KR0145337B1 - 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents
의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물Info
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Abstract
하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체 및 그의 염, 및 이것을 함유하는 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 및 시그마 수용기 작동제용 약학 조성물.
[상기식중 R1은 할로겐,히드록실,저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기이고; R2임의로 치환기를 1또는 2개 가질 수 있는 페닐기이며; A은 저급 알킬렌기이고; n은 1또는 2이며 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소 - 탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
Description
본 발명은 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제로 유용한 카르보스티릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 의식장해 개선제로 사용되는 약학 조성물을 제공 하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 중추신경계 부활제로 사용되는 약학 조성물을 제공 하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 시그마 수용기 작동제로 사용되는 약학 조성물을 제고 하는 것이다.
본 발명의 기타 특징은 기술에서 명백해질 것이다.
본 발명은 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체 및 그 염을 제공한다.
[상기식중 R1은 할로겐,히드록실,저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기이고; R2임의로 할로겐,저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 페닐- 저급 알콕시 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기이며; A은 저급 알킬렌기이고; n은 1또는 2이며 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합이거나 또는 이중결합일 수 있다].
본 발명의 화합물은 중추신경계 부활 및 의식장애 개선 활성을 가지며, 두부외상, 뇌출혈, 뇌경색, 거미줄막하출혈, 약물중독, 산소결핍증, 산결사고, 뇌수술후의 의식장해 및 그 후유증인 정신발육지연, 주의력저하, 언어장해,인식장해, 동작성장해, 의욕저하, 정서장해 등의 치료제로 유용하며, 또는 노인성 치매증의 울상태, 섬망, 언어장해, 동작장해, 주의력저하, 기억장해 등의 제증상의 개선제로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 시그마 수용기 작동 활성을 가지며, 울병, 불안신경증, 정신신체장해, 기타 스트레스-유도 정신장해, 신경성식욕불량, 뇌하수체기능감퇴증, 과프롤락틴혈증, 맥관성치매, 노력증후군, 치메/건망증, 피킨슨증후군 등의 치료제로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항울제, 항불안제, 전신신체장해 및 파킨증후군의 치료제 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 특징은 경구투여시에도 중추신경계 부활, 의식장해 개선 및 시그마 수용기 작동 활성을 나타낸다는 것이다.
상기 일반식(1)에 나타나는 기호로 표시되는 기는 이하에 보다 상세히 설명된다.
할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 있다. 저급 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부록시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기가 포함된다.
저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 포함된다. 저급 알케닐옥시기로는 비닐옥시, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-메틸알릴옥시, 2-펜테닐옥시 및 2-헥세닐옥시 같은 탄소수 2-6의 직쇄 또는 측쇄알케닐옥시기가 포함된다.
저급 알카노일아미노기로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, t-부틸카르보닐아미노 및 헥사노일아미노 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일아미노기가 포함된다.
저급 알킬티오기로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기가 포함된다.
페닐-저급 알콕시기로는 알콕시 부분이 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 페닐알콕시기, 예컨대 벤질옥시, 2-페틸에톡시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시 및 2-메틸-3페닐포로폭시가 포함된다.
할로-저급 알킬기로는 1-3개 할로겐원자를 갖는 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸, 2,2,2,-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3,-트리클로로프로필, 4-클로로부틸, 5-클로로펜틸, 6-클로로헥실 및 3-클로로-2-에틸프로필이 포함된다.
임의로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 페틸-저급 알콕시 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기로는 페닐 및 벤젠고리 상의 각 치환기가 할로겐, 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 니트로, 아미노, 탄소수 1-6의직쇄 또는 측쇄 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 알콕시 부분이 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 1-3개 할로겐 원자를 갖는 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된군에서 선택된 일-및 이-치환 페닐기가 포함되며, 그 예로는 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페틸, 4-에톡시테닐, 4-이소프로폭시페틸, 4-펜틸옥시페틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도 페닐, 4-요오도페닐, 3,4-디클로로페닐 3,5-디클로로페닐 2,6-디클로로페닐 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 2-메톡시-3-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로메틸페닐, 3-(2-브로모에틸)페닐, 4-(3,3,3,-트리클로로프로필)페닐, 2-(4-클로로부틸)페닐, 3-(5클로로펜틸)페닐, 4-(6-클로로헥실)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3,4-디니트로페닐, 3,4,5-트리니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-포르밀아미노페닐, 3-아세틸아미노페닐, 2-프로피오닐아미노페닐, 4-부티릴아미노페닐, 3-펜타노일아미노페닐, 4-헥사노일아미노페닐, 2-아세틸 아미노-4-메틸페닐, 4-아세틸아미노-3-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2,3-디히드록시페닐, 2,4,6-트리히드록시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디시아노페닐, 2-벤질옥시페닐, 3-(2-페닐에톡시)페닐, 4-(1페닐에톡시)페닐, 2-(3-페닐프로폭시)페닐, 3-4페닐 부톡시)페닐, 4-(5페닐펜틸옥시)페닐 및 2-(6-페닐헥실옥시)페닐이 포함된다.
저급 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에틸에틸렌 및 2,2-디메틸트리메틸렌 같은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 포함된다.
본 발명의 화합물은 몇가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 태양은 하기 공정(공정1)으로 제조되는 것이다.
[상기 반응식에서 상기식중 R1, R2, A, n 및 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 상기 정의한 바와 동일하며, X1, X2은 각각 할로겐 원자이다.
상기 공정 1에서 일반식 (2)의 화합물은 할로겐화 수소 수용기 존재하에 적당한 비활성 용매중에서 일반식(3)의 화합물과 용이하게 반응 될수 있다. 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물 사이의 양비는 특별히 한정되지 않으나 광범위하게 적당히 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로 일반식(3)의 화합물은 일반식(2)의 화합물 1몰당 1몰 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직한 것은 1-3몰이다. 할로겐화수소 수용기는 예를들면, 나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리금속, 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드 같은 알칼리 금속 아미드 또는 수소화나트륨이다. 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 같은 에테르류, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드가 있다. 이 반응은 통상 0-150℃, 바람직하게는 0-100℃에서 수행되며, 통상 약 1-12시간 내에 완결된다. 이렇게해서 일반식(4)의 화합물이 수득된다. 일반식 (4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물은 반응은 실온-200℃, 바람직하게는 60-120℃에서 통상의 비활성 용매중에서 수행되거나 용매를 사용하지 않고 수행되며 약 1-약10시간내에 완결된다. 비활성 용매로 사용가능한 것은 상기한 바와 같은 방향족 탄화수소류, 상기한 바와 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 같은 저급 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등 극성용매류이다. 상기 반응은 할로겐화 수소 수용기로 염기성 화합물의 존재하에 수행하는 것이 보다 유리하다. 이런 염기성 화합물로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 소듐아미드, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU)등 유기염기가 있다. 상기 반응은 필요에 따라 알칼리 금속 요오다이드(예, 요오드화칼륨, 요오드화 나트륨)를 반응 촉진제로 가하여 가속화 될 수 있다.
상기 반응을 수행시킬 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물사이의 양비는 특별히 제한되지 않으나 통상 일반식(4)의 화합물 1몰당 일반식(5)의 화합물 1몰 이상, 바람직하게는 1-5몰로 사용된다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 하기 공정(공정2)에 의해서도 제조될 수 있다.
상기 반응식에서 상기식중 R1, R2, A, n 및 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 상기 정의한 바와 동일하며, X3할로겐 원자이다.
상기 공정 2에서 일반식 (2)의 화합물과 일반식(6)의 화합물의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(6)의 화합물은 예컨대 상기 일반식(5)의 화합물을 일반식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 일반식(3)의 화합물과 일반식(5)의 화합물 사이의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물 사이의 반응에 대해 상기한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물중에서 식중 R1가 저급 알카노일아미노기인 화합물 및 식중 R2가 벤젠 고리상에 치환기로 적어도 하나의 저급 알카노일아미노기를 갖는 페닐기인 화합물은 각각 식중 R1가 아미노기인 상응 화합물 및 식중 R2가 벤젠고리상에 치환기로 적어도 하나의 아미노기를 갖는 페닐기인 상응 화합물을 저급 알카노일화함으로써 제조될 수 있다.
상기 저급 알카노일화는 예컨대 염기성 화합물 존재하에 출발 화합물을 용매 부재하에 또는 적당한 비활성 용매중에서 저급 알칸산 무수물과 반응시키거나, 또는 출발 화합물을 적당한 비활성 용매중에서 저급 알칸산 무수물 또는 저급 알카노일 할라이드와 반응시킴으로써 실시된다. 염기성 화합물로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 같은 유기염기 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 무기염기를 사용할 수 있다. 비활성 용매로는 아세트산, 피리딘, 에테르류(예.디옥산), 방향족 탄화수소류(예. 벤젠) 및 할로겐화 탄화수소류(예. 디클로로메탄 및 클로로포름)를 들 수 있다. 저급알칸산 무수물 또는 저급 알카노일할라이드는 적어도 동몰량, 통상 동몰량 내지 과량으로 사용된다. 이 반응은 실온-약 150℃에서 수행되는 것이 유리하며 통상 약 0.5-약 5시간 내에 완결된다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물중에서, 식중 R1가 아미노기인 화합물 및 식중 R2가 벤젠 고리상에 치환기로 적어도 하나의 아미노기를 갖는 페닐기인 화합물을 각각 식중 R1가 저급 알카노일아미노기인 상응 화합물 및 식중 R2가 벤젠고리상에 치환기로 적어도 하나의 저급 알카노일아미노기를 갖는 페닐기인 상응 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
상기 가수분해는 존재하에 적당한 비활성 용매중에서 또는 용매 부재하에 수행된다. 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 통상의 것일 수 있으며, 그 예로는 물, 디클로에탄 및 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판을 같은 저급 알코올류, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 같은 케톤류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜디메틸 에테르 같은 에테르류, 포름산 같은 지방산류 및 이들로 구성된 혼합 용매가 있다. 산으로는 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산, 및 포름산, 트리플루오로 아세트산, 아세트산 및 방향족 술폰산 같은 유기산이 있다. 산의 양은 특별히 제한되지 않으며 광범위하게 선택될 수 있다. 그런, 일반적으로 각 출발 화합물 1몰당 약1-약10몰로 사용하는 것이 바람직하다. 통상 이 반응은 실온-약20℃, 바람직하게는 실온-약150℃에서 원활하게 진행하며 통산 약0.5-약 5시간 이내에 완결된다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물중에서, 식중R2가 벤젠 고리상에 치환기로 적어도 하나의 아미노기를 갖는 페닐기인 화합물은 식중 R2가벤젠 고리상에 치환기로 적어도 하나의 니트로기를 갖는 페닐기인 상응 화합물을 환원시킴으로서 제조될 수 있다.
상기 환원반응은 예컨대 (1) 적절한 용매중에서 촉매를 사용하는 촉매환원법에 의해 또는 (2) 적절한 용매중에서 금속 또는 금속염의 산과의 또는 알칼리 금속 히드록시드, 술피드 또는 암모늄 염과의 혼합물 같은 환원제에 의해 수행 될 수 있다.
상기 (1)의 촉매 환원법에서 사용되는 용매로는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 같은 알코올류, 헥산 및 시클로헥산 같은 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드 같은 비양성자성 극성 용매 및 이들로 구성된 혼합 용매가 포함된다. 사용되는 촉매 환원용 촉매로는 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산구리, 또는 라니 니켈이 있다. 이 촉매는 출발 화합물 1부당 약0.02- 1중량부로 사용되는 것이 바람직하다. 반응온도는 통상 약 -20-약 150℃, 바람직하게는 약0-약100℃이며, 수소압은 약1-약 0기압인 것이 바람직하다. 이 반응은 통상 약 0.5-약10시간내에 완결된다.
이 반응의 반응계에는 염산 등의 산이 첨가될 수 있다.
상기(2)의 방법에서 사용되는 환원제로는 철, 아연, 주석 또는 염화제1철 및 염산 또는 황산 같은 무기산의 혼합물 또는 철, 황산제1철, 아연 또는 주석 및 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 히드록시드, 황화암모늄 등의 슬피드, 수성 암모니아 또는 염화암모늄 등의 암모늄염의 혼합물이 있다. 사용되는 비활성 용매로는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올 또는 디옥산이 있다. 상기 환원반응 조건은 사용되는 환원제에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 따라서, 환원제가 염화제 1주석 및 염산을 함유하는 경우, 반응은 약0℃-실온에서 약 0.5-약10시간동안 수행되는 것이 바람직하다. 환원제는 출발 화합물에 대해 적어도 동몰량으로, 통상적으로는 출발 화합물 1몰당 1-5몰로 사용된다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물중 카르보스티릴 골격의 3과 4내지 사이의 탄소-탄소 결합이 이중결합인 화합물은 이 결합이 단일 결합인 상응 화합물을 그 자체로 공지인 방법으로 탈수소화함으로써 제조될 수 있다. 상기 일반식(1)의 본 발명의 화합물중 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합이 단일결합인 화합물은 또한 이 결합이 이중결합인 상응 화합물을 그 자체로 공지인 방법으로 촉매 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
본 발명에 따라 활성성분으로 작용하는 일반식(1)의 화합물은 약리학상 허용가능한 통상의 산과 용이하게 염을 형성할 수 있다. 산으로는 황산, 질산, 염산 및 브롬화수소산 같은 무기산, 및 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산 및 벤조산 같은 유기산이 있다. 이들 염은 또한 일반식(1)의 유리 화합물과 같이 본 발명의 활성 성분 화합물로 사용될 수도 있다. 상기 일반식(1)의 화합물은 그 범주내에 모든 가능한 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함한다. 이런 이성체도 활성성분 화합물로 사용할 수 있다.
반응식을 통해 상기 공정에 의해 수득된 화합물은 통상의 분리용 반응계에서 분리되어 정제될 수 있다. 분리 및 정제용 방법으로 사용가능한 것으로는 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 이온교혼 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 정제 박층 므로마토그래피 및 용매 추출범이 있다.
이렇게 수득된 활성 성분 화합물은 중추신경계 부활제, 의식장해 개선제 및 시그마 수용기 작동제로 유효하며 통상의 약학 제제형태로 사용된다. 이런제제는 통상의 충진재, 중량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등 회석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 이들약한 제제는 치료 목적에 따라 각종 형태로 선택될 수 있으며, 그 대표적 예로는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 캡슐제, 좌제 및 주사제(액제, 현탁제 등)가 있다. 정제 제조에 있어서는 이 분야에서 종래 공지인 각종 담체를 사용할 수 있다. 따라서, 락토스, 스크로스, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로스 및 규산 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코스액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로스, 쉘락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈 같은 결합체, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐라우릴 술페이트, 스테아린산 모노글리세라이드, 전분 및 락토스 같은 붕괴제, 수크로스, 스테아린산 모노글리세라이드, 전분 및 락토스 같은 붕괴제, 수크로스, 스테아린, 카카오버터 및 수소첨가유 같은 붕괴억제제, 4차 암모늄염기 및 소듐 라우릴 술페이트 같은 흡수 촉진제, 글리세롤 및 전분 같은 보습제, 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리카 같은 흡착제, 및 정제활석, 스테아린산 염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 필요에 따라서는 정제를 통상의 제피를 수행시켜 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름코팅정 또는 이중정 또는 다중정으로 할 수도 있다. 환제제조에 있어서는 당분야에 공지인 각종 담체를 사용할 수 있다. 그 에로는 글루코스, 락토스, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카올린 및 활석 같은 부형제, 아라비아 고무분말, 트라가칸트 고무 분말, 젤라틴 및 에탄올 같은 결합제 및, 라미나란 및 한천 같은 붕괴제가 있다. 좌제제조에 있어서는 종래 공지인 각종 담체를 사용할수 있다. 그 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테로, 젤라틴 및 반합성 글레세라이드가 있다. 캡슐은 통상 각 활성 성분 화합물을 상기한 바와 같은 각종 담체와의 혼합물 형태로 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충진시킴으로써 상법에 의해 제조된다. 주사제 제조에 있어서는액제, 유제 또는 현탁제를 살균시키고 혈액과 등장인 것이 바람직하며 이러한 형태로 성형하기 위해서는 이 분야에 사용되는 희석제를 모두 사용할 수 있다. 따라서, 물, 에틸 알코올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 예로 들 수 있다. 이 경우, 약학제제는 등장성 용액을 제공하기에 충분한 양의 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤을 함유할 수 있다. 통상의 용해제, 완충제, 진정제 또는 국부 마취제 등을 첨가할수 있다. 또한, 필요에 따라 약학 제제는 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등의 기타 의약품을 함유할 수 있다.
본 발명의약학 제제중의 활성성분 화합물의 비율은 특별히 한정되지 않으며 광범위하게 적당히 선택될 수 있다. 그러나, 통산 약1-70중량%, 바람직하게는 약 5-약50중량% 범위내에서 선택되는 것이 좋다.
본 발명의 약학 제제의 투여경로도 특별히 제한되지 않으며, 환자의 연령, 성별 및 기타조건, 질환의 정도 등에 따라 선택된다.따라서, 정제, 환제 ,액제, 현탁제,유제, 과립제 또는 캡슐제 형태와 제공시는 경구 투여한다. 주사제의 경우는 단독으로 또는 굴루코스, 아미노산 등을 함유하는 통사의 비경구주입액과의 혼합물로 정맥내 투여된다. 필요에 따라단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여될 수도 있다. 좌제는 직장 투여된다.
본 발명의 약학 제제의 투여량은 투여방법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 지로한의 정도 및 기타 조건에 다라 적당하게 선택될 수 있다. 그러나, 각 활성 성분 화합물의 1일 투여량은 통상 체중 1kg당 약0.0001-약50mg인 것이 바람직하다. 활성 서분 화합물은 각 투여단위 형태에 약 0.001-약1.000mg의 양으로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 이하에 제제예를 들고 이어서 상기 활성 성분 화합물의 제조예를 실시예로 들고 대표적인 활성 성분 화합물을 사용한 시험예를 든다.
[제제예 1]
5-메툭시-1-[3-4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]
-3,4-디히드로카르보스티릴 150g
아비셀(상품명, Asahi Chemical Industry제) 40g
콘스타치 30g
마그네슘 스테아레이트 2g
히드록시프로필메틸셀룰로스 10g
폴리에틸렌 글리콜 6000 3g
피마자유 40g
에탄올 40g
본 발명의 활성 성분 화합물, 아비셀, 콘스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합 연마하고, 생성 혼합물을 당시 R 10mm펀치로 타정한다. 수득된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 피마자유 및 에탄올로 구성된 필름코팅 조성물로 피복하여 필름코팅정을 수득한다.
[제제예 2]
5-메톡시-1-[3-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]
-3,4-디히드로카르보스티릴 150g
시트르산 1.0g
락토스 33.5g
인산이칼슘 70.0g
플루로닉f-68 30.0g
소듐 라우릴 술페이트 15.0g
폴리비닐피롤리돈 15.0g
폴리에틸렌글리콜(카르보왁스 1500) 4.5g
폴리에틸렌글리콜(카르보왁스 6000) 45.0g
콘스타치 30.0g
건조 소듐 스테아레이트 3.0g
건조 마그네슘 스테아레이트 3.0g
에탄올 적량
본 발명의 활성 성분 화합물, 시트르산, 락토스, 인산이칼슘, 플루로닉, F-68 및 소듐 라우릴 술페이트를 혼합한다.
60호 스크린을 사용하여 크기 선택후, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 카르보왁스 6000을 함유하는 알코올성 용액으로 습식 입상화한다. 필요에 따라 알코올을 가하여 분말을 페이스트상 괴로 만든다. 이어서, 콘스타치를 가하고 균일한 입자가 형성될 때까지 혼합을 계속한다. 혼합물을 10호 스크린을 통과시키고 트레이에 넣어 100℃오븐에서 12-14시간 건조시킨다. 건조 입자를 16호 스크린으로 체 치고, 건조 소듐 라우릴 술페이트 및 건조 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합후 혼합물을 타정기를 사용하여 목적 크기 및 형태로 압축한다.
상기 심부름 니스처리하고 활성을 산포시켜 습기 흡수를 방지한 후 심부주변에 하도층을 피복한다. 내복용으로 충분한 회수로 니스 피복을 반복 실시한다. 정제를 완전히 둥글고 평활하게 하기 위해 하도층 및 평활 피복을 적용한다. 원하는 색이 얻어질 때까지 착색 피복한다. 건조후 피복 정제를 닦아 균일한 광택의 정제를 수득한다.
[제제예 3]
5-클로로-1-[3-4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]
-3,4-디히드로카르보스티릴 5g
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 4,000) 0.3g
염화나트륨 0.9g
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 0.4g
소듐 메타비술파이트 0.1g
메틸파라벤 0.18g
프로필 파라벤 0.02g
주사용 증류수 10.0ml
상기 파라벤류, 소듐 메타비술파이트 및 염화나트륨을 교반하에 80℃에서 상기의 약 반량의 증류수에 용해시킨다. 수득된 용액을 40℃로 냉각하고, 본발명의 활성 성분 화합물을 이 용액에 용해시킨 후 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 용해시킨다. 이어서, 잔존량의 주사용 증류수를 용액에 가하여 최종 용량으로 만들고, 생성 용액을 적당한 여과지를 사용하여 멸균 여과하여 주사제를 제조한다.
[참고예 1]
디메틸포름아미드(DMF) 200ml중의 5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴(53.1g, 0.3몰)의 용액에 60%유중 수소화나트륨(19.2g, 0.4몰)을 소량씩 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 이렇게 수득된 DMF중의 5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴 소듐염 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (94ml, 0.6몰)을 가한다. 혼합물을 80-90℃에서 8시간 교반한다. DMF를 감압하 유거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시키고, 클로로포름을 감압하 유거하고, 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 59g의 1-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴을 무색 침상정으로 수득한다.
융점 103-105℃
[참고예 2]
참고예 1과 동일한 방법으로 60%유중 수소화 나트륨을 DMF중의 5-클로로-3,4-디히드로카르보스티릴 용액에 소량씩 가하고, 생성 혼합물을 30분간 교반하고, 5-브로모-3-클로로프로판을 가한후, 생성혼합물을 80-90℃에서 8시간 더 교반한다. DMF를 감압하 유거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시킨후, 클로로포름을 감압하 유거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-1-(3-클로로프로필)-3-4-디히드로카르보스티릴을 담황색 유상물로 수득한다.
적당한 출발물질을 사용하여 참고예 1의 공정과 동일한 방법으로 이하에 나타낸 참고예 3-10의 화합물을 수득한다.
[참고예 3]
[참고예 4]
1-(3-클로로프로필)-5-이소프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴, 무색 유상물
[참고예 5]
1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디히드로카르보스티릴, 무색 유상물
[참고예 6]
1-(3-클로로프로필)-5-메틸티오-3,4-디히드로카르보스티릴, 황색 유상물
[참고예 7]
1-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴, 무색 유상물
[참고예 8]
1-(3-클로로프로필)-5-디클로로-3,4-디히드로카르보스티릴, 무색 유상물
[참고예 9]
5-아세틸아미노-1-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴, 무색 유상물
[참고예 10]
1-(3-클로로프로필)-5-메톡시카르보스티릴, 무색 유상물
[실시예 1]
1-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴(39.1g, 0.5몰), 요오드화 나트륨(33.5g, 0.23몰) 및 아세토니트릴(200ml)로 구성된 용액을 환류하에 1시간 가열한 후 실온으로 냉각한다. 이 용액에 1-(3-클로로페닐)피페라진(39.3g, 0.2몰)및 탄산나트륨(21g, 0.2몰)을 더 가한다. 혼합물을 4시간 더 교반한 후 열시여과한다. 여액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 염산 산성으로 한 후 에탄올에서 재결정하여 31.2g의 1-[3-4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴 히드로클로라이드를 무색 인편상 결정으로 수득한다.
융점 239-242℃(분해).
[실시예 2-56]
적당한 출발물질을 사용하여 실시예1의 공정과 동일한 방법으로 하기 표1에 나나탠 화합물을 수득한다. 표1매는 재결정화용 용매를 나타낸다.
[실시예 57]
5-클로로-1-[3-4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 3g을 에탄올 100ml에 용해시키고, 진한 염산 2ml을 가하고, 5%파라듐-탄소 1.5g존재하에 3기압에서 촉매 환원한다. 이어서, 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 2.5g의 1-[3-4-(3-아미노페닐)-1-피페라지닐]프로필-5-클로로-3,4-디히드로카르보스티릴을 무색침상정으로 수득한다..
융점 162-163℃
[실시예 58]
1-[3-4-(3-아미노페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-클로로-3,4-디히드로카르보스티릴 3g을 클로로포름 10ml에 중에 용해시키고, 에트산 무수물 5ml및 4-디메틸아미노피리딘 0.1g을 가하고, 혼합물을 환류하에 30분간 가열한다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그패피로 정제한 후 히드로클로라이드 형태로 전환시켜 에탄올에서 재결정하여 900mg의 1-[3-4-(3-아미노페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-클로로-3,4-디히드로카르보스티릴 히드로클로라이드를 무색 침상정으로 수득한다.
융점 177-178℃
[실시예 59]
5-아세틸아미노-1-[3-4-(3-아미노페닐)-1-피페라지닐]프로필-3,4-디히드로카르보스티릴 800mg을 6N 염산20ml에 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 1시간 가열한다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 480mg의 5-아세틸아미노-1-[3-4-(3-아미노페닐)-1-피페라지닐]프로필-3,4-디히드로카르보스티릴 히드로클로라이드를 백색 분말로 수득한다.
융점 218-240℃(분해)
[실시예 60]
상응 출발 화합물을 사용하여 실시예 57의 공정에 따라 실시예 49의 화합물을 제조한다.
[실시예 61]
상응 출발 화합물을 사용하여 실시예 58의 공정에 따라 실시예 43 화합물을 제조한다.
[실시예 62]
상응 출발 화합물을 사용하여 실시예 59의 공정에 따라 실시예 44 및 실시에 49의 화합물을 제조한다.
[약리시험 1]
할로탄 마취에서의 회복촉진작용(회복촉진효과)
문헌[British Journal of Pharmacology, 58, 27-35(1976)]에 기재된 방법에 따라 생쥐를 사용하여 실험한다. 즉, 생후 4∼5주의 수컷 생쥐(체중20∼29g)를 18∼20시간 절식시킨후 4%할로탄을 2ℓ/분 비율로 함유하는 공기가 공급된 챔버에 놓는다. 생쥐는 즉시 챔버에서 정향반사를 상실한다. 생쥐를 챔버에서 꺼낸 후에도 생쥐는 잠시동안 정향반사를 상실한 상태로 있다가 정향반사를 회복한다. 정향반사의 상실에서 회복까지 소요되는 시간을 측정하여 할로탄-유도 마취시간으로 사용한다. 5%아라비아 고무 염수에 현탁시켰다가 용해시킨 시험약물을 마취 부하1시간 전에 경구투여한다. 대조 생쥐에는 염수증의 5%아라비아 고무 염수를 투여한다. 시험약물의 회복촉진효과는 대조 생쥐의 마취 시간에 대한 시험약물투여 생쥐의 마취시간의 비(%콘트롤)로 표시한다. 결과를 표2에 나타낸다.
표2에서, 각 시험 화합물로 처리된 생쥐의 마취시간은 대조 생쥐의 할로탄-유도 마취시간을 100%로 하여 표시한 것이다. 본 발명의 화합물은 표2에 나타낸 바와 같이 마취시간이 단축되었음을 알 수 있으며, 이것은 중추신경계 부활활성을 가짐을 시사한다.
[약리시험 2]
생쥐의 두부외상에 따른 혼수 모델에서의 의식장애 개선 효과의 평가
문헌 [Journal of Japan Accident Medical Association, 25, 202 (1977)]및 [Igaku no Ayumi, 102, 867∼869(1977)]에 방법에 따라 시험한다. 생후 4∼5주의 수컷 생쥐(체중20∼29g)를 18∼20시간 절식시킨다. 이어서, 각생쥐의 두부를 발포 폴리스티렌 침에 고정시키고, 아크릴 수지 원주봉을 투명한 플라스틱 튜브를 통해 두정부에 낙하시켜 충격을 준다. 다음 2가지 면에서 의식장해를 관찰한다. 충격후의 혼수에서 정향반사를 회복하기 까지의 시간(RR시간)및 자발운동을 회복하기 까지의 시간(SM). 5% 아라비아 고무 생리식염수에 현탁또는 용해시킨 각 시험 화합물을 마취 부하 1시간 전에 경구투여한다. 대조 생쥐에는 5%아라비아 고무 염수만을 투여한다. 시험 화합물의 의식장해 개선효과는 대조 생쥐의 RR또는 SM시간에 대한 시험 화합물 처리된 생쥐의 RR또는 SM시간의 비(%콘트롤)로 표시한다. 결과를 표3에 나타낸다.
표3에서는 두부 외상에 의한 혼수에서의 회복의 지시자로서, 각 시험화합물로 처리된 생쥐의 RR또는 SM시간을 대조 생쥐의 RR또는 SM시간을 100%로 한 %로 표시한다. 본 발명의 화합물은 이 모델에서 RR시간 및 SM시간을 모두 단축시키는 것이 명백하며, 이것은 두부외상에 의한 혼수에서의 회복을 촉진 시키고 의식장해 개선효과를 가짐을 시사한다.
[약리시험 3]
시그마 수용기의 결합 친화도
문헌 [Wettstein, J. F., Romman F. J., Rocher. M. N. Junien, J.L., Psychopharmacology, 104, 157-163(1991)]의 방법으로 막분획을 제조하고 [ h]-1, 3-디[2-톨릴] 구아니딘 (DTG)결합 시험을 수행한다. 즉, 위스타르 주 수컷 쥐를 단두시키고, 뇌를 전부 잘라내어 빙냉 50mM트리스-히드로클로라이드 완충액(pH7.4)30용량으로 균등질화한다. 이어서, 균질액을 4℃에서 50,000g로 15분간 원심분리한다. 수득된 침전물을 상기한 바와 동일한 완충액 1 용량으로 현탁시키고, 37℃에서 45분간 보온한 후 현탁액을 다시 원심분리한다. 수득된 침전물을 동일 완충액 1용량으로 현탁시키고, 현탁액을 사용시까지 -80℃에서 동결보존한다.
결합시험을 다음과 같이 수행한다. 동결조직 제제를 해동시키고, 4℃에서 50,000g로 15분간 원심분리하고, 수득된 침전물을 5mM 트리스-히드로클로라이드 완충액(pH7.4) 10용량으로 현탁시킨다. 현탁액을 막 제제로 사용한다. 시험관에 시험 화합물 희석액(50μl),[ H]-DTG(50μl, 최종농도 3nM) 및 막 제제(150μl)(총용량 250μl/시험관)를 넣는다. 막 제제 첨가에 따라 반응을 개시한다. 시험관을 25℃에서 60분간 보온하고, 세포 회수기(Brandel)를 사용하여 미리 0.5%폴리레틸렌이민으로 포화시킨 와트만 GF/B필터를 통해 흡입여과하여 반응을 중지시키고, 필터를 빙냉 5mM트리스-히드로클로라이드 완충액 3개 3ml분량으로 즉시 세척한다.
필터를 유리병에 옮기고, 액체 섬광 콕테일(아쿠아졸2)5ml을 가한 후 유리병을 소정시간동안 암실에 방치한다. 이어서, 섬광 계수기를 상용하여 방사능을 측정한다. 총 결합량에서 10μM할로페리돌 존재하의 결합량을 공제하여 특이적 결합량을 산정한다. 비선형 최소 스퀘어 방법을 사용하여 컴퓨터분석으로 IC가를 선출한다.
결과를 표4에 나타낸다.
급성 독성 시험
12시간 절식시킨 수컷 쥐에 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴·메탄술폰산염을 경구 투여하여 쥐의 50%치사량(LC값) 을 구하였다. 그 결과, LC값은 2000mg/kg 이상이었다.
Claims (37)
- 하기 일반식의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.상기식중 R1a은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기이고; R2임의로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 페닐- 저급 알콕시 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기이며; A은 저급 알킬렌기이고; n은 1또는 2이며 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.
- 제1항에 있어서, R1a가 할로겐 또는 저급 알콕시기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R1a가 저급알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서 R2가 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기를 갖는 페닐기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제2항에 있어서 R2가 임의로 저급 알킬, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노 및 페닐-저급 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제3항에 있어서 R2가 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 독립저으로 선택된 1개 또는 2개 치환기를 갖는 페닐기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제3항에 있어서 R2가 임의로 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노 및 페닐-저급 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제4항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소결합이 단일결합인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제4항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소결합이 이중결합인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제5항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소결합이 단일 결합인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제5항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소결합이 이중 결합인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 제8항에 있어서, n이 1이고, 치환기 R1a가 카르보스티릴 골격의 5위치에 존재하는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
- 5-메톡시-1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디하드로카르보스티릴.
- 5-메톡시-1-[3-[4-(3-브로모테닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디하드로카르보스티릴.
- 5-메톡시-1-[3-[4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디하드로카르보스티릴.
- 5-에톡시-1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디하드로카르보스티릴.
- 5-클로로-1-[3-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디하드로카르보스티릴.
- 하기 일반식의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 활성성분으로 함유하는 의식장해 개선제:[상기식중, R1은 할로겐 또는 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기이고; R2는 임의로 할로겐,저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 페닐-저급 알콕시 및 할로-저급 알킬기로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기이며; A은 저급 알킬렌기이고; n은 1또는 2이며 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다]
- 제18항의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 중추신경계 부활제.
- 제18항의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 시그마 수용기 작동제.
- 제20항에 있어서, 스트레스-유도 정신장해, 신경성 식욕불량, 뇌하수체기능감퇴증, 과프롤락틴혈증, 맥관성치매, 노력증후군, 치메/건망증, 피킨슨증후군 등의 치료에 사용되는 시그마 수용기 작동제.
- 하기 일반식(4)의 화합물을 하기 일반식(5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하는 제18항의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염의 제조방법.[상기식중 R1, A, n 및 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합 및 R2는상기 정의한 바와 동일하고; X1, 할로겐 원자이다.]
- 하기 일반식(2)의 화합물을 하기 일반식(6)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하는 제21항의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염의 제조방법.[상기식중 R1, n. 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합 및 R2및 A는 상기 정의한 바와 동일하고; X3할로겐 원자이다]
- 하기 일반식의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 활성성분으로 함유하는 의식장해 개선제.[상기식중 R1a는 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알킬티오기이고; R2임의로 할로겐,저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 시아노, 페닐- 저급 알콕시 및 할로-저급 알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개 치환기를 가질 수 있는 페닐기이며; A은 저급 알킬렌기이고; n은 1또는 2이며 카르보스티릴 골격의 3과 4위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다]
- 제24항의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 중추신경계 부활제.
- 제24항의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 시그마 수용기 작동체.
- 하기 일반식의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염.[식중, R1b은 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 클로로기이고, R3는 수소원자 또는 메톡시, 이소프로폭시,클로로,브로모,니트로, 아미노, 히드록실 또는 트리플루오로메틸기이며, 카르보스티릴 골격의 위치 3 및 4사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다].
- 하기 일반식의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염.[식중 R4는 2-크로롤페닐 또는 4-클로로페닐기이다.].
- 27항에 있어서 R1b은 메톡시 또는 에톡시기이고, 및 R3는 클로로,브로모,니트로 또는 트리플루오로메틸기인 카르브스티릴 유도체 또는 이의염.
- 제27항에 있어서 R1b은 메톡시 또는 에톡시기이고, 및 R3는 수소원자 또는 아미노 또는 이소프로폭시기인 카르보스티릴 유도체 또는 이의염.
- 제27항에 있어서 R1b은 메틸기이고 R3는 클로로기인 카르보스티릴 유도체 또는 이의염.
- 제27항에 있어서 R1b은 클로로기이고, R3는 메톡시 또는 히드록실기인 카르보스티릴 유도체 또는 이의염.
- 제27항에 있어서 , 카르보스티릴 골격의 위치 3및 4사이의 탄소-탄소 골격은 단일 결합인 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염.
- 제27항에 있어서 , 카르보스티릴 골격의 위치 3및 4사이의 탄소-탄소 골격은 이중 결합인 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염.
- 제27항 또는 제28항에서 청구한 의식유도 카르보스티릴 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로서 함유하는 의식유도제로서 유용한 약제 조성물.
- 제27항 또는 제28항에서 청구한 충추신경계 부활 유효량의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로서 함유하는 중추신경계 부활제로서 유용한 약제 조성물.
- 제27항 또는 제28항에서 청구한 시그마 수용기 작동 유효량의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로서 함유하는 시그마 수용기 작동제로서 유용한 약제 조성물.
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JPS5649359A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
JPS574974A (en) * | 1980-06-11 | 1982-01-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
DK588486A (da) * | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
JPS63146872A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-06-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリミジニルピペラジン化合物 |
AU639529B2 (en) * | 1987-03-04 | 1993-07-29 | Higuchi, Yoshinari | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
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CA2071897A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-06-29 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
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