JPH05507720A - ロイコトリエンｂ↓４アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト 本発明は、ロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ、）アンタゴニストとして選択的に作用 し、ロイコトリエンＢ４か介在する疾患の治療に宵月な薬剤の分野に属する。

先行技術 ロイコトリエンＤ４およびＣ，（ＬＴＤ、／ＬＴＣ，）そしてロイコトリエンＢ ４　（ＬＴＢ４）はアラキドン酸代謝経路の生成物である。ＬＴＤ、とＬＴＣ４ は平滑筋収縮に関係しており、モルモットの回腸、ヒトおよびモルモットの気管 支そしてヒトの肺動脈および静脈を収縮させる。ＬＴＢ４は好中球の活性化に関 係しており、走化性、凝集そして脱顆粒が特徴である。ＬＴＢ、は炎症の重要な メディエータ−であると考えられている。リウマチ様関節炎、痛風、靴磨そして 炎症性腸疾患で高濃度のＬＴＢ、が検出される。ＬＴＢ４のアンタゴニストはこ のような疾患の治療に有用である。

ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏＩｏｇｙ、　１９８５：　８８：　５８０−７は炎症 性腸疾患におけるアラキドン酸代謝物の役割について記載している。

Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、（１９８３）、　ｖｏｌ 、３９．　Ｎｏ、　３゜ＰＰ、　２４９−２５４はロイコトリエンＢ４の薬理学 と病態生理学について一般的に記載している。

Ｂｉｏｃｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＣ ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｖａｌ、１３８．　Ｎｏ、　２（１９８６）、　 ｐｐ、　５４０−５４６は、本発明の化合物とは異なる構造を存する特異的ＬＴ Ｂ４アンタゴニストについて記載している。

Ｕ、Ｓ、　４，８８９．８７．１は、ＬＴＤ、の拮抗作用はほとんどないかまた は全くないＬＴＢ４の選択的アンタゴニストであり、炎症性腸疾患の治療の抗炎 症剤として有用な、アルコキソ置換ジヒドロベンゾビラン−２−カルボキシレー ト誘導体を開示している。この化合物は本発明の化合物とは構造が異なる。

発明の詳細な説明 本発明は式Ｉの化合物、およびその立体異性体および薬剤として許容されるその 塩を包含する：（式中、Ｒは１から６個の炭素原子を育するアルキル、２から６ 個の炭素原子を有するアルケニル、２がら６個の炭素原子を有するアルキニル、 または−（ＣＨ２＞。

−Ｒ３（ここでＲ３は３から５個の炭素原子を有するシクロアルキルでありｍは １または２である）であり：Ｒ１は１から４個の炭素原子を有するアルキルであ り： Ｒ２は水素または１から５個の炭素原子を存するアルキルであり： Ｒ６は１から６個の炭素原子を育するアルキルであり： ｎは１から５までの整数であり： ｐはＯから６までの整数であり； Ｘは０または２であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ′とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）。

これらの化合物は、ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ４）の拮抗作用はほとんどない かまたは全くないロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）の選択的アンタゴニストであ り、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、痛風、喘息、靴磨および多発性硬化症の 治療のための抗炎症剤として有用であり、またＬＴＢ、に介在される疾患の治療 に有用である。

発明の詳細な説明 本発明は前記の式Ｉの化合物を包含する。

本発明の好適な実施態様は式Ｉａの化合物、およびその立体異性体および薬剤と して許容されるその塩を包含する （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、３から４個の炭素原子を 育するアルケニル、またはアルキル部分は１から２個の炭素原子を有するシクロ プロピルアルキルであり； Ｒ１はメチルまたはエチルであり； Ｒ２は水素または１から３個の炭素原子を育するアルキルであり： ｎは１から３までの整数であり： ｐはＯから４までの整数であり： Ｘは０または２であり： Ｒ４とＲ″は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を育するシクロアルキルアミンを 形成する）。

これらの化合物は、ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）の拮抗作用はほとんどない かまたは全（ないロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）の選択的アンタゴニストであ り、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、痛風、喘息、多発性硬化症および靴磨の 治療のための抗炎症剤として有用である。

さらに好適な実施態様は、式■の化合物およびその立体異性体および薬剤として 許容されるその塩であるエエ （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルであり； ｐは０から２までの整数であり：Ｘは０または２であり、Ｒ４とＲｓは独立に水 素または１から４個の炭素原子を育するアルキルであるか、またはＮとともにピ ロリジン環を形成する）。本発明に含まれるのは式■と■の化合物およびその立 体異性体と薬剤として許容されるその塩である： （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、３から４個の炭素原子を 育するアルケニル、またはアルキル部分か１から２個の炭素原子を有するシクロ プロピルアルキルであり； Ｒ１はメチルまたはエチルであり： Ｒ２は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキルであり： ｎは１から３までの整数であり： ｐは０から４までの整数であり： Ｒ４とＲ′は独立に水素または１から４個の炭素原子を育するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）。

好適な化合物は式Ｉ［［ａとＩＶａの化合物およびその立体異性体と薬剤として 許容されるその塩である：（式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシク ロプロピルメチルてあり、ｐは０から２まての整数であり；Ｒ４とＲ５は独立に 水素または１から４個の炭素原子を存するアルキルであるか、またはＮとともに ピロリジン環を形成する）。

Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　およＵＲ’　＋：ついて定１１されたアルキ ルは、指示された数の炭素原子を育する直鎖または分岐鎖アルキルである。Ｒに ついて定義されたアルケニルは、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分 岐鎖アルケニルである。シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロ ブチルおよびシクロペンチルを含む。

アンモニウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類、テトラアルキルアンモニ ウムなどの薬剤として許容される塩は本発明に包含される。

図Ａは本発明の化合物の一般的な調製法を示す。２゜４−ジヒドロキシ−７−ベ ンズアミド（Ｖ）は、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下でアルキル３．４−ジ ヒドロ−７−（３−ハロプロポキシ）−８−アルキル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−アルカノエート（■）と反応させられる。ＤＭＦ中のヨー化メチルまたは ジメチルサルフェートおよび水酸化カリウムと■との反応により３−アルコキシ 化合物（■）か得られる。■と水酸化リチウム、メタノールおよび水との反応に より最終生成物■か得られる。これらを適当な塩基と反応させることにより、酸 から薬剤として許容される塩か得られる。

図Ｂは２．４−ジヒドロキシベンズアミド出発物質の調製法を示す。メチル２． ４−ジヒドロキシベンゾエート（Ｘ）は臭化アリルと反応してメチル２−ヒドロ キシ−４−アリルオキシベンゾエート（ＸＩ）を与え、これは加熱されてメチル ２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾエート（ＸＩ）を与える 。塩化アンモニウムの存在下でＸＩを適当なアミンと反応させることにより、２ ，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロベニれて３−プロピル化合物（Ｘ■）にな る。あるいはＸＩはヨー化メチレンとトリイソブチルアルミナムと反応して３− （シクロプロピルメチル）−２，４−ジヒドロキシベンゾエートＣＸＶ’）とな り、これは次に塩化アンモニウムの存在下で適当なアミンと反応して２−（シク ロプロピルメチル）−２，４−ジヒドロキシベンズアミド（ＸＶＩ）を与える。

囚人 Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ’　ｉよ前（こ定義されてし）Ｘ＝Ｏまた は２ Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ 特表千５−５０７７２０　（７） 図Ｂ Ｒ４とＲ５は前に定義されている 本発明の化合物の生物活性を以下の試験により示す。

ヒト好中球の調製 好中球は、デキストラン沈澱法、ファイコール−ベーク（Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑ ｕｅ＠　）　（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　））またはヒストベーク（ Ｈｉｓ　ｔｏｐａｑｕｅ■）（ジグ７　（Ｓｉｇｍａ））無菌溶液上の遠心分離 、そして赤血球の低張溶解の標準的方法により、正常のヒトドナーの静脈血から 精製した（ボイム（Ｂｏｙｕｍ、　Ａ、　）　、ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌ ｅｕｋｏｃｙｔｅｓＦｒｏｍ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｌｏｏｄ：　Ｆｕｒｔｈｅｒ　０ ｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、　５ｃａｎｄ、　Ｊ。

Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、　２１（Ｓｕｐｐｌ、　９７）：３１ ．１９６８）　、単離した好中球の純度は〉９５％であった。

ＬＴＢ、リセブター結合測定法 １０　ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７，４とノルジヒドログアイアレチン酸を 含むハンクスパンランスト（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ）塩溶液１ｍｌ中の 好中球（４−６Ｘ１０６）を、試験化合物の存在下でまたは非存在下で０．６　 Ｘ　１０−”Ｍ（’Ｈ）ＬＴＢ４とインキュベートした。インキュベートは０° Ｃて４５分行い、氷冷ＨＢＳＳを５１１１１添加して停止し、次にインキュベー ト混合物を真空下でＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで急速に濾過した。フ ィルターを１０ｍ１のＨＢＳＳでさらに洗浄し、放射能を測定した。

特異的結合は、総結合と１０−”Ｍの非標識ＬＴＢ、で置換されない非特異的結 合の差であると定義した。すべてのデータは特異的結合を示す。

ヒト好中球は、デキストラン沈澱法、次にヒストベーク（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ ＠　）　（ジグ７　（Ｓｉｇｍａ　）　）またはファイコール−ベーク（Ｆｉｃ ｏｌｌ−ｐａｑｕｅ＠　）　（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃ　ｉａ）　）無菌 溶液上の遠心分離、そして赤血球の低張溶解の標準的方法を用いて、クエン酸抹 消血から単離した。ハンクスパンランスト塩溶液ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクスパン ランスト塩溶液（ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７，３＞１ｍｌ当り３．４Ｘ１０６の好中球 の最終細胞懸濁液を、修飾ボイデンチャンバー（Ｂｏｙｄｅｎ　ｃｈａｍｂｅｒ ）の上のウェル（ブラインドウェル）に添加した（０．８ｍ１）。ポリカーボネ ート膜（ヌクレオボア社（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　Ｃａｒｐ、）　）で分離され た下のウェル（０，２ｍ１）は、試験化合物の存在下でまたは非存在下でＨＢＳ Ｓまたは３ＸｌＯ−”ＭのＬＴＢ、を含有していた。５％Ｃｏ、−９５％空気中 で３７℃で４０−９０分インキュベート後、下のウェルの細胞を溶解し、モデル Ｓ−プラス−■コールターカウンター中で核を数えた。走化性誘引物質が非存在 下で下のチャンバーに移動した好中球の数を、走化性誘引物質の存在下で移動し た細胞の数から引いた。試験化合物による走化性の阻害は、非阻害対照に対する 阻害割合で表わした。

本発明の代表的化合物の結果を表１に示す。

データは例１　（ｂ）の化合物、７−［３，（４−アセチル−３−メトキシ−２ −プロピルフェノキシ）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−カルボン酸（Ｕ、Ｓ、４．８８９．８７１に開示され ている）に対する力価で表した。

表１ ＬＴＢ、アンタゴニストの相対的力価１１′例１（ｂ）　ｔ、ｏ（０，３μＭ） 　１．０（１，８μＭ）　１．０（５，４μＭ）例９　８．９　１２．３　０． ３８ 例１４　４．０　４．１’　０．５２ 例１９　５．３　１６．９　１．５７ 例２６　２．１　７．６　０．９５ 例２９　１．０　０．１８　−−− 例３２　２．１　４．０　１．５ 例３５　０．８１　２．６　−−− 例４３　０．８３　１．１　５０．６３例４６　０．７１　０．５８　≦０．０ ４８例５０　０．０４　０．０５　＜　０．４８例５６　１．０　２．６　＜０ ．６３ 例５９　０．０４　＜０．９　−−− 例６２　８．５　１７．４　０．６９ （Ｉ＋　データは、１．０と規定される既知のＬＴＢ４アンタゴニスト（例１（ ｂ）の化合物）に対する力価で表されている。括弧内の値は例】　（ｂ）の化合 物のＩＣｓ。値（μＭ）である。ＩＣ，。は５０％阻害を示すのに必要な有効濃 度である。

本発明の化合物は種々の投与形態で投与される。好適な投与法は、経口投与また はアンタゴニストの作用を局在化させるような方法である。リウマチ様関節炎の ような炎症性疾患では、本化合物は直接患部関節に注射される。化合物はまた経 口単位服用型（例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆粒）で投与すること もできる。

これらは薬学の分野で公知の型を用いて、腹腔内、皮下または筋肉内に導入する こともてきる。塗り薬や軟膏の形態での局所投与は、靴磨の治療に有用である。

選択された投与方法にかかわらず、本化合物は薬学の分野で公知の方法により、 薬剤として許容される投与形態で製剤化される。

本化合物は種々の投与形態（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆粒の ような経口投与型）で投与される。これらは薬学の分野で公知の形態を用いて、 血管内、腹腔内、皮下、局所または筋肉内に投与することもできる。

一般的に本発明の化合物の単位投与量は、約５０ｍｇから約５００　ｍｇの活性 成分を望ましくは約７０ｍｇから約４００　ｍｇの活性成分を含む。

本化合物の有効で毒性のない量か治療に使用される。

本発明の化合物によるＬＴＢ、の阻害のための投与法は、哺乳動物の型、年齢、 体重、性および医学的状態、疾患とその重傷度、投与経路や使用される化合物な どの種々の要因を考慮して選択される。通常の熟練した医者や獣医者は、病気の 進行を防止または止めるのに有効な量の化合物を直ちに決定し処方することかで きる。その過程で医者または獣医者は、まず比較的低投与量から初めて、後に最 高の応答が得られるまで投与量を増やしていく。

一般的に炎症状態の治療が必要な患者に対しては体重１ｋｇ当りｌから２５ｍｇ の投与量が用いられる。

以下の例は公知の出発物質からの本発明の化合物の調製法を例示する。以下の開 示例で記載される本発明は、以下の例により決して本発明の精神または範囲を限 定するものではない。これらの化合物を調製するのに、以下の調製法の条件や工 程の公知の変法があることは、当業者には容易に理解できるであろう。特に明示 していない場合は温度は摂氏温度である。

Ｕ、Ｓ、　４，６６５．２０３　（１９８７年５月１２日発行）（参考のため本 明細書中に引用されている）　、Ｕ、Ｓ、　４，８８９．８７１　（１９８９年 １２月２６日発行）（参考のため本明細書中に引用されている）およびヨーロッ パ特許出願εＰＯ２９２９７７（１９８８年１１月３０日発行）は、本発明の化 合物を作成するためのいくつかの中間体の作成法を開示している。

例１ （ａ）メチル７−　［３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノ キシ）プロポキシコー３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−カルボキシレート メチル７−　Ｅ３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノ キシ）ブロボキソ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−カルボキシレート（４９３ｍｇ）を、２７６　ｍｇの無水炭酸カリウム と２８２　Ｂのヨー化メチルを含む２５ｍ　ｌのアセトン中に添加した。混合物 を約２４時間還流し、水を加え、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を 乾燥し、真空下で溶媒を除去し、残存油を酢酸エチル／ヘキサンの４０／６０混 合物とともにシリカゲル上でクロマトグラフィーをして、純粋なメチルエーテル 、メチル７−　［３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ ）プロボキソ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−カルボキシレートを得た。

例１　（ｂ） ７−　［３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ キシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾピラン−２−カル ボン酸１（ｂ） （ｂ）メチルエーテル（１ａ　）　（３４０ｍｇ）を、水酸化リチウム（水中２ ＮのＬｉＯＨ溶液の０．７ｍｌ　）を含有するメタノール（５ｍｌ）に溶解した 。この混合物を室温て一晩攪拌し、真空下て溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル と２Ｎ塩酸で分配し、存機層を分離して食塩水で洗浄した。揮発性物質を真空下 で蒸発させて式■の粗酸を得た。この物質を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（４ ０：６０：０．５）を溶出液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーて精 製した。純粋な生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して２００　ｍｇの生成 物、７−　［３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プ ロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾピラン−２− カルボン酸、融点６５−６８℃を得た。

微量分析：測定値：　Ｃ６９，２２、Ｈ７，５３゜理論値：Ｃ６９、４０、Ｈ７ ，４９゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）はδ３．７５て一０ＣＨ２を示す。

例２ メチル７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−プロメチル７−（３−クロロプロポキシ）−４−オキ ソ−８−プロピル−４８−１−ベンゾピラン−２−プロパノｘ　−ト（２，０ｇ 、　５．３５ミリモル）を、２５ｍ１の酢酸エチルと０．３２ｍ１のリン酸の混 合物中に溶解し、５　ｐｓｉで２５°Ｃで２ｇの５％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用 して水素添加した。

生成物を酢酸エチルに溶解し、１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に水で １回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。溶媒を真空下で除去して無 色の油として生成物を得た（１．５　ｇ、収率９０％）。

例３ メチル３．４−ジヒドロ−７−（３−ヨードプロポキン）−８−プロピル−２８ −１−ベンゾピラン−２−ブ例２の化合物（１，６ｇ、４．５２１　ミリモル） をヨー化ナトリウム（６，８ｇ、４５．２１　ミリモル）とメチルエチルケトン （１００ｍｌ）と混合した。反応混合物を撹拌し一晩還流した。真空下で溶媒を 除去し、残渣に１００ｍ１の水を加えた。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽 出物を合わせて、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し て、褐色の油として生成物を得た。

例４ メチル２−ヒドロキシ−４−アリルオキシベンゾエートメチル２，４−ジヒドロ キシベンゾエート（２５ｇ、　１４８．７ミリモル）、臭化アリル（１８，２ｇ 、　１５０　ミリモル）そして炭酸カリウム（３０，８ｇ、　２２．３ミリモル ）を、約２５０ｍ１のアセトンに加え、反応混合物を一晩攪拌しながら還流した 。反応混合物を濾過し濃縮した。ウォーターズブレブ（ｉＶａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ ｐ　）　５００　”と２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン溶媒系を用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにより、純粋な化合物を分離した。

例５ メチル２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾエート 例４の生成物（１０ｇ）をそのまま！９０−１９５°Ｃで一晩加熱し、冷却し、 溶出液として１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーで精製して標題の化合物を得た（６．６ｇ、６６％）。

例６ ２．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２−プロペ例５の化合物（３，５ｇ ）と過剰のメチルアミン（４０％水溶液）を、塩化アンモニウムの数個の結晶の 存在下で、５０°Ｃて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、１０％塩酸で中和し 、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で 濃縮した。粗結晶をクロロホルムに溶解し、次に溶液から結晶が析出するまでヘ キサンを加えた。沈澱物を濾過し乾燥して生成物を得た（２．５ｇ、７５％収率 ）。ＣＩＩＨ＋　ｓ　Ｎ　Ｏｚの分析値の計算計算値：　Ｃ，６３，７６；　Ｈ ，６，３２，Ｎ、　６．７６実測値：　Ｃ，６３，３２，Ｈ，６，４３；　Ｎ、 ６．６０例７ メチル３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ ）カルボニル］　−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プ ロピル−２８−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例６の化合物（４６５ｍ ｇ）　、例３の化合物（Ｉｇ）そして炭酸カリウム（３１２ｍｇ）を、５．０ｍ ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、反応混合物を室温で約２日間攪拌 した。水（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を 合わせ水で２回抽出し、乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して油を得た。２ ０／　８０酢酸エチル／ヘキサンを用いる油のシリカゲルのクロマトグラフィー により、白色の固体として生成物を得た。

Ｃ１゜Ｈ、、Ｎ　Ｏ、の分析値の計算（５２５，６４）計算値：　Ｃ，６８，５ ５；　Ｈ，７，４８；　Ｎ、　２．５６実測値：　Ｃ，６８，４２；　Ｈ，７， ６０，Ｎ、２．７０例８ メチル３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ） カルボニル］　−２−（２−プロペニル）フェノキシ］ブロボキシコー８−プロ ピル−２８−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例７の化合物（２６０ｍｇ 、０．４９４６ミリモル）を２．０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加え た。水酸化カリウム（３３，３ｍｇ、０．５９３５ミリモル）を加え、反応混合 物を室温で５分攪拌した。硫酸ジメチル（９３，６ｍｇ、　０．７４１９ミリモ ル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１０ｍ１の水を添加してから、 反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、濾過して 、真空下で溶媒を除去して生成物を油として得た。

例９ ３．４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］　−２−（２−プロペニル）フェノキシ］ブロポキシコー８−プロピル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例８の化合物（２５０Ｂ、　０．４６２９ミリモル）を２．０ｍｌのメタノール に溶解し、６９４μｇ／ｎ＋ｌの１Ｍ水酸化リチウムを加えた。反応混合物を室 温て約２日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し２０ｍ１の水を加えた。水性残渣 を１０９６塩酸で酸化した。得られた懸濁物を濾過して白色固体として生成物を 得た。

Ｃ８゜Ｈ、、Ｎ　Ｏ，の分析値の計算（５２７，８９８）計算値：　Ｃ，６８， ２５、Ｈ，７，４８，Ｎ、２．６５実測値：　Ｃ，６８，００、Ｈ，７，４７， Ｎ、２．５７例１０ ２．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−プロピルベン例６の化合物（１，０ｇ ）を３０ｍ１のエタノールに溶解し、４％Ｐｄ／Ｃを触媒として室温で２時間と ２５分５ｐｓｉで水素添加した。真空下で溶媒を除去して、白色の固体として生 成物を得た。

例１１ エチル３，４−ジヒドロ〜７−（３−ヨードプロポキシ）−８−プロピル−２８ −１−ベンゾピラン−２−プロパノエート エチル７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８ −１−ベンゾピラン−２−プロパノエート（３，２ｇ、９．０４２　ミリモル） とヨー化ナトリウム（１３，６ｇ、９．０４２ミリモル）を、２００ｍ１のメチ ルエチルケトンに加え、反応混合物を加熱して一晩還流した。真空下で溶媒を除 去し、１００ｍ１の水を加えた。溶液を酢酸エチルて３回抽出した。−緒にした 溶媒を乾燥し濾過し、真空下で溶媒を除去して褐色の油として生成物エチル３， ４−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニ ル］−２−プロピルフェノキシ］プロボキシコ−８−プロピル−２Ｈ−１−例１ ０の化合物（４１８ｇ、２．０　ミリモル）、例１１の化合物（８９５ｇ、２． θ　ミリモル）、そして炭酸カリウム（５５２　ｍｇ、　４．０　ミリモル）を ３．０ｍｌのＤＭＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢 酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させて粗油を得て、これを５０／　５０酢酸エ チル／ヘキサンを溶出液として用いるクロマトグラフィーで精製して、白色の固 体として生成物を得た。

Ｃ２１Ｈ４２Ｎ　Ｏ？　（７）分析値ノ計算（５４１，６８）計算値：　Ｃ，６ ８，７４；　Ｈ，ｓ、ｏｏ；　Ｎ、　２．５９実測値：　Ｃ，６８，３２、Ｈ， ８，１１、Ｎ、２．４４例Ｉ３ エチル３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ） カルボニル］−２−プロビルフエノキシコブロボキシ］−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例１２の化合物（２２６ｇ、０．４１７２ミリモル）、水酸化カリウム（２８ｍ ｇ、　０．５００６ミリモル）、そして硫酸ジメチル（７９ｍｇ、０．６２６　 ミリモル）を２．０ｍｌのＴＨＦに加えた。

反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化カリウム（１０ｍｇ）と硫酸ジ メチル（２ｈ＋ｇ）を加え、攪拌を４時間続けた。水（５，０ｍｌ　）を加え、 溶液を酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、真空下で溶媒を 除去して油を得て、これを５０／　５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用 いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。

例１４ ３．４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン−２−プロパノン酸 例１３の化合物（１６０ｍｇ、０．２８７７ミリモル）を、２ｍｌのメタノール と４３２μｌの１Ｍ水酸化リチウムに加えた。

反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、水（５，０ｍｌ　） を加え、溶液を１０％塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。−緒に した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去 してガムを得た。高真空下でさらに一晩乾燥して生成物を得た。

Ｃ１゜Ｈ４□Ｎ○７　・Ｈ，Ｏの分析値の計算（５４５，６７）計算値：　Ｃ， ６６，０３、Ｈ，７，８９，Ｎ、　２．５７実測値：　Ｃ，６６，１３、Ｈ，７ ，７２；　Ｎ、　２．５１例１５ メチル３−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジヒド例５の化合物（１，０ｇ 、４．８ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０°Ｃでアルゴン雰 囲気中で３首丸底フラスコに移した。トリイソブチルアルミナム（２，９５ｇ１ ３．７６ｍ１１４．９ミリモル）を、滴下ロートで滴下して加えた。温度を０° Ｃに維持して反応混合物を約２０分攪拌し、次にシリンジてヨー化メチレン（１ ，６７ｇ、　０．５ｍｌ、６．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約４時 間攪拌し、次に１０％水酸化ナトリウムの水冷溶液にゆっくり注いだ。約２５ｍ １の塩化メチレンで水層を２回抽出し、すべての存機層を一緒にして、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し真空下で濃縮して生成物を得た。

例１６ ３−（シクロブロイルメチル９−２．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミ ド 例１５の化合物（１１２ｍｇ）を約５から１０ｍ１の４０％メチルアミン水溶液 に溶解した。数個の塩化アンモニウムの結晶を加え、反応混合物を５０℃で約６ 時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を乾燥し、濃縮し、１５％酢酸エチル／８５％ヘキサンを溶出液として用いて シリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得た。

例１７ メチル７−　［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−４−［ （メチルアミノ）カルボニル］フエノキシコブロポキシ］−３，４−ジヒドロ− ８−プロピル−２８−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート例１６の化合物 （５０ｍｇ、０．２２６　ミリモル）、メチル３゜４−ジヒドロ−７−（３−ヨ ードプロポキシ）−８−（２−プロペニル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カ ルボキシレー）　（９５ｍｇ、０．２２６　ミリモル）、そして炭酸カリウム（ ７８Ｂ、　０．５６５ミリモル）をｌｏｍｌのＤＭＦに加え、反応混合物を室温 で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し酢酸エチルで抽出し、次に硫酸マグネ シウム上で乾燥し、真空下で濃縮して生成物を得た。粗生成物を１５％酢酸エチ ル／８５％ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精 製して生成物を得た。

例１８ メチル７−　［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８ −プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート例１７の化合物（ ２０＋ｎｇ、０．０４　ミリモル）、硫酸ジメチル（０，５ｍｇ、　０．１２ミ リモル）、そして水酸化カリウム（４゜５　ｍｇ、０．０８ミリモル）を約５ｍ ｌのＴＨＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル と水で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上て乾燥し、真空下で濃縮 して生成物を得た。

例１９ ７−　［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチル アミノ）カルボニル］フエノキシコブロボキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロ ピル−２８−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸例１８の化合物（２０ｍｇ、　 ０．０３８ミリモル）を２滴の１Ｍ水酸化リチウム、約２ｍｌのメタノールおよ び１．０ｍｌの水に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で洗浄し酢 酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮して生成物を得た。粗 生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで９０％酢酸エチル、１０％メタノー ルおよび微量の酢酸を溶出液として用いて、生成物を得た。

Ｃ２，Ｈ，、Ｎ０７　・Ｎ２０の分析値の計算（５４１，６８）計算値：　Ｃ， ６６，０８、Ｈ，７，２９，Ｎ、２．７５実測値：　Ｃ，６７，８３；　Ｈ，７ ，２１；　Ｎ、　２．６９例２０ ２．４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンズアミド メチル２．４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾエート（４，４ｇ ）を、約ＩＯから１５ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶液と２から３ｍｌのエタノ ールの混合液に加えた。反応混合物を５０°Ｃで一晩攪拌した。反応混合物を酢 酸エチルで５回抽出し、有機層を真空下で濃縮した。生成物を結晶化し、クロロ ホルムから再結晶した。

次に沈澱した生成物を２５ｇのシリカゲルカラムで４０％酢酸エチル／ヘキサン を溶出液としてクロマトグラフィーして、純粋な生成物を得た。

匠里 １−［２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾイル］ピロリジン メチル２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾエート（３，０ｇ ）と塩化アンモニウムの結晶数個を、２０ｍ１のピロリジンに加えた。反応混合 物を５０°Ｃに加熱し、−晩攪拌した。反応混合物を１０％塩酸で中和し、酢酸 エチルで抽出した。真空下で濃縮して溶媒を除去して、淡褐色の固体として生成 物を得た。

例２２ メチル７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルメチル３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８− プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（１０ｇ、４０ミリ モル）、■−ブロモー３−クロロプロパン（７５ｇ、４８ミリモル）、および炭 酸カリウム（８２８ｇ、６０ミリモル）を、１００ｍ１のメチルエチルケトンに 加え、反応混合物を加熱して還流し一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物 を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを溶出液としてシリカゲルのクロマトグラ フィーにより、生成物を得た。

例２３ メチル７−（３−ヨードプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例２３の化合物（１，１２ｇ、５ミリモル）とヨー化ナトリウム（１，２１ｇ１ ７．５　ミリモル）を、約１５から２０ｍ１のアセトンに加えた。反応混合物を 加熱して還流し一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡 褐色の結晶を得た。メタノール／ヘキサンから再結晶して、メチル３，４−ジヒ ドロ−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］　− ２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２８−１− ベンゾビラン−２−カルボキシレート２．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３− （２−プロペニル）ベンズアミド（７７０ｍｇ、３．７　ミリモル）、例２３の 化合物（６５０［ｌ１ｇ、　１．５５ミリモル）、および炭酸カリウム（３２１ ｍｇ、２．３２ミリモル）を、約２０ｍ１のＤＭＦに加え、１００ｍ１のナシ型 フラスコ中て反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、４ ０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフィーして 生成物を得た。

例２５ メチル３，４−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−４−［（メチルアミノ） カルボニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−２−カルボキシレート 例２４の化合物（３００ｍｇ、　０．５　ミリモル）、硫酸ジメチル（２２８ｍ ｇ、０．１７１ｍ１．１．８ミリモル）および水酸化カリウム（６８ｍｇ、１． ２　ミリモル）を、約２０ｍ１のＴＨＦに加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌 し、次に水で洗浄し、酢酸エチルで完全に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空下で濃縮した。組物質をシリカゲルのクロマトグラフィーで５ ０％へキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて生成物を得た。

Ｃ、、Ｈ、ｔＮ　Ｏ７の分析値の計算 計算値：　Ｃ，６８，０８；　Ｈ，７，２９；　Ｎ１２．７４実測値：　Ｃ，６ ７，７８、Ｈ，６，６３；　Ｎ１２．３７気舒 ３．４−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］　−２−（２−プロペニル）フェノキシ］ブロポキシコー８−プロピル− ２８−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例２５の化合物（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）と過剰の１Ｍ水酸化リチウムを 、２から３ｍｌのメタノールと約１０ｍ１のＴＨＦに加えた。５０ｍ１のナシ型 フラスコ中で反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。９０％酢酸エチル／９．５％メタノール１０゜５％酢酸を溶 出液として用いて、反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物 を得た。

Ｃｔ＊ＨｉｓＮ　Ｏフの分析値の計算（４９７，５９４）計算値：　Ｃ，６７， ５９、Ｈ，７，０９，Ｎ、２．８２実測値：　Ｃ，６７，１９；　Ｈ，７，０８ ；　Ｎ、　２．７９毀だ メチル−３，４−ジヒドロ−７−［３−（３−ヒドロキシ−２−（２−プロペニ ル＞　−４−（ｔ−ピロリジニルカルボニル）フエノキシコブロボキシ］−２− プロピル−２８−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート１−［２，４−ジヒ ドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾイル］ピロリジン（２６０ｍｇ、　１ ．０５ミリモル）、例２３の化合物（４４０ｍｇ、　１．０５ミリモル）、およ び炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．４　ミリモル）を、約１５から２０ｍ１のＤ ＭＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し真空下で濃縮した。２ ０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて組物質のシリカゲルのクロマト グラフィーにより、生成物を得た。

例２８ メチル３．４−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−２−（２−プロペニル） −４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシュプロポキシ］−２Ｈ−１− ベンゾビラン−２−カルボキシレート 例２７の化合物（２８０ｍｇ、　０．５１ミリモル）、硫酸ジメチル（１９２ｍ ｇ、　１５３ミリモル）と水酸化カリウム（５７ｍｇ、１ミリモル）を約２０ｍ 　ｌのＴＨＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄 し、酢酸エチルで完全に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 下で濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルの クロマトグラフィーにより、生成物を得た。

例２９ ３．４−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−２−（２−プロペニル）−４− （１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２ ８−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 例２７の化合物（１５０ｍｇ、０．２７　ミリモル）と過剰の水酸化リチウムを 、２から３ｍｌのメタノールと約１０ｍ１のＴＨＥに加えた。反応混合物を室温 で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。９０％酢酸 エチル／９．５％メタノール１０．５％酢酸を溶出液として用いて、反応混合物 のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

Ｃ３１８３ｇＮ　Ｏｔの分析値の計算（５３７，６５９）計算値：　Ｃ，６９， ２５；　Ｈ，７，３１、Ｎ、２．６０実測値：　Ｃ，６９，３１、Ｈ，７，２４ ，Ｎ、２．３１乳凹 メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−（２− プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例２０の化合物（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）、例２３の化合物（１，２１ ｇ、２．８９ミリモル）、および炭酸カリウム（８００Ｂ、　５．７８ミリモル ）を、約２５から３０ｍ１のＤＭＦに加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌 した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし て用いて組物質のシリカゲルのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む画分 を集め、真空下で溶媒を除去して生成物を白色の結晶としてメチル７−　［３− ［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フェノキ シ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−カルボキシレート 例３０の化合物（２９０ｍｇ、　０．６ミリモル）、硫酸ジメチル（２２７ｍｇ 、１．８　ミリモル）および水酸化カリウム（６７ｍｇ、　１．２　ミリモル） を、５０ｍ１のナシ盟フラスコ中の約２０１１１１のＴＨＦに加えた。反応混合 物を室温で約６から７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。９０％酢酸 エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより 、純粋な白色の結晶として生成物を得た。

例３２ ７−　［３−［４−（アミノカルボニル＞−３−メトキシ−２−（２−プロペニ ル）フエノキシコブロボキシコー３．４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−カルボン酸 例３１の化合物（１９０ｍｇ）と過剰の水酸化リチウムを、約２から３ｍｌのメ タノールと約１０から１５ｍ１のＴＨＦに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌 し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）溶媒を 真空下で除去し、９０％酢酸エチル／９．５％メタノール１０．５％酢酸を溶出 液として用いて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して生成物 を得た。

Ｃ２７Ｈ２２Ｎ　Ｏ？の分析値の計算（４８３，５６７）計算値：　Ｃ，６７， ０６、Ｈ，６，８８；　Ｎ、　２．９０実測値：　Ｃ，６６，６７：　Ｈ，６， ８０，Ｎ、　２．８３例３３ メチル３．４−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−２−プロピル−４−［ （メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例１０の化合物（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）、例２３の化合物（４００Ｂ 、　０．９６ミリモル）と炭酸カリウム（２６４ｍｇ。

１．９２ミリモル）を、約２０ｍ１のＤＭＦに加えた。反応混合物を室温で一晩 攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液 として用いて組物質のシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、次に同じ溶媒系 で再クロマトグラフィーをして生成物を得た。

例３４ メチル３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−［（ メチルアミノ）カルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾビラン−２−カルボキシレート 例２３の化合物（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、硫酸ジメチル（７６Ｂ、０． ６ミリモル）、水酸化カリウム（２２ｍｇ、０゜４ミリモル）を、約１５ｍ１の ＴＨＦに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で洗浄し酢酸エチルで 完全に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。５ ０／　５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて組物質のシリカゲルのク ロマトグラフィーにより、生成物を得た。

例３５ ３．４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−［（メチル アミノ）カルボニル）フェノキシ］ブロポキシコー８−プロピル−２８−１−ベ ンゾビラン−２−カルボン酸 水酸化リチウムを、約２ｍｌのメタノールと約１ｍｌのＴＨＥに加えた。反応混 合物を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。９０％酢酸 エチル／１０％メタノール／微量の酢酸を溶出液として用いて反応混合物のシリ カゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

Ｃ、，８，７Ｎ　ＯＴの分析値の計算（４９９，６１）計算値：　Ｃ，６７，３ １、Ｈ，７，４７；　Ｎ、　２．８０実測値：　Ｃ，６７，２６；　Ｈ，’１５ ４；　Ｎ、　２．８２例３６ ２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゼン２．４−ジメトキシ−３−プロピ ルベンゼン（７，２ｇ、３９．９４　ミリモル）を５０ｍ１の塩化メチレンに溶 解し、溶液を一７０°Ｃに冷却し、次に塩化メチレン中８７．０ｍｌの１Ｍポロ ントリプロミドを１時間にわたって加えた。反応混合物を一７０°Ｃで１時間攪 拌し、次に室温で２時間攪拌した。

反応混合物を２５０ｍ１の氷冷水にゆっくり注いた。反応混合物を１００＋ｎｌ の塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去して、白色の固体として生成物を得た（４． ９　ｇ、　８１．７％）。

Ｃｓ　Ｈｔ　Ｏ２（１’）分析値（Ｄ計算（１５２，１９）計算値：　Ｃ，７１ ，０３、Ｈ，７，９５エチル（３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ア油 中６０％の水素化ナトリウム（１，６６ｇ、４１．３９ミリモル）をヘキサンで 洗浄した。ヘキサンをデカントし、２００ｍ１のＴＨＦを加え、混合物を−ＩＯ °Ｃに冷却した。３０ｍ１のＴＨＦ中の例３６の化合物（６，０ｇ、３９．４２ ミリモル）を滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を０°Ｃて３０分攪拌し 、次に１０ｍ１のＴＨＦ中のエチルブロモアセテート（７，２ｇ、４３．３７ミ リモル）を滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を０°Ｃで２時間攪拌し、 次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水中で冷却し、５．０ｍｌの水を添加 した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした有機層を硫酸 マグネシウム上で乾燥し濾過して、真空下で溶媒を除去して、粗生成物を油とし て得た。１５／　８５ジオキサン／ｌ、１．１−トリクロロトリフルオロ−エタ ンを溶出液として用いて、粗生成物のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、 生成物を得た（４．２　ｇ）。

Ｃｌｓ　Ｈ＋　＊　０４の分析値の計算（２３８，２８）計算値：　Ｃ，６５， ５３、Ｈ，７−，６１実測値：　Ｃ，６５，６８、Ｈ，’１７５例３８ エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロビル例３７の化合物（１，０ ｇ、　４．２０ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７９３ｍｇ、５ ．０４ミリモル）、および炭酸カリウム（８７０Ｉｌｇ、　６．３０ミリモル） を、２０ｍ１のメチルエチルケトンに加え、反応混合物を一晩還流した。

真空下で溶媒を除去し、残渣に１０ｍ１の水を加えた。溶液を酢酸エチルで３回 抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、真空下で溶媒を除去して、粗生成物として油を得た。１０／９０酢酸エチル／ ヘキサンを溶出液として用いて粗生成物のシリカゲルのクロマトグラフィーによ り、無色の油として生成物を得た（１．２ｇ）。

Ｃ、ｓＨ２，Ｃ１０，の分析値の計算（３１４，８１）計算値：　Ｃ，６１，０ ４；　Ｈ，７，３６：　Ｃ１、１１，２６実測値：　Ｃ，６１，２４、Ｈ，７， ５０：　Ｃ１，１１，５５例３９ エチル［３−（３−ヨードプロポキシ−２−プロビルフ例委３８の化合物（１， １３ｇ　）とヨー化ナトリウム（４，３９ｇ）をｌｏｏｍｌのメチルエチルケト ンに加え、反応混合物を加熱して一晩還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣に 水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出しく３回）、−緒にした抽出物を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去して、生成物を油として得 た２、４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンズアミド２．４−ジヒドロキシ−３ −（２−プロピル）ベンズアミド（５７５ｍｇ）と１２５ｍ１のエタノールを、 ４％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて５ｐｓｉ、室温で３時間水素添加した。真空下で溶媒 を除去して、生成物を油として得た（４．２５ｍｇ、エチル［３−［３−［４− （アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−プロビルフエノキシコブロポキシ ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例４０の化合物（１９５ｍｇ、　１．０　ミリモル）、例３９の化合物（４０６ ｍｇ、　１．０　ミリモル）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０　ミリモ ル）を、２．０ｍｌのＤＭＦに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した、次に １５１１１１の水を反応混合物に加え、酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした 有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶 媒を除去して油を得た。６０／　４０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用い てシリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を得た。

例４２ エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロピル フェノキシ］プロポキシ］−２＝プロビルフ工ノキシコアセテート 例４１の化合物（１３４ｍｇ）　、水酸化カリウム（１８ｍｇ）および硫酸ジメ チル（５３ｍｇ）を、２．０ｍｌのＴＨＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌 した。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。−緒に した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去し て油を得た。５０／　５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて油のシリ カゲルのクロマドグ毀す ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロビルフエノ キシコブロボキシコー２−プロピルフェノキシ］酢酸 例４２の化合物（９０ｍｇ、０．１８４５ミリモル）と３６９μｌの１Ｍ水酸化 リチウムを、２．０ｍｌのメタノールに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した 。真空下で溶媒を除去し′て、１０ｍ１の水を加え、溶液を希塩酸で酸性にし、 次に１時間攪拌した。生成した白色の結晶を濾過して除去し、真空オーブン中で ４０°Ｃで乾燥して生成物を得た。

Ｃ２，Ｈ、、Ｎ　Ｏ７の分析値の計算（４５９，５４）計算Ｉｉ［：　Ｃ，６５ ，３４：　Ｈ，７，２４：　Ｎ、　３．０５実測値：　Ｃ，６５，２６；　Ｈ， ７，３０：　Ｎ、　２．９４気月 エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］− ２−プロピルフェノキシ］プロポキシコ−２−プロピルフェノキシ］アセテート ２．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−プロピルベンズアミド（２０９１１１ ｇ、１ミリモル）、例３９の化合物（４０６ｍｇ、１ミリモル）および炭酸カリ ウム（２７６ｍｇ、２ミリモル）を、２．０ｍｌのＤＭＦに加えた。反応混合物 を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、水で１ 回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去して粗油を得て 、これを６０／４０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのク ロマトグラフィーにより、生成物を得た（１００エチル［３−［３−［３−メト キシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロビルフエノキシコブロボ キシコー２−プロビルフエノキシコアセテート例４４の化合物（ｌＯ５［Ｉｌｇ 、０．２１５３ミリモル）、硫酸ジメチル（４０，７ｍｇ、　０．３２３９ミリ モル）および水酸化カリウム（１５ｍｇ、　０．２５８３ミリモル）を、２．０ ｍｌのＴＨＦに加えた。

反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に１０ｍ１の水を加えた。

混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を一緒にして無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し濾過して、真空下で溶媒を除去して油を得た。５０／　５０酢酸エチル ／ヘキサンを溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、 無色のガムとして生成物を得た（１００　ｍｇ）。

例４６ ［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロ ピルフェノキシ］ブロポキシコー２−プロピルフェノキシ］酢酸 例４５の化合物（７０ｍｇ、　０．１３９５ミリモル）と２７’Ｊμｌの１Ｍ水 酸化リチウムを、２．００１１のメタノールに加え、反応混合物を室温で一晩攪 拌した。真空下で溶媒を除去し、２．０ｍｌの水を加え、溶液を１０％の塩酸で 酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を一緒にして真空下で溶媒を 除去して生成物を得た。

Ｃ２５ＨｚｓＮＣ）ｖの分析値の計算（４７８，０５）計算値：　Ｃ，６５，３ ２；　Ｈ，７，４９：　Ｎ、　２．９３実測値：　Ｃ，’６５．０３　；　Ｈ， ７，５７：　Ｎ、　２．７６例４７ １−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンシイ２ｍｌのエタノール中の１ −［２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾイル］ピロリジン（ ７５０ｍｇ）を、４％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて室温で５　ｐｓｉで３時間水 素添加した。真空下で溶媒を除去して、残渣を５０／　５０酢酸エチル／ヘキサ ンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得た （６５０　ｍｇ）。

例４８ エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−２−プロピル−４−（ｌ−ピロリジニル カルボニル）フェノキシ］プロボキシコー２−プロピルフェノキシ］アセテート 例４７の化合物（２４９Ｂ、　１．０　ミリモル）、例３９の化合物（４０６ｍ ｇ、　１．０　ミリモル）および炭酸カリウム（２７６１１１ｇ、２．０　ミリ モル）を、２．０ｍｌのＤＭＦに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に １５．０ｍｌの水を反応混合物に加え、酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした 有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。真空下で溶媒 を除去して油を得、これを６０／　４０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用 いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（１ ６０ｍｇ）。

例４９ エチル［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（１−ピロリジニルカ ルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート例 ４８の化合物（２００ｍｇ、０．３７８９ミリモル）を２．０ＩＩｌｌのＴＨＦ に加え、水酸化カリウム（２５，５ｍｇ、　０．４５４６ミリモル）を加え、次 に硫酸ジメチル（７１，７ｍｇ、　０．５６８３ミリモル）を加え、反応混合物 を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、−緒 にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去 して油を得た。５０／　５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにより生成物を得た。

例５０ ［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（ｌ−ピロリジニルカルボニ ル）フェノキシ］ブロボキシコー２−プロピルフェノキシ］酢酸 例４９の化合物（１５０ｍｇ、　０．２７６９ミリモル）とＩＭの水酸化リチウ ム（５５４μｌ　、０．５５３８ミリモル）を、２．０ｍｌのメタノールに加え 、反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、２．０ｍｌの水を 加え、溶液を１０％塩酸で酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、−緒に した抽出物を乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去してガムとして生成物を得た 。

Ｃｔ　＊　Ｈ！　Ｉ　Ｎ　Ｏ？　・０．５　Ｈ２Ｏの分析値の計算（５２２，６ ４８）計算値：　Ｃ，６６，６５；　Ｈ，７，７１：　Ｎ、　２．６８実測値： 　Ｃ，６６，５２；　Ｈ，７，８６：　Ｎ、　２．５５例５１ エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］　 −２−１（２−プロピル）フェノキシ］プロボキシコー２−プロビルフエノキシ コアセテート エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロピルフェノキシ］アセテート （３８６ｍｇ）　、２．　４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２−プロペニ ル）ベンズアミド（２０７ｍｇ）　、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）およびヨー化 ナトリウム（２９９ｍｇ）を、２−０ｍ１のＤＭＦに加え、反応混合物を６０° Ｃの油浴上で一晩加熱した。反応混合物を１０１１１１の水に注ぎ、酢酸エチル で３回抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過 した。

真空下で溶媒を除去して油を得た。次にこの油を５０／　５０酢酸エチル／ヘキ サンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得 た（１００ｍｇ）。

艶婬 エチル［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］　− ２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］ アセテート 例５１の化合物（１２０ｍｇ、０．２４７ミリモル）、水酸化カリウム（１６， ６ｍｇ、０．２８５　ミリモル）および硫酸ジメチル（４６，７ｍｇ、　０．３ ７ミリモル）を、５．０ｍｌのＴＨＦに加え、反応混合物を室温て一晩攪拌した 。真空下で溶媒を除去し、１０［Ｄｌの水を加えた。溶液を酢酸エチルで３回抽 出し、−緒にした抽出物を乾燥し、真空下で溶媒を除去して油を得た。５０／　 ５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーにより、無色のガムとして生成物を得た。

Ａ於 ［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］　−２−（ ２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸例 ５２の化合物（９５ｍｇ、０．１９ミリモル）と３８０　μｌ　（０゜３８ミリ モル）の１Ｍ水酸化リチウムを、２．０ｍｌのメタノールに加え、反応混合物を 室温で４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去して白色の固体を得て、これを５． ０ｍｌの水に懸濁した。混合物を１０％の塩酸で酸性化し、濾過して固体を得、 これを真空オーブン中で４０°Ｃで一晩乾燥して生成物を得た。

Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｏ７の分析値の計算（４７１，５５６）計算値：　Ｃ，６６， ２３；　Ｈ，７，０５：　Ｎ、　２．９７実測値：　Ｃ，６６，０９、Ｈ，７， ０９：　Ｎ、　２．９０例５４ エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−（２− プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート ２．４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンズアミド（１９３ｍｇ、　 １．０　ミリモル）、エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロピルフ ェノキシ］アセテート（３８６ｍｇ、　１．０　ミリモル）、ヨー化ナトリウム （２７６ｍｇ、２．０ミリモル）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、　２．０ ミリモル）を、２．０ｍｌのＤＭＦに加え、反応混合物を油浴中で４０℃で一晩 加熱した。温度を６０℃に上げ、反応混合物を再び一晩加熱した。反応混合物を １５ｍ１の水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした抽出物を水で２回 洗浄し、乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を固体として得た 。５０１５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて粗生成物のシリカゲル のクロマトグラフィーにより生成物を得た。

例５５ エチル［３−［３−Ｃ４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プ ロペニル）フェノキシ］プロポキシ〕−２−プロピルフェノキシ］アセテート例 ５４の化合物（１３ｍｇ　、　０．２８０　ミリモル）、水酸化カリウム（１８ ，８ｍｇ、０．３３６　ミリモル）および硫酸ジメチル（５２，９Ｂ、　０．４ ２０　ミリモル）をＴＨＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に１０ｍ １の水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、−緒にした有機 両分を乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して油を得た。５０／　５０酢酸エ チル／ヘキサンを溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフィーによ り、白色の固体として生成物を得た。

例５６ ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プロペニ ル）フェノキシｊプロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例５５の化合物（１００ｍｇ、０．１９５　ミリモル）と３９０μｍの１Ｍ水酸 化リチウム（０，３８９６ミリモル）を、２．Ｏａ＋１のメタノールに加え、反 応混合物を室温で４時間攪拌した。

真空下で溶媒を除去して、残渣に５．０ｍｌの水を加え、混合物を１０％塩酸で 酸性化した。混合物を濾過し、回収された白色の固体を４０°Ｃのオーブン中で 一晩乾燥して生成物を得た。

Ｃｘ　ｓ　Ｈ２１Ｎ　ＯＶの分析値の計算計算値：　Ｃ，６５，６３、Ｈ，６， ８３：　Ｎ、　３．０６実測値：　Ｃ，６５，４８、Ｈ，６，８１：　Ｎ、　２ ．９５例５７ エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）−４−（１−ピ ロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］ アセテート １−［２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ペンゾイルコビロリジン （１９８，６ｍｇ、ｏ、　ｇａｓ　ミリモル）、エチル［３−（３−クロロプロ ポキシ）−２−プロピルフェノキシュアセテート（３１０ｍｇ、　０．８０３　 ミリモル）、ヨー化ナトリウム（２４０ｍｇ、　１．６０６　ミリモル）および 炭酸カリウムを、３．０ｍｌのＤＭＦに加えた。反応混合物を２４時ｌｌＩ′ｒ ６０°Ｃで加熱した後、１５ｆｆｌ＋の水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。

−緒にした抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して 粗生成物を得た。５０／　５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて粗生 成物のシリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を得た（１４５ｍｇ）。

Ａ展 エチル［３−［３−［３−メトキン−２−（２−プロペニル）−４−（１−ピロ リジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］ア セテート 例５７の化合物（１３５Ｂ、０．２５７ミリモル）、水酸化カリウム（１７，２ ９＋ｎｇ、０．３０８　ミリモル）および硫酸ジメチル（４８，６ｍｇ、　０． ３８５　ミリモル）を、２．０［１１１のＴＨＦに加え、反応混合物を室温で一 晩攪拌した。水（１０ｍ１）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。−緒 にした抽出物を乾燥し、濾過して、真空下で溶媒を除去して油を得た。５０／　 ５０ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラ フィーにより、無色の油として生成物を得た。

例５９ ［３−［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル）−４−（１−ピロリジニ ルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸例５ ８の化合物（９５ｍｇ、　０．１７６　ミリモル）と３５２μｍ（０，３５２ミ リモル）の１Ｍ水酸化リチウムを、２．０ｍｌのメタノールに加えた。反応混合 物を室温で４時間攪拌し、真空下で溶媒を除去した。水（５，０ｍｌ　）を残渣 に加え、混合物を１０％塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。−緒 にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去 してガムを得た。

５０１５０酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてガムのシリカゲルのクロ マトグラフィーを行い、次に真空下で乾燥して生成物を得た。

Ｃ２，Ｈ、、Ｎ　Ｏ、・０．１２５　Ｈ，Ｏの分析値の計算（５１３，８６）計 算値：　Ｃ，６７，７８、Ｈ，７，３１：　Ｎ、　２．７３実測値：　Ｃ，６７ ，５３；　Ｈ，７，２６：　Ｎ、　２．６０例６０ エチル７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニルコフエノキシコブロボキシ］−３，４−ジヒドロ−８ −プロピル−２８−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例１６の化合物（３ ４０ｍｇ、１．５３ミリモル）、エチル３゜４−ジヒドロ−７−（３−ヨードプ ロポキシ）−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート（６ ８５ｍｇ、　１．５３ミリモル）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ ミリモル）を、２．０ＩＩＩｌのＤＭＦに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し た。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、これを３０ｍ１ずつの酢酸エチルで４ 回抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過して真空下で濃縮して褐色の油を得た。３０／　７０酢酸エチル／ ヘキサンを溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白 色の固体として生成物を得た（２００　ｍｇ）。

例６１ エチル７−　［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニル］フエノキシコブロポキシコ−３，４−ジヒドロ−８ −プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例６０の化合物（１ ７０ｍｇ、０．３１ミリモル）を約５．０ｍｌのＴＨＦに加えた。水酸化カリウ ム（２１，２ｍｇ、　０．３８ミリモル）を混合物に加え、１０分攪拌した。硫 酸ジメチル（５９゜６ｍｇ　、０．４７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で ４時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍ１）を加え、酢酸エチルで３回抽出し た。−緒にした抽出物を濾過し、真空下で溶媒を除去して油を得た。４０／６０ 酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフィ ーにより、無色の油として生成物を得た（１６０ｍｇ）。

例６２ ７−　［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチル アミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−プロパノン酸例６０の化合物（１４０ｍｇ 、　０．２４６５ミリモル）を４９３μｍの１Ｍ水酸化リチウムと２．０ｍｌの メタノールに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して 、残渣に６．０ｍｌの水を加え、これを１０％塩酸で酸性化した。混合物を１０ ｍ１の酢酸エチルで３回抽出し、−緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し濾過した。

真空下で溶媒を除去してガムを得た。余分の溶媒を一晩真空下で除去して、白色 の固体として生成物を得た。

Ｃ２１Ｈ４１Ｎ　Ｏ□　・１／２　Ｈ，Ｏの分析値の計算（５４８，６８）計算 値：　Ｃ，６７，８１、Ｈ，７，７２：　Ｎ、　２．５５実測値：　Ｃ，６７， ８６、Ｈ，７，７４：　Ｎ、　２．４５例６３ エチル［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−４−［ （メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノ キ２１例３９の化合物と例１６の化合物を、例４４に記載の条件下で反応させる 。こうして得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（３：　７）を溶出液とし て用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。

例６４ エチル［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニルコフエノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキ ２１７例６３の化合物を例４５に記載の条件下でメチル化（Ｍｅ２　ＳＯ４、Ｋ ＯＨ，ＴＨＦ）する。粗生成物のシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液とし て酢酸エチル／ヘキサン（３：　７）を用いる）により、生成物を得る。

髭亜 ［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチル アミノ）カルボニルコフエノキシ］プロポキシ］−２−プロビルフエノキシコ酢 酸例６４の化合物を例４６に記載の条件下でケン化する。粗酸のシリカゲルのク ロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。

匹堕 ３−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジヒドロキシ例１５の化合物を、飽和 塩化アンモニウム中て５ｏ″Ｃて一晩加熱する。反応混合物を酢酸エチルで完全 に抽出し、溶媒を乾燥しくＮａｚ　ＳＯ４）　、真空下で蒸発させ粗生成物を得 る。酢酸エチル／ヘキサン（４：　６）を溶出液として用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーにより精製して、生成物を得る。

」虹 メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル ）−３−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−２−カルボキシレート 例６６の化合物と例２３の化合物を、例２４に記載の条件下で反応させる。粗生 成物を酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を溶出液として用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーにより精製して生成物を得る。

」胚 メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−２＝（シクロプロピルメチル ）−３−メトキシフエノキシコプロボキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−カルボキシレート 例６７の化合物を例２５に記載の条件下にさらす。粗生成物を酢酸エチル／ヘキ サン（３：　７）を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーをして 生成物を得る。

例６９ ７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル）−３ −メトキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例６８の化合物を例２６に記載の条件を用いて水酸化リチウムでケン化する。粗 残渣を酢酸エチル／メタノール／酢酸（９０：　９．５　：　０．５　）を溶出 液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得る。

例７０ エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル ）−３−ヒドロキシフエノキシコプロポキシコ−２−プロピルフェノ牛シ］アセ テート 例６６の化合物と例３９の化合物を、例２４に記載の条件下で反応させる。粗生 成物を酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を溶出液として用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーにより精製して標題の化合物を得る。

毀ユ エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル ）−３−メトキシフェノキシｊプロボキシコ−２−プロビルフエノキシコアセテ ート例７０の化合物を例２５に記載の条件下にさらす。粗生成物を酢酸エチル／ ヘキサン（３：　７）を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを して生成物を得る。

例７２ ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル）−３ −メトキシフエノキシコプロボキシ］−２−プロビルフエノキシコ酢酸例７１の 化合物を例２６に記載の条件を用いて水酸化リチウムでケン化する。粗残渣を酢 酸エチル／メタノール／酢酸（９０：　９．５　：　０．５　）を溶出液として 用いてシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得る。

例７３ メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル ）−３−ヒドロキシフェノキシ］プロボキシコ−３，４−ジヒドロ−８−プロピ ル−２８−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例６６の化合物と例３の化合 物を、例６０に記載の条件下で結合させる。粗フエノールエステルを酢酸エチル ／ヘキサン（３：　７）を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィー をして生成物を得る。

例７４ メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル） −３−メトキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート例７３の化合物を例６１に記載の 条件下でＴＨＦ中の硫酸ジメチルとＫＯＨで処理する。粗生成物を酢酸エチル／ ヘキサン（４：　６）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに より精製して生成物を得る。

例７５ ７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロプロピルメチル）−３ −メトキシフエノキシコプロボキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸 例７４の化合物を例６２に記載したようにケン化する。酢酸エチル／メタノール ／酢酸（９５：　４．５　：　０．５　）を溶出液として用いてシリカゲルでク ロマトグラフィーをして生成物を得る。

気乃 メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−（２− プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例２０の化合物と例３の化合物を例６０に記載したように結合させる。粗フエノ ールエステルを酢酸エチル／ヘキサン（３：　７）を溶出液として用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。

例７７ メチル７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プ ロペニル）フェノキシ］ブロボキシコー３．４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−べ例７６の化合物を例６１に記載の条件下でメチル化させる。

反応混合物を例６１のように酢酸エチルで抽出した後、粗生成物を酢酸エチル／ ヘキサン（４：　６）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに より精製して生成物を得る。

毀丑 ７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プロペニ ル）フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−プロパノン酸 例７７のエステルを例６２に記載した条件下でケン化する。

粗残渣を酢酸エチル／メタノール／酢酸（９５：　４．５　：　０゜５）を溶出 液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得る。

例７９ ７−　［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノ キシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−例７８の化合物をエタノールに溶解して、室温および／または大気圧で 触媒として炭素上の５％パラジウムを用いて水素添加する。セライトで濾過して 触媒を除去し、酢酸エチル／メタノール／酢酸（９５：　４．５　：　０．５　 ）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を単離す る。

要　約　書 本発明は式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体および薬剤として許容される その塩に関する：（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシク ロアルキルアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２は水素またはアルキル であり；Ｒｓはアルキルであり：ｎは１から５であり：ｐは０から６であり；Ｘ は０または２であり、Ｒ４とＲ５は独立に水素またはアルキル、またはＲ４とＲ ｓはＮとともにシクロアルキルアミンを形成する）。

式（Ｉ）の化合物は、ロイコトリエンＢ４アンタゴニストであり、抗炎症剤とし て有用であり、またＬＴＢ４に介在される疾患の治療に有用である。

国際調査報告 ｌＩＩ＋Ｗ■Ｎｏ＋ｎｌＡＨ１ｌｅｍ１ｍｌｌｅ、　ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０４ ３８６１＊−一―−＾−１ｓｓｌｌａｓｋ　ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０４３８６国 際調査報告 ｉミミミミ・（″Ｆ：：′ミモ＝ミニ：二”、＝＝Ｉ＝−−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から６個の炭素原子を有するアルキル、２から６個の炭素原子を 有するアルケニル、２から６個の炭素原子を有するアルキニル、または−（ＣＨ ２）ｍ−Ｒ３（ここでＲ３は３から５個の炭素原子を有するシクロアルキルであ りｍは１または２である）であり；Ｒ１は１から４個の炭素原子を有するアルキ ルであり； Ｒ２は水素または１から５個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ６は１から６個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から５までの整数であり； ｐは０から６までの整数であり； ｘは０または２であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）の化合物、およびその立体異性体および薬剤として許容されるその塩 。 （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、３から４個の炭素原子を 有するアルケニル、またはアルキル部分は１から２個の炭素原子を有するシクロ プロピルアルキルであり； Ｒ１はメチルまたはエチルであり； Ｒ２は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； ｘは０または２であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）の請求の範囲第１項記載の化合物、およびその立体異性体および薬剤 として許容されるその塩。 （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルであり； ｐは０から２までの整数であり； ｘは０または２であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキルであるか 、またはＮとともにピロリジン環を形成する）の請求の範囲第１項記載の化合物 、およびその立体異性体および薬剤として許容されるその塩。 （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、３から４個の炭素原子を 有するアルケニル、またはアルキル部分が１から２個の炭素原子を有するシクロ プロピルアルキルであり； Ｒ１はメチルまたはエチルであり； Ｒ２は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）の請求の範囲第１項記載の化合物およびその立体異性体および薬剤と して許容されるその塩。 （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、３から４個の炭素原子を 有するアルケニル、またはアルキル部分が１から２個の炭素原子を有するシクロ プロピルアルキルであり； Ｒ１はメチルまたはエチルであり； Ｒ２は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭素原子を有するアルキル、または Ｒ４とＲ５はＮとともに４から５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミンを 形成する）の請求の範囲第１項記載の化合物およびその立体異性体および薬剤と して許容されるその塩。 （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルであり； ｐは０から２までの整数であり；Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭 素原子を有するアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン環を形成する） の請求の範囲第３項記載の化合物、およびその立体異性体および薬剤として許容 されるその塩。 （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルであり； ｐは０から２までの整数であり；Ｒ４とＲ５は独立に水素または１から４個の炭 素原子を有するアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン環を形成する） の請求の範囲第３項記載の化合物、およびその立体異性体および薬剤として許容 されるその塩。 （８）３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ） カルボニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピ ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸である、請求の範囲第６項記載 の化合物。 （９）３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ） カルボニル］−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−プロパノン酸である、請求の範囲第６項記載の化合物。 （１０）７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８ −プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求の範囲第６ 項記載の化合物。 （１１）３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ ）カルボニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求の範囲第６項記載 の化合物。 （１２）３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求の範囲第６項記載 の化合物。 （１３）７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２−プ ロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求の範囲第６項記載の化合物。 （１４）３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−［ （メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求の範囲第６項記載の化合物。 （１５）［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロピ ルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸である、請求の範 囲第７項記載の化合物。 （１６）［３−［３−［３−メトキシ−４−（メチルアミノ）カルボニル］−２ −プロピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸である、 請求の範囲第７項記載の化合物。 （１７）［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（１−ピロリジノカ ルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸である、 請求の範囲第７項記載の化合物。 （１８）［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−（２− プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸である 、請求の範囲第７項記載の化合物。 （１９）［３−［３−［３−メトキシ−２−プロペニル−４−（１−ピロリジニ ルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸であ る、請求の範囲第７項記載の化合物。 （２０）治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、ロイコトリエンＢ４に介在される疾患の治療のための薬剤組 成物。 （２１）治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための薬剤組成物。 （２２）治療上有効量の請求の範囲第２項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２３）治療上有効量の請求の範囲第３項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２４）治療上有効量の請求の範囲第４項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２５）治療上有効量の請求の範囲第５項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２６）治療上有効量の請求の範囲第６項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２７）治療上有効量の請求の範囲第７項記載の化合物および薬剤として許容さ れる担体よりなる、炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組 成物。 （２８）治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を、ロイコトリエンＢ４ に介在される治療が必要な哺乳動物に投与することよりなる、ロイコトリエンＢ ４に介在される疾患の治療法。 （２９）治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を、炎症性疾患の治療が 必要な哺乳動物に投与することよりなる、炎症性疾患の治療方法。 （３０）治療上有効の請求の範囲第２項記載の化合物を、炎症性疾患の治療が必 要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の炎症性疾患の治 療方法。 （３１）治療上有効量の請求の範囲第３項記載の化合物を、炎症性疾患の治療が 必要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の炎症性疾患の 治療方法。 （３２）治療上有効量の請求の範囲第４項記載の化合物を、炎症性疾患の治療が 必要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の炎症性疾患の 治療方法。 （３３）治療上有効量の請求の範囲第５項記載の化合物を、炎症性の疾患の治療 が必要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の炎症性疾患 の治療方法。（３４）治療上有効量の請求の範囲第６項記載の化合物を、炎症性 疾患の治療が必要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の 炎症性疾患の治療方法。 （３５）治療上有効量の請求の範囲第７項記載の化合物を、炎症性疾患の治療が 必要な哺乳動物に投与することよりなる、請求の範囲第２９記載の炎症性疾患の 治療方法。 （３６）炎症性疾患はリウマチ様関節炎である、請求の範囲第２９項記載の方法 。 （３７）炎症性疾患は乾癬である、請求の範囲第２９項記載の方法。 （３８）炎症性疾患は炎症性腸疾患である、請求の範囲第２９項記載の方法。 （３９）炎症性疾患は痛風である、請求の範囲第２９項記載の方法。 （４０）７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（ メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８ −プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸である、請求の範囲第 ６項記載の化合物。 （４１）炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２１項記載の薬剤組成物であっ て、 ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸；３，４−ジヒドロ−７−［３−［３ −メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロペニルフェノキシ ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸； ７−［３−［２−シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチルアミ ノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸；３，４−ジヒドロ−７−［３−［ ３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニル） フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル ボン酸； ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル）−４− （１−ピロリジニルカルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ７−［３−［４−アミノカルボニル−３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フ ェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−カルボン酸； ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−［（メチル アミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−カルボン酸； ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノ キシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸： ［３−［３−［３−（メトキシ−４−［メチルアミノ）カルボニル）−２−プロ ピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸； ［３−［３−［３−（メトキシ−２−プロピル−４−（１−ピロリジニルカルボ ニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸；７−［３− ［２−（シクロプロピルメチル−３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル〕フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−プロパノン酸よりなる群から選択される治療上有効量の化 合物、および薬剤として許容される担体よりなる、上記組成物。 （４２）炎症性疾患の治療のための請求の範囲第２９項記載の方法であって、 ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸；３，４−ジヒドロ−７−［３−［３ −メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロペニルフェノキシ ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパノン酸； ７−［３−［２−シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチルアミ ノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸；３，４−ジヒドロ−７−［３−［ ３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニル） フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル ボン酸； ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル）−４− （１−ピロリジニルカルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ７−［３−［４−アミノカルボニル−３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フ ェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−カルボン酸； ３，４−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−［（メチル アミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−カルボン酸； ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノ キシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸； ［３−［３−［３−（メトキシ−４−［メチルアミノ）カルボニル）−２−プロ ピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸； ［３−［３−［３−（メトキシ−２−プロピル−４−（１−ピロリジニルカルボ ニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸；７−［３− ［２−（シクロプロピルメチル−３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ ニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−プロパノン酸よりなる群から選択される治療上有効量の化 合物を、このような治療が必要な哺乳動物に投与することよりなる、上記方法。