DD231349A5 - Verfahren zur herstellung von oxysalicylsaeureamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxysalicylsaeureamiden, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Oxysalicylsaeureamide der allgemeinen Formel,worin Zi, das Z1, Z2 oder Z3 ist, gleich oder verschieden ist und OH, OR1, NH2, NR24, NHR4, SH, SR4 oder OR4 bedeutet, worin R1 eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe ist und R4 eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Aethyl-, Methoxy- oder Aethoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiert sein kann, wobei wenigstens eine der Gruppen Z1, Z2 und Z3 eine Gruppe OR4 bedeutet und wobei weiterhin, wenn Z2 OH oder NH2 ist, Z1 NR24, NHR4, SH, SR4 oder OR4 bedeutet, oder eines physiologisch vertraeglichen Salzes und/oder optischen Isomers derselben, hergestellt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

O ²⁵

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Oxysalicylsäureamide können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu neuroleptischen Präparaten verarbeitet werden

30

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Remoxiprid (US-PS 4 232 037) mit der Formel 35

CONHCH₂ —I

C₂H₅

ist ein vor kurzem entwickeltes antipsychotisches Mittel. Diese Verbindung soll ein starker Antagonist des Apomorphinsyndroms bei der Ratte sein.

In der europäischen Offenlegungsschrift 60 235 werden Benzami doderivate beschrieben, die starke Inhibitoren für das Apomorphinsyndrom bei der Ratte sein sollen, und unter diesen Verbindungen findet sich eine der Formel

CONHCH

I^C2^H5

Die Verbindungen der US-PS 4 23 2 03 7 und der europäischen Offenlegungsschrift 60 235 haben weniger starke antidopaminergische Wirkungen als die Verbindungen nach der Erfindung.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuroleptischer Verbindungen, die für die Blockierung von Dopaminrezeptoren im Gehirn brauchbar sind. Solche Substanzen können bei der Behandlung von Brechreiz, Angstzuständen, psychosomatischen Erkrankungen und psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie und Depression, Alkoholikererkrankung, Verwirrungszuständen und Schlafstörungen im Alter verwendet werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuroleptischer Verbindungen mit erhöhter antidopaminergischer Wirkung. Diese Verbindungen sind Oxysalicylsäureamide der allgemeinen Formel

CONHCH, —V

² .N"

CH₂R³

worin Z """, das Z , Z² oder Z³ ist, gleich oder verschieden ist und OH, OR¹, NH₉, NR₉ ⁴, NHR⁴, SH, SR⁴ oder OR⁴ bedeutet, worin R eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamylgruppe ist und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome, Chloratome, Bromatome, TrifIuormethylgruppen, Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen oder Äthoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, wobei wenigstens eine der Gruppen Z , Z² und Z³ eine Gruppe OR ist und wobei weiterhin, wenn Z² OH oder NH₂ ist, Z¹ NR ⁴, NHR⁴, SH, SR⁴ oder OR⁴ bedeutet, oder physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen und/oder optische Isomere derselben.

Es wurde gefunden, daß solche Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften haben und besonders stärkere antidopaminergische Wirkungen als die oben diskutierten bekannten Verbindungen haben und auch einen größeren Abstand von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Nebenwirkungen haben.

Die Erfindung liefert somit Verbindungen und physiologisch verträgliche Salze derselben, die brauchbar bei der therapeutischen Behandlung von Brechreiz, Angstzuständen, psycho-0 somatischen Erkrankungen, wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, und psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie und Depression, Alkoholikererkrankungen, Verwirrungszuständen und Schlafstörungen im Alter sind.

Halogenatome in der Formel I sind Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome.

Niedermolekulare Alkylgruppen in der Formel I sind geradket-

tige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl und t-Butyl.

Eine niedermolekulare Trifluoraikylgruppe in der Formel I ist eine Gruppe F^c-(CH₂) -, worin η 0, 1 oder 2 ist.

Alkenylgruppen in der Formel I sind geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie Vinyl, Allyl oder Isopropenyl.

Alkinylgruppen -in der Formel I sind Kohlenwasser stoff ketten mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung, 15. d.h.·.-C = CH₃v: -CH₂-CeCH₃ und -CiCCH₃. ^:

Acylgruppen in der Formel I sind Gruppen Alkyl-CO-, worin der Alkylrest eine-...geradkettige oder verzweigtkettige .Kohlenwasserstoff kette, mit 1 bis :17 Kohlenstoffatomen, Vorzugsweise mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.

Alkoxycarbonylgruppen in der Formel X_sind Gruppen Alkyl-O-CO, .worin der Alkylrest eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, vorzugsweise mit 1 bis 1.5 Kohlenstoffatomen 1st.

Monoalkylcarbamoylgruppen in der Formel I sind Gruppen Alkyl-NH-CO-, worin der Alkylrest eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis .17 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert,-: vorzugsweise mit 1 bis 15 Kohlenstoff atomen ist..

Die Alkylcarbamoylgruppen in der Formel I sind Gruppen

Alkyl¹ N-CO-

worin die Gruppen Alkyl¹ und Alkyl² gleich oder verschieden

_ -. r- O O O

sein können und jeweils eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, vorzugsweise mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen sind.

Mit Methylendioxy substituiertes Phenyl in der Formel I ist die Gruppe

Verbindungen der nachfolgenden Formel IA fallen unter den allgemeinen Erfindungsgedanken:

. . V=/ ² N _IA

Hierin ist A³ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe, Z ein Rest aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und alkylsubstituierter Stickstoff, A ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, A² eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit ein oder mehreren Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiert sein kann.

— f.—

Innerhalb des Erfindungsgedankens liegen auch die physiologisch verträglichen Salze und/oder optischen Isomeren.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen nach der Erfindung erhält man, wenn in der Formel I

a) Z

und Z³ OH, OMe, OEt, O-Acyl,

NH , NHMe, NHEt,

NMe_ und NEt₂ sind, wobei eine oder mehrere der Gruppen Z¹, Z² und Z³ OMe oder OEt sind, R² Cl, Br, I, Me, Et oder Pr ist und R³ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Vinyl, Athinyl oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder

b) Z¹,

Z² und Z³ OH, OMe, OEt, O-Acyl oder NH₂ sind, wobei

eine oder mehrere der Gruppen Z OMe oder OEt sind, R² Cl, Br, Et oder Pr ist und R³ die gleiche Bedeutung wie in a) hat, oder

c) Z , Z² und Z³ OH, OMe und O-Acyl bedeuten, wobei eine oder mehrere der Gruppen Z¹ OMe sind, R² Cl, Br, Et oder Pr ist und R³ Methyl, Äthyl, Vinyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder

d) Z OH oder O-Acyl ist, Z². und Z³ OMe bedeuten, R² Cl, Br, Et oder Pr ist und R³ Methyl oder Vinyl ist und die Konfiguration des Pyrrolidinringes S (sinister) ist, oder R³ Phenyl oder para-halogensubstituiertes Phenyl bedeutet und die Konfiguration des Pyrrolidinringes R ist. .

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

(rectus)

CONHCH,

C₂H₅

Br

CONHCH,

CH₂CH=CH₂

Q \k'-

CONHCH,

CONHCH,

N ί CH

CONHCH,

C₂H₅

CH₃O OCH₃

C₂H₅

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die man bei der Synthese erhält. Sie können auch in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden, die gleichermaßen in der Therapie verwendet werden können. Die (+)- und (-)-Formen können auch durch die Umsetzung des entsprechenden enantiomeren 2-Aminomethylpyrrolidinderivates mit dem Benzoesäurerest erhalten werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in der Form der freien Basen oder ihrer Salze mit nichtgiftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, SuIfonat, SuIfamat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat und Acetat.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, SuIfonat, SuIfamat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Acetat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach soll die Nennung

— Pi —

der neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in welchem solche Begriffe verwendet werden, wie in den spezieilen Beispielen, eine solche breite Auslegung nicht zuläßt.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Er- -10 findung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für die Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, CaI-ciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, . Titandioxid und dergleichen enthalten kann.

Stattdessen kann die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten unterscheiden zu können, die verschiedene Wirkstoffe oder verschiedene Mengen des Wirkstoffes enthalten.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger

geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes in Verbindung mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in der Form von Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden.

.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% des hier beschriebenen Wirkstoffes enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können aus einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichts-% bestehen. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt sein.

Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe ist, können vorteilhafterweise in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die für intramuskuläre Verabreichung bestimmt sind, um den Effekt einer verzögerten

-ΙΟΙ Wirkstoffabgabe, d.h. einen Depoteffekt, zu erhalten.

Geeignete .Tagesdosen für orale Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung sind 1 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 0 mg.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:

A. Die Verbindungen der Formel

CONHCH,

CH₂FT

worin Z , das Z

oder Z³ ist, gleich oder verschieden

SH, SR⁴ und OR⁴ bedeutet,

ist und OH, OR¹, NH,/ NR-⁴

1 worin R eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung substituiert sein kann, oder R³ gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiert ist, wobei wenigstens eine

der Gruppen Z

Z² und Z³ eine Gruppe OR bedeutet und

außerdem, wenn Z² OH oder NH₀ ist, Z NR.

NHR

SH, SR

oder OR bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Z , Z² , Z³ und R² die obige Bedeutung haben und -CO-X eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

; CH₂-R³

worin R³ wie oben definiert ist, oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Däthyläther, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Toluol zwischen -2 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Das resultierende Amin kann als. ein Salz isoliert werden, das beispielsweise durch Filtration gewonnen wird. Stattdessen kann das erhaltene Amin unter Verwendung herkömmlicher Methoden in die freie Base umgewandelt werden, wie durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak oder einer Natriumhydroxidlösung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel.

X in der acylierenden Gruppe -CO-X kann ein Halogenatem, wie Chlor oder Brom, ein gemischtes Anhydrid mit anorganischen Säuren oder ihren Estern, wie Phenylphosphat, eine Thiogruppe, ein organischer Rest oder eine Hydroxylgruppe in Verbindung mit einem Kupplungsmittel oder reaktiven Aminderivat sein.

Der organische Rest umfaßt Gruppen, die reaktive Säurede-

rivate bilden können. Diese können aliphatische Ester, .wie Methyl-, Äthyl-, Cyanomethyl- oder Methoxymethylester, N-Hydroxyimidester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester, Acylnitril, Acylazid, symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride oder Azolide, wie Triazolid, Tetrazolid oder Imidazolid, sein.

Gemäß der Erfindung können die folgenden Verbindungen als reaktive Derivate des obigen zyklischen Amins verwendet werden:

Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchlorid, Phosphoroxychlorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphiten oder Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder ein Isothiocyanat oder Isocyanat des Amins. Die erwähnten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolierung umgesetzt werden.

Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines kondensierenden Mittels umzusetzen, wie in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid, Diphosphorpentoxid, eines Phosphins oder von Hexamethylphosphortriamid zusammen mit einem Kohlenstofftetrahalogenid, Diphenylphosphit, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Titantetrachlorid oder Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol und Diathyldiazodicarboxylat.

B. Die Verbindungen der Formel I, worin R² und R³ wie in A definiert sind und Z , Z² und Z³ gleich oder verschie-

1 4

den sxnd und OH, OR oder OR bedeuten, können durch N-Substitution einer Verbindung der allgemeinen Formel

R2 \	Z3	Z /	1	CONHCH7 —I , Kl
(/	"A		H
Z	2

1 O V W ν

worin R² , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R3 r^TJ γ2

worin R³ die in A gegebene Bedeutung hat und X² eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, SuIfat," Phosphat, Benzolsulf onat oder Toluolsulfonat bedeutet, erhalten werden .

Die Umsetzung kann durch Behandlung der Reaktionspartner bei O bis 100° C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Alkoholen, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise NaOH oder K₃CO₃, durchgeführt werden.

-

C. Die Verbindungen der Formel I mit der Definition wie in A, jedoch mit der Ausnahme, daß eine der Gruppen Z , Z²

, 14 4

und Z NH₂ ist und die anderen OH, OR , OR oder SR bedeuten, können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R² Z¹

Z³

7- CONHCH₀ ^Z

worin R² und R³ die Bedeutung wie unter A haben und eine der Gruppen Z , Z² und Z³ NO₉ bedeutet und die anderen

""1/1 A

OH, OR , OR oder SR bedeuten, erhalten werden.

Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (R² φ Halogen) oder durch Behandlung mit FeSO. · 7H„0 in Ammoniak durchgeführt werden

35

D. Die Verbindungen der Formel I, worin Z , Z²'oder Z³ gleich oder verschieden sind und OH, OR , NH₃, NR⁴, NHR , SH

₃ oder SR bedeuten und R² und R³ wie unter A definiert

sind, können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

CONHCH, -

I . COR"

worin R² , R³ , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, erhalten werden.

Geeignete Reduktionsmittel, die auf die weniger sterisch gehinderte Amidgruppe einwirken, sind

a) SiAlH. und dessen Alkoxykomplexe,

b) NaBH. unter Zugabe von Übergangsmetallsalzen oder AlCl₃ oder BF, oder POCl-, oder Carbonsäuren, wie-CH..COOH und

und CF₃COOH sowie

c)

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Alkyläthern, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Diglyme, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von 0° C bis zu den Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I mit der Definition wie unter A, jedoch mit der Ausnahme, daß ein oder zwei Gruppen Z , Z² und Z³ Hydroxylgruppen sind, können durch Entfernung der Schutzgruppen bei einer Verbindung der Formel

CONHCH,

worin R² , R³ ,

CH₂-

Z² und Z³ die obige Bedeutung haben,

jedoch mit der Ausnahme, daß Z

und Z³ entsprechend

den Hydroxylgruppen in dem Produkt geeignet geschützte Phenylgruppen sind, erhalten werden.

Geeignete Standardphenolschutzgruppen können Gruppen, wie Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl, Methoxyäthoxymethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, aliphatische oder aromatische Ester, Carbonte oder zyklische Acetale, Ketale oder Ester, wenn Z² = Z³ = OH in dem Produkt ist, sein. Die Schutzgruppen können durch Standardmethoden entfernt werden (T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, Seiten 87 bis 113).

Eine spezielle Form einer Schutzgruppe wird durch Z oder Z², die Alkoxy sind, dargestellt.

Somit können die Verbindungen der Formel I mit der Definition gemäß A, jedoch mit der Ausnahme, daß Z oder Z² Hydroxyl ist und das restliche Z¹ OH, OR⁴, NH₃, NR₃ ⁴, NHR oder SR ist, durch Dealkylierung einer Verbindung der Formel

worin R² , R³ , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, jedoch mit der Ausnahme, daß Z oder Z² OR ist, unter Bildung der entsprechenden Hydroxylverbindung in der Reaktion erhalten werden.

Geeignete Reagenzien sind Brönsted-Säuren (HBr, HI), Lewis-Säuren (AlCl₃, AlBr₃, AlI₃, BBr₃, BCl₃, 9-Brom-9-borabicyclo[3.3.0]nonan, NaBH./I₃), nucleophile Reagentien (Natriumäthanäthiolat, Natriumphenylmethanselenolat) und andere (Jodtrimethylsilan).

Die Umsetzung mit Brönsted-Säuren erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise mit einem Colösungsmittel, wie Essigsäure, oder in Gegenwart eines Phasenüberführungskatalysators. Die Reaktion mit Lewis-Säuren kann in rückflußkochendem Benzol oder . Schwefelkohlenstoff (Aluminiumhalogenide) und halogenierten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, bei -75° C bis 25° C (Borhalogenide) durchgeführt werden. Erhöhte Temperatur in Dimethylformamid ist geeignet für nucleophile Reagenzien

10

F. Die Verbindungen der Formel I mit der Definition gemäß A, jedoch mit der Ausnahme, daß R² Br oder Cl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

z¹

worin R³ , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Halogen, einem SuI-furylhalogenid (vorzugsweise Sulfurylchlorid) oder einem Halogen-Dioxankomplex, erhalten werden.

Die Chlorierung erfolgt durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit Chlor mit oder ohne Lewis-Säurekatalyse oder mit Sulfurylchlorid, HOCl, N-Chloramiden in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Nitrobenzol.

Die Bromierung erfolgt mit Br_ mit oder ohne Lewis-Säurekatalyse oder Bromierung in Essigsäure in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, oder durch Verwendung von Brom-Dioxankomplex. Andere Reagenzien können ebenfalls verwendet werden, unter anderem HOBr und N-Bromamide, besonders N-Bromsuccinimid mit Säurekatalyse.

on \

G. Die Verbindungen der Formel I mit der Definition gemäß

A, jedoch mit der Ausnahme, daß Z und/oder Z² OR ,

oder SR ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen

CONHCH,

worin R² , Z , Z² und R³ die obige Bedeutung haben und Halogen beispielsweise Cl, Br oder I ist, mit Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in wäßrigen Medien, wie Wasser in DMSO, erhalten werden.

Die Umsetzung kann in Wasser bei 100° C in Gegenwart von Kupferbronze oder Kupfersulfat durchgeführt werden.

0 H. Die Verbindungen der Formel I mit der Definition gemäß A, jedoch mit der Ausnahme, daß R² ein Wasserstoff atom ist, können durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen Z

// \\_CONHCH,

worin R³

/₃ \₂

r τ-

Z² und Z³ die obige Bedeutung haben und

Halogen beispielsweise Cl, Br oder I ist, erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol.

I. Die Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung, daß we-

i 1 i 4

nigstens ein Z OR und die restlichen Gruppen Z OR ,

NR-4 oder SR bedeuten und die Definition für R² und R³ wie unter A ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

10

CONHCH,

15

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben und Z wie oben definiert ist, jedoch mit der Ausnahme, daß das Z , das OR im Endprodukt ist, im Ausgangsmaterial OH bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^X-X³,

worin R die obige Bedeutung hat und X³ eine geeignete austretende Gruppe ist, wie Halogen (Cl, Br), Acyloxy, Azid oder Azolid, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, gegebenenfalls mit Säurekatalyse (z.B. CF., COOH, Η- SO . ) oder unter Verwendung eines tertiären Amins als Lösungsmittel und/oder Katalysator erhalten werden.

Im Fall, daß R Monoalkylcarbamoyl ist, kann die Reaktion auch mit einem Isocyanat durchgeführt werden.

Die folgenden Produkte sind Zwischenprodukte: Die Verbindungen der Formel

35

COOH

worin Z¹, das Z , Z² oder Z³ ist, gleich oder verschieden

ist und OH, OR¹, NH₉, NR,⁴, NHR⁴, SH, SR⁴ oder OR⁴ bedeutet,

1 worin R eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe und

R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder niedermolekulare Trifluoralkylgruppe ist, wobei wenigstens eine der Gruppen ZmZ² und Z³ eine Gruppe OR ist

14 4 und weiterhin, wenn Z² OH oder NH₀ ist, Z NR₀ , NHR , SH,

4 4 SR oder OR bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung nach dem Verfahren A.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 15

COOH 20

worin A³" ein Wasserstoffatom oder-eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe ist, Z Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder alkylsubstituierten Stickstoff bedeutet, A ein Wasserstoff atom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine ,Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe ist und A² eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, sind eine Untergruppe innerhalb der Verbindungsgruppe der Formel II.

Verbindungen der Formel I, worin eine, zwei oder drei der Gruppen Z , Z² und' Z³ zweckmäßig geschützte Phenolgruppen sind, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Schutzgruppen befreiter Verbindungen nach der Erfindung gemäß dem Verfahren E.

-20-Die Verbindungen der Formel

FT OA¹

CONHCH;

worin A³ .ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe ist, Z Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff

1' oder alkylsubstituierten Stickstoff bedeutet, A eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, A² eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromato-0 me, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiert sein kann, sind eine Untergruppe innerhalb der Verbindungsgruppe" der Formel I, die als Zwischenprodukte für die Herstellung deal-kylierter Verbindungen nach der Erfindung brauchbar ist-

Die Zwischenprodukte werden nach der unter A beschriebenen Methode hergestellt.

0 Zwischenprodukte der Formel

R² Z¹

.COOH 35

worin R² , Z , Z² und Z³ wie oben definiert sind, können

-21-i) durch Behandlung einer Verbindung der Formel

COOH

worin R² wie oben definiert ist und Z , Z² und Z³ OR bedeuten, worin R wie oben definiert ist, mit einer Lewis-Säure, wie Bortribromid, Bortrichlorid oder Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoffsäure,

ii) durch Behandlung einer Verbindung der Formel

' ^

worin R² wie oben definiert ist, jedoch mit der Ausnahme von Br und I, Z , Z² und Z³ Alkoxy, Dialkylamino oder Alkylthio bedeuten oder stattdessen Z , Z² und z³ geeignet geschützte Derivate,· -wie Methoxymethyläther, Tetrahydropyranyläther, t-Butoxycarbonylamin oder t-Butylcarbonylamin sein können, die nach der Umsetzung von der Schutzgruppe befreit sind, mit Alkyl- oder Aryllithium und anschließende Umsetzung mit Kohlendioxid und Ansäuern oder

iii) Behandlung einer Verbindung der Formel

35

COOH

worin Z , Z² und Z³ wie oben definiert sind, mit Halogen, einem Sulfurylhalogenid (vorzugsweise SO₂Cl~ ) oder einem Halogen-Dioxankomplex unter Bildung von Verbindungen, in denen R² ein Halogenatom ist, hergestellt werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 10

i§lrl=2iNz_I JJ

Eine Lösung von 3-Brom-2,5,6-trimethoxybenzoesäure (4,5 g, 0,015 Mol) in 60 ml Toluol wurde mit Thionylchlorid (4,5 g, 0,038 Mol) 1 h bei 65° C behandelt. 'Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 20 ml CHCl„ gelöst. Eine Lösung von (S)-(-)-2-Aminomethyl-l-äthylpyrrolidin in 40 ml CHCl₃ wurde zugegeben. Die Temperatur stieg auf 45° C. Nach 0,5 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 100 ml 1-M NaOH neutralisiert. Extraktion mit 3 χ 100 ml Äther, Trocknen und Eindampfen ergaben 5,8 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Kristallisation aus Diisopropyiäther ergab 4,8 g (79 %), F. = 106 bis 107° C. NMR: Ein aromatisches Singlett bei 7,07 ppm und drei Methoxy-Singletts bei 3,86, 3,85 und 3,84 ppm. Kohlenstoff-13-Signale bei 164,6 (7), 149,9 (5), 147,6 (2), 145,9 (6), 117,0 (4) bzw. 111,1 (3) ppm.

Analyse (C₁₇H₂₅BrN₂O₄): % C %H % N

berechnet: 50,88 6,28 6,98

gefunden: 50,84 6,27 6,96

Beispiel 2 35

η η -je ' " } ο

3-Chlor-2,5,6-trimethoxybenzoesäure

5,0 g (0,02 4 Mol) 2,5,6-Trimethoxybenzoesäure wurden in 7 5 ml CHCl₃ suspendiert und auf 0° C gekühlt. 1,9 ml (0,024 Mol) SO₃Cl₂ wurden unter einer N„-Atmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, dann ließ man es langsam Raumtemperatur erreichen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml CHCl₃ verdünnt und mit 200 ml H„G gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml CHCl-. gewaschen, und die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₃SO₄ ) und das Lösungsmittel verdampft. Dies ergab 5,5 g (95 %) 3-Chlor-2,5,6-trimethoxybenzoesäure (Öl), Molekulargewicht: 24 6,7.

Eine Lösung von 5,5 g (0,023 Mol) 3-Chlor-2,5,6-trimethoxybenzoesäure, DMF und SOC1„ in Toluol wurde bei 50° C unter einer N--Atmosphäre gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 100 ml CHCl₃ gelöst und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in 75 ml CHCl₃ aufgelöst und mit einer Lösung von (S)-(-)-2-Aminoäthyl-l-äthylpyrrolidin in 10 ml CHCl₃ vermischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann mit 2 χ 100 ml IM HCl extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit 45 %iger NaOH (wäßrig) alkalisch gemacht und dann mit 2 χ 150 ml CH₃Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₃SO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Dies ergab 4,8 g (60 %) kristallisierenden Rückstand. Umkristallisation aus 50 ml iP^₂° ^er9^ab ^,.1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung, F. = 118 bis 120° C (26 %) .

Beispiel 3 35

ί§2ζίζ!ζΐ?Ζ J _('JsJQJ*yJsJsJ>yjJS>JJ-J^ Lz

-Methode A

2,3,6-Trimethoxybenzoesäure (4,2 g, 0,02 0 Mol) wurde mit Thionylchlorid. (7,1 g, 0,060 Mol) in Toluol (150 ml) bei 65° C während 1 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von (S) -(-)-N-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin (3,8 g, 0,030 Mol) in 50 ml Chloroform wurde zugegeben und 30 min bei 40° C gerührt. Zugabe von Natriumhydroxid (20 ml, 2-N) , Abtrennung und Eindampfen der organischen Schicht ergaben 4,5 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Die Charakteristika des kernmagnetischen Resonanzspektrums sind nachfolgend angegeben.

¹H NMR (CDCl ) S ppm, 6,87 (d, IH), 6,58 (d, IH, J = 0,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s,.3H), 3,78 (s, 3H)

15

¹³C NMR (CDCl ) δ ppm, 165,6, 150,2, 147,0, 146,9, 114,3, 113,4, 106,5. - -

Beispiel 4 20

- MethodeA

3-Äthyl-2,5,6-trimethoxybenzoesäure (2,0 g, 0,0083 Mol) wurde mit Thionylchlorid (1,2 g, 0,010 Mol) in 20 ml Toluol, das 3 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator enthielt, 1,5 h bei 50° C behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand, der aus rohem 3-Äthyl-2,5,6-trimethoxybenzoylchlorid bestand, wurde in 20 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von (S)-(-)-l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin (1,3 g, 0,010 Mol) in 20 ml Chloroform vermischt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit 2 χ 50 ml 1-N HCl extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 %iger NaOH alkalisch gemacht. Extraktion mit 2 χ 75 ml Chloroform, Trocknen (Na-SO.) und Verdampfen des Lösungsmittel ergaben 2,0 g. Ausbeute: 71 %, F. = 85 bis 87° C aus Diisopropyläther. [a]_d ²⁰ = -71° C (c = 0,74, Aceton). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 166,0 (CONH), 149,1 (C-2), 148,2 (C-6), 144,3 (C-5), 133,0 (C-3),

OR !'·

-25-127,2 (G-I), 113,8 [C-A) (nur aromatische Signale) ppm

Beispiel 5 i§!zizlzNziJJ-sJ&JX&rJ^JPJP^^ iz3z

3-Propyl-2, 5, 6—trimethoxybenzoesäure . (23 g, 0,09 Mol) wurde mit Thionylchlorid und (2S)-(-)-l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Ausbeute: 10,6 g (32 %), F. = 68 bis 70° C (1-Pr₃O).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,73 (s, IH), 6,40 (b, IH), 3,85 (s χ 2,6H), 3,76 (s, 3H), 0,9 - 3,8 (m, 21H) ppm.

Beispiel 6

3-Brom-2,5,6-trimethoxybenzoylchlorid (8 mMol) wurde mit (2R)-l-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin (6,5 mMol) in 15 ml Dichlormethan analog zu Beispiel 1 behandelt. Reinigung durch Schnellchromatographie auf SiO- mit X-Pr₂ O/MeOH/NH^ 100 : 10 : 1 als Eluiermittel ergab 1,17 g (39 %). F. = 112

bis 114° C. [ct]_n ²² = 57° C {c = 0,52, Aceton). ¹H-NMR(CDCl-J:

13 Drei Methoxy-Singletts bei 3,85, 3,84 und 3,83 ppm.. C-NMR (CDCl₃): δ 164,7 (CONH), 149,9, 147,7, 146,1, 139,3, 128,9, 128,7, 128,3, 127,0, 117,3, 111,1 (aromatisch) ppm. Massen-0 spektrum (EI, 70 eV) : m/z 464/462 (M, 0,14 %/0,ll %), 160 (100 %), 91 (52 %) .

Beispiel 7

ί§2ζίζ!ζΐίζΙJJsJ^yJiTJi7j?y^^ lz2z

Zu einer Lösung von 2-Amino-3-brom-5,6-dimethoxybenzoesäure

ο Γ f'

-2 δ-(0,96 g, 3 mMol) und Triäthylamin (0,58 ml), 4,2 itiMol) in 15 ml Tetrahydrofuran/Dichlormethan (1 : 1) wurde Äthylchlorformiat (0,32 ml, 3,4 mMol) bei -20° C zugegeben. Nach Rühren während 45 min bei -2 0° C wurde eine Lösung von (2S)-(-)-l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 10 ml Dichlormethan bei -20° C zugesetzt. Nach Rühren während 3 h bei Räumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen (Na₇SO₄) und Eindampfen ergaben 0,45 g Rohmaterial, das durch Chromatographie auf einer C,„-Säule mit umgekehrter Phase mit H₂O/ MeOH/NH₃ 40 : 60 : 0,3 als Eluiermittel gereinigt wurde, wobei 0,25 g (22 %) reines Produkt als ein Öl erhalten wurden .

Analyse (C₁,H_.BrN₀O₀): % C % H % N

Io 24 j j

berechnet: 49,75 6,26 10,88

^gefunden: _; __ ___ 49,90 6,31 10,69

2oJLh-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (t, CH₃), 1,7 - 3,9 (Multipletts, -11 H), 3,80 und 3,82 (2s, (OMe)₃), 5,80 (b, NH₂), 7,14 (s, .4-H), 7,9 (b, NH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 167,0 (CONH), 148,1, 143,7, 140,9, 120,3, 113,0, 104,9 (aromatisch) ppm.

Beispiel 8

lz^z

χγ_-2_Λ 6-dime thoxybenz ami d_-_Methode_A

3,5-Dibrom-2,6-dimethoxybenzoesäure (10,0 g, 0,036 Mol) wurde in 200 ml 10 %igem Natriumhydroxid aufgelöst. 1,0 g Kupferbronzepulver wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h auf 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit 2 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 3,5 g braunes Harz, das aus 3-Brom-5-hydroxy-2,6-dimethoxybenzoesäure bestand.

Der Rückstand wurde mit Thionylchlorid (3,5 g, 0,03 Mol) in 50 ml Toluol 1 h bei 65° C behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von (S)-(-)-l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 15 ml Chloroform wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 35° C gerührt. Wasser und 20 ml 2-N NaOH wurden zugesetzt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und einer Säulenchromatographie unterzogen (Si-GeI, • Merck Lichrosorb in CH₂Cl₂-C₂H₅OH-NH₃, 90 :. 9 : 1). Man erhielt so 0,35 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.

Massenspektrum: Molekül-Peak 386/388 entsprechend 15

N₂O₄.

NMR: (CDCl₃) Proton: S _ppm 7,56 (b, 5-OH), 7,03 (s, H₄), 6,83 (b, NH), 3,80 (s, CH₃O), 3,77 (s, CH₃O), 1,7 - 3,8 (m, HH), 1,11 (t, CH₃). Kohlenstoff-13: S ppm 165,4 CONH, 147,2 C₅OH, 146,6 C₂-OMe, 144,4 Cg-OMe, 127,0 C₁-CONH, 121,2 C₄-H, 111,3 C₃-Br.

Beispiel 9

ί§1ζίζ2ζϊ?ζ SJJ-sJQpyJsJsjpyjJSikiJ£^ L ζ ^ z*? E 2™z 2 ζ £ Y^ 2 ζ

2Yz5i6-dimethoxYbenzamid und(SJsJz3~3

thgde_E - .

a) Die Verbindung (S)-(-)-N- [(l-.Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-brom-2,5,6-trimethoxybenzamid (8,1 g, 0,020 MoI) wurde in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst. 3-M HCl-Äther (7,3 ml, 0,022 Mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Bortribromid (5,5 g, 0,022 Mol) in 40 ml CH₂Cl₂. Nach 1 h bei 25° C wurde 2-M Ammoniak (50 ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (6,1 g) zeigte zwei Peaks in GC mit Verweilzeiten von 8,5 bzw. 6,8 min und zwei Flecken bei TLC (Kieselsäure in Metha-

nol-Qiisopropyläther, 1 : 4) im Verhältnis 2:1. Das Hauptprodukt wurde durch Säulenchromatographie isoliert, die 3,0 g des ersten in der Überschrift angegebenen Produktes ergab. Das Hydrochlorid wurde aus 15 ml Aceton-Äther kristallisiert. F. = 135 bis 137° C.

Analyse (C₁₆H₂₄BrClN₂O₄): % C % H % N %Br%Cl

berechnet: 45,35 5,71 6,61 18,86 8,37

gefunden: 45,22 5,67 6,56 18,75 8,47

¹H-NMR: (CDCl₃): δ ppm 7,28 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,84

(s, 3H), 3,70 (dd, IH), 3,30 (m, 2H), 2,84 (dq, IH), 2,6

(m, IH), 2,20 (m, 2H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,13 (t, 3H).

¹³H-NMR: aromatischer Bereich 169,2, 153,5, 147,9, 144,6,

121,9, 109,0, 105,5.

Aus den obigen gesammelten Fraktionen, die die Verbindung mit geringerer Menge enthielten, wurden 0,92 g des zweiten in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten. F. = 97 bis 99° C aus Hexan-Äthanol (20 : 1).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,9 (b, NH), 7,06 (s, H-4), 3,86 (s, OCH₃), 3,84 (s, OCH₃), 1,6 - 3,9 (m, 12H), 1,13 (t, CH₃) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,1 (CONH), 153,4 (C-2), 148,8 (C-6), 146,7 (C-5), 118,2 (C-4), 108,9 (C-I), 103,8 (C-3) (aromatische) ppm. [^a]_D = -53° C (c = 1,52 Aceton).

b) Aus einer wasserfreien Lagerlösung von ( S )-N-[ (l-Ä'thyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-brom-5,6-dimethoxy-2-trimethylsi- lyloxybenzamid wurden 0,5 mMol abgenommen und mit Wasser bei Raumtemperatur behandelt, was eine schnelle Bildung der ersten in der Überschrift angegebenen Verbindung bewirkte, welche ein identisches NMR-Spektrum und identische GC-Zurückhaltezeit wie die in a) beschriebene Verbindung hatte.

no. ι)¹·.' '

Beispiel 10

2 Yl -2 L § I ^i^m§ £*}2^Χ YP? D 5. !HBi ^_ J-¹J¹JrL _L?. Li Li Li-LiP¹!¹9JLi¹Ii liilät^Yil-I ^ ΕΥ£Ε2ϋ^ΐ2Υΐ2ζ5??£ί}γ1_] -6-^Ya.roxy-2j^-alj^ethoxyhenzaipdä__i_Methode_E

Zu einer Lösung von 2,0 g (S)-(-)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-chlor-2,5,6—trimethoxybenzamid (0,0056 Mol) und 1,9 ml 3M HCl-Äther (0,0056 Mol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurde eine Lösung von 1,4 g BBr., in 10 ml CH-Cl- während einer Dauer von 1 h zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit konzentriertem Ammoniak extrahiert. Die alkalisch gemachte wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet SO₄) und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von

1,3 g. TLC (Kieselsäure in IPR₂ ^{0 : Me0H : NH}3 89 : 10 : 1) zeigte zwei Flecken, Rf 0,45 bzw. Rf 0,30. 0,9 g des Gemisches wurden durch Säulenchromatographie getrennt und ergaben 0,4 g der ersten in der Überschrift angegebenen Verbindung. Das Mesylat wurde aus Aceton kristallisiert. F. = 165 bis 166° C.

Analyse (C	25	berechnet:	16H23	CiN2O4:	) ι	%	H	%	Cl	%	N	%	O	%	S
	gefunden:				6,	20	8	,08	6,	38	25	,52	7,	31
%	C	6,	14	7	,89	6,	30	25	,39	7,	38
46	,52
46	,53

Aus den gesammelten obigen Fraktionen, .die die Verbindung mit der kleineren Menge enthielten, wurden 0,10 g der zweiten in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl hergestellt. M₀ ²⁰ = -62° C (c = 0,18, Aceton).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,9 (b, NH), 6,92 (s, H-4), 3,86 (s, (OCH₃J₂), 1,6 - 3,8 (m, HH), 1,13 (t, CH₃) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,4 (CONH), 153,1 (C-6), 148,0 (C-2), 146,6 (C-5), 115,9 (C-4), 115,7 (C-3), 108,8 (C-I) (aromatisch)

-30-ppm.

Beispiel 11

thode_E

Eine Lösung von (S)-(-)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-äthyl-2,5,6-trimethoxybenzamid (0,80 g, 0,002 Mol) in 25 ml CH₂Cl₂ wurde mit 3-N HCl-Äther (1 ml, 0,003 Mol), gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Bortribromid (0,6 g, 0,0023 Mol) in 10 ml CH Cl, bei Umgebungstemperatur behandelt. Aufarbeiten und Chromatographie gemäß Beispiel 9 ergaben 0,4 g (54 %) der ersten in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.

Proton NMR: (CDCl₃) δ ppm: 9,2 (b, NH), 6,92 (s, H₄), 3,90 (s, CH₃O),3,84 (s, CH₃O), 1,7 - 3,8 (m, 13H), 1,17 (t, CH₃), 1,13 (t, CH₃). Kohlenstoff-13 NMR: (CDCl₃) δ ppm: 170,2 CONH, 154,7 C₀-OH, 146,3 C_c-0CH_o, 143,8 C_C-OCH_, 128,3 C₃-O₅H₁-,

I . DJ DO JZD

119,0 C₄-H, 107,5 C₁-CONH. GC: Rückhaltezeit 6 min bei 260° C auf 10m SE 54. Das Isomere in geringerer Menge hat eine Rückhaltezeit von 7,8 min.

Das Mesylat wurde aus Äther durch Vermischen eines Äquivalents Methansulfonsäure in Aceton und Umkristallisieren aus Aceton hergestellt. F. = 153 bis 155° C (Aceton). Ausbeute: 0,32 g (38 %).

Analyse (C₁₉N₃₃N₂O₇S):

berechnet gefunden:

Aus den gesammelten obigen Fraktionen, die das Isomere in

%	C	%	H	%	N	.. %	O	%	S
52	,76	7,	46	6,	48	25	,89	7,	41
52	,69	7,	33	6,	44	25	,76	7,	27

kleinerer Menge enthielten, wurden 0,3 g der zweiten in der Überschrift angegebenen Verbindung als das Methansulfonat hergestellt. F. = 137 bis 138° C aus Aceton, [α] (Base) = -48° C (c = 1,0, Aceton).

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,9 (b, NH), 6,79 (s, H-4), 3,87 (s, OCH₃), 3,71 (s, OCH₃), 1,6 - 3,9 (m, 13H), 1,23 (t, CH₃), 1,13 (t, CH₃) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,2 (CONH), 151,9 (C-6), 149,8 (C-2), 146,1 (C-5), 125,5 (C-3), 115,8 (C-4), 108,0 (C-I) (aromatisch) ppm.

Beispiel 12

hYdroxY-3-p_rop_Ylbenzamid_-_Methode_E

Eine Lösung von 10,0 g (0,027 Mol) (S)-(-)-N-[ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-propyl-2,5,6-trimethoxybenzamid wurde mit 16 ml (0,027 Mol) von 1,6 M HCl-Äther in 250 ml Methylenchlorid behandelt. Eine Lösung von 6,8 g (0,027 Mol) Bortribromid in 50 ml Methylenchlörid wurde langsam bei 10° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 20° C gerührt. 100 ml 2 M NH wurden zugegeben. Extraktion mit 2 χ 300 ml CH-C^, Trocknen (Na-SO.) und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 9,2 g der Komponenten in einem Verhältnis von 4:1. Der Rückstand wurde in 300 ml Äther aufgelöst und mit 2 χ 50 ml 1 N NaOH geschüttelt, was ausschließlich die in kleinerer Menge vorliegende Komponente aus der Ätherschicht entfernte. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 6,0 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.. GC 5,5 min bei 250° C (SE-54). Ausbeute: 63 %.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,2 (CONH), 154,9 (C-2), 146,3 (C-6), .143,6 (C-5), 126,7 (C-3), 119,9 (C-4), 107,5 (C-I), 62,2 (OCH₃), 62,1 (OCH₃), 61,2 (C^X-2), 57,2, 53,4, 47,7, 40,5, 32,0, 28,4, 22,6, 14,0, 13,9 (9 Kohlenstoffe) ppm.

Das- Öl wurde in 75 ml Aceton gelöst. Eine heiße Lösung von 2,6 g L(+)-Weinsäure.in 95 ml von 98 %igem (wäßrigem) Aceton wurde zugegeben, was 4,5 g des Tartratsalzes ergab. F.. = 84 bis 85° C.

Beispiel 13

§l!2Y§i:25Yl^lE£2£Yii2.25^ -_Methode_E 10

Die vereinigte alkalische wäßrige Schicht des Beispiels 12 wurde mit 50 ml Äther gewaschen und mit Ammoniumchlorid bis pH 8,5 neutralisiert. Extraktion mit 2 χ 50 ml Äther ergab 1,3 g des reinen in kleinerer Menge vorliegenden Isomers als ein Öl. GC (SE-54, 250° C) 6,0 min.

¹N-NMR (CDCl₃): δ 8,5 (b, NH), 6,77 (s, H-4) , 3,86 (s, OCH₃), 3,71 (s, OCH₃), 1,6 - 3,9 - (m, 15H), 1,13 (t,-3H), 0,98 (t, 3H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,1 (CONH), 151,8 (C-6), 149,9 (C-2), 145,8 (C-5), 123,9 (C-3),-115,8 (C-4), 107,9 (C-I) (aromatisch) ppm.

Beispiel 14 i§i=illlN-J_(J-JiAlJ^Jj-_2j-j)x^^ Ll³l

5Y^ss55Si^_j^i\^d__L?-L"iL'i

_rJ "brom-6z"hy_drox_y_-2 , 5-

thode_E

Nach der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 9 beschrieben ist, wurde das in Beispiel 21 hergestellte (S)-(-)-N[(1-Allyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-brom-2,5,6-trimethoxybenzamid in die erste in der Überschrift angegebene Verbindung umgewandelt. Ausbeute:

(c = 1,8, Aceton).

wandelt. Ausbeute: 48 % eines farblosen Öles. [α] = -62° C_

¹H-NMR (CDCl₃): S 9,05 (b, NH), 7,27 (s, H-4), 5,91 (m, Vinyl-H), 5,19 (dd, IH), 5,12 (d, IH), 3,92 (s, OCH ), 3,83

<s, OCH₃), 1,6 - 3,8 (m, HH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,3-(CONH), 153,6 (C-2), 148,0 (C-6), 144,6 (C-5), 135,9 (CH-4), 122,0 (Vinyl-CH), 117,0 (Vinyl-CH₂), 109,1 (C-I), 105,6 (C-3), 61,5 (CH-2¹), 61,4 (OCH₃-S), 57,2 (OCH₃-O), 56,9 (NHCH₂), 54,2 (NCH₂), 40,6 (CH₃-S¹), 28,4 (CH^¹), 228 (0^-4') ppm.

Aus den die in kleinerer Menge vorliegende Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden 0,06 g der zweiten in der Überschriftangegebenen Verbindung als ein Öl isoliert, [α] 20 = -51° C (c = 0,18, Aceton). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,9 (b, NH), 7,07 (s, H-4), 5,90 (m, IH) , 5,20 (dd, IH, J = 22 Hz, 1,5 Hz), 5,16 (d, IH J = 16 Hz), 3,87 (s, OCH₃), 3,84 (s, OCH₃), 1,6 - 3,8 (m, HH) ppm.

Beispiel 15

0 Methode_E

(R)-( + )-N- [ (l-Benzyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -3-brom-2,5,6-trimethoxybenzamid (950 mg, 2,05 mMol) wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit Eis gekühlt. Lösungen von 4 M HCl in Äther (0,5 ml, 2 mMol), gefolgt von 3,2 ml 0,65 M Bortribromid in Dichlormethan (2,1 mMol) wurden zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurden 30 ml 0,7 M NH-. zugesetzt, das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Et_O gelöst, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft -und ergab 923 ml (100 %) der beiden isomeren Phenole. GC (SE 30, Kapillarsäule, 270° C): Rückhaltezeiten 10,1 min und 12,4 min (Verhältnis 3 : 7). Die Phenole wurden durch schnelle Chromatographie auf SiO₃ mit Et₃O/MeOH/NH 100 : 3 : 0,3 getrennt, wobei 495 mg (54 %) der ersten in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl erhalten wurden. [a]_D ²² = 94° C (c =0,52, Aceton).

¹NMR (CDCl₃): δ 7,25 (s, überlappend mit Ph, 4-H), 3,81 und 3,75 (zwei s, (OMe)₂). Massenspektrum (EI, 70 eV): m/z 449/ 447 (M-H, 0,57/0,61 %), 261/259 (ArCO, 1,3/1,3 %), 160 (100 %), 91 (51 %) .

Aus den Fraktionen, die die in kleinerer Menge vorliegende Komponente enthielten, wurden 22 9 mg (25 %) der zweiten in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl isoliert. [a]_D ²² = 81° C (c = 1,1, Aceton). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,12 (s,-4-H), 3,79 und 3,84 (zwei s, (OMe)₃). Massenspektrum (EI, 70 eV): m/z 449/447 (M-H, 0,31/0,33 %), 261/259 (ArCO, 0,86/0,91 %), 160 (100 %), 91 (54 %).

Beispiel 16 . -

.

Eine Lösung von S-(-)-3-Brom-N-[ (l-äthyl-2-pyrrolidinyl)-methy 1^-2-hydroxy-5, 6-dimethoxybenzamid- HCl (0,20 g, 0,47 mMol) in 10 ml 95 %igem Äthanol wurde 2,5 h bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur mit 10 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator"hydriert. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 0,18 g des ;in der Überschrift angegebenen - Produktes als ein Öl. Seine chromatographischen und spektroskopischen Eigenchaften (TLC, GC, NMR) waren identisch mit jenen des in kleinerer Menge vorliegenden Produktes, das bei der Bortribromiddemethylierung von (S)-(-)-N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl- ] -2,5,6-trimethoxybenzamid erhalten wurde. ..

Gaschromatographie (GC): Rückhaltezeit bei 230° C auf 25 m SE-52 in 2,50 min (72 % derjenigen seines Isomeren).

NMR: Proton (CDCl ) <5 pppm 8,4 (b, NH), 7,02 (d, J = 9,15 Hz, H₄), 6,70 (d, H₃), 3,93 (s, CH₃O), 3,83 (s, CH₃O), 1,7 - 3,8 (m, HH), 1,13 (t, CH₃CH₂).

NMR: Kohlenstoff-13 (CDCl₃) δ ppm: 169,8 CONH, 156,9 C₃-OH, 148,3 C₆-OMe, 144,4 C₅-OMe, 118,9.C₄-H, 113,1 C₃-H, 108,3 C₁-CONH.

Beispiel 17

S-(-)-3-Brom-N-[(l-äthyl-2-pyrroldinyl)-methyl ]-2,6-dimethoxybenzamid . HCl . H₃O (1,0 g, 0,0026 Mol) wurden in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Eine Suspension von zerstoßenem Kaliumhydroxid (1,0 g, 0,018 Mol) in 5 ml Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben einen Rückstand, der ein Gemisch mehrerer Produkte einschließlich des Ausgangsmaterials enthielt. Trennung auf eine Kieselsäuresäule mit CH₂Cl₂-C₂H₅OH-NH₃ (90 :. 9 : 1) ergab 0,05 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.

NMR: (CDCl₃) δ ppm 9,0 (b, NH), 6,88 (d, J = 9,15 Hz, H₄), 6,29 (d, H₅), 3,95 (s, CH₃O), 3,93 (s, CH₃O), 1,7 - 3,8 (m, HH), 1,14 (t, CH₃), :

Die chromatographischen und -spektroskopischen .Eigenschaf ten (TLC, GC, NMR, MS) waren identisch mit -jenen des Produktes, das durch katalytische Hydrierung von (S)-(-)-3-Brom-N-[(1-äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -5-hydroxy-2,6-dimethoxybenzamid erhalten wurde.

Beispiel 18 . .

- MethodeC

Eisen(II)-sulfatheptahydrat (11 g, 0,04 Mol) wurde in 25 ml Wasser aufgelöst und zu einer Lösung von (S) -(-)-3-Brom-N[(l-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl ]-2-hydroxy-5-nitro-6-methoxybenzamid (2,0 g, 0,005 Mol) in 50 ml Methanol zugesetzt.

30 ml konzentriertes Ammoniak (25 %) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60° CIh gerührt. Filtration und Waschen des Niederschlages mit Methanol-Wasser (1 : 1) sowie anschließende Neutralisation mit Ammoηiurnehlorid bis pH 8 wurden durchgeführt. Extraktion mit 4 χ 75 ml Äther, Trocknen (Na₂SO.) und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 1,0 g Rückstand, der beim Stehen kristallisierte. Das Dihydrochloridmonohydrat wurde aus HCl-Äther ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 102 bis 105° C (Zersetzung).

Kohlenstoff-13 NMR: (CDCl₃ ) :δ ppm 169,2 CONH, 152,1 C₂~OH, 145,2 C^-OCH,, 132,1 C_C-NH_O, 124,5 C₇₁-H, 109,2 C₁-CONH, 107,3 C₃-Br.

20

Analyse

berechnet: gefunden:

%	C	%	H	%	Br	%	Cl
38	,90	5,	66	17	,25	15	,31
39	,04	5,	32	17	,17	15	,18

% N 9,07 9,05

25 Beispiel 19

(S)-(-)-3-Brom-N- [ (l-äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-5-nitro-2,6-dimethoxybenzamid (2,1 g, 0,005 Mol) wurde in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 30 ml 14-N Ammoniak gelöst. Eine Lösung von Eisen(II)-sulfatheptahydrat in 25 ml Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 45 min bei 60° C gerührt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, mit 50 ml wäßrigem Methanol (50 %) gewaschen, und das vereinigte FiI-trat wurde mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit konzentriertem HCl neutralisiert und mit

3 χ 75 ml 1-N HCl geschüttelt. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit 30 %iger NaOH bis pH 10 behandelt und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 1,84 g Rohprodukt als ein Öl. Es wur-,5 de in 50 ml CH₂Cl₂ aufgelöst, und 2 ml 3-N HCl-Äther wurden zugesetzt. Verdampfen des Lösungsmittels und Auflösen des Rückstandes in 15 ml 2-Propanol ergaben 1,8 g des Dihydrochloridmonohydrats der in der Überschrift angegebenen Verbindung bei Zugabe von 45 ml Äthylacetat. F. = 110° C (Zersetzung). Ausbeute: 75 %.

NMR: 6,9 (s, H₄), 6,5 (b, H), 4,0 (b, NH₃), 3,8 S(CH₃O + CH₃O), 1,7 - 3,8 (m, HH), 1,1 (t, CH₃).

Analyse (C₁₆H₂

berechnet: gefunden: 20

Beispiel 20

i§ilililN-Ii l-ÄthYl ₌ 2-2YrrolidinYl-|-methYl2i5_:: amino-2_zhYdrg₌ 5Yz6z^m§£!2^o.^xYbenzamid_- Methode_C

Nach derselben Methode wie sie in Beispiel 19 beschrieben wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt: (S)-(-)-N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -S-amino^-hydroxy-ömethoxybenzamid. F. des Dihydrochlorids: 102 bis 105° C aus Äthanol.

Beispiel 21

%	C	%	H	%	Br	%	Cl	%	N
40	,27	5,	91	16	,74	.14	,86	8,	81
40	,76	5.	8.6	16	,22	14	,01	8,	36

3-Brom-2,5,6-trimethoxybenzoylchlorid (1,48 g, 4,8 mMol) wurde mit (S)-(-)-l-Trityl-2-aminomethylpyrrolidin (1,51 g,

4,4 mMol) in 10 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur 1 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit 10 ml Äthanol und 0,1 ml konzentrierter HCl während 1 h behandelt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand zwischen 0,5 M HCl und Et„O aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Na«SO.) und eingedampft und ergab 1,30 g (79 %) (S)-3-Brom-N-(2-pyrrolidinylmethyl)-2,5,6-trimethoxybenzamid. Eine analytische Probe des Hydrochlorids wurde hergestellt. F. = 181 bis 182° C (EtOH/Aceton/Et₂0).

Zu einem Gemisch von (S) -( + )-3-Brom-N-(2-pyrrolidinylmethyl)-2 , 5, 6-trimethoxybenzamid (0,82 g, 0,0022 Mol) und Kaliumcarbonat (0,40 g, 0,003 Mol) in 10 ml Dimethylformamid wurde Allylbromid (0,40 g, 0,0033 Mol) in 4 ml DMF tropfenweise bei 20° C zugesetzt. Nach lh wurden 150 ml Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 3 χ 50 ml 1 N HCl geschüttelt, und die vereinigte wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 20 ml 10 N NaOH alkalisch gemacht. Extraktion mit Methylenchlorid (2 χ 75 ml) ergab 0,8 g des erwünschten Benzamids. Kristallisation aus 12 ml Diisopropyläther ergab 0,33 ton) .

0,33 g. F. = 118 bis 122° C. [ct]_D ²° = -85° C (c = 0,44, Ace-

¹H-NMR (CDCl₃): S 7,07 (s, IH), 6,34 (b, IH), 5,85 (m, IH), 5,12 (dd, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s χ 2, 6H), 3,76 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 3,04 (m, IH), 2,88 (m, IH), 2,67 (b, IH), 2,22 (m, IH), 1,60 - 1,98 (m, 3H) ppm

30

¹³C-NMR (CDCl₃): δ 164,6 (CONH), - 149,9 (C-2), 147,6 (C-5), 145,8 (C-6), 135,9 (C-4), 128,6 (C-I), 117,0 (Allyl), 116,9 (Allyl), 111,1 (C-3) ppm.

Beispiel 22

I?lllzlz2l JjJjJiyiZ.¹ ~_²_~Py ^{r r}SjjJ^-.-JWJUSIf^t]PYL 11 ^ I*? r om- 2 - hy dr ο xy-S^e^dimethoxybenzamid - Methode_F

(S)-N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolldinyl)-methyl ] -2-hydroxy-S,6-dimethoxybenzamid. (14 0 mg, 0,4 5 mMol) wurde in 5 ml Dioxan gelöst. Nach der Zugabe von 0,1 g K-CO-. wurde eine Lösung von 30 μΐ Br„ in 2 ml Dioxan zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Gemisch zwischen 2 M NH., und Et„ 0 aufgeteilt. Trocknen (MgSO.) und Eindampfen der organischen Schicht ergaben 165 mg (95%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit identischem NMR und identischer GC-Rückhaltezeit wie die in Beispiel 9 hergestellte Verbindung. 10

Beispiel 23 .

Zu einer Lösung von (S)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-brom-2-hydroxy-5,6-dimethoxybenzamidmesylat ίθ,48 g, 1 mMol) in 10 ml Trifluoressigsäure wurde -Palmitoylchlorid (0,55 ml, 2 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Molekularsieben 20 h gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben und filtriert. -Das Filtrat -wurde mehrmals mit einer gesättigten KHCO --Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisierte das resultierende Öl beim Kühlen. Ausbeute: 0,42 g (67 %), F. = 46 bis 48° C. Der R -Wert ist 0,21 für die in der Überschrift angegebene Verbindung und 0,32 für die Ausgangsverbindung (SiO-, TLC-Platten, 20 %iges

MeOH in 1-Pr₃O als Eluiermittel)

Massenspektrum: (EI, 70 eV) m/z 624/626 (M ).

Beispiel 24

i§ililllNiIJJÄ^tiliLlrA~i^>X^rJL°JLⁱAⁱi^^ 3 _£_ 6₌diben ζ γ Ι οχγ

I MethodeA

Eine Lösung von 3,6-Dibenzyloxy-2-methoxybenzoesäure (120

-40-

mg, 0,33 mMol), Thionylchlorid (120 mg, 1 mMol) und 2 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator in 5 ml Toluol wurde 1,5 h bei 60° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in CH₃Cl₂ aufgelöst und erneut eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 8 ml CH₂Cl₂ gelöst, und eine Lösung von (S)-(-)-l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin (65 mg, 0,5 mMol) in 2 ml CH₃Cl₂ wurde zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das -Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen 2 M HCl und Äther aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht, mit CH₂Cl₂ extrahiert, trocknet (Na₂SO₄) und eingedampft und ergab ein Rohprodukt. Reinigung durch Chromatographie auf SiO₂ mit.i-Pr₂O/Hexan/MeOH/NH₃ 69 : 20 : 10 : 1 als Eluiermittel.ergab 145 mg (93 %) reines in der Überschrift angegebenes Produkt.

F. =121 bis 123° C. M₀ ²² = "42° C (c = 2, 8,'Aceton) .

¹H NMR (CDCl₃) 6 7,39 und 7,38 (zwei-s, CH₃Ph), 6,89 und 6,59 (AB, 4-H und 5-H), 5,06 und 5,03 (zwei s, CH₃Ph), 3,95 (s, OMe) ppm. ·.--...

Massenspektrum: (EI, 70 eV): m/z 474 (M, 0,13 %), 347 (ArCO, 0,33 %.), 98 (100 %), 91 (12 %).

Beispiel 25 25

-Methode E

Ein Gemisch von (S)-(-)-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3,6-dibenzyloxy-2-methoxybenzamid . (130 mg, 0,27 mMol), 5 % Pd/C (50 mg), 0,5 ml 4 M HCl in Äther und 5 ml Äthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 1 h geschüttelt. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 90 mg reine in der Überschrift angegebene Verbindung als ein ölartiges Hydrochlorid. ~ .

¹H NMR (CDCl₃ZCD₃OD): δ 7,13 und 6,67 (AB, 4-H und 5-H), 3,9 9 (s, OMe) ppm.

Massenspektrum (EI, 70 eV): m/z 294 (M, 0,64 %), 167 (ArCO, 1,4 %)., 98 (100 %) .

Beispiel 26 5

~ MethodeF

Zu einem Gemisch von (S)-(-)-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -3,6-dihydroxy-2-methoxybenzamidhydrochlorid (90 mg, 0,27 mMol) , 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 18 μΐ Brom (0,35 mMol) in 0,5 ml Dioxan zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Lösungsmittel verdampft

15

H NMR (CDCl₃) zeigte vollständige Entfernung des aromatischen AB-Sytems: δ 7,4 0 (s, 4-H), 4,05 (s, OMe) ppm.

Massenspektrum (EI, 70 eV) : m/z 374/372 (M, 0,19 %/0,18 %), 247/245 (ArCO, 0,40 %/0,40 %), 98 (100 %).

Beispiel 27

Nach einer der in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Methoden konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

(S)-(-)-N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -2-hydroxy-5,6-dimethoxy-3-methylbenzamid 30

(S)-(-)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-5-brom-2,3-dihydroxy-6-methoxybenzamid

(S)-(-)-N- [(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-äthyl-2,5-dihydroxy-6-methoxybenzamid .

(S)-(-)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-5-amino-3-äthyl-2-hydroxy-6-methoxybenzamid

(S) -(-)-N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -S-brom-S,6-diäthoxy-2-hydroxybenzamid .

Beispiel 28 .

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck "Wirkstoff" bezeichnet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben. . . .

500 g Wirkstoff wurden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 100 mg des Gemisches (d.h. 50 mg Wirkstoff) enthielt.

500 g Wirkstoff wurden mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche- Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 125 mg des Gemisches (d.h. 50 mg Wirkstoff) enthielt.

50 kg Wirkstoff wurden mit 20 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden hiermit vermengt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten gepreßt, von denen jede 172 mg wog.

.A ΤΙ P£ägarat_D_-_Brausetabletten

100 g Wirkstoff, 140 g feinteilige Zitronensäure, 100 g feinteiliges Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, von denen jede

- 100 mg Wirkstoff enthielt.

Prä2arat_E_-_Tabletten_mit_verzögerter_Wirkstoffabgabe

200 g Wirkstoff- wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs geschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und zu einer Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser gemahlen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten gepreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg Wirkstoff.

Wirkstoff · 3/000 mg

Natriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8,500 mg

Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml

10 g Wirkstoff wurden mit 400 g Lactose vermischt, und schließlich wurden 2 g, Magnesiumstearat zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 206 mg des Gemisches (d.h. 5- mg Wirkstoff) enthielt.

50 g Wirkstoff wurden mit 1500 g Lactose, 200 g mikrokristalliner Cellulose und 10 g Magnesiumstearat vermischt. Tabletten mit 5 mg Wirkstoff mit einem -Kerngewicht von 17 6 mg wurden schließlich gepreßt.

(S)-N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-brom-2-hexadecanoyl-5,6-dimethoxybenzamid 200 mg

Ernußöl auf 1 ml

Pharmakologie

Einführung

Eine Reihe von Untersuchungen schlägt vor, daß die antipsychotische Wirkung neuroleptischer Arzneimittel in einiger Hinsicht in Relation zur Abnahme der Katecholaminübertragung im Gehirn steht, die durch diese Arzneimittel und spezieller infolge zentraler Dopaminrezeptorblockierung in kortikalen und subkortikalen Gehirnbereichen verursacht wird. Die meisten Verbindungen mit einer antipsychotischen Wirkung beeinflussen mehrere Dop ami η sy sterne im Gehirn. Es ist offenbar, daß die antipsychotische Wirkung mit der Blockierung von Dopaminrezeptoren in den subkortikalen und kortikalen Randstrukturen verbunden werden kann (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, 1027₇ 1976), während die bekannten extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch neuroleptische Arzneimittel erzeugt werden, auf der Blockierung von Dopaminrezeptoren in dem nigroneostriatalen Dopaminsystem beruhen (Intern. J. Neurol. 6, 27 - 45, 1967).

A. Versuche in vivo

Es gibt derzeit, mehrere Methoden, die verfügbar sind, um Dopaminrezeptorblockierung im Gehirn in vivo zu studieren. Eine Methode beruht auf der Fähigkeit antipsychotischer Arzneimittel, die Verhaltenswirkungen, die durch den Dopaminagonisten Apomorphin bei der Ratte induziert werden, zu blockieren. Mehrere Untersuchungen zeigen eine ausgezeichnete Korrelation zwischen der Dopaminrezeptorblockierung in vivo, gemessen in dem Apomorphintest, und der therapeutischen Wirksamkeit verschiedener antipsychotischer Arzneimit-

tel. Apomorphin erzeugt bei Ratten und anderen Lebewesen ein charakteristisches Syndrom, das aus wiederholten Bewegungen (Stereotypie) und Hyperaktivität besteht, was offensichtlich auf der Aktivierung postsynaptischer Dopaminrezeptoren im Gehirn beruht (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97 - 113, 1977). Die Stereotypie (Kauen, Lecken, Beißen) scheint hauptsächlich über die Aktivierung von Dopaminrezeptoren induziert zu werden, die mit dem - nigroneostriatalen Dopaminsystern verbunden sind (J.

Psychiat. Res., 11, 1, 1974), während die erhöhte Lokomotion (Hyperaktivität) hauptsächlich auf der Aktivierung von Dopaminrezeptoren in .subkortikalen mesolimbisehen Strukturen (Nucleus olfactorium, Nuceleus aecumbens), d.h. dem mesolimbi'schen Dopaminsystem zu beruhen scheint (J. Pharm Pharmacol. 25, 1003, 1973).

Eine Reihe von Untersuchungen hat demonstriert, daß Neuroleptica unterschiedlicher struktureller Klassen die Apomorphinstereotypie bei der Ratte blockieren und daß diese Blokkierung in Relation zu einer Blockierung der Dopaminübertragung steht, die durch biochemische oder neurophysiologische

' Methoden gemessen wird. So gibt es eine gute Korrelation zwischen der Antiapomorphinwirkung und Veränderungen des Dopaminumsatzes, der durch neuroleptische Arzneimittel erzeugt wird (Eur. Pharmacol., 11, 303, 1970), mit Dopaminrezeptor bindenden Untersuchungen (Life Science, 17, 993 1002, 1976) und am wichtigstens mit der antipsychotischen Wirksamkeit (Nature, 263, 388 - 341, 1976).

0 Methoden

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Gewicht von 225 bis 275 g) wurden verwendet. Die Ratten wurden in Perspex-Käfigen (40 (Länge) χ 25 (Breite) χ 30 (Höhe) cm) beobachtet, 5 und das Verhalten wurde 5, 20, 4 0 und 6 0 min nach Apomorphin aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden 60 min vor Apomorphinhydrochlorid (1 mg/kg), das subkutan (s.c.) in den Hals injiziert wurde, injiziert. Diese Dosis und Verabreichungs-

form ergibt ein sehr reproduzierbares Ansprechen und sehr geringe Variation in der Ansprechstärke. Weiterhin ergab s.c. verabreichtes Apomorphin auch eine gut reproduzierbare Überaktivität.

Direkt nach der Injektion wurden die Tiere in die Käfige gegeben, und zwar eines je Käfig. Die Bewertung der Stereotypien erfolgte nach zwei getrennten Methoden. Das erste Bewertungssystem war eine modifizierte Abwandlung des von Costall und Naylor (1973) eingeführten Systems. Die Stärke der Stereotypie wurde auf einer 0- bis 3-Skala folgendermaßen bewertet:

Bewertung Beschreibung des stereotypen Verhaltens

0 Keine Veränderung im Verhalten im Vergleich mit Kochsalzkontrolltieren oder sogar sediert

1 Unzusammenhängendes Schnüffeln 2 Zusammenhängendes Schnüffeln

3 Zusammenhängendes Schnüffeln, Kauen,

Beißen und Lecken

In dem zweiten System wurde die Anzahl an Tieren, die durch Apomorphin verursachte Überaktivität zeigte, festgehalten. Jede Gruppe bestand aus 6 bis 8 Tieren. Gleichzeitig liefen Kontrollversuche mit Kochsalzlösung. Die ED ^_n-Werte in dem ersten Bewertungssystem (0- bis 3-Skala) sind jene Dosierungen, die die Stärke der Stereotypien um 5 0 % während der 0 Beobachtungsperiode von 6 0 min vermindern. Die ED _5Q-Werte des zweiten Bewertungssystems sind jene Dosierungen, die die Anzahl der Tiere, welche Hyperaktivität zeigen, um 50 % während der Beobaehtungsperiode von 60 min vermindern. Die • ED _ -Werte wurden aus Kurven, die sich aus dem Logarithmus der Dose gegen das Ansprechen ergaben, nach der Methode der geringsten Quadrate von 4 bis 6 Dosiswerten mit 6 bis 8 Tieren je Dosiswert errechnet.

-47-B. Versuch in vitro - Rezeptor bindende Probe

Die klinische Wirksamkeit antipsychotischer Arzneimittel steht in Korrelation mit ihrer Fähigkeit, mit Tritium markiertes Spiperon aus Präparaten von Dopaminrezeptoren zu verdrängen (Seeman, Biochem. Pharmacol. 26, 1941, 1977).

Methode

Die Methode von Burt et al (Proc. Nat. Acad. Sei. USA 72, 4655, 1975) wurde verwendet. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wurden geköpft, und ihre Gehirne wurden rasch entfernt. Die Striata wurden herausseziert, zusammengegeben und in 50 mM Tris-HCl-Puffer (ph 7,6) homogenisiert. Die Membranfraktion wurde durch Zentrifugieren gesammelt (48.000 g während 10 min), einmal mit dem Puffer gewaschen und erneut in 50 mM Tris-HCl (pH 7,6) suspendiert, der 0,1 % Ascorbinsäure, 10 mM Pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl- und 1 mM MgCl₂ enthielt. Die Suspension

wurde bei 37° C 10 min vorinkubiert und dann bis zur Verwendung auf Eis gehalten.

Die Versuche wurden dann unter Verwendung einer Zellsammeleinrichtung durchgeführt. Die Inkubation erfolgte vierfach, jeweils mit einem Gehalt an Membransuspension (2,5 mg/0,5 ml), H-Spiperon (0,4 nM) und der Testverbindung in einem Endvolumen von 0,5 ml. Nach der Inkubation während 10 min bei 37° C wurde der Inhalt der Schächte schnell filtriert und auf Whatman GF/B-Filtern.unter Verwendung der gesammelten Zellen gewaschen. Die spezifische Bindung wurde als der Unterschied an Ligand definiert, der in Gegenwart und in Abwesenheit von 1 μΜ (+)-Butaclamol gebunden wurde. Die Testergebnisse sind als IC^-Wert ausgedrückt. Der IC_5Q-Wert, der in μΜ angegeben ist, zeigt die Konzentration der Testsubstanz, die die Menge an spezifisch gebundenem Spiperon um 50 % senkt.

η Λ t > \

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Testverbindung In vivo

In vitro

Verminderung von Verminderung von Blockierung ν Stereotypien Überaktivität, ³H-Spiperon-

i.p·)·

ilp.)

bindung

ή (μΜ

Stand der Technik Br OCH,

CONHCH^

OCH.

C₂H₅ 6.5

0.86

1.57

(Remoxiprid, US-patent 4 232 037)

Cl OH

CONHCH^

^C2^H5

(eine Verbindung der EP-OS 60 235) . 2.4

0.11

0.026

Verbindungen nach der Erfindung

CH3CH2CH2	OH i	I 1
	*\ cnwuru
CH3O	OCH3	C-H5

26-10

-2

< 10 -10

-3

24O0

CH₃O OCH₃

Γ^Ν 4.2*10

-2

5Ί0"³

ΤΟΜΟ"⁴

OH

CH₃O OCH₃

r^N^

C₂H₅ 5.8*10

-2

0.7*10

-3

7*10

-4

on ι»\^}

-50-Kommentierun2_der_Testergebnisse

Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen eine bessere Antidopaminaktivität als die getesteten Verbindungen nach dem Stand der Technik sowohl in vivo als auch in vitro. In ihrer Fähigkeit, die durch Apomorphin bei Ratten induzierten Stereotypien zu hemmen, sind die getesteten Verbindungen nach der Erfindung etwa 50 bis 150 mal so gut wie die getesteten bekannten Verbindungen. Außerdem ist der Unterschied zwisehen den ED_c-_n-Dosen, die apomorphininduzierte Überaktivität blockieren, und den ED^-Dosen, die Stereotypien blockieren, groß, was eine stark selektive Wirkung auf spezifische Dopaminneuronen'anzeigt. Diese Eigenschaften konnten nicht aufgrund der Eigenschaften der bekannten Verbindungen vorausgesagt werden.

Die rezeptorbindenden Untersuchungen in vitro bestätigen die große Stärke, die man bei den Verbindungen nach der Erfindung in vivo fand. Die Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung bei der Verdrängung von H-Spiperon aus Striatapräparaten des Rattengehirns ist sehr viel höher als die Aktivität der untersuchten bekannten Verbindungen.

9 Q ,U¹

3. Verfahren nach \Eunkt. .1 ι oder. 2,: gekennzeichnet dadurch, daß man rAusgangsverbindungen verwendet, die zu einer der folgenden Verbindungen führen": .·-· ..

H₃CO

Br

CONHCH

OCH

oder

CONHCH

B	ν	T /OH	rnuunr	I C	/
: <	F		LUiNrIuH-'		2H5
H3CO	y	' OCH	3 ;
			oder .
Cl		/OH

CH₂CH=CH₂

I t i

30

-57- oder

^CH3°

'N

10

15

oder

H₅C₂ OH

CONHCH₂ —S

oder.-r

20

CH₃0v>:._OCH₃

-J

C₂H₅;

35

Claims (2)

-51-Erfindungsanspruch

1.

CONHCH,

CH₂FT

worin R³ , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben und Halogen Cl, Br oder I bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R² ein Wasserstoffatom ist, katalytisch hydriert oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CONHCH₂-¹

CH₂R*

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben und Z wie nachfolgend definiert ist, wobei, wenn Z im Endprodukt OR-*- ist, dieses im Ausgangsmaterial OH ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel-· --

worin R die obige Bedeutung hat und X³ eine austretende Gruppe -ist,: unter" Bildung einer. Verbindung der Formel I,_ worin .wenigstens .eine. Gruppe Z"H-· OR ist und

i 4 die restlichen Gruppen Z . OR , umsetzt .. .

4 4
"-.oder SR bedeuten,

und—danach- gegebetienf:alL-s die .nach den Methoden . a) bis i) erhaltenem/Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze derselben und/oder im wesentlichen reine:Stereoisomere derselben' über führt\... ..

1 -4
OR oder OR bedeuten, N-substituiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CONHCH,

CH₂-R'

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben und eine der Gruppen Z , Z² und Z³ NO₉ bedeutet und die anderen

14 4
OH, OR , OR oder SR bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin eine der Gruppen Z , Z² und Z³- NH₉ bedeutet und die anderen OH, OR , OR oder

4
SR bedeuten, reduziert oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

_R2 _zl

V V-CONHCH,

/3 Y₂ : COR^{3 :}-

r τ- - -

worin. R² , R³, Z"¹", Z² und Z³ die nachfolgende Bedeutung haben, unter Bildung: einer Verbindung . dar Formel I, worin Z ., Z² oder Z³·. gleich oder verschieden^ sind: und OH, OR⁴, NH₂, NR⁴, NHR⁴, SH oder SR⁴ .bedeuten" .und R² und R³-.- die obige Bedeutung haben, reduziert oder ~

e) von einer.Verbindung"der allgemeinen Formel --

// W

-CONHCH

2 ^N-"

CH₂-R³

worin R², R³, Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, jedoch mit der Ausnahme, daß Z , Z² und Z³ geeignet geschützte Phenolgruppen entsprechend den Hydroxylgruppen in dem Produkt sind, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin eine oder zwei der Gruppen Z , Z² und Z³ eine Hydroxylgruppe sind, Schutzgruppen entfernt oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CONHCH,

worin R³ , Z , Z² und Z³ die obige Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R² Br oder Cl ist, umsetzt oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen

CONHCH,

worin R²:, .-Z^-S :·.Ζ² und R³ die nachfolgende- bzw.. obige Bedeutung ;haben "und Halogen Cl, Br, oder X bedeutet, mit ::Kaliumhydroxid : oder Natriumhydroxid in: wäßrigen Medien:": unter:: ^Bildung . einer . Verbindung : -der Formel, I, worin-Z rund/oder Z² .OR⁴,"NH₂ ^: öder- SR bedeutet, umsetzt= oder " ·.-;.

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen Z

1. Verfahren zur Herstellung von Oxysalicylsäureamiden der allgemeinen Formel I

R² Z¹

(' \\-CONHCH,

I 3

ΓΗ D

Z³ . Z²

worin Z¹, das Z , Z² oder Z³ ist, gleich, oder verschieden

ist und OH, -OR¹, : NH ,NR ⁴, NHR⁴, SH, SR⁴ -oder OR⁴ bedeu-1 ζ ζ ...

tet, -worm -R. eine . Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine ^: Alköxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamo-

4
ylgruppe ist und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R² ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe.bedeutet, R³ ein Wasserstoff atom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe,- eine Alkinylgruppe oder. eine PJienylgruppe -bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls - durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-. oder Bromätome, ": Trif luormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy- .oder .Äthoxygruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder: gegebenenfalls durch . .Methylendioxy substituiert sein kann, wobei wenigstens eine der Gruppen Z , Z² und Z³ eine Gruppe OR bedeutet und wobei weiterhin, wenn Z² OH oder NH, ist, Z¹ NR ⁴, NHR⁴, SH, SR⁴ oder

4 zz

OR bedeutet, oder eines physiologisch.verträglichen SaI-zes und/oder optischen Isomers derselben, gekennzeichnet, dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35

³ i

worin Z , Z² , Z³ und R² die obige Bedeutung haben und -CO-X eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R³ die obige Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt-oder':— -

b) eine Verbindung.. der allgemeinen Formel

CONHOb

worin R² , Z

und Z³ die .nachfolgende Bedeutung

haben, mit einer- Verbindung .der allgemeinen -Formel

worin R³ die obige Bedeutung hat und X². eine-, austretende- Gruppe ist, unter Bildung- einer Verbindung der Formel I, worin R² und R³ "wie oben definiert-sind und Z , Z² und Z³ gleich oder · verschieden-:, sind und OH,

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, -die zu einer Verbindung der allgemeinen- Formel--.

OA'

CONHCH₂- ^_n.

worin A³ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, ein Halo-

genatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Trifluoralkylgruppe bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder alkylsubstituierten Stickstoff bedeutet, A ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruuppe bedeutet, A² eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, .Methyl-, Äthylmethoxy- oder Äthoxygruppen ·; in der -ortho-, .-meta- oder .• .para-Ste-llun.g. oder gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiert sein kann, oder zu· einem physiologisch, verträglichen Salz und/ oder optischen- Isomeren derselben führen. ·