JP2718127B2 - 複素環カルボン酸エステルの誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明の化合物はカルシウム拮抗作用を有し、脳及び
心臓血管系の循環改善剤など、医薬として有用である。

従来の技術 2H−1,4−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン,2H−1,
4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン及び3,4−ジヒドロ
キノリン−２（1H）−オン誘導体についてはこれまで多
数の報告があるが、そのラクタム窒素がアミノアルキル
残基で置換され、かつラクタムカルボニルのα−位にカ
ルボキシエステル基を有する化合物についてはほとんど
知られてなく、その薬理作用についても記載がない。

例えば公開特許公報昭57−131775号には、接触過敏症
の抑制効果を有する２−カルバモイル−1,4−ベンゾチ
アジン類の原料化合物としての記載が、また公開特許公
報昭50−93981号には、ラクタム窒素に２−モルホリニ
ルメチル基を有し抗うつ作用を示す化合物の原料化合物
としての記載がそれぞれあるのみである。

発明が解決しようとする課題 本発明は有用な薬理作用を有する新規な複素環カルボ
ン酸エステルを提供するものである。

課題を解決するための手段 本発明は一般式 ［式中、R¹,R²は同一または異なって水素，低級アルキ
ル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，トリフルオロ
メチル，またはR¹とR²とが隣接して式CH_{2 ｐ}［式
中、ｐは３〜５の整数を示す］または式−ＯCH_{2 q}O
−［式中、ｑは１または２を示す］を形成することを示
し、R³は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを
示し、R⁴,R⁵は同一または異なって低級アルキル，置換
されていてもよいアラルキル、またはR⁴とR⁵とが連結し
て環を形成していることを示し、Ｘは酸素，硫黄または
メチレン基を、ｍは１〜４の整数を、ｎは２〜４の整数
をそれぞれ示す］で表わされる複素環カルボン酸エステ
ル誘導体またはその酸付加塩に関する。

前記一般式（Ｉ）中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵で示される低級
アルキル基としては炭素数１〜６のものが好ましく、例
えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシルなどがあげられる。R¹,R²で示される低級アルコ
キシ基としては炭素数１〜３のものが好ましく、例えば
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシなど
があげられる。R¹,R²で示されるハロゲンとしては、フ
ッ素，塩素，臭素及びヨウ素があげられ、とりわけフッ
素及び塩素が好ましい。

R¹とR²とが互いに隣接しているときは、R¹とR²とが連
結してCH_{2 ｐ}または−ＯCH_{2 q}O−で示される環を
形成していてもよく、かかる環はベンゼン環の炭素原子
とともに形成される５〜７員環を含む。これら環の中で
はｐが３または４の５〜６員環，およびｑが１または２
の５〜６員環が好ましい。

R³で示される低級アルコキシアルキル基としては、炭
素数の合計が３〜６のものが好ましく、例えば２−メト
キシエチル,2−エトキシエチル,2−プロポキシエチル,2
−イソプロポキシエチル,3−メトキシプロピル,3−エト
キシプロピル,3−プロポキシプロピル,3−イソプロポキ
シプロピルなどがあげられる。

R⁴,R⁵で示されるアラルキル基としては例えばベンジ
ル，フェニルエチル，フェニルプロピルなどがあげら
れ、これらのベンゼン環はR¹,R²で示したと同様の置換
基を同一または異なって１〜２個有していてもよい。R⁴
とR⁵とは凍結して環を形成していてもよく、かかる環の
例としてはピロリジン，ピペリジン，モルフォリン，ピ
ペラジンなどがあげられ、ピペラジンの場合は環内の窒
素原子上にさらに低級アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，ブチルなど）、フェニル，アラルキル基など
を有していてもよく、かかるフェニル，アラルキルの例
としてはArについて示すのと同様の置換基を有していて
もよいフェニル及びベンジル，フェニルエチル，フェニ
ルプロピルなどがあげられる。

Arで示されるフェニル基はR¹,R²で示したと同様の置
換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
またArで示されるヘテロアリール基の例としては２−フ
リル,3−フリル,2−チエニル,3−チエニル,2−オキサゾ
リル,4−オキサゾリル,5−オキサゾリル,2−チアゾリ
ル,4−チアゾリル,5−チアゾリル,1,2,4−オキサゾール
−３−イル,1,2,4−オキサゾール−５−イル,2−ピリジ
ル,3−ピリジル,4−ピリジルなどがあげられ、これらは
R¹,R²で示したと同様の低級アルキルまたはArで示した
と同様のフェニル基を有していてもよい。

本発明の化合物（Ｉ）は例えばつぎのようにして合成
することができる。

［式中Ｙは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す］ ［式中の記号は前記と同意義］ 上記反応式中Ｙで示される脱離基としては、例えばハ
ロゲン，アルキルスルホニルオキシ基あるいはアリール
スルホニルオキシ基が挙げられ、かかるハロゲンの例と
しては塩素，臭素またはヨウ素が、アルキルスルホニル
オキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基，エタンス
ルホニルオキシ基などが、アリールスルホニルオキシ基
としてはベンゼスルホニルオキシ基，トルエンスルホニ
ルオキシ基などがそれぞれ例として挙げられる。

まずＸ＝Ｏ、すなわち1,4−ベンゾオキサジン誘導体
の場合は、化合物（II）に化合物（III）を反応させて
（IV）とし、ついでこれに化合物（Ｖ）を反応させるこ
とにより目的の（Ｉ′）を製造することができる。（I
I）と（III）との反応は通常溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。溶媒としてはテトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメトキシエタンなどのエーテル類のほか、N,N−ジメ
チルホルムアミド（DMF），ジメチルスルホキシド（DMS
O）などが、塩基としては水素化ナトリウム，ナトリウ
ムアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ド，カリウムｔ−ブトキシドなどがそれぞれ用いられ、
塩基の使用量は（II）に対して１〜1.2当量、また（II
I）の使用量は（II）に対して１〜３当量、好ましくは
１〜1.5当量である。また反応温度は０〜100℃好ましく
は20〜80℃である。

（IV）と（Ｖ）との反応も同様に溶媒中塩基の存在下
に行われるが、この際の溶媒としてはテトラヒドロフラ
ンが最も適している。また塩基としてはリチウムジイソ
プロアミド（LDA）、リチウムヘキサメチルジシラジド
などを１〜２当量用い、−78℃〜０℃で反応を行うのが
好ましい。（Ｖ）の使用量は（IV）に対し１〜３当量、
好ましくは１〜1.5当量である。

Ｘ＝Ｓ、すなわち1,4−ベンゾチアジン誘導体の場合
は、化合物（VI）をまず化合物（Ｖ）と反応させて化合
物（VII）とし、ついでこれに（III）を反応させること
により目的化合物（Ｉ″）を製造する。

（VI）と（Ｖ）との反応は溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。かかる溶媒としては上記（II）と（III）との反
応で挙げたもののほか、アセトン，メチルエチルケトン
などが用いられ、塩基としては炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムが好ましい。本反応においては塩基の使用量
は（VI）に対して１〜３当量、好ましくは１〜２当量、
（Ｖ）の使用量は（VI）に対し１〜３当量、好ましくは
１〜1.5当量である。反応温度は０〜100℃、好ましくは
20〜80℃である。また（Ｖ）におけるＹ＝ClまたはBrの
ときは、反応促進のため（Ｖ）に対し約0.1〜１当量の
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行っ
てもよい。（VII）と（III）との反応は上記（II）と
（III）との反応の場合と全く同様に行うことができ
る。

Ｘ＝CH₂、すなわちキノリン誘導体の場合は、まず（V
III）と（IX）とを反応させて（Ｘ）を製造する。本反
応は溶媒中温度の存在下に行うのが好ましく、かかる溶
媒としてはメタノール，エタノール，プロパノール，イ
ソプロパノール，ブタノールなどの低級アルカノール
類、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、DMF,DMSOなどが用いられ、塩基と
しては、水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，ナトリ
ウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ−
ブトキシドなどが用いられる。塩基の使用量は（IX）に
対して１〜1.2当量、（IX）の使用量は（VIII）に対し
て１〜３当量、好ましくは１〜２当量である。また反応
温度は０〜100℃、好ましくは20〜80℃である。

ついで（Ｘ）を還元環化して（XI）を製造する。本還
元反応は接触還元または金属を用いて容易に行うことが
できる。接触還元の触媒としてはラネーニッケル，パラ
ジウム炭素，パラジウム黒，酸化白金などが用いられ、
通常反応は溶媒（例、メタノール，エタノール，酢酸エ
チル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエ
タン，酢酸など）中常温常圧で進行するが、必要により
加温または／および加圧下に行うこともできる。金属と
しては鉄，亜鉛，スズなどが好ましく、通常酢酸，塩
酸，塩化アンモニウムなどの存在下に、適宜の溶媒
（例、メタノール，エタノール，酢酸）中20〜100℃で
行うことができる。これらの反応ではいずれもまず
（Ｘ）のニトロ基がアミノ基に還元された化合物が生成
し、ついで脱R³OH閉環して（XI）を与える。さらに（X
I）は、上記化合物（II）と（III）との反応と同様な条
件下に（III）と反応させることにより（Ｉ）に導く
ことができる。

以上のようにして製造される化合物（Ｉ）は塩基性窒
素原子を有するので酸付加塩とすることができる。かか
る酸の例としては塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸など
の無機酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，シュウ酸，マロ
ン酸，コハク酸，マレイン酸，リンゴ酸，フマール酸，
クエン酸，酒石酸などの有機カルボン酸，メタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸，トルエンスルホン酸などの
スルホン酸などがあげられる。

また化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有し、したがって
鏡像異性体として存在することができ、必要により純粋
な異性体に分割することもできる。ラセミ化合物を通常
の方法、たとえば光学活性の酸（例、酒石酸，ジベンゾ
イル酒石酸,N−アセチルフェニルアラニン，カンファー
スルホン酸，リン酸水素1,1−ビナフチル−2,2−ジイル
など）と塩を形成させ、選択的結晶化を行うか分別再結
晶し、再び適宜の塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム，アンモニアなど）で中和
して遊離塩基とする方法などにより、それぞれの鏡像異
性体に分割することができる。

本発明化合物（Ｉ）またはその塩は文献未載の新規化
合物で、カルシウムチャンネル拮抗作用に基づく血管拡
張作用を有し、ヒトおよび哺乳動物における脳及び心臓
血管系の循環改善剤などの医薬として有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体，賦形
剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は投与ルート，症状，患者の年令あ
るいは体重などによっても異なるが、例えば成人に経口
的に投与する場合、0.2〜50mg/Kg/日、好ましくは0.5〜
30mg/Kg/日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。

本発明の原料化合物（II）は、例えばフランス特許N
o.2024816（1970）記載の方法またはそれに準じて合成
でき、原料化合物（VI）は例えば米国特許No.2841582
（1958）記載の方法またはそれに準じて合成できる。ま
た（II），（VI），（XI）ともエステル交換反応を行う
ことによりR³を任意の低級アルキルまたは低級アルコキ
シアルキル基に変換できる。この場合（II），（VI），
または（XI）を、通常過剰量の所望のアルコールと、酸
または塩基触媒の存在下に加熱することにより行うこと
ができる。酸触媒としては塩化水素，臭化水素酸，硫
酸，ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸，三フ
ッ化ホウ素などが、塩基としては水素化ナトリウム，ナ
トリウムアミド，及び所望アルコールから製造されるナ
トリウムアルコキシドなどが用いられる。

本発明によれば、例えばつぎのような化合物を製造す
ることができる。

２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−ジメチル
アミノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチルおよび２−メトキシエチル ２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−
3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンジルア
ミン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−モルホリ
ノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−［２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチル］−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−ベンジル
メチルアミノ）エチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（２−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（４−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（３−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−４ピペリジノエチル）−2H−1,
4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（3,5−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（3,4−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピぺリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（2,5−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピぺリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H
−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−２
−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（３−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル ２−ベンジル−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキ
シベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノプロ
ピル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−７
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−８
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２
−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−［２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸メチルおよびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピ
ペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸メチルおよびエチル ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−
（２−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−６−トリフ
ルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 6,7−シクロペンテノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
トキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−ナフト［2,
3−ｂ］［1,4］チアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−6,7
−メチレンジオキシ−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−メチレンジ
オキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル ４−（２−ジメチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ４−｛２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノエチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３
−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ４−｛３−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノプロピル｝−3,4−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル ４−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−４−｛２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル ６−クロロ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−3,
4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ３−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カルボ
ン酸メチルおよびエチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メトキシベンジ
ル）−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノ
リン−３−カルボン酸メチルおよびエチル ３−（3,4−ジメトキシベンジル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエチル）キ
ノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メ
トキシベンジル）−２−オキソ−１−（２−ピペリジノ
エチル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メトキシフェニル）
−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチルおよびエ
チル 以下に実施例及び参考例をあげて本発明を更に詳しく
説明する。

実施例１ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（2.37g），ベンジルブロミ
ド（1.2ml），粉末炭酸カリウム（1.52g），アセトン
（40ml）の混合物をかき混ぜながら３時間加熱還流後ア
セトンを留去、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水洗、乾燥（MgSO₄）後濃縮することに
より、２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを結晶
として得た。収量1.65g（50.5％）．エタノールから再
結晶し無色針状晶を得た。mp129−130℃ 元素分析値 C₁₈H₁₇NO₃Sとして 計算値:C,66.03;H,5.23;N,4.28 実測値:C,65,83;H,5.20;N,4.18 本結晶981mgをN,N−ジメチルホルムアミド（12ml）に
溶解し、60％油性水素化ナトリウム（132mg）を加え10
分間かき混ぜた。これに２−ジメチルアミノエチルクロ
リド溶液（塩酸塩562mgを48％水酸化ナトリウム水溶液3
mlとトルエン5mlに分配後、トルエン層を分取しMgSO₄で
乾燥して調製）を加え、90℃で1.5時間かき混ぜた。水
で希釈後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗，乾
燥（MgSO₄）後濃縮した。残留物状物をエタノールに溶
解し、過剰のエタノール性塩化水素で処理し濃縮、残留
物をエーテルから結晶化することにより２−ベンジル−
3,4−ジヒドロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル・塩酸塩（800mg,61.4％）を得た。２−プロパ
ノールから再結晶し無色プリズム晶を得た。mp164−165
℃ 元素分析値 C₂₂H₂₆N₂O₃・HClとして 計算値:C,60.75;H,6.26;N,6.44 実測値:C,60.84;H,6.37;N,6.59 実施例２ 実施例１と同様にして２−ベンジル−3,4−ジヒドロ
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドとを反応さ
せ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタノール溶液で処
理することにより２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得
た。収率96.5％、エタノールから再結晶．無色針状晶.m
p187−188℃ 元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₃S・C₂H₂O₄として 計算値:C,61.35;H,6.10;N,5.30 実測値:C,61.62;H,5.94;N,5.15 以下実施例１または２と同様にして下記に示す化合物
を得た。

実施例３ ２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−
3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンジルアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp143−144℃
（エタノールから再結晶），収率84.3％ 実施例４ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp131−132
℃（エタノールから再結晶），収率64.7％ 実施例５ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp176−178℃
（エタノールから再結晶），収率78.6％ 実施例６ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−モルフォ
リノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp181−183℃
（エタノールから再結晶），収率73.6％ 実施例７ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（0.82g），粉末炭酸カリウ
ム（0.83g），ヨウ化ナトリウム（0.75g），アセトン
（20ml）の混合物中に４−メトキシベンジルクロリド
（1.2g）を加え、ついでかき混ぜながら3.5時間加熱還
流した。水で希釈し酢酸エチルで抽出後、以下実施例１
と同様に処理することにより3,4−ジヒドロ−２−（４
−メトキシベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンジ
ルアジン−２−カルボン酸エチルを得た。

mp157−158℃（エタノールから再結晶），収量1.57g
（87.2％） 本結晶を実施例２と同様にして２−ピペリジノエチル
クロリドと反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエ
タノール溶液で処理することにより3,4−ジヒドロ−２
−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。mp156−158℃
（エタノールから再結晶），収率95.5％ 実施例１、２または７に準じてつぎの化合物を得た。

実施例８ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp132−133℃（エタノールから再結晶），収率6
2.2％ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p159−160℃（エタノールから再結晶），収率87.8％ 実施例９ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp89−90℃（イソプロピルエーテルから再結
晶），収率82.1％ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p179−180℃（エタノールから再結晶），収率89.6％ 実施例10 ２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp132−133℃（エタノールから再結晶），収率80.
3％ ２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
73−174℃（エタノールから再結晶），収率64.8％ 実施例11 ２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp118−119℃（エタノールから再結晶），収率74.
2％ ２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
86−187℃（メタノールから再結晶），収率84.6％ 実施例12 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp152−153℃（酢酸エチルから再結晶），収率62.
1％ 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
52−153℃（エタノールから再結晶），収率56.7％ 実施例13 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル:mp142−143℃（エタノールから再結
晶），収率79.7％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シ
ュウ酸塩:mp168−169℃（エタノールから再結晶），収
率86.6％ 実施例14 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp96−97℃（エタノールから再結晶），収率62.8
％ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
62−164℃（エタノールから再結晶），収率64.8％ 実施例15 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸mp153−154℃（エタ
ノールから再結晶），収率89.9％ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸ｎ−ブチル・シュウ酸塩:mp162−164
℃（含水エタノールから再結晶），収率72.1％ 実施例16 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチ
ル:mp98−99℃（イソプロピルエーテルから再結晶），
収率60.7％ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸２−メトキシエチル・シュウ酸塩:mp1
74−176℃（エタノールから再結晶），収率75.9％ 実施例17 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp126−127℃（エタノールから再結晶），収率30.
8％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
46−147℃（エタノールから再結晶），収率76.4％ 実施例18 3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキシベンジル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル:mp149−150℃（エタノールから再結晶），収
率83.5％ ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp141−142℃（エタノールから再結晶），収率85.3
％ 実施例19 3,4−ジヒドロ−２−（3,5−ジメトキシベンジル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル:mp114−115℃（エタノールから再結晶），収
率79.0％ ２−（3,5−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp153−155℃（エタノールから再結晶），収率68.2
％ 実施例20 3,4−ジヒドロ−２−（2,5−ジメチルベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp109−110℃（エタノールから再結晶），収率7
1.3％ ２−（2,5−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オイソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p178−180℃（エタノールから再結晶），収率90.4％ 実施例21 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp87−88℃（エタノールから再結晶），収率79.9
％ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
61−163℃（エタノールから再結晶），収率57.3％ 実施例22 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp178−179℃（エタノールから再結晶），収率86.
1％ ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
59−161℃（エタノールから再結晶），収率83.3％ 実施例23 ７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル:mp130−131℃（エタノールから再
結晶），収率53.3％ ７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・
シュウ酸塩:mp125−126℃（エタノールから再結晶），
収率45.5％ 実施例24 ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル:mp144−145℃（メタノールから再
結晶），収率41.8％ ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル:mp
127−128℃（メタノールから再結晶），収率84.8％ 実施例25 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−チエニルメ
チル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp124−125℃（エタノールから再結晶），収率46.
5％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp2
05−206℃（メタノールから再結晶），収率87.5％ 実施例26 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル（1/2ベンゼンソルベート）:mp83−
85℃（ベンゼン−イソプロピルエーテルから再結晶），
収率31.0％ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・
シュウ酸塩:mp152−154℃（エタノールから再結晶），
収率65.8％ 実施例27 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp156−157℃（エタノールか
ら再結晶），収率32.5％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−４−（２−ピペラジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp151−153℃（エタノールから再結
晶），収率86.0％ 実施例28 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル:mp143−144
℃（酢酸エチルから再結晶），収率76.2％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp174−175℃
（エタノールから再結晶），収率68.0％ 実施例29 ４−（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp137−139℃（エタノールから再結晶），収率89.6
％ 実施例30 ４−｛２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノエチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３
−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp98−102
℃（含水エタノールから再結晶），収率73.5％ 実施例31 ４−｛３−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノプロピル｝−3,4−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩・1/2
水和物:mp78−80℃（酢酸エチルから再結晶），収率81.
2％ 実施例32 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・塩酸塩:mp170−171℃（エタノールから再
結晶），収率65.1％ 実施例33 ４−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp163−164℃
（エタノールから再結晶），収率85.8％ 実施例34 3,4−ジヒドロ−４−｛２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・フマール酸塩:mp127−129
℃（エタノールから再結晶），収率79.2％ 実施例35 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸エチル（2.21g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（15ml）溶液に60％油性水素化ナトリウム
（0.44g）を加え、室温で10分間加熱した。これに２−
ピペリジノエチルクロリド塩酸塩（2.02g）を48％水酸
化ナトリウム水溶液（5ml）に加え、トルエン（10ml）
で抽出し乾燥（MgSO₄）して調製した溶液を加えた。本
混合物を85−90℃で40分間かき混ぜた後水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗乾燥（MgS
O₄）し溶媒を留去した。残留物を17％エタノール性塩化
水素で処理後濃縮し、アセトンから結晶化することによ
り3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン
酸エチル・塩酸塩1.63g（44.3％）を得た。エタノール
から再結晶、無色針状晶.mp187−188℃ 元素分析値 C₁₈H₂₄N₂O₄・HClとして 計算値:C,58.61;H,6.83;N,7.59 実測値:C,58.74;H,6.93;N,7.64 ジイソプロピルアミン（0.27ml）の無水テトラヒドロ
フラン（15ml）溶液中に、−78℃でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液,1.2ml）を滴加し10分間かき混ぜ
た。これに上記で得た3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸エチルの無水テトラヒドロフラン
溶液（塩酸塩0.59gを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
エーテルに分配し、エーテル層を水洗後、MgSO₄で乾燥
し溶媒を留去。残留物を無水テトラヒドロフラン5mlに
溶解して調製した）を−78℃で滴加し、さらに同温度で
30分間かき混ぜた。これにベンジルブロミド0.23mlの無
水テトラヒドロフラン（3ml）溶液を−78℃で滴加し、
さらに室温で1.5時間かき混ぜた。水を加えた後酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層は水洗後乾燥した。溶媒を
留去し、残留物のエタノール溶液にシュウ酸二水塩（26
0mg）のエタノール溶液を加えることにより２−ベンジ
ル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボ
ン酸エチル・シュウ酸塩0.54g（65.9％）を得た。エタ
ノールから再結晶．無色針状晶.mp194−196℃ 元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₄・C₂H₂O₄として 計算値:C,63.27;H,6.29;N,5.47 実測値:C,63.47;H,6.45;N,5.42 実施例36 ２−ニトロベンジルクロリド（5.16g），ベンジルマ
ロン酸ジエチル（7.5g），粉末炭酸カリウム（4.97g）,
N,N−ジメチルホルムアミド（90ml）の混合物を70℃で
８時間かき混ぜた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗，乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去
し、２−ベンジル−２−（２−ニトロベンジル）マロン
酸ジエチルの粗油状物を得た。本油状物をついでエタノ
ール（50ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（2g）を加
えて接触還元した。触媒をろ去後濃縮し、残留結晶をろ
取し、イソプロピルエーテルで洗浄することにより３−
ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソキノリ
ン−２−カルボン酸エチル（4.80g,51.6％）を得た。エ
タノールから再結晶．無色針状晶.mp148−149℃ 元素分析値 C₁₉H₁₉NO₃として 計算値:C,73.77;H,6.19;N,4.53 実測値:C,73.88;H,6.18;N,4.46 実施例２と同様にして３−ベンジル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリン−２−カルボン酸エチル
と２−ピペリジノエチルクロリドとを反応させ、生成物
をシュウ酸で処理することにより、３−ベンジル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジ
ノエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩を得た。mp192−193℃（メタノールから再結晶），収
率84.0％ 元素分析値 C₂₆H₃₂N₂O₃・C₂H₂O₄として 計算値:C,65.87;H,6.71;N,5.49 実測値:C,65.90;H,6.64;N,5.44 実施例1,2または７に準じてつぎの化合物を得た。

実施例37 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp81−82℃（イソプロピルエーテルから再結
晶），収率38.4％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p149−150℃（エタノールから再結晶），収率63.3％ 実施例38 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp114−115℃（エタノールか
ら再結晶）収率31.3％ 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp151−152℃（エタノールから再結
晶），収率60.7％ 実施例39 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp104−105℃（エタノールか
ら再結晶），収率29,9％ 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp142−143℃（エタノールから再結
晶），収率62.8％ 参考例１ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（2.37g）,n−ブタノール（2
0ml），三フッ化ホウ素エーテレート（2ml）の混合物を
かき混ぜながら100−105℃で５時間加熱した。溶媒を留
去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗後乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトで精製し、イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2
H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル1.
8g（67.9％）を得た。mp82−83℃ 元素分析値 C₁₃H₁₅NO₃Sとして 計算値:C,58.85;H,5.70;N,5.28 実測値:C,58.88;H,5.70;N,5.22 参考例２ 参考例１と同様に3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを２−メ
トキシエタノール及び三フッ化ホウ素エーテレートで処
理し、生成物をエタノールから再結晶することにより3,
4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸２−メトキシエチルを得た。mp100−101
℃ 収率58.1％ 作 用 以下に本発明化合物のカルシウム拮抗作用を示す。

［実験法］ ウサギの大動脈ラセン状条片（巾２〜3mm,長さ約3c
m）をKrebs−Henseleit溶液中に2gの負荷をかけて懸垂
した。Krebs−Henseleit溶液は97％O₂−３％CO₂の混合
ガスを飽和させ37℃に加温した。KCl（60mM）によって
生じる血管条片の収縮反応に対する本発明化合物（10
⁵M）の30分間前処理による抑制作用を調べた。成績は抑
制率（％）として表１に示す。

発明の効果 本発明化合物及びその塩はカルシウムチャンネル拮抗
作用に基づく血管拡張作用を有するのでヒトおよび哺乳
動物における脳及び心臓血管系の循環改善剤などの医薬
として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265/36 Ｃ０７Ｄ 265/36 279/14 279/14 279/16 279/16 417/06 417/06 491/056 491/056

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹,R²は同一または異なって水素，低級アルキ
   ル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，トリフルオロ
   メチル，またはR¹とR²とが隣接して式CH_{2 ｐ}［式
   中、ｐは３〜５の整数を示す］または式−ＯCH_{2 q}O
   −［式中、ｑは１または２を示す］を形成することを示
   し、R³は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを
   示し、R⁴,R⁵は同一または異なって低級アルキル，置換
   されていてもよいアラルキルまたはR⁴とR⁵とが連結して
   環を形成していることを示し、Arは置換されていてもよ
   いフェニル、または置換されていてもよい２−フリル、
   ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサ
   ゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チ
   アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、1,2,4−
   オキサゾール−３−イル、1,2,4−オキサゾール−５−
   イル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを
   示し、Ｘは酸素，硫黄またはメチレン基を、ｍは１〜４
   の整数を、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わさ
   れる複素環カルボン酸エステル誘導体またはその酸付加
   塩。
2. 【請求項２】R⁴,R⁵で示される置換されていてもよいア
   ラルキルが、低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲ
   ン，ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基
   を同一または異なって１〜２個有していてもよいベンジ
   ル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルである請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R⁴とR⁵とが連結して形成する環が、（１）
   ピロリジン，（２）ピペリジン，（３）モルフォリン或
   いは（４）環内の窒素原子上に（ｉ）低級アルキルまた
   は（ii）低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニ
   トロ及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基を同一
   または異なって１〜３個有していてもよいフェニル，ベ
   ンジル，フェニルエチル若しくはフェニルプロピルを有
   していてもよいピペラジンである請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Arで示される置換されていてもよいフェニ
   ルが低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ
   及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基を同一また
   は異なって１〜３個有していてもよいフェニルである請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Arで示される２−フリル、３−フリル、２
   −チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、４−オ
   キサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−
   チアゾリル、５−チアゾリル、1,2,4−オキサゾール−
   ３−イル、1,2,4−オキサゾール−５−イル、２−ピリ
   ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルに置換されてい
   てもよい置換基が、（１）低級アルキルまたは（２）低
   級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ及びト
   リフルオロメチルから選ばれる置換基を同一または異な
   って１〜３個有していてもよいフェニルである請求項１
   記載の化合物。
6. 【請求項６】請求項１記載の化合物を含有するカルシウ
   ムチヤンネル拮抗剤。
7. 【請求項７】請求項１拮抗の化合物を含有する脳及び心
   臓血管系の循環改善剤。