間加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１２５℃で一晩還流した。室温まで冷やした後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離しＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍｌ）で処理し、冷やして（氷槽）、濾過した後に白色の固体を得た（１．７７ｇ、７９％）。

６−フルオロ−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｂ）
この化合物は６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｂ）（６１７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と４−ブロモトルエン（１．９１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を使って（２ａ）に示した方法で粗成物を調製し、自動クロマトグラフィー（シリカ）（０−６０％の勾配の酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、薄茶色の固体を得た（８８０ｍｇ、９２％）。

３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ａ）
（２ａ）（８９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、液体窒素により−７８℃に保ち、ＬｉＨＭＤＳ（４．４ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、４．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間放置した後、ヨウ化メチル（２９８μｌ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かし滴下した。次に反応混合物をゆっくりと室温まで温めて、水（２ｍｌ）を加えて反応を止め、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％のヘキサンから酢酸／ヘキサン３：１０へのゲラジエント法）で精製し油を得た（６６７ｍｇ、７０％）。

３−エチル−１−フェニル３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｂ）
この化合物は（３ａ）と同じ要領で１−ヨードエタン（１２５μｌ、１．１当量．）をアルキル化試薬として用い、１．５ｍｍｏｌの容量で調製した。粗成物（３７８ｍｇ）を直接、次のステップに用いた。

３−（３−クロロ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４ａ）
（２ａ）（８９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を液体窒素により−７８℃に保ち、ＬｉＨＭＤＳ（４．４ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、４．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。これを液体窒素により−７８℃に３０分間保ち、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４０５μｌ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に加えた溶液を滴下した。次に反応混合物をゆっくりと室温まで温めて、水（２ｍｌ）を加えて反応を止め、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗成物（１．２ｇ）を直接、次のステップに用いた。

３−（３−クロロ−プロピル）−６−フルオロ−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４ｂ）
この化合物は１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）をアルキル化試薬として用い、（４ａ）に述べた方法によって（２ｂ）（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製した。粗成物（３９９ｍｇ）を直接次のステップに用いた。

３−（３−クロロ−エチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４ｃ）
この化合物は１−ブロモ−２−クロロエタン（３６５μｌ、４．４ｍｍｏｌ）をアルキル化試薬として用い、（４ａ）に述べた方法によって（２ａ）（８９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗成物（１ｇ）を直接次のステップに用いた。

３−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ａ）
この化合物は１−ブロモ−３−クロロプロパン（２７０μｌ、２．７ｍｍｏｌ）をアルキル化試薬として用い、（４ａ）に述べた方法によって（３ａ）（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。粗成物（６５０ｍｇ）を直接次のステップに用いた。

３−（３−クロロ−プロピル）−３−エチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｂ）
この化合物は１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７９μｌ、１．８ｍｍｏｌ）をアルキル化試薬として用い（４ａ）に述べた方法によって（３ｂ）（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗成物（５２８ｍｇ）を直接次のステップに用いた。

実施例
実施例１：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６ａ）
（４ａ）（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン水溶液（１２ｍｌ）に溶かしたものをエタノール（３０ｍｌ）に加え、気体窒素中で１００℃、３時間還流した。反応混合物を冷やし、水に注いだ後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。生成物を調製用ＬＣＭＳで精製しラセミ体５００ｍｇを得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体と異性体）δ１．５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４５、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５室温で４．０分（１００％）。

実施例２：６−フルオロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６ｂ）
この化合物は粗成物（４ｂ）（３９９ｍｇ）を用いて、（６ａ）と同じ要領で調製して粗成物を得、それを調製用ＬＣＭＳを使って精製した（３５ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．４０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７室温で４．８分（１００％）。

実施例３：３−（２−メチルアミノ−エチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６ｃ）
この化合物は粗成物（４ｃ）（１ｇ）を用いて（６ａ）と同じ要領で調製しラセミ体（８０ｍｇ）をえた。ラセミ体はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体と異性体）δｐｐｍ１．６４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ、１Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１室温で３．８２分（１００％）。

実施例４：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７ａ）
この化合物は粗成物（５ａ）（６５０ｍｇ）を用いて、（６ａ）と同じ要領で調製して粗成物（１９８ｍｇ）を得、それを調製用ＬＣＭＳを使って精製した（３５ｍｇ）。精製したラセミ体はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（異性体）δｐｐｍ１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝７．２１、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．６８、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９室温で４．２１分（１００％）。

実施例５：３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７ｂ）
この化合物は粗成物（５ｂ）（５２８ｍｇ）を用いて、（６ａ）と同じ要領で調製して粗成物（１０５ｍｇ）を得、それを調製用ＬＣＭＳを使って精製した（３５ｍｇ）。精製したラセミ体はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｂｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．８２、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１５．８２、１Ｈ）、６．２５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４−７．５２（ｍ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０６（ｄ、Ｊ＝１６．０１、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、６．１１−６．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３室温で４．９分（９８％）．

方法Ｂ
中間化合物の調製法
１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｃ）
３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ａ）（４．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７２０μｌ、２ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゼントルエン（１５．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中で攪拌、混合し、脱酸素化のために気体窒素中１２５℃で、５分間加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（１．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１２５℃で一晩還流した。室温まで冷やした後に反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離しＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍｌ）で処理し、冷やして（氷槽）、濾過した後に白色の固体を得た（６．２ｇ、８７％）。

１−フェニル３−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｃ）
この化合物は１−ヨードプロパン（３５２μｌ、１．２当量）をアルキル化試薬に用いて（２ａ）（６６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。得られた粗成物（７８０ｍｇ）を直接、次のステップに使用した。

３−エチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｄ）
この化合物は１−ヨードエタン（２６５μｌ、１．２当量）をアルキル化試薬に用いて（２ａ）（７１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製された。得られた粗成物（８００ｍｇ）を直接、次のステップに使用した。

３−プロピル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｅ）
この化合物は１−ヨードプロパン（３５２μｌ、１．２当量）をアルキル化試薬に用いて（２ｃ）（７１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製された。得られた粗成物（８４０ｍｇ）を直接、次のステップに使用した。

３−ブチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｆ）
この化合物は１−ヨードブタン（３５４μｌ、１．１当量）をアルキル化試薬に用いて（２ｃ）（７１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製された。得られた粗成物（７９０ｍｇ）を直接、次のステップに使用した。

３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ）
この化合物は２−ヨードプロパン（３３０μｌ、１．１当量）をアルキル化試薬に用いて（２ｃ）（７１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製された。得られた粗成物（８０６ｍｇ）を直接、次のステップに使用した。

３−アリル−３−エチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１１ｂ）
（３ｄ）（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を液体窒素により−７８℃に保ち、ＬｉＨＭＤＳ（３ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。これを−７８℃に３０分間保ち、臭化アリル（２８０μｌ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）に加えた溶液を一滴ごと加えた。次に反応混合物をゆっくりと室温まで温めて、水（２ｍｌ）を加えて反応を止め、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗成物（９２０ｍｇ）を直接、次のステップに用いた。

３−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１２ｂ）
（１１ｂ）（７３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を気体窒素中に０℃に保ち、９−ＢＢＮ（１２ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ溶液、６ｍｍｏｌ、２．５当量．）を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。得られた黄色の溶液を０℃に冷やしてエタノール（３ｍｌ）、次にＮａＯＨ水溶液（１．８ｍｌ、３Ｎ溶液）を加えて注意して反応を静めた。最後に、内部の反応温度を５℃から１０℃に保ちながら、過酸化水素水（１．８ｍｌ、３７％溶液）を一滴ごと加えた。次に反応混合物を室温まで温めた後に９０分還流した。再び反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチルと水に注いだ後に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗成物を自動クロマトグラフィー（シリカ）（０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント法）で精製し澄明な油（５４０ｍｇ、７０％）としての（１２ｂ）を得た。

実施例
実施例６：３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｂ）
（１２ｂ）（５４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３５０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を気体窒素中で０℃に保ち、塩化メタンスルホニル（１４２μｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温めて３時間攪拌した。再び反応混合物を、酢酸エチルと水に注いだ後に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗メシレート（６７０ｍｇ、１００％）をエタノール（１０ｍｌ）と４０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）に溶解し、窒素気流中６５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷やして、水に注ぎ酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。生成物をＳＣＸ−２を用いて精製し３８４ｍｇのラセミ体を得た。精製したラセミ体はキラルＨＰＬＣを用いて個々の鏡像異性体に分離した。各鏡像異性体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に溶解し、最少量の温メタノールに溶解した１当量のＤ−酒石酸を加えて処理した。得られた溶液を濃縮し固体を真空乾燥しアミンのＤ−酒石酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４−１．８４（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．２２−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８０−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７室温で５．２１分（１００％）。

実施例７：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ａ）
この化合物は方法Ｂ（３ｄから１３ｂ）に述べた一連の合成過程によって（３ｃ）（７８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）から調製され２３３ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離され、（１３ｂ）に述べたように、各々のＤ−酒石酸塩に変換された。）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７８（ｍ、７Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．７７−０．８２（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ、３Ｈ）、３．０１−３．０６（ｄ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．２２（ｑ、Ｊ＝１．５５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．１１−６．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７室温で５．２分（１００％）。

実施例８：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３−プロピル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｃ）
この化合物は方法Ｂ（３ｄから１３ｂ）に述べた一連の合成過程によって（３ｅ）（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製され３９３ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離され、（１３ｂ）に述べたように、各々のＤ−酒石酸塩に変換された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．７５（ｍ、１１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．８５（ｍ、８Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．２５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１室温で５．６分（１００％）。

実施例９：３−ブチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｄ）
この化合物は方法Ｂ（３ｄから１３ｂ）に述べた一連の合成過程によって（３ｆ）（７９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製され３３４ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離され、（１３ｂ）に述べたように、各々のＤ−酒石酸塩に変換された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ０．８７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．７４（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．６３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１５．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．２５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５室温で５．９分（１００％）。

実施例１０：３−イソプロピル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｅ）
この化合物は方法Ｂ（３ｄから１３ｂ）に述べた一連の合成過程によって（３ｇ）（８０６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から調製され３０７ｍｇのラセミ体を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．９５、６．８８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９−１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８２、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．９７、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１室温で５．５５分（１００％）。

実施例１１：６−クロロ−３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｆ）
この化合物は方法Ｂに述べた一連の合成過程によって（１ｃ）（７から調製され２０５ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離され、（１３ｂ）に述べたように、各々のＤ−酒石酸塩に変換された。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体、Ｄ−酒石酸塩）δｐｐｍ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．７５（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１／３７３室温で５．７５分（１００％）。

実施例１２：６−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３ｇ）
この化合物は方法Ｂに述べた一連の合成過程によって（１ｃ）から調製され２２２ｍｇのラセミ体を得、調製用ＬＣＭＳによって精製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｂｒ、４Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０４、２．８３、２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２ｍｉｎ分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１／３９３室温で５．６７分（９２％）。

方法Ｃ
中間化合物の調製法
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４）
５リットルの空気攪拌棒、水かき、温度計、窒素ガス吸入管、内圧調節用の通風筒を取り付けたフランジネックのフラスコを水素化ナトリウム（２５．５ｇ、６０％油分散、０．６３７ｍｏｌ）と４０−６０石油エーテル（１００ｍｌ）で充填し、混合物を簡単に攪拌し窒素気流中に静置した。次に上清液を傾けて捨て、ジメチルホルムアミド（２リットル）で充填した。よく攪拌した懸濁液を氷槽をもちいて外側から冷やし７−８℃とした。次に３，４−ジヒドロ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ａ）（７３．６ｇ、０．５ｍｏｌｅ）を無水ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶かしたものを、２５分かけて滴下した。この混合物を７−８℃で３０分攪拌し、塩化４−メトキシベンジル（１０３ｇ、０．６５ｍｏｌｅ、１．３当量）を１０分間かけて加えた。この反応混合物を１０℃未満で２時間攪拌し、室温まで温めた後に一晩攪拌した。この反応混合物に氷／水（２．５リットル）を加えて反応を止め、氷槽につけて１５℃に冷やした。白色の固体を濾過によって分離し、水で洗った。４０℃で一晩真空乾燥して生成物を得た（１１３．４ｇ、８５％）。

１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５）
（１４）（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を液体窒素により−７８℃に保ち、ＬｉＨＭＤＳ（７８．６ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、７８．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。これを−７８℃に３０分間保ち、ヨウ化メチル（５．１３ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）に加えた溶液を滴下した。次に反応混合物をゆっくりと室温まで温めて、水（５０ｍｌ）を加えて反応を止め、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮し黄色の固体（２１ｇ、１００％）生成物を得、これを直接、次のステップに用いた。

３−アリル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６ｂ）
（１５）（２０．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を液体窒素により−７８℃に保ち、ＬｉＨＭＤＳ（８０ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。これを−７８℃に３０分間保ち、臭化アリル（７．６ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。次に反応混合物をゆっくりと室温まで温めて、水（１００ｍｌ）を加えて反応を止め、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮しオレンジ色の油（２３．９ｇ、１００％）の生成物を得、これを直接、次のステップに用いた。

３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４，４ａ，８ａ−テトロヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７ｂ）
（１６ｂ）（２３．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を気体窒素中に０℃に保ち、９−ＢＢＮ（３７０ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ溶液、１８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。得られた黄色の溶液を０℃に冷やしてエタノール（９５ｍｌ）次にＮａＯＨ水溶液（６０ｍｌ、３Ｎ溶液）を加えて注意して反応を静めた。最後に、内部の反応温度を５℃から１０℃に保ちながら、過酸化水素水（６０ｍｌ、３７％溶液）を滴下した。次に反応混合物を室温まで温めた後に９０分還流した。再び反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルと水に注いだ後に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗成物を自動クロマトグラフィー（シリカ）（０−８０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配）で精製し澄明な油（２１．３ｇ、８４％）としての（１２ｂ）を得た。

１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８ｂ）
（１７ｂ）（１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．１ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液を気体窒素中に０℃に保ち、塩化メタンスルホニル（４．５２ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温めて３時間攪拌した。再び反応混合物を、酢酸エチルと水に注いだ後に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗メシレート（２２ｇ、９９％）をエタノール（５００ｍｌ）と４０％メチルアミン水溶液（２００ｍｌ）に溶解し、窒素気流中に６５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷やして、濃縮し酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗い、塩水で処理し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮し粗成物（１７．８ｇ、９６％）を得た。

メチル−｛３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−３−イル）−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｂ）
（１８ｂ）（１７．８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）とアニソール（５．５ｍｌ、５０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）に溶解し窒素気流中６５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。メタノール溶液をＳＣＸ−２カラム（３００ｇ、メタノールで前処理した）にかけ、メタノール（約１リットル）で溶出液が無色になるまで洗浄した。生成物をメタノール（５００ｍｌ）に溶かした２ＮＮＨ_３で溶出し濃縮して、３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９ｇ、７７％）を得た。０℃で、このアミン（８．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶かしたものに、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（８．３４ｇ、９７％、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温めて３時間攪拌した。次にこの反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して黄色の固体（１２．２６ｇ、１００％）を得た。この生成物をそれ以上精製しないで使用した。

メチル−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ａ）
この化合物は（１４）から方法Ｃに述べたのと同じ一連の合成過程によって調製された。

［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）
（１９ａ）（２．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）に０℃で溶かして、Ｎ−クロロサクシンイミド（１．１７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌し酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に注いだ後に抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して黄色の油（３ｇ、９８％）を得た。

実施例
実施例１３：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ａ）
（１９ａ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）と４−ブロモトルエン（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）に混合し、脱酸素化のために窒素気流中で１２５℃、５分間加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１２５℃で一晩還流した。室温まで冷やした後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離しＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。粗成物を自動クロマトグラフィー（シリカ）（０−８０％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント法）で精製しＢｏｃで保護された生成物（７０ｍｇ、５４％）を得た。この化合物（７０ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１９７μｌ、２．５５ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。反応混合物を室温で９０分攪拌し、真空濃縮し酢酸エチル（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製しラセミ体（４０ｍｇ、７５％）を得た。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｂｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．６６（ｔ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、｀６．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ１．６４（ｂｓ、１Ｈ）、１．８９（ｂｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０６（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、６．３２−６．３５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９室温で４．７分（１００％）。

実施例１４：６−クロロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｎ）
この化合物は（２１ａ）のラセミ体（８６ｍｇ）を提供するために述べたものと同じ方法で（２０ａ）（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体と異性体）δ１．５０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．８２（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３／３４５室温で５．２分（９６％）。

実施例１５：１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｂ）
この化合物は（２１ａ）のラセミ体（８３ｍｇ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から調製された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｂｒ、３Ｈ）、２．６４（ｂｓ、３Ｈ）、２．７２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、１．５１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３室温で４．４分（１００％）。

実施例１６：１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｃ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（７０ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．７９、７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４３、５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７３、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９／３３１室温で５．１分（９０％）。

実施例１７：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｃ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（１１１ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｂｓ、１Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１３．５６、６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４５、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．７３、０．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３／３６５室温で５．４分（９２％）。

実施例１８：１−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｅ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（１３８ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．５０−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ，）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９／３３１室温で５．０１分（９０％）。

実施例１９：１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｆ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（４８ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．２６−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｂｓ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ、５Ｈ）、６．３２−６．３４（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、５Ｈ）、９．４６（ｂｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３＠Ｒｔ４．５ｍｉｎ（１００％）。

実施例２０：１−（４−エチルフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｆ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ａ）（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製され、ラセミ体（６１ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．２５−１．３０（ｍ、１Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．９２（ｍ、９Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３室温で５．４分（９８％）。

実施例２１：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｂ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べたものと同じ方法で（１９ｂ）（８０６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から調製され、ラセミ体が得られた。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体と異性体）δ１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３室温で５．０６分（１００％）。

実施例２２：１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｉ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べたものと同じ方法で（１９ｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製され、ラセミ体（９７ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、０．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３／３４５室温で５．０９分（１００％）。

実施例２３：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｊ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（１００ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．１６、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５室温で４．８５分（９７％）。

実施例２４：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｍ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｊ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（９０ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８２、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６６、７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３室温で５．０９分（９８％）。

実施例２５：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｌ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（９５ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０１、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．０６、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５室温で４．８７分（９７％）。

実施例２６：６−クロロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｍ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（２０ａ）（２８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物を調製用ＬＣＭＳにより精製し、ラセミ体（６２ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．２７（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９／３３１室温で５．０４分（９３％）。

実施例２７：６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｏ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（２０ａ）（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物を調製用ＬＣＭＳにより精製し、ラセミ体（５２ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３／３６５室温で５．４分（７２％）。

実施例２８：６−クロロ−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｐ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べたものと同じ方法で（２０ｂ）（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製され、ラセミ体（４７０ｍｇ）が得られた。ラセミ体はキラルＨＰＬＣによって各鏡像異性体に分離された。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ｒａｃｅｍａｔｅ）δ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体ヘミ−Ｄ−酒石酸塩）δ１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｂｒ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７／３５９＠Ｒｔ５．４３分（１００％）．

実施例２９：６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｑ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べたものと同じ方法で（２０ｂ）（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製され、ラセミ体（４２５ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ、１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７／３７９室温で５．２６分（９４％）。

実施例３０：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−チオフェン−２−イル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２ａ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ｂ）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（１２５ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｂｒ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０１、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．５８、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．６５、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５室温で４．３５分（９８％）。

実施例３１：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−チオフェン−３−イル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２ｂ）
この化合物は（２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で（１９ｂ）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製され、得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（１２８ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１０、９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．３５、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．７７、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．２０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、３．２０Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５室温で４．２９分（１００％）。

方法Ｄ
中間化合物の調製法
{３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オクソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−プロピル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
ステップ（ｉ）
水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、６０％鉱油分散液、８．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で少量ずつ（２０ｃ）（２．７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をこの温度で３０分放置し、それから塩化４−メトキシベンジル（１．１６ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１０分間かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温めて１時間後に酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ、水（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離しＭｇＳＯ_４上で乾燥させ真空濃縮した。粗成物を自動クロマトグラフィー（シリカ）（０−８０％酢酸エチル／シクロヘキサンのグラジエント法）で精製し４−メトキシベンジルで保護された６−ブロモ前駆物質（２．２ｇ、６３％）を得た。

ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４．３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０４当量）をエタノール（１ｍｌ）と水（０．６ｍｌ）に懸濁し、８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷ましてセライトで濾過した。濾過した液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に注ぎ抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して生成物（２３）（１２０ｍｇ、９８％）を得、それ以上の精製をしないでこれを使用した。

メチル−［３（３−メチル−２−オクソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）
（２３）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とアニソール（２５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）に懸濁し窒素気流下に６５℃で４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶かした。このメタノール溶液をＳＣＸ−２カラム（５ｇ）にかけ、カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗った。反応生成物を２ＮＥｔ_３Ｎのメタノール溶液（５０ｍｌ）で溶出しこの塩基性溶液を濃縮し３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７２ｍｇ、１００％）を得た。このアミン（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（５３ｍｇ、９７％、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温まで温めて酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮してＢｏｃで保護された前駆物質（９５ｍｇ、１００％）を得、それ以上の精製をしないでこれを使用した。

実施例
実施例３２：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−１−ｐ−トリル−３，４，−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２４）
この化合物は方法Ｃ（１９ａから２１ａ）を提供するために述べた２ステップの方法で上述のＢｏｃで保護された前駆物質（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製され，得られた粗成物をＳＣＸ−２により精製し、ラセミ体（５３ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（ラセミ体）δ１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９室温で６．０６分（１００％）。

本発明の化合物の薬理学的概要について以下に述べる。

人のドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体を発現する安定な細胞株の作成
標準的な分子クローニングの技術が人のドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体を発現する安定な細胞株の作成に応用できる。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が適当なｃＤＮＡライブラリーから各３全長ｃＤＮＡの単離と増幅のために応用できる。ＰＣＲのプライマーのデザインには以下に発表された配列情報を用いる。

ヒトのドーパミン輸送体（Ｈｕｍａｎｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）：ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）Ｍ９５１６７。文献：ヴァンデンベルグ（Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈ）ＤＪ、ペルシコ（Ｐｅｒｓｉｃｏ）ＡＭとユール（Ｕｈｌ）ＧＲ。「ヒトのドーパミン輸送体ｃＤＮＡは糖鎖形成の少ないことを示唆し、新規な反復要素を示し、人種間的二形成Ｔａｑ１ＲＦＬＰｓ．を提供する（ＡｈｕｍａｎｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｃＤＮＡｐｒｅｄｉｃｔｓｒｅｄｕｃｅｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ、ｄｉｓｐｌａｙｓａｎｏｖｅｌｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｒａｃｉａｌｌｙ−ｄｉｍｏｒｐｈｉｃＴａｑＩＲＦＬＰｓ）」ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９２）第１５巻、１６１−１６６頁。

ヒトのノルエピネフリン輸送体（Ｈｕｍａｎｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）：ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）Ｍ５６１０５。文献：パチョルチック（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ）Ｔ、ブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｙ）ＲＤとアマラ（Ａｍａｒａ）ＳＧ。「コカインおよび抗欝剤感受性のヒトのノルアドレナリン輸送体の発現クローニング（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｌｏｎｉｎｇｏｆａｃｏｃａｉｎｅ− ａｎｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｕｍａｎｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９１）第３５０巻、３５０−３５４頁。

ヒトのセロトニン輸送体（Ｈｕｍａｎｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）：ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）Ｌ０５５６８。文献：ラマムーシー（Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ）Ｓ、バウマン（Ｂａｕｍａｎ）ＡＬ，ムーア（Ｍｏｏｒｅ）ＫＲ、ハン（Ｈａｎ）Ｈ，ヤンフェン（Ｙａｎｇ−Ｆｅｎｇ）Ｔ、チャン（Ｃｈａｎｇ）ＡＳ，ガナパシー（Ｇａｎａｐａｔｈｙ）Ｖとブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｙ）ＲＤ。「抗欝剤とコカイン感受性のヒトのセロトニン輸送体：分子クローニング、発現、と染色体上の局在（Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ａｎｄｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｕｍａｎｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇ、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ａｎｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）」。ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵＳＡ（１９９３）第９０巻、２５４２−２５４６頁。

ＰＣＲ生成物を標準的ライゲーション技術により発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１、インヴィトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））にクローンした。このコンストラクトを市販のリポフェクチン試薬（リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ^ＴＭ））（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用して、プロトコールに従ってＨＥＫ２９３細胞に安定な形質導入を行った。

ノルエピネフリン結合アッセイ
クローニングされた細胞膜上の人のノルエピネフリン結合部位で［^３Ｈ］−ニソキセチンの結合に拮抗する作用を、特異的輸送体を通してノルエピネフリンの取り込みを阻害する化合物の活性として測定する。

膜画分の調製：
クローニングした人のノルアドレナリン輸送体分子を発現するＨＥＫ−２９３細胞株を大量培養し、集めた細胞を４倍量の３００ｍＭＮａＣｌと５ｍＭＫＣｌを含むｐＨ７．４の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液中でホモジェネートし、遠心分離（４０，０００ｇ、１０分、４℃）する。最初の沈渣は４倍量のトリス塩酸緩衝液に懸濁させ、２度目の沈渣は８倍量の緩衝液に懸濁させる。懸濁したホモジェネートはまず１００ｇ、１０分、４℃の条件で遠心し、その上清を再び４０，０００ｇ、２０分、４℃の条件で遠心する。沈渣を上記のトリス塩酸緩衝液にさらに１０％ｗ／ｖのショ糖と０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルフォニル（ＰＭＳＦ）を加えたものに再び懸濁させる。膜画分は分注（１ｍｌ）し、必要とするまで−８０℃で保存する。膜画分のタンパク質濃度はビシンコニック酸（ＢＣＡ）アッセイ試薬キット（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）から購入可能）で測定する。

［^３Ｈ］−ニソキセチン結合アッセイ：
９６ウェルマイクロタイタープレイトの各ウェルに以下の試薬を用意する。

マイクロタイタープレートを室温で１０時間インキュベートし、トリルックス（Ｔｒｉｌｕｘ）シンチレーション計数管で測定する。結果を自動適合プログラム（マルチカルク、パッカード、ミルトンケインズ、英国−Ｍｕｌｔｉｃａｌｃ、Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｌｔｏｎＫｅｙｎｅｓ，ＵＫ）により分析しテスト化合物のＫｉ値を得る。

セロトニン結合アッセイ
クローニングされた細胞膜上の人のノルエピネフリン結合部位で［^３Ｈ］−シタロプラムの結合に拮抗する作用を、特異的輸送体を通してノルエピネフリンの取り込みを阻害する試験化合物の活性として測定する。（ラマムーシ（Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ）、Ｓ．、ジオバネッチ（Ｇｉｏｖａｎｅｔｔｉ）、Ｅ．、キアン（Ｑｉａｎ）、Ｙ．、ブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｅｙ）、１９９８、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３、２４５８）。

膜画分の調製：
膜画分の調製は基本的に前述のノルエピネフリン輸送体を用いるための方法に準ずるものとする。膜画分は分注して（１ｍｌ）、必要時まで−７０℃で保存する。膜画分のタンパク質濃度はＢＣＡアッセイ試薬キットで測定する。

［^３Ｈ］−シタロプラム結合アッセイ：
９６ウェルマイクロタイタープレイトの各ウェルに以下の試薬を用意する。

マイクロタイタープレートを室温で１０時間インキュベートし、トリルックス（Ｔｒｉｌｕｘ）シンチレーション計数管で測定する。結果を自動適合プログラム（マルチカルク、パッカード、ミルトンケインズ（Ｍｕｌｔｉｃａｌｃ、Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｌｔｏｎＫｅｙｎｅｓ）、英国（ＵＫ））により分析しテスト化合物のＫｉ値を得る。

ドーパミン結合アッセイ
クローニングされた人の細胞膜上のドーパミン結合部位で［^３Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８の結合に拮抗する作用を、特異的輸送体を通してドーパミンの取り込みを阻害する活性の測定に使用する（ラマムーシ（Ｒａｍａｍｏｏｔｈｙ）等による１９９８年の上記の文献）。

膜画分の調製：
基本的に上記のセロトニン輸送体を用いる膜画分の調製法に準ずる。

［^３Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８結合アッセイ：
９６ウェルマイクロタイタープレイトの各ウェルに以下の試薬を用意する。

マイクロタイタープレートを室温で１２０分間インキュベートし、トリルックス（Ｔｒｉｌｕｘ）シンチレーション計数管で測定する。結果を自動適合プログラム（マルチカルク、パッカード、ミルトンケインズ（Ｍｕｌｔｉｃａｌｃ、Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｌｔｏｎＫｅｙｎｅｓ），英国（ＵＫ）により分析しテスト化合物のＫｉ値を得る。

酸安定性
本発明の化合物の酸に対する安定性については６種類のｐＨを有する緩衝液中（ＨＣｌ０．１Ｎ、ｐＨ２、ｐＨ４、ｐＨ６、ｐＨ７およびｐＨ８）で４０℃における７２時間の時間経過における変化によって判定する。サンプルは試験開始時および３、６、２４時間後に毛管電気泳動法によって分析する。この試験に用いた原サンプルは０．８％の望ましくないエピマーを含んでおり、これを内部標準として用いた。本試験中の異なる時間に採ったサンプルにおいて、望ましくないエピマーの含有パーセントに有意な違いは認められなかった。この結果はこれらの化合物が化学的にまた立体配置的に酸性の条件で安定であることを確認するものである。

ＣＹＰ２Ｄ６アッセイ
チトクロムＰ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は約３０％の医薬品化合物の代謝に共通に関わる哺乳動物の酵素である。さらに、この酵素の遺伝的多形性によって、薬物代謝が正常である集団と劣っている集団が認められる。当該化合物の代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の関わりが少ない（すなわち当該化合物がＣＹＰ２Ｄ６にとって効率の悪い基質である）ことが患者間の薬物動態の変動を少なくするのに望ましい。また、これらの化合物がＣＹＰ２Ｄ６をあまり阻害しないことが、ＣＹＰ２Ｄ６の基質である併用薬との薬物相互作用を避けるのに望ましい。これらの化合物は以下に示すアッセイにより、この酵素の基質あるいは阻害剤の両方の活性をテストできる。

ＣＹＰ２Ｄ６基質アッセイ
原理：
このアッセイはマイクロソームで、ある化合物の全酸化的代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の占める役割の程度を決定する。本発明の好ましい化合物は代謝全体の７５％以下をＣＹＰ２Ｄ６が占めるものである。

このインビトロのアッセイでは、特異的なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンの存在下と非存在下で、ヒト肝臓のマイクロソーム（ＨＬＭ）による酸化的代謝の程度を決定する。阻害剤の存在下と非存在下での代謝の程度の違いがその化合物の代謝においてＣＹＰ２Ｄ６が関わる程度を示す。

材料と方法：
ヒト肝臓のマイクロソーム（２０人の異なる、両性を含むドナー由来）はヒューマンバイオロジクス（ＨｕｍａｎＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）（米国ミズリー州セントルイス（ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ））から入手する。キニジンとβ−ＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩、還元型、テトラゾリウム塩）はシグマ（Ｓｉｇｍａ）（米国ミズリー州セントルイス（ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ））から購入する。その他の試薬や溶媒は全て分析用等級のものを使用する。新しい化学物質（ＮＣＥ）の保存溶液は反応時間中のアセトニトリルの最終濃度が０．５％となるようにアセトニトリル／水を混ぜたものを用いて調製する。

マイクロソームの反応混合液（全量０．１ｍｌ）は、ＮＣＥ（４μＭ）、β−ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）、マイクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍｌ）とキニジン（０または２μＭ）を１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４中に含む。反応混合液を３７℃の水浴中で３０分間インキュベートする。反応はアセトニトリル（７５μｌ）を加えて止める。サンプルをヴォルテックスで振とうし変性したタンパク質を遠心分離して除く。上清中のＮＣＥの量を内部標準を加えた後に、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により分析する。またインキュベーション開始時（０分）のサンプルも採り、同様に分析する。

ＮＣＥの分析は液体クロマトグラフィー／質量分析法によって行う。１０μｌの希釈したサンプル（移動相の２０倍希釈）をスフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）ＣＮカラム［５μＭ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ（ウオータース社（Ｗａｔｅｒｓｃｏｒｐ．）（米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ））］に注入する。溶媒Ａと溶媒Ｂを３０／７０の割合で混合した移動相を０．２ｍｌ／ｍｉｎの流速でポンプ［アリアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５、ウオータース社（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｓ．）（米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ））］を使ってカラムに流す。溶媒Ａと溶媒Ｂはギ酸アンモニウム５×１０^−３Ｍ、ｐＨ４．５とメタノールを混合したもので、各々９５／５（ｖ／ｖ）および１０／９０（ｖ／ｖ）の割合で調製する。ＮＣＥと内部標準は、質量分析計ＺＭＤまたはＺＱ［ウオータース−マイクロマス社（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓｃｏｒｐ．）（英国マンチェスター（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ））］を用いて陽性のエレクトロスプレーイオン法により分子イオンを計測することにより定量される。

ＣＹＰ２Ｄ６の関わりの度合いは（ＣＹＰ２Ｄ６の関わりの％）は反応液中におけるキニジンの存在下および非存在下での代謝を比較して計算される。

阻害剤を入れない場合の代謝率（％）は以下の式より求められる：
（（阻害剤の無いサンプルでのＮＣＥの反応）０分−（阻害剤の無いサンプルでのＮＣＥの反応）３０分）÷（阻害剤の無いサンプルでのＮＣＥの反応）０分×１００

阻害剤を入れた場合の代謝率（％）は以下の式より求められる：
（（阻害剤の無いサンプルでのＮＣＥの反応）０分−（阻害剤の有るサンプルでのＮＣＥの反応）３０分）÷（阻害剤の無いサンプルでのＮＣＥの反応）０分×１００

ここで、ＮＣＥの反応はＬＣ／ＭＳの分析クロマトグラム上のＮＣＥのピーク面積を内部標準のそれで割って求め、０分および３０分はインキュベーション時間の０分および３０分に対応する。

ＣＹＰ２Ｄ６の関わりの程度（％）は以下の式で求められる：
（（阻害剤非存在下での代謝率％）−（阻害剤存在下での代謝率％））÷（阻害剤非存在下での代謝率％）

ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイ
原理：
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイはある化合物がＣＹＰ２Ｄ６の活性を阻害する可能性を判定する。このアッセイはブフラロール１’−加水分解酵素の活性に対する阻害を化合物を加えないコントロールとの比較において測定する。ブフラロールの１’−加水分解はＣＹＰ２Ｄ６に特異的な代謝反応である。本発明の好ましい化合物はＣＹＰ２Ｄ６活性に対するＩＣ_５０が６μＭよりも高い値を示すものである。ここで、ＩＣ_５０とはＣＹＰ２Ｄ６活性を５０％阻害する化合物の濃度を云う。

材料と方法：
ヒト肝臓のマイクロソーム（２０人の異なる、両性を含むドナーからの）はヒューマンバイオロジクス（ＨｕｍａｎＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）（米国ミズリー州セントルイス（ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ））から入手する。β−ＮＡＤＰＨはシグマ（Ｓｉｇｍａ）（米国ミズリー州セントルイス（ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ））から購入する。ブフラロールはウルトラファイン（Ｕｌｔｒａｆｉｎｅ）（英国マンチェスター（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ））から購入する。その他の試薬や溶媒は全て分析用等級のものを使用する。

マイクロソームの反応混合液は（全量０．１ｍｌ）、ブフラロール（１０μＭ）、β−ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、マイクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＮＣＥ（０、５、２５μＭ）を１００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４中に含む。反応混合液を３７℃の水浴中で５分間インキュベートする。反応はアセトニトリル（７５μｌ）を加えて止める。サンプルをヴォルテックスで振とうし変性したタンパク質を遠心分離して除く。上清中のＮＣＥの量を、蛍光光度計を取り付けた液体クロマトグラフィーにより分析する。１’−ヒドロキシブフラロールの生成をコントロール（０μＭＮＣＥ）およびＮＣＥを加えて反応させたサンプルにおいて測定する。ＮＣＥの保存溶液は反応液中のアセトニトリルの濃度が１．０％に成るようにアセトニトリルと水の混合液を用いて調製する。

１’−ヒドロキシブフラロールのサンプル中の測定は蛍光光度計を取り付けた液体クロマトグラフィーにより下記の要領で行う。２５μｌのサンプルをクロモリスパーフォーマンス（ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅカラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＫＧＡａ）（ドイツ国ダームシュタート（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ））に注入する。溶媒Ａと溶媒Ｂの直線勾配による混合液を移動相として流速１ｍｌ／ｍｉｎでポンプにより送液する。直線勾配によって変化する溶媒Ａと溶媒Ｂの割合を下記の表に示した。

溶媒Ａと溶媒Ｂは０．０２Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ３／メタノールを各々９０／１０（ｖ／ｖ）と１０／９０（ｖ／ｖ）の割合に混合したものである。カラムからの全溶出時間は７．５分である。１’−ヒドロキシブフラロールの生成は吸光波長λ２５２ｎｍと発光波長λ３０２ｎｍの蛍光検出によって測定した。

ＣＹＰ２Ｄ６に対するＮＣＥのＩＣ_５０は、既知の濃度のＮＣＥによる１’−ヒドロキシブフラロールの生成の阻害率をＮＣＥを含まないコントロールとの比較によって計算して得られる。

１’−ヒドロキシブフラロールの生成の阻害率（％）は下記の式によって求められる。
（（阻害剤非存在下の１’−ヒドロキシブフラロール量）−（阻害剤存在下の１’−ヒドロキシブフラロール量））÷（阻害剤非存在下の１’−ヒドロキシブフラロールの量）

ＩＣ_５０は１’−ヒドロキシブフラロールの生成の阻害率（％）から次のように計算される（拮抗阻害であるとの仮定において）。
ＮＣＥ濃度×（１００−阻害率％）÷阻害率％

ＩＣ_５０の阻害の算定はもし阻害が２０％から８０％の間であれば有効であると考えられる（ムーディーＧＣ（ＭｏｏｄｙＧＣ）、グリフィンＳＪ（ＧｒｉｆｆｉｎＳＪ）、メザーＡＮ（ＭａｔｈｅｒＡＮ）、マックジニティＤＦ（ＭｃＧｉｎｎｉｔｙＤＦ）、ライリーＲＪ（ＲｉｌｅｙＲＪ）１９９９。ヒトの主要肝臓チトクローム酵素Ｐ４５０（ＣＹＰ）により触媒された活性の完全自動分析：ヒトのＣＹＰ阻害可能性の評価。Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、２９（１）：５３−７５）。

Claims

下記化学構造式（Ｉ）を有する化合物であって、

（Ｉ）
式中、
−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）−、−Ｏ−またはＳ−であり；
ｎは２または３であり；
Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４のアルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ニトリル、フェニル、または置換されたフェニルであり、
Ｒ^４およびＲ^５はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから互いに独立して選択されたものであり；
Ａｒ−は以下に示す基から選択されたものであり、

式中、
Ｒ^２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ^２ｂはＨ、ハロ、またはメチルであり；
Ｒ^２ｃはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルまたはメトキシであり；
Ｒ^２ｄはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ^２ｅはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリルまたはメトキシであり；
Ｒ^２ｆはＨ、またはフルオロであり；
−Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ^６）−であり；そして
Ｒ^６はＨまたはメチルである；
化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
化学構造式（Ｉａ）で示される化合物であって、

（Ｉａ）
式中、−Ｘ−、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＡｒは請求項１記載の化学構造式（Ｉ）に定義されたものと同じである、請求項１記載の化合物。
−Ｘ−が−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）−である、請求項１または２記載の化合物。
Ｒ^４およびＲ^５がともにＨである、請求項３記載の化合物。
Ｒ^４およびＲ^５がともに同じＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項３記載の化合物。
Ａｒが（ｉ）である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２ｃがＨである、請求項６記載の化合物。
Ｒ^２ａがＨまたはメチルであり、Ｒ^２ｂがＨでＲ^２ｆがＨである、請求項６または７記載の化合物。
Ｒ^２ｂがハロで、Ｒ^２ｆがＨまたはフルオロである、請求項６または７記載の化合物。
Ａｒが（ｉｉ）で−Ｙ−が−Ｓ−である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
下記化学構造式ＩＩで示される化合物であって、

（ＩＩ）
式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、およびＲ^２ｂは請求項１に記載の化学構造式（Ｉ）で定義したものと同じであり、Ｒ^３はＨ、ハロ、フェニル、または置換フェニルである、
請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
ｎが３である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１がＨ、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がＨまたはハロである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩と医薬的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬品組成物。
治療用に使用される請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の、神経系の疾患治療用薬剤を製造するための使用。
前記神経系疾患が、嗜癖障害、引きこもり症状、適応障害、老化に伴う学習および知的障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、一般的病状による注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意力欠如多動症候群（ＡＤＨＤ）、双極性障害、神経性大食症、慢性疲労症状、慢性または急性ストレス、行動障害、気分循環性障害、鬱病、気分変調障害、線維筋痛症、その他の身体表現性障害、一般的不安障害、失禁、吸息障害、中毒障害、躁病、片頭痛、肥満、強迫神経症と関連した障害、反抗的行動障害、恐慌症、末梢神経障害、外傷後ストレス障害、生理前不快感障害、精神病、季節的気分障害、睡眠障害、社会恐怖症、特異的発達障害、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）、「プープアウト」症候群、チック（ＴＩＣ）障害、アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）、統合失調症に伴う血管性痴呆と認知障害（ＣＩＡＳ）、起立性低血圧を含む低血圧症、および慢性痛、神経障害性痛みや脊髄性抗侵害受容痛を含む痛みから選ばれる請求項１７に記載の使用。
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物におけるノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害する方法。
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物におけるノルエピネフリンの機能不全に伴う疾患を治療する方法。