JPH0780853B2 - ヒドロキシキノロン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は任意に置換されたアリール置換基
によって３位に置換された４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−キノロン類に関する。これらの化合物はＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的選
択拮抗薬である。更に詳細には本発明によって提供され
る化合物はＮＭＤＡ受容体のストリキニン非感受性グリ
シン調節部位のリガンドであり、従って卒中、低血糖、
脳性麻痺、一過性の脳貧血発作、心臓肺動脈手術又は心
博動停止中の脳貧血、分娩時仮死、てんかん、ハンチン
トン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、
溺れることによる無酸素症、脊髄及び頭部損傷及び外因
性及び内因性ＮＭＤＡ受容体アゴニストや環境的神経毒
を含む神経毒による中毒のような病因の結果として発症
する神経変性障害の治療及び／又は予防に有用である。
によって３位に置換された４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−キノロン類に関する。これらの化合物はＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的選
択拮抗薬である。更に詳細には本発明によって提供され
る化合物はＮＭＤＡ受容体のストリキニン非感受性グリ
シン調節部位のリガンドであり、従って卒中、低血糖、
脳性麻痺、一過性の脳貧血発作、心臓肺動脈手術又は心
博動停止中の脳貧血、分娩時仮死、てんかん、ハンチン
トン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、
溺れることによる無酸素症、脊髄及び頭部損傷及び外因
性及び内因性ＮＭＤＡ受容体アゴニストや環境的神経毒
を含む神経毒による中毒のような病因の結果として発症
する神経変性障害の治療及び／又は予防に有用である。
【０００２】本発明による化合物はまたそれらのＮＭＤ
Ａ受容体拮抗薬の効能によって抗痙攣薬及び制吐剤とし
て有用であり、且つ麻酔剤のような依存性誘発物質によ
る依存性の予防又は軽減に有用である。
Ａ受容体拮抗薬の効能によって抗痙攣薬及び制吐剤とし
て有用であり、且つ麻酔剤のような依存性誘発物質によ
る依存性の予防又は軽減に有用である。
【０００３】ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が鎮痛剤（例えばデ
ィッケンソン（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）及びアイダー（Ａ
ｙｄａｒ）、ニューロサイエンスＬｅｔｔ．１９９１
年．第１２１巻．２６３頁、ムレー（Ｍｕｒｒａｙ）
等、ペイン．１９９１年．第４４巻．１７９頁及びウー
ルフ（Ｗｏｏｌｆ）及びトムソン（Ｔｈｏｍｐｓｏ
ｎ）、ペイン．１９９１年．第４４巻．２９３頁参
照）、抗うつ薬（例えばトララス（Ｔｒｕｌｌａｓ）及
びスコルニック（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年第１８５巻．１頁参照）
及び不安解消剤（例えばケーネ（Ｋｅｈｎｅ）等、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１年．第１９３
巻．２８３頁参照）効能を有することが最近知られ、従
って本発明の化合物は痛み、うつ状態及び不安の治療に
有用である。
ィッケンソン（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）及びアイダー（Ａ
ｙｄａｒ）、ニューロサイエンスＬｅｔｔ．１９９１
年．第１２１巻．２６３頁、ムレー（Ｍｕｒｒａｙ）
等、ペイン．１９９１年．第４４巻．１７９頁及びウー
ルフ（Ｗｏｏｌｆ）及びトムソン（Ｔｈｏｍｐｓｏ
ｎ）、ペイン．１９９１年．第４４巻．２９３頁参
照）、抗うつ薬（例えばトララス（Ｔｒｕｌｌａｓ）及
びスコルニック（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年第１８５巻．１頁参照）
及び不安解消剤（例えばケーネ（Ｋｅｈｎｅ）等、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１年．第１９３
巻．２８３頁参照）効能を有することが最近知られ、従
って本発明の化合物は痛み、うつ状態及び不安の治療に
有用である。
【０００４】ＮＭＤＡ受容体拮抗薬と黒質線条体ドーパ
ミン作動系の調節との連合は最近報告されている（例え
ばワーリング（Ｗｅｒｌｉｎｇ）等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９０年．第２５５巻．
４０頁、グラハム（Ｇｒａｈａｍ）等、ライフサイエン
ス１９９０年第４７巻．ＰＬ−４１頁及びタースキ（Ｔ
ｕｒｓｋｉ）等、ネイチュア（ロンドン）、１９９１
年．第３４９巻．４１４頁参照）。これは本発明の化合
物がこのように精神分裂病及びパーキンソン病のような
ドーパミン作動系の障害の予防及び／又は治療の助剤で
あることができることを示唆している。
ミン作動系の調節との連合は最近報告されている（例え
ばワーリング（Ｗｅｒｌｉｎｇ）等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９０年．第２５５巻．
４０頁、グラハム（Ｇｒａｈａｍ）等、ライフサイエン
ス１９９０年第４７巻．ＰＬ−４１頁及びタースキ（Ｔ
ｕｒｓｋｉ）等、ネイチュア（ロンドン）、１９９１
年．第３４９巻．４１４頁参照）。これは本発明の化合
物がこのように精神分裂病及びパーキンソン病のような
ドーパミン作動系の障害の予防及び／又は治療の助剤で
あることができることを示唆している。
【０００５】またＮＭＤＡ受容体拮抗薬が皮質拡散抑制
（ＣＳＤ）を遮断し従ってＣＳＤが起こり得る片頭痛機
序であるため臨床上重要であることができる。従って選
択ＮＭＤＡ拮抗薬であることが述べられている欧州特許
出願第０４２０８０６号に記載される置換２−アミノ−
４−ホスホノメチルアルケ−３−エンカルボン酸及びエ
ステル類は特に片頭痛の治療に潜在的に有用であると述
べられている。
（ＣＳＤ）を遮断し従ってＣＳＤが起こり得る片頭痛機
序であるため臨床上重要であることができる。従って選
択ＮＭＤＡ拮抗薬であることが述べられている欧州特許
出願第０４２０８０６号に記載される置換２−アミノ−
４−ホスホノメチルアルケ−３−エンカルボン酸及びエ
ステル類は特に片頭痛の治療に潜在的に有用であると述
べられている。
【０００６】特にＮＭＤＡ受容体を含む興奮性アミノ酸
受容体拮抗薬は欧州特許出願第０４３２９９４号に於て
嘔吐を抑制するために有用であると述べられている。
受容体拮抗薬は欧州特許出願第０４３２９９４号に於て
嘔吐を抑制するために有用であると述べられている。
【０００７】また文献に於ける最近の報告ではある種ウ
イルスの神経毒と興奮性アミノ酸受容体による神経伝達
の相乗作用によって生じる生物体のこれらのウイルスの
有害な作用との関連を示唆している。従って本発明の化
合物はＮＭＤＡ受容体の拮抗薬としての活性によって麻
疹、狂犬病、破傷風（バゲッタ（Ｂａｇｅｔｔａ）等、
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年第１０１巻
７７６頁参照）及びＡＩＤＳ（リプトン（Ｌｉｐｔｏ
ｎ）等、ソサイエティ フォア ニューロサイエンス
アブストラクツ、１９９０年第１６巻１２８．１１頁）
のような神経ウイルス疾患の発症を制御するのに有効で
あることができる。更にその上ＮＭＤＡ拮抗薬は神経内
分泌系に作用することが知られており（例えばヴァンデ
ンポル（Ｖａｎｄｅｎｐｏｌ）等サイエンス、１９９０
年第２５０巻、１２７６頁及びアーバンスキ（Ｕｒｂａ
ｎｓｋｉ）、エンドクリノロジー、１９９０年．第１２
７巻．２２２３頁参照）従って本発明の化合物は哺乳類
に於て季節繁殖の制御に有効であることができる。
イルスの神経毒と興奮性アミノ酸受容体による神経伝達
の相乗作用によって生じる生物体のこれらのウイルスの
有害な作用との関連を示唆している。従って本発明の化
合物はＮＭＤＡ受容体の拮抗薬としての活性によって麻
疹、狂犬病、破傷風（バゲッタ（Ｂａｇｅｔｔａ）等、
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年第１０１巻
７７６頁参照）及びＡＩＤＳ（リプトン（Ｌｉｐｔｏ
ｎ）等、ソサイエティ フォア ニューロサイエンス
アブストラクツ、１９９０年第１６巻１２８．１１頁）
のような神経ウイルス疾患の発症を制御するのに有効で
あることができる。更にその上ＮＭＤＡ拮抗薬は神経内
分泌系に作用することが知られており（例えばヴァンデ
ンポル（Ｖａｎｄｅｎｐｏｌ）等サイエンス、１９９０
年第２５０巻、１２７６頁及びアーバンスキ（Ｕｒｂａ
ｎｓｋｉ）、エンドクリノロジー、１９９０年．第１２
７巻．２２２３頁参照）従って本発明の化合物は哺乳類
に於て季節繁殖の制御に有効であることができる。
【０００８】更に本発明の特定化合物はキスクアレート
受容体としても知られる２−アミノ−３−ヒドロキシ−
５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰ
Ａ）受容体の拮抗薬である。前頭葉前方皮質から側坐核
まで（ドーパミン感受性ニューロンを有する前脳の特定
部位）興奮性アミノ酸突起が存在することはよく知られ
ている（例えばＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８５年．
第４５巻．４７７頁参照）。また線条体に於けるドーパ
ミン作動性伝達は側坐核に於けるＡＭＰＡによるドーパ
ミン系の前シナップス性刺激に伴った機能亢進でもある
ので（ライフＳｃｉ．１９８１年．第２８巻．１５９７
頁参照）グルタミン酸塩によって調節される（例えばＮ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９８３年第５巻４７９頁
参照）こともよく知られている。ＡＭＰＡ受容体の拮抗
薬である化合物は従って神経遮断薬として有用である。
受容体としても知られる２−アミノ−３−ヒドロキシ−
５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰ
Ａ）受容体の拮抗薬である。前頭葉前方皮質から側坐核
まで（ドーパミン感受性ニューロンを有する前脳の特定
部位）興奮性アミノ酸突起が存在することはよく知られ
ている（例えばＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８５年．
第４５巻．４７７頁参照）。また線条体に於けるドーパ
ミン作動性伝達は側坐核に於けるＡＭＰＡによるドーパ
ミン系の前シナップス性刺激に伴った機能亢進でもある
ので（ライフＳｃｉ．１９８１年．第２８巻．１５９７
頁参照）グルタミン酸塩によって調節される（例えばＮ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９８３年第５巻４７９頁
参照）こともよく知られている。ＡＭＰＡ受容体の拮抗
薬である化合物は従って神経遮断薬として有用である。
【０００９】２〜１０個の炭素原子を含有する置換され
ない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はヒドロキシ、カル
ボキシ及びカルバモイルから選択される少なくとも１個
の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基によって７位に置換された４−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体
は日本特開昭６３−２９５５６１に記載されている。こ
れらの化合物はこの中で骨吸収の強力な阻害作用及び骨
化の刺激作用を示し従って骨粗しょう症の予防及び治療
に治療剤として有用であることが述べられている。
ない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はヒドロキシ、カル
ボキシ及びカルバモイルから選択される少なくとも１個
の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基によって７位に置換された４−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体
は日本特開昭６３−２９５５６１に記載されている。こ
れらの化合物はこの中で骨吸収の強力な阻害作用及び骨
化の刺激作用を示し従って骨粗しょう症の予防及び治療
に治療剤として有用であることが述べられている。
【００１０】欧州特許出願第０２９３１４６号及び日本
特開昭１−２４２５８５はある範囲の４−ヒドロキシ−
３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン類が記載されこれ
らは種々のベンゾフルオ〔３．２−Ｃ〕キノリン誘導体
の製造の中間体として種々の位置にヒドロキシ又は低級
アルコキシ置換基によって置換されている。また後者の
化合物は骨粗しょう症の予防及び治療に有用な薬剤であ
ると述べられている。
特開昭１−２４２５８５はある範囲の４−ヒドロキシ−
３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン類が記載されこれ
らは種々のベンゾフルオ〔３．２−Ｃ〕キノリン誘導体
の製造の中間体として種々の位置にヒドロキシ又は低級
アルコキシ置換基によって置換されている。また後者の
化合物は骨粗しょう症の予防及び治療に有用な薬剤であ
ると述べられている。
【００１１】特定のメトキシル化４−ヒドロキシ−３−
フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体即ち３−（２．
４−ジメトキシフェニル）４−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−２（１Ｈ）−キノロンはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４年第２１巻７３７頁に開示され
ている。
フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体即ち３−（２．
４−ジメトキシフェニル）４−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−２（１Ｈ）−キノロンはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４年第２１巻７３７頁に開示され
ている。
【００１２】薬学雑誌１９７０年第９０巻８１８頁は
６，７又は８位に多くの異種官能基によって任意に置換
されたある範囲の４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン類が記載されている。特定のこれら
の化合物に於て３−フェニル置換基はそれ自体メチル基
によってオルト又はパラ位に置換されている。
６，７又は８位に多くの異種官能基によって任意に置換
されたある範囲の４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン類が記載されている。特定のこれら
の化合物に於て３−フェニル置換基はそれ自体メチル基
によってオルト又はパラ位に置換されている。
【００１３】テトラヒドロキノリン環系のベンゾ部分に
任意にモノ又はジ置換され３−フェニル置換基のオルト
又はパラ位に種々の基によって任意にモノ置換された種
々の４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノ
ロン誘導体は欧州特許出願第００９３５２１号、Ｍｏｎ
ａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８５年第１１６巻１００５
頁、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９６９年．第１００
巻９５１頁、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９６７年第
９８巻１００頁、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．１９８０年．第５３巻１０５７頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９年．第２６巻２８１
頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８
年．第２５巻８５７頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃ
ｈｅｍ．１９７５年．第１２巻３５１頁、Ｚ．Ｎａｔｕ
ｒｆｏｒｓｃｈ．１９８２年第３７６巻１１９６頁及び
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９５１年第３４巻１
０５０頁に開示されている。
任意にモノ又はジ置換され３−フェニル置換基のオルト
又はパラ位に種々の基によって任意にモノ置換された種
々の４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノ
ロン誘導体は欧州特許出願第００９３５２１号、Ｍｏｎ
ａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８５年第１１６巻１００５
頁、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９６９年．第１００
巻９５１頁、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９６７年第
９８巻１００頁、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．１９８０年．第５３巻１０５７頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９年．第２６巻２８１
頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８
年．第２５巻８５７頁、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃ
ｈｅｍ．１９７５年．第１２巻３５１頁、Ｚ．Ｎａｔｕ
ｒｆｏｒｓｃｈ．１９８２年第３７６巻１１９６頁及び
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９５１年第３４巻１
０５０頁に開示されている。
【００１４】上述の日本特開昭６３−２９５５６１を除
いて、前述の文献はいずれもその中で記載される種々の
４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン
誘導体に治療有用性を開示していない。更にその上先行
技術文献にはいずれもその中で記載される化合物がＮＭ
ＤＡ及び／又はＡＭＰＡ受容体の拮抗薬の投与を必要と
している症状の治療及び／又は予防に有効な薬剤を供給
する問題点を解決するのに助剤となることを示唆してい
ない。
いて、前述の文献はいずれもその中で記載される種々の
４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン
誘導体に治療有用性を開示していない。更にその上先行
技術文献にはいずれもその中で記載される化合物がＮＭ
ＤＡ及び／又はＡＭＰＡ受容体の拮抗薬の投与を必要と
している症状の治療及び／又は予防に有効な薬剤を供給
する問題点を解決するのに助剤となることを示唆してい
ない。
【００１５】従って本発明はＮＭＤＡ受容体の非競合的
選択拮抗薬の投与を必要とする症状特に神経変性障害の
治療及び／又は予防用薬剤の製造のための式Ｉ
選択拮抗薬の投与を必要とする症状特に神経変性障害の
治療及び／又は予防用薬剤の製造のための式Ｉ
【化１１】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、炭化水素、複素
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ1 とＲ2 が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ1 とＲ2 が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。
【００１６】Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は独立して水
素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、
−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−
ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−
ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲ
b は独立して水素、炭化水素又は複素環を表わす。）で
表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩又はそ
の前駆体の用途を提供する。
素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、
−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−
ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−
ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲ
b は独立して水素、炭化水素又は複素環を表わす。）で
表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩又はそ
の前駆体の用途を提供する。
【００１７】本発明は更にＡＭＰＡ受容体の拮抗薬の投
与を必要としている精神分裂病のような症状の治療及び
／又は予防用薬剤の製造のための上で定義した式Ｉの化
合物又はその医薬的に使用し得る塩又はその前駆体の用
途を提供する。
与を必要としている精神分裂病のような症状の治療及び
／又は予防用薬剤の製造のための上で定義した式Ｉの化
合物又はその医薬的に使用し得る塩又はその前駆体の用
途を提供する。
【００１８】式Ｉの化合物は一般は式Ａ〜Ｄ
【化１２】 （式中Ｒ1 〜Ｒ6 は上記式Ｉについて定義した通りであ
る）で表わされる構造を含む他の互変異性体と平衡状態
として存在する。事実上で引用した先行技術文献ではこ
の中で開示される化合物は１つの又は他のこれらの互変
異性体によって種々に示されている。式Ｉの化合物の全
ての互変異性体並びにその全ての可能な混合物が本発明
の範囲内に含まれることは理解されるはずである。
る）で表わされる構造を含む他の互変異性体と平衡状態
として存在する。事実上で引用した先行技術文献ではこ
の中で開示される化合物は１つの又は他のこれらの互変
異性体によって種々に示されている。式Ｉの化合物の全
ての互変異性体並びにその全ての可能な混合物が本発明
の範囲内に含まれることは理解されるはずである。
【００１９】本明細書で用いられる“炭化水素”とは１
８個以下の炭素原子、適当には１５個以下の炭素原子、
便利には１２個以下の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖
及び環状基を含む。適当な炭化水素基としてはＣ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7
シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル（Ｃ1-6 ）アル
キル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリー
ル（Ｃ2-6 ）アルケニル及びアリール（Ｃ2-6 ）アルキ
ニルがある。
８個以下の炭素原子、適当には１５個以下の炭素原子、
便利には１２個以下の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖
及び環状基を含む。適当な炭化水素基としてはＣ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7
シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル（Ｃ1-6 ）アル
キル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリー
ル（Ｃ2-6 ）アルケニル及びアリール（Ｃ2-6 ）アルキ
ニルがある。
【００２０】本明細書で用いられる“複素環”とは１８
個以下の炭素原子と好ましくは酸素、窒素及びイオウか
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環
状基を包含する。複素環は１５個以下の炭素原子を含む
ことが適当であり、１２個以下の炭素原子が便利であ
り、好適には炭素により結合される。適当な複素環の具
体例としては、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7 ヘ
テロシクロアルキル（Ｃ1-6 ）アルキル、ヘテロアリー
ル及びヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル基を包含す
る。
個以下の炭素原子と好ましくは酸素、窒素及びイオウか
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環
状基を包含する。複素環は１５個以下の炭素原子を含む
ことが適当であり、１２個以下の炭素原子が便利であ
り、好適には炭素により結合される。適当な複素環の具
体例としては、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7 ヘ
テロシクロアルキル（Ｃ1-6 ）アルキル、ヘテロアリー
ル及びヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル基を包含す
る。
【００２１】適当なアルキル基は１〜６個の炭素原子を
含有する直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。典型的
な具体例としてはメチル及びエチル基及び直鎖又は分枝
鎖プロピル及びブチル基を包含する。個々のアルキル基
はメチル、エチル及びｔ−ブチルである。
含有する直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。典型的
な具体例としてはメチル及びエチル基及び直鎖又は分枝
鎖プロピル及びブチル基を包含する。個々のアルキル基
はメチル、エチル及びｔ−ブチルである。
【００２２】適当なアルケニル基は、２〜６個の炭素原
子を含有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基を包含する。
典型的な具体例としてはビニル及びアリル基がある。
子を含有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基を包含する。
典型的な具体例としてはビニル及びアリル基がある。
【００２３】適当なアルキニル基は２〜６個の炭素原子
を含有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基を包含する。典
型的な具体例としてはエチニル及びプロパルギル基があ
る。
を含有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基を包含する。典
型的な具体例としてはエチニル及びプロパルギル基があ
る。
【００２４】適当なシクロアルキル基は３〜７個の炭素
原子を含有する基を包含する。個々のシクロアルキル基
はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。適当なア
リール基はフェニル及びナフチル基を包含する。個々の
アリール（Ｃ1-6 ）アルキル基はベンジルである。個々
のアリール（Ｃ2-6 ）アルケニル基はフェニルエテニル
である。個々のアリール（Ｃ2-6 ）アルキニル基はフェ
ニルエチニルである。適当なヘテロシクロアルキル基と
してはピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が
ある。個々のヘテロシクロアルキル（Ｃ1-6 ）アルキル
基はモルホリニルエチルである。適当なヘテロアリール
基としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イン
ドリル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、
ベンズチェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及び
チアジアゾリル基がある。個々のヘテロアリール基はピ
リジル、ピロリル、インドリル、フリル、ベンゾフリ
ル、チェニル、ベンズチェニル及びオキサジアゾリルで
ある。
原子を含有する基を包含する。個々のシクロアルキル基
はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。適当なア
リール基はフェニル及びナフチル基を包含する。個々の
アリール（Ｃ1-6 ）アルキル基はベンジルである。個々
のアリール（Ｃ2-6 ）アルケニル基はフェニルエテニル
である。個々のアリール（Ｃ2-6 ）アルキニル基はフェ
ニルエチニルである。適当なヘテロシクロアルキル基と
してはピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が
ある。個々のヘテロシクロアルキル（Ｃ1-6 ）アルキル
基はモルホリニルエチルである。適当なヘテロアリール
基としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イン
ドリル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、
ベンズチェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及び
チアジアゾリル基がある。個々のヘテロアリール基はピ
リジル、ピロリル、インドリル、フリル、ベンゾフリ
ル、チェニル、ベンズチェニル及びオキサジアゾリルで
ある。
【００２５】個々のヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル
基としてはピリジルメチル、ピロリルメチル、インドリ
ルメチル、フリルメチル及びチェニルメチルがある。
基としてはピリジルメチル、ピロリルメチル、インドリ
ルメチル、フリルメチル及びチェニルメチルがある。
【００２６】Ｒ1 とＲ2 が一緒に炭素環又は複素環の残
基を表わす場合、環は飽和又は不飽和であることができ
る。環は４〜９員環が適当であるが５又は６員環が好適
であろう。Ｒ1 とＲ2 が一緒に複素環の残基を表わす場
合、この環は酸素、窒素及びイオウから選択される４個
以下のヘテロ原子を含有することができる。Ｒ1 とＲ2
が一緒に残基を表わす適当な炭素環としてはシクロヘキ
サン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼ
ン環がある。Ｒ1 とＲ2 が一緒に残基を表わす適当な複
素環としてはジオキソラン、ジオキサン、ピリジン、フ
ラン、チオフェン、ピロール、チアゾール及びチアジア
ゾール環がある。
基を表わす場合、環は飽和又は不飽和であることができ
る。環は４〜９員環が適当であるが５又は６員環が好適
であろう。Ｒ1 とＲ2 が一緒に複素環の残基を表わす場
合、この環は酸素、窒素及びイオウから選択される４個
以下のヘテロ原子を含有することができる。Ｒ1 とＲ2
が一緒に残基を表わす適当な炭素環としてはシクロヘキ
サン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼ
ン環がある。Ｒ1 とＲ2 が一緒に残基を表わす適当な複
素環としてはジオキソラン、ジオキサン、ピリジン、フ
ラン、チオフェン、ピロール、チアゾール及びチアジア
ゾール環がある。
【００２７】また炭化水素及び複素環並びにＲ1 とＲ2
によって生成される炭素環又は複素環はＣ1-6 アルキ
ル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ1-6 ハロア
ルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ
（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ1-3
アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ
2-6 アルコキシカルボニル、Ｃ2-6 アルコキシカルボニ
ル（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ2-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6 アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニ
ル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、Ｃ
2-6 アルキルカルボニルアミノ及びＣ2-6 アルコキシカ
ルボニルアミノから選択される１個以上の基によって任
意に置換することができる。
によって生成される炭素環又は複素環はＣ1-6 アルキ
ル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ1-6 ハロア
ルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ
（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ1-3
アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ
2-6 アルコキシカルボニル、Ｃ2-6 アルコキシカルボニ
ル（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ2-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6 アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニ
ル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、Ｃ
2-6 アルキルカルボニルアミノ及びＣ2-6 アルコキシカ
ルボニルアミノから選択される１個以上の基によって任
意に置換することができる。
【００２８】本明細書で用いられる“ハロゲン”はフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を包含する。
素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を包含する。
【００２９】置換基Ｒ1 及びＲ2 に適当な基はＣ1-6 ア
ルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリ
ール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール（Ｃ2-6 ）アルキ
ニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ2-6 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ア
リール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、
アリール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカル
ボニル又はヘテロアリールカルボニル（いずれの基も任
意に置換することができる）及び水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又はニトロを包含する。Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 基の任意の置換基の具体例としてはＣ1-6 アルキ
ル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 ア
ルキルチオ及びジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノを包含す
る。
ルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリ
ール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール（Ｃ2-6 ）アルキ
ニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ2-6 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ア
リール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、
アリール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカル
ボニル又はヘテロアリールカルボニル（いずれの基も任
意に置換することができる）及び水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又はニトロを包含する。Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 基の任意の置換基の具体例としてはＣ1-6 アルキ
ル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 ア
ルキルチオ及びジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノを包含す
る。
【００３０】置換基Ｒ1 及びＲ2 の個々の基としては水
素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチルベン
ジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロキシベン
ジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−ベンジ
ル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、フェニ
ルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、インド
リルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アリル
オキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキシ、メチル−
フェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチルアミノ−
フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキシ、チェニル
オキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスル
ホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルア
ミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニ
ル、フリルカルボニル及びチェニルカルボニルがある。
素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチルベン
ジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロキシベン
ジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−ベンジ
ル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、フェニ
ルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、インド
リルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アリル
オキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキシ、メチル−
フェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチルアミノ−
フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキシ、チェニル
オキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスル
ホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルア
ミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニ
ル、フリルカルボニル及びチェニルカルボニルがある。
【００３１】Ｒ1 とＲ2 の１つが水素を表わすことが適
当である。Ｒ1 とＲ2 の少なくとも１個は水素以外であ
ることが好適である。Ｒ1 とＲ2 が一緒に炭素環又は複
素環の残基を表わす場合にはこれは特にジオキソラン又
は任意に置換されたベンゼン環であることができる。
当である。Ｒ1 とＲ2 の少なくとも１個は水素以外であ
ることが好適である。Ｒ1 とＲ2 が一緒に炭素環又は複
素環の残基を表わす場合にはこれは特にジオキソラン又
は任意に置換されたベンゼン環であることができる。
【００３２】上記式Ｉに示される４−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−キノロン環系のベンゾ部分は置換されても置
換されなくてもよい。個々の置換基はハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ2-7 アル
コキシカルボニルを包含する。Ｒ6 が水素であり、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が独立して水素、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル又は
Ｃ2-6 アルケニルを表わすことが適当であり、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 の少なくとも１つが水素以外であることが望
ましい。Ｒ4 とＲ6 が各々水素を表わし、Ｒ3 とＲ5が
独立して水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチル、エチル、ビニル又はハロゲン特に塩素又はヨウ
素を表わすことが好ましい。個々の実施態様としてはＲ
5 がシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン
特に塩素を表わし、Ｒ3 が水素又はエチルである。更に
また態様として本発明は式ＩＡ
（１Ｈ）−キノロン環系のベンゾ部分は置換されても置
換されなくてもよい。個々の置換基はハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ2-7 アル
コキシカルボニルを包含する。Ｒ6 が水素であり、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が独立して水素、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル又は
Ｃ2-6 アルケニルを表わすことが適当であり、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 の少なくとも１つが水素以外であることが望
ましい。Ｒ4 とＲ6 が各々水素を表わし、Ｒ3 とＲ5が
独立して水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチル、エチル、ビニル又はハロゲン特に塩素又はヨウ
素を表わすことが好ましい。個々の実施態様としてはＲ
5 がシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン
特に塩素を表わし、Ｒ3 が水素又はエチルである。更に
また態様として本発明は式ＩＡ
【００３３】
【化１３】 （式中Ｒ11及びＲ12は独立して水素、炭化水素、複素
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ11とＲ12が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16
は独立して水素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−Ｓ
Ｒa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲ
a Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa Ｃ
Ｏ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa
Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲb は独立して水素、炭化水素
又は複素環を表わす。但しＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び
Ｒ16が各々水素を表わす場合には、Ｒ15は２〜１０個の
炭素原子を含有する置換されない直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基又はヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルか
ら選択される少なくとも１個の置換基を有する１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表
わさない。）で表わされる化合物又はその医薬的に使用
し得る塩又はその前駆体を１種以上の医薬的に使用し得
る担体及び／又は賦形剤と共に包含している医薬組成物
を提供する。
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ11とＲ12が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16
は独立して水素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−Ｓ
Ｒa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲ
a Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa Ｃ
Ｏ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa
Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲb は独立して水素、炭化水素
又は複素環を表わす。但しＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び
Ｒ16が各々水素を表わす場合には、Ｒ15は２〜１０個の
炭素原子を含有する置換されない直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基又はヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルか
ら選択される少なくとも１個の置換基を有する１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表
わさない。）で表わされる化合物又はその医薬的に使用
し得る塩又はその前駆体を１種以上の医薬的に使用し得
る担体及び／又は賦形剤と共に包含している医薬組成物
を提供する。
【００３４】本発明はまた治療に使用するための上記で
定義した式ＩＡの化合物又はその医薬的に使用し得る塩
又はその前駆体を提供する。上記但し書による式ＩＡの
化合物に於ける置換基Ｒ11〜Ｒ16は式Ｉの化合物につい
て各々定義した置換基Ｒ1 〜Ｒ6 に対応する。
定義した式ＩＡの化合物又はその医薬的に使用し得る塩
又はその前駆体を提供する。上記但し書による式ＩＡの
化合物に於ける置換基Ｒ11〜Ｒ16は式Ｉの化合物につい
て各々定義した置換基Ｒ1 〜Ｒ6 に対応する。
【００３５】本発明によれば個々の医薬組成物は有効成
分として次の化合物４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−３−フェニル−７−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン 及びその医薬的に使用し得る塩及びその前駆体の少なく
とも１個を含有する。
分として次の化合物４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−３−フェニル−７−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン 及びその医薬的に使用し得る塩及びその前駆体の少なく
とも１個を含有する。
【００３６】上記式Ｉの定義に属する特定の化合物は新
規である。従ってなお更に態様として本発明は式ＩＢ：
規である。従ってなお更に態様として本発明は式ＩＢ：
【化１４】 （式中Ｒ21及びＲ22は独立して水素、炭化水素、複素
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ21とＲ22が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26
は独立して水素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−Ｓ
Ｒa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲ
a Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa Ｃ
Ｏ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa
Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲb は独立して水素、炭化水素
又は複素環を表わす。但しＲ21及びＲ22は各々水素を表
わす場合には (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、メチル、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ又はアセ
トキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
メチル、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベ
ンゾイルオキシ又は１〜１０個の炭素原子を含有する置
換されない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はヒドロキ
シ、カルボキシ及びカルバモイルから選択される少なく
とも１個の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はメチル、フェニル、クロロ又はメトキシを表わさず、 (iv)Ｒ23及びＲ24が各々水素を表わし、Ｒ26がメトキシ
であるとき又はＲ23及びＲ26が各々水素を表わし、Ｒ24
がクロロであるときＲ25はクロロを表わさず、 (v) Ｒ23及びＲ25が各々水素を表わし、Ｒ24がクロロで
あるとき又はＲ24及びＲ25が各々水素を表わし、Ｒ23が
クロロであるときＲ26はクロロを表わさない。またＲ21
及びＲ22の１つがヒドロキシ又は低級アルコキシを表わ
し、他方が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わ
し、Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わす場合には、
Ｒ25はヒドロキシ又は低級アルコキシを表わさない。 またＲ21が２′−メチルでありＲ22が水素である場合に
は (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、クロロ又はメトキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
クロロ又はメトキシを表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はクロロを表わさない。またＲ21及びＲ23が各々水素を
表わし、置換基Ｒ24、Ｒ25及びＲ26の１つがクロロであ
り、残りが水素を表わす場合には、Ｒ22は４′−メチル
を表わさない。またＲ21が２′−メトキシでありＲ22、
Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わす場合にはＲ24は
水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表わさない。
環、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−
ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−Ｃ
ＯＮＲa Ｒb を表わすか又はＲ21とＲ22が一緒に炭素環
又は複素環の残基を表わす。Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26
は独立して水素、炭化水素、複素環、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa 、−Ｓ
Ｒa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2 ＮＲ
a Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa Ｃ
Ｏ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa
Ｒb を表わす。Ｒa 及びＲb は独立して水素、炭化水素
又は複素環を表わす。但しＲ21及びＲ22は各々水素を表
わす場合には (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、メチル、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ又はアセ
トキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
メチル、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベ
ンゾイルオキシ又は１〜１０個の炭素原子を含有する置
換されない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はヒドロキ
シ、カルボキシ及びカルバモイルから選択される少なく
とも１個の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はメチル、フェニル、クロロ又はメトキシを表わさず、 (iv)Ｒ23及びＲ24が各々水素を表わし、Ｒ26がメトキシ
であるとき又はＲ23及びＲ26が各々水素を表わし、Ｒ24
がクロロであるときＲ25はクロロを表わさず、 (v) Ｒ23及びＲ25が各々水素を表わし、Ｒ24がクロロで
あるとき又はＲ24及びＲ25が各々水素を表わし、Ｒ23が
クロロであるときＲ26はクロロを表わさない。またＲ21
及びＲ22の１つがヒドロキシ又は低級アルコキシを表わ
し、他方が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わ
し、Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わす場合には、
Ｒ25はヒドロキシ又は低級アルコキシを表わさない。 またＲ21が２′−メチルでありＲ22が水素である場合に
は (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、クロロ又はメトキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
クロロ又はメトキシを表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はクロロを表わさない。またＲ21及びＲ23が各々水素を
表わし、置換基Ｒ24、Ｒ25及びＲ26の１つがクロロであ
り、残りが水素を表わす場合には、Ｒ22は４′−メチル
を表わさない。またＲ21が２′−メトキシでありＲ22、
Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わす場合にはＲ24は
水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表わさない。
【００３７】更にＲ21、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が各
々水素を表わす場合にはＲ22は２′−フルオロ、２′−
ニトロ、２′−アミノ、４′−クロロ、４′−ヒドロキ
シ又は４′−メトキシを表わさない。）で表わされる化
合物又はその前駆体を提供する。上記但し書による式Ｉ
Ｂの化合物に於ける置換基Ｒ21〜Ｒ26は式Ｉの化合物に
ついて定義した各々置換基Ｒ1 〜Ｒ6 に対応する。
々水素を表わす場合にはＲ22は２′−フルオロ、２′−
ニトロ、２′−アミノ、４′−クロロ、４′−ヒドロキ
シ又は４′−メトキシを表わさない。）で表わされる化
合物又はその前駆体を提供する。上記但し書による式Ｉ
Ｂの化合物に於ける置換基Ｒ21〜Ｒ26は式Ｉの化合物に
ついて定義した各々置換基Ｒ1 〜Ｒ6 に対応する。
【００３８】医薬に使用する場合、式ＩＢの化合物の塩
は無毒性の医薬的に使用し得る塩となるであろう。しか
しながら他の塩も本発明による化合物又はそれらの無毒
性の医薬的に使用し得る塩の製造に有効であることがで
きる。
は無毒性の医薬的に使用し得る塩となるであろう。しか
しながら他の塩も本発明による化合物又はそれらの無毒
性の医薬的に使用し得る塩の製造に有効であることがで
きる。
【００３９】上記式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物の適当な
医薬的に使用し得る塩はアルカリ金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム又はマグネシウム塩及び適当な有機配
位子と生成される塩例えば第四級アンモニウム塩を包含
する。適当な場合には例えば本発明による化合物の溶液
を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に使用し
得る無毒性の酸の溶液と混合して酸付加塩を生成させる
ことができる。
医薬的に使用し得る塩はアルカリ金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム又はマグネシウム塩及び適当な有機配
位子と生成される塩例えば第四級アンモニウム塩を包含
する。適当な場合には例えば本発明による化合物の溶液
を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に使用し
得る無毒性の酸の溶液と混合して酸付加塩を生成させる
ことができる。
【００４０】本発明はその範囲内に上記式Ｉ、ＩＡ及び
ＩＢの化合物の前駆体を包含する。一般にこのような前
駆体は生体内で必要な化合物に容易に変換する式Ｉ、Ｉ
Ａ及びＩＢの化合物の官能性誘導体となるであろう。適
当な前駆体誘導体の選択及び製造の通常の方法は例えば
“デザイン オブ プロドラッグス”編集Ｈ．バンドガ
ード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、エルセビア（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ）１９８５年に記載されている。
ＩＢの化合物の前駆体を包含する。一般にこのような前
駆体は生体内で必要な化合物に容易に変換する式Ｉ、Ｉ
Ａ及びＩＢの化合物の官能性誘導体となるであろう。適
当な前駆体誘導体の選択及び製造の通常の方法は例えば
“デザイン オブ プロドラッグス”編集Ｈ．バンドガ
ード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、エルセビア（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ）１９８５年に記載されている。
【００４１】本発明による化合物が少なくとも１個の不
斉中心を有する場合には鏡像異性体として存在すること
ができる。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を
有する場合には更にジアステレオマーとして存在するこ
とができる。このような異性体及びその混合物全てが本
発明の範囲内に包含されることは理解されるはずであ
る。
斉中心を有する場合には鏡像異性体として存在すること
ができる。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を
有する場合には更にジアステレオマーとして存在するこ
とができる。このような異性体及びその混合物全てが本
発明の範囲内に包含されることは理解されるはずであ
る。
【００４２】本発明による下位化合物の１つは式IIＡ
【化１５】 ｛式中Ｒ31及びＲ32は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、アリール、アリール
（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、
アリール（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ
1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリ
ールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリ
ール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ル、ヘテロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカ
ルボニル（いずれの基も任意に置換することができ
る）、又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシを表わ
すか又はＲ31及びＲ32が一緒に炭素環又は複素環の残基
を表わす。Ｒ33及びＲ35は独立してハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ2-7 アルコキシ
カルボニルを表わす。Ｒ34は水素又はハロゲンを表わ
す。｝で表わされる化合物及びその塩及び前駆体によっ
て表わされる。
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、アリール、アリール
（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、
アリール（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ
1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリ
ールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリ
ール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ル、ヘテロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカ
ルボニル（いずれの基も任意に置換することができ
る）、又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシを表わ
すか又はＲ31及びＲ32が一緒に炭素環又は複素環の残基
を表わす。Ｒ33及びＲ35は独立してハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ2-7 アルコキシ
カルボニルを表わす。Ｒ34は水素又はハロゲンを表わ
す。｝で表わされる化合物及びその塩及び前駆体によっ
て表わされる。
【００４３】Ｒ31及び／又はＲ32基の任意の置換基の具
体例としてはＣ1-6 アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ
（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びジ（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノを包含する。
体例としてはＣ1-6 アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ
（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びジ（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノを包含する。
【００４４】式IIＡに関して個々のＲ31及び／又はＲ32
基は水素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチ
ル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロ
キシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−
ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、
フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、
インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキ
シ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキ
シ、メチルフェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチ
ルアミノ−フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキ
シ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェ
ニルカルボニル、フリルカルボニル及びチェニルカルボ
ニルを包含する。
基は水素、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチ
ル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロ
キシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−
ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、
フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、
インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキ
シ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキ
シ、メチルフェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチ
ルアミノ−フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキ
シ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェ
ニルカルボニル、フリルカルボニル及びチェニルカルボ
ニルを包含する。
【００４５】Ｒ31及びＲ32の１つは水素を表わすのが適
当である。Ｒ31及びＲ32の少なくとも１つは水素以外で
あるのが好適である。特に実施態様としてＲ31及びＲ32
の１つは水素であり、他方は水素又はフェノキシであ
る。
当である。Ｒ31及びＲ32の少なくとも１つは水素以外で
あるのが好適である。特に実施態様としてＲ31及びＲ32
の１つは水素であり、他方は水素又はフェノキシであ
る。
【００４６】Ｒ33はニトロ、メチル、エチル、ビニル又
はハロゲン特に塩素又はヨウ素を表わすのが適当であ
る。好ましくはＲ33はエチル又はヨウ素である。Ｒ34は
水素又は塩素を表わすのが適当であり、好ましくは水素
である。Ｒ35はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチル又はハロゲンを表わすのが適当であり、好ましく
は塩素である。
はハロゲン特に塩素又はヨウ素を表わすのが適当であ
る。好ましくはＲ33はエチル又はヨウ素である。Ｒ34は
水素又は塩素を表わすのが適当であり、好ましくは水素
である。Ｒ35はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチル又はハロゲンを表わすのが適当であり、好ましく
は塩素である。
【００４７】本発明による別の下位化合物は式IIＢ
【化１６】 ｛式中Ｒ41はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ
2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール
（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニルオキシ、ア
リールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロ
アリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカルボニル
（いずれの基も任意に置換することができる）又はハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ又はカルボキシを表わし、Ｒ42はＣ1-6 アル
キル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、アリー
ル、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ2-6 ）
アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、ヘテロア
リール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6
アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール
（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-6
アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
リールアミノ、アリール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又
はＣ2-7 アルコキシカルボニル（いずれの基も任意に置
換することができる）又は水素、ハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はカ
ルボキシを表わすか又はＲ41とＲ42が一緒に炭素環又は
複素環の残基を表わす。Ｒ43及びＲ44は独立して水素、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又
はＣ2-7 アルコキシカルボニルを表わす。
2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール
（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニルオキシ、ア
リールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロ
アリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカルボニル
（いずれの基も任意に置換することができる）又はハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ又はカルボキシを表わし、Ｒ42はＣ1-6 アル
キル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、アリー
ル、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ2-6 ）
アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、ヘテロア
リール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6
アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール
（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-6
アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
リールアミノ、アリール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又
はＣ2-7 アルコキシカルボニル（いずれの基も任意に置
換することができる）又は水素、ハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はカ
ルボキシを表わすか又はＲ41とＲ42が一緒に炭素環又は
複素環の残基を表わす。Ｒ43及びＲ44は独立して水素、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又
はＣ2-7 アルコキシカルボニルを表わす。
【００４８】Ｒ45は水素、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキ
ルチオ又はＣ2-7 アルコキシカルボニルを表わす。｝で
表わされる化合物及びその塩及び前駆体によって表わさ
れる。
オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキ
ルチオ又はＣ2-7 アルコキシカルボニルを表わす。｝で
表わされる化合物及びその塩及び前駆体によって表わさ
れる。
【００４９】Ｒ41及び／又はＲ42の任意の置換基の具体
例としてはＣ1-6 アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコ
キシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びジ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミノを包含する。
例としてはＣ1-6 アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6 ）ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコ
キシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びジ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミノを包含する。
【００５０】式IIＢに関して個々のＲ41及び／又はＲ42
基としてはメチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチ
ル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロ
キシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−
ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、
フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、
インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキ
シ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキ
シ、メチルフェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチ
ルアミノ−フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキ
シ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェ
ニルカルボニル、フリルカルボニル及びチェニルカルボ
ニルがある。Ｒ42は更に水素を表わすことができる。更
にその上Ｒ41とＲ42は一緒にジオキソラン又は任意に置
換されたベンゼン環の残基を表わしても適当である。Ｒ
42は水素又はメトキシを表わすのが適当であり好ましく
は水素である。Ｒ43及びＲ44は独立して水素、ニトロ、
メチル、エチル、ビニル又はハロゲン、特に塩素又はヨ
ウ素を表わすのが適当である。好ましくはＲ44は水素で
ある。Ｒ45は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ又はハロゲンを表わすのが適当であり、好ましくは塩
素である。
基としてはメチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチ
ル−ベンジル、モルホリニルエチル−ベンジル、ヒドロ
キシベンジル、メトキシベンジル、メトキシメトキシ−
ベンジル、メチルチオ−ベンジル、フェニルエテニル、
フェニルエチニル、チェニルメチル、ピロリルメチル、
インドリルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキ
シ、アリルオキシ、メチル−アリルオキシ、フェノキ
シ、メチルフェノキシ、メトキシ−フェノキシ、ジメチ
ルアミノ−フェノキシ、ベンジルオキシ、フリルオキ
シ、チェニルオキシ、ピリジルオキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、ジメチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェ
ニルカルボニル、フリルカルボニル及びチェニルカルボ
ニルがある。Ｒ42は更に水素を表わすことができる。更
にその上Ｒ41とＲ42は一緒にジオキソラン又は任意に置
換されたベンゼン環の残基を表わしても適当である。Ｒ
42は水素又はメトキシを表わすのが適当であり好ましく
は水素である。Ｒ43及びＲ44は独立して水素、ニトロ、
メチル、エチル、ビニル又はハロゲン、特に塩素又はヨ
ウ素を表わすのが適当である。好ましくはＲ44は水素で
ある。Ｒ45は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ又はハロゲンを表わすのが適当であり、好ましくは塩
素である。
【００５１】上記式IIＢの個々の下位群は式IIＣ
【化１７】 ｛式中Ｒ43、Ｒ44及びＲ45は上記式IIＢについて定義し
た通りである。Ｘは式−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2 −、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ−
部分を表わす。
た通りである。Ｘは式−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2 −、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ−
部分を表わす。
【００５２】Ｙは式(i) 、(ii)、(iii) 又は(iv)基を表
わす。
わす。
【化１８】 （Ｚは酸素、イオウ又はＮＨを表わし、Ｒ47及びＲ48は
独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、モルホリニル
（Ｃ1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はジ
（Ｃ1-6 ）アルキルアミノを表わすか又はＲ47とＲ48が
一緒にベンゼン環の残基を表わす。｝で表わされる化合
物及びその塩及び前駆体によって表わされる。
独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、モルホリニル
（Ｃ1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はジ
（Ｃ1-6 ）アルキルアミノを表わすか又はＲ47とＲ48が
一緒にベンゼン環の残基を表わす。｝で表わされる化合
物及びその塩及び前駆体によって表わされる。
【００５３】個々のＲ47及び／又はＲ48基としては水
素、メチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシ、メトキ
シ、メトキシメチル、メトキシメトキシ、メチルチオ及
びジメチルアミノがある。Ｒ47及びＲ48の少なくとも１
つは水素であるのが適当である。
素、メチル、モルホリニルエチル、ヒドロキシ、メトキ
シ、メトキシメチル、メトキシメトキシ、メチルチオ及
びジメチルアミノがある。Ｒ47及びＲ48の少なくとも１
つは水素であるのが適当である。
【００５４】本発明の範囲内の個々の化合物としては ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ルエチニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−５−ビニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３−
フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルカルボニル）フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−ピロリ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメチルベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ３−（３−ベンジルフェニル）−７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
チオベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−ヒドロ
キシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−〔４−（２−
モルホリン−１−イルエチル）ベンジル〕フェニル〕−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−トランス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−ピリジ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルオキシ）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルアミ
ノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（２−ジメチルアミノフェノキ
シ）フェニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルチオ
フェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルスル
ホニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルアミノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルアミノフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−プロペ
ニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
−２−プロペニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 及びその塩及び前駆体がある。
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ルエチニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−５−ビニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３−
フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルカルボニル）フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−ピロリ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメチルベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ３−（３−ベンジルフェニル）−７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
チオベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−ヒドロ
キシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−〔４−（２−
モルホリン−１−イルエチル）ベンジル〕フェニル〕−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−トランス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−ピリジ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルオキシ）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルアミ
ノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（２−ジメチルアミノフェノキ
シ）フェニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルチオ
フェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルスル
ホニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルアミノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルアミノフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−プロペ
ニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
−２−プロペニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 及びその塩及び前駆体がある。
【００５５】本発明の医薬組成物は好適には経口、静
脈、非経口又は直腸投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、滅菌液剤又は懸濁液剤又は坐薬のような
単位投薬形とする。錠剤のような固形組成物を調製する
ためには主有効成分を医薬担体例えばコーンスターチ、
ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム又はゴムのような通常の錠剤用成分及び他の医薬希
釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒
性の医薬的に使用し得る塩の均一混合物を含有する固形
製剤前組成物を生成させる。これらの製剤前組成物を均
一というときは組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のよ
うな等しく有効な単位投薬形に容易に小分けすることが
できるように有効成分が組成物全体に均等に分散されて
いることを意味する。次いでこの固形製剤前組成物は本
発明の有効成分約０．１〜５００ｍｇを含有する上述の
タイプの単位投薬形に小分けされる。新規な組成物の錠
剤又は丸剤は被覆されていてもあるいは持続的作用とい
う利点を有する投薬形を提供するように配合されていて
もよい。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬と外部投薬成分
からなり、後者は前者の外被の形とする。この２成分は
胃内での崩壊を防ぎ且つ内部成分をそのまま十二指腸ま
で通過させるか放出を遅らせるように作用する腸溶層に
よって分けることができる。種々の物質をこのような腸
溶層又は被覆に用いることができ、このような物質とし
ては多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルア
ルコール及びセルロースアセテートのような物質との混
合物を包含する。
脈、非経口又は直腸投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、滅菌液剤又は懸濁液剤又は坐薬のような
単位投薬形とする。錠剤のような固形組成物を調製する
ためには主有効成分を医薬担体例えばコーンスターチ、
ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム又はゴムのような通常の錠剤用成分及び他の医薬希
釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒
性の医薬的に使用し得る塩の均一混合物を含有する固形
製剤前組成物を生成させる。これらの製剤前組成物を均
一というときは組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のよ
うな等しく有効な単位投薬形に容易に小分けすることが
できるように有効成分が組成物全体に均等に分散されて
いることを意味する。次いでこの固形製剤前組成物は本
発明の有効成分約０．１〜５００ｍｇを含有する上述の
タイプの単位投薬形に小分けされる。新規な組成物の錠
剤又は丸剤は被覆されていてもあるいは持続的作用とい
う利点を有する投薬形を提供するように配合されていて
もよい。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬と外部投薬成分
からなり、後者は前者の外被の形とする。この２成分は
胃内での崩壊を防ぎ且つ内部成分をそのまま十二指腸ま
で通過させるか放出を遅らせるように作用する腸溶層に
よって分けることができる。種々の物質をこのような腸
溶層又は被覆に用いることができ、このような物質とし
ては多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルア
ルコール及びセルロースアセテートのような物質との混
合物を包含する。
【００５６】本発明の新規な組成物を経口又は注射投与
用に混合することができる液体形としては水性液剤、適
当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び
綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油で
香味した乳剤並びにユリキシル剤及び類似の医薬賦形剤
を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈澱防止剤
としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
を包含する。
用に混合することができる液体形としては水性液剤、適
当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び
綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油で
香味した乳剤並びにユリキシル剤及び類似の医薬賦形剤
を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈澱防止剤
としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
を包含する。
【００５７】神経変性の治療に於て適当な投薬レベルは
１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日当
たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１
〜４回の用法で投与することができる。個々の実施態様
としては化合物は静脈内注入によって投与するのが都合
が良い。
１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日当
たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１
〜４回の用法で投与することができる。個々の実施態様
としては化合物は静脈内注入によって投与するのが都合
が良い。
【００５８】本発明による新規な化合物を包含する上記
式Ｉの化合物は式III
式Ｉの化合物は式III
【化１９】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上で定
義した通りであり、Ｑ1は反応性カルボキシレート部分
である）で表わされる化合物を環化することを特徴とす
る方法によって製造することができる。
義した通りであり、Ｑ1は反応性カルボキシレート部分
である）で表わされる化合物を環化することを特徴とす
る方法によって製造することができる。
【００５９】反応は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９７５年．第１２巻３５１頁に記載される
通り塩基の存在下で次いで緩和な酸性処理を行なうのが
便利である。反応に使用する適当な塩基としては水素化
ナトリウム及びヘキサメチルジシラジドカリウムを包含
する。
Ｃｈｅｍ．１９７５年．第１２巻３５１頁に記載される
通り塩基の存在下で次いで緩和な酸性処理を行なうのが
便利である。反応に使用する適当な塩基としては水素化
ナトリウム及びヘキサメチルジシラジドカリウムを包含
する。
【００６０】反応性カルボキシレート部分Ｑ1 に適当な
基はエステル例えばＣ1-4 アルキルエステル、酸無水物
例えばＣ1-4 アルカン酸との混合無水物、酸ハロゲン化
物例えば酸塩化物、オルトエステル及び第一、第二及び
第三アミンを包含する。好適にはＱ1 基はメトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニルを表わす。
基はエステル例えばＣ1-4 アルキルエステル、酸無水物
例えばＣ1-4 アルカン酸との混合無水物、酸ハロゲン化
物例えば酸塩化物、オルトエステル及び第一、第二及び
第三アミンを包含する。好適にはＱ1 基はメトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニルを表わす。
【００６１】上記式III の中間体は式IVの化合物を式Ｖ
【化２０】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＱ1 は
上で定義した通りでありＱ2 は反応性カルボキシレート
部分を表わす）で表わされる化合物と反応させることに
よって製造するのが便利である。反応は試薬をジクロロ
メタン又は１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒
中で混合し、この反応混合液を高温例えば使用した溶媒
の還流温度で加熱することによって行なうのが便利であ
る。
上で定義した通りでありＱ2 は反応性カルボキシレート
部分を表わす）で表わされる化合物と反応させることに
よって製造するのが便利である。反応は試薬をジクロロ
メタン又は１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒
中で混合し、この反応混合液を高温例えば使用した溶媒
の還流温度で加熱することによって行なうのが便利であ
る。
【００６２】反応性カルボキシレート部分Ｑ2 に適当な
基はＱ1 として上記で定義したものに対応する。好適に
はＱ2 基はハロゲン化酸基特に塩化酸基である。Ｑ2 が
塩化酸基を表わす式Ｖの化合物はＱ2 がカルボキシ基−
ＣＯ2 Ｈを表わす式Ｖの対応する化合物から塩化オキサ
リル又は塩化チオニルと当業界でよく知られた標準条件
下で処理して製造するのが便利である。別法として本発
明による新規な化合物を包含する上記式Ｉの化合物は式
VI
基はＱ1 として上記で定義したものに対応する。好適に
はＱ2 基はハロゲン化酸基特に塩化酸基である。Ｑ2 が
塩化酸基を表わす式Ｖの化合物はＱ2 がカルボキシ基−
ＣＯ2 Ｈを表わす式Ｖの対応する化合物から塩化オキサ
リル又は塩化チオニルと当業界でよく知られた標準条件
下で処理して製造するのが便利である。別法として本発
明による新規な化合物を包含する上記式Ｉの化合物は式
VI
【化２１】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上で定
義した通りでありＱ3 は反応性カルボキシレート部分を
表わす）で表わされる化合物を環化して製造することが
できる。反応はヘキサメチルジシラジドカリウムのよう
な塩基の存在下で行なうのが便利である。
義した通りでありＱ3 は反応性カルボキシレート部分を
表わす）で表わされる化合物を環化して製造することが
できる。反応はヘキサメチルジシラジドカリウムのよう
な塩基の存在下で行なうのが便利である。
【００６３】反応性カルボキシレート部分Ｑ3 に適当な
基はＱ1 として上記で定義したものに対応する。好適に
はＱ3 基はメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
のようなＣ1-4 アルキルエステル基を表わす。
基はＱ1 として上記で定義したものに対応する。好適に
はＱ3 基はメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
のようなＣ1-4 アルキルエステル基を表わす。
【００６４】Ｑ3 はＣ1-4 アルキルエステル基をわす場
合、式VIの中間体はＱ1 及びＱ2 両方がＣ1-4 アルキル
エステル基を表わす式IVの化合物を式Ｖの化合物とクラ
イゼンエステル縮合することによって製造するのが便利
である。これは反応物をヘキサメチルジシラジドカリウ
ムのような強塩基の存在下で一緒に加熱することを含
む。適当な条件下で反応物は式VIの中間体を分離する必
要なく式Ｉの所望の環化生成物に直接その場で変換する
ことができる。
合、式VIの中間体はＱ1 及びＱ2 両方がＣ1-4 アルキル
エステル基を表わす式IVの化合物を式Ｖの化合物とクラ
イゼンエステル縮合することによって製造するのが便利
である。これは反応物をヘキサメチルジシラジドカリウ
ムのような強塩基の存在下で一緒に加熱することを含
む。適当な条件下で反応物は式VIの中間体を分離する必
要なく式Ｉの所望の環化生成物に直接その場で変換する
ことができる。
【００６５】更に方法として本発明による新規な化合物
を包含する上記式Ｉの化合物は式VII
を包含する上記式Ｉの化合物は式VII
【化２２】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上で定
義した通りである）で表わされる化合物を環化して製造
することができる。環化は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８年．第２５巻８５７頁に記載
される通り加熱するか又は式VII の化合物を五酸化リン
とメタンスルホン酸中で処理して行なうのが便利であ
る。
義した通りである）で表わされる化合物を環化して製造
することができる。環化は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８年．第２５巻８５７頁に記載
される通り加熱するか又は式VII の化合物を五酸化リン
とメタンスルホン酸中で処理して行なうのが便利であ
る。
【００６６】上記式VII の中間体は式VIIIの化合物を式
IX
IX
【化２３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上で定
義した通りであり、ＲはＣ1-4 アルキルを表わす）で表
わされるマロネート誘導体と反応させて製造するのが適
当である。反応は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８８年．第２５巻８５７頁に記載される通
り試薬の混合液を一緒に１５〜２０時間加熱することに
よって行なうのが便利である。
義した通りであり、ＲはＣ1-4 アルキルを表わす）で表
わされるマロネート誘導体と反応させて製造するのが適
当である。反応は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８８年．第２５巻８５７頁に記載される通
り試薬の混合液を一緒に１５〜２０時間加熱することに
よって行なうのが便利である。
【００６７】市販で入手することができないＱ2 が−Ｃ
Ｏ2 Ｈを表わす式Ｖの前駆体を含む上記式IV、Ｖ、VIII
及びIXの芳香族中間体は次の実施例に記載される方法又
は当事者に容易に明らかであるこれに類似の方法によっ
て製造することができる。
Ｏ2 Ｈを表わす式Ｖの前駆体を含む上記式IV、Ｖ、VIII
及びIXの芳香族中間体は次の実施例に記載される方法又
は当事者に容易に明らかであるこれに類似の方法によっ
て製造することができる。
【００６８】上記方法のいずれかから最初に得られる式
Ｉ、ＩＡ又はＩＢのいずれの化合物も適当な場合には続
いて当業界で既知の手法を用いて各々更に所望される式
Ｉ、ＩＡ又はＩＢの化合物を生成させることができるこ
とは理解されるであろう。本発明による化合物の上述の
製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの
異性体は分取用クロマトグラフィーのような通常の手法
によって分離することができる。化合物はラセミ体とし
て製造することもでき個々の鏡像異性体をエナンチオ特
異的合成あるいは分割によって製造することができる。
例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／
又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような
光学的活性酸と塩を生成し次いで分別結晶し遊離塩基を
再生させることによってジアステレオマー対を生成させ
るといった標準手法によって化合物をそれらの成分鏡像
異性体に分割することができる。またジアステレオマー
エステル又はアミドを生成させ、次いでクロマトグラフ
ィー分離し不均斉補助物を除去して化合物を分割するこ
ともできる。
Ｉ、ＩＡ又はＩＢのいずれの化合物も適当な場合には続
いて当業界で既知の手法を用いて各々更に所望される式
Ｉ、ＩＡ又はＩＢの化合物を生成させることができるこ
とは理解されるであろう。本発明による化合物の上述の
製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの
異性体は分取用クロマトグラフィーのような通常の手法
によって分離することができる。化合物はラセミ体とし
て製造することもでき個々の鏡像異性体をエナンチオ特
異的合成あるいは分割によって製造することができる。
例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／
又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような
光学的活性酸と塩を生成し次いで分別結晶し遊離塩基を
再生させることによってジアステレオマー対を生成させ
るといった標準手法によって化合物をそれらの成分鏡像
異性体に分割することができる。またジアステレオマー
エステル又はアミドを生成させ、次いでクロマトグラフ
ィー分離し不均斉補助物を除去して化合物を分割するこ
ともできる。
【００６９】上記合成順序のいずれに於ても関与する分
子のいずれの感受性又は反応性基を保護することは必要
及び／又は望ましい。これはプロテクティブグループス
インオーガニックケミストリー、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マクオミ
ー（ＭｃＯｍｉｅ）編集プレナム出版、１９７３年及び
Ｔ．Ｗ．グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、プロテクティブグ
ループスインオーガニックシンセシス、ジョンウィリー
アンドサンズ、１９８１年に記載されるような通常の保
護基によって達成することができる。保護基は当業界で
既知の方法を用いてその後の都合の良い段階で除去する
ことができる。
子のいずれの感受性又は反応性基を保護することは必要
及び／又は望ましい。これはプロテクティブグループス
インオーガニックケミストリー、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マクオミ
ー（ＭｃＯｍｉｅ）編集プレナム出版、１９７３年及び
Ｔ．Ｗ．グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、プロテクティブグ
ループスインオーガニックシンセシス、ジョンウィリー
アンドサンズ、１９８１年に記載されるような通常の保
護基によって達成することができる。保護基は当業界で
既知の方法を用いてその後の都合の良い段階で除去する
ことができる。
【００７０】次の実施例では本発明による化合物の製造
を具体的に説明する。本発明に於て有用な化合物はラッ
ト皮質から得た脳スライスに於てＮＭＤＡ及び／又はＡ
ＭＰＡに対する応答を強力且つ選択的に遮断し、ラット
前脳膜に結合するＮＭＤＡ受容体及び／又はＡＭＰＡに
存在するストリキニン非感受性部位にアゴニスト及びア
ンタゴニストが結合することを阻害する。
を具体的に説明する。本発明に於て有用な化合物はラッ
ト皮質から得た脳スライスに於てＮＭＤＡ及び／又はＡ
ＭＰＡに対する応答を強力且つ選択的に遮断し、ラット
前脳膜に結合するＮＭＤＡ受容体及び／又はＡＭＰＡに
存在するストリキニン非感受性部位にアゴニスト及びア
ンタゴニストが結合することを阻害する。
【００７１】皮質スライス研究 ＮＭＤＡ及びＡＭＰＡに対する応答に関して本発明の化
合物の効果をウォング（Ｗｏｎｇ）等、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９８６年第８３巻
７１０４頁によって記載されるラット皮質スライスを用
いて評価した。見掛けの平衡定数（Ｋｂ）は試験中化合
物によって作られるＮＭＤＡ又はＡＭＰＡ濃度−応答曲
線の右シフトから計算した。試験した次の実施例の化合
物の全てがＮＭＤＡに対する応答のＫｂ値１５０μＭ以
下を有することがわかった。実施例１２の化合物を試験
し、ＡＭＰＡに対する応答のＫｂ値１５０μＭ以下を有
することがわかった。
合物の効果をウォング（Ｗｏｎｇ）等、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９８６年第８３巻
７１０４頁によって記載されるラット皮質スライスを用
いて評価した。見掛けの平衡定数（Ｋｂ）は試験中化合
物によって作られるＮＭＤＡ又はＡＭＰＡ濃度−応答曲
線の右シフトから計算した。試験した次の実施例の化合
物の全てがＮＭＤＡに対する応答のＫｂ値１５０μＭ以
下を有することがわかった。実施例１２の化合物を試験
し、ＡＭＰＡに対する応答のＫｂ値１５０μＭ以下を有
することがわかった。
【００７２】結合研究 ラット前脳膜のＮＭＤＡ受容体に存在するストリキニン
非感受性部位に結合する 3Ｈ−Ｌ−６８９．５６０（ト
ランス−２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−４−フェ
ニルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン）を試験化合物が置換する能力をグリム
ウッド（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ）等、プロシーディングスオ
ブザブリティシュファーマコロジカルソサィエティ．１
９９１年７月アブストラクトＣ７８の方法によって定量
した。特異結合の５０％（ＩＣ50）を置換するのに必要
な次の実施例の化合物の濃度は各々の場合５０μＭ以下
である。
非感受性部位に結合する 3Ｈ−Ｌ−６８９．５６０（ト
ランス−２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−４−フェ
ニルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン）を試験化合物が置換する能力をグリム
ウッド（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ）等、プロシーディングスオ
ブザブリティシュファーマコロジカルソサィエティ．１
９９１年７月アブストラクトＣ７８の方法によって定量
した。特異結合の５０％（ＩＣ50）を置換するのに必要
な次の実施例の化合物の濃度は各々の場合５０μＭ以下
である。
【００７３】実施例 １ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）− キノリン ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に、メチル２−アミノ−
４−クロロベンゾエート（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）を
含むものに、３−メトキシフェニルアセチルクロライド
（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を還流下
１８時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残った油状残渣を
ジエチルエーテルで磨砕し、無色固体（１．５１ｇ）の
メチル４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）アセ
トアミドベンゾエート、融点１４４−１４６℃を得た。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に、前述のアミド
（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トルエ
ン（０．５Ｍ、８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）に、ヘキサメテル
ジシラザイドカリウムを含む溶液を加え、得られた混合
物を窒素環境下で、１．５時間攪拌した。ついで、メタ
ノール（３ｍｌ）を加え、この溶液を蒸発させた。残っ
た残渣をジエテルエーテル（１０ｍｌ）と、水酸化ナト
リウムの水溶液（０．５Ｍ、２０ｍｌ）中に分配し、水
層を塩酸（５Ｍ）で酸性とした。沈澱した固体を集め、
水で洗浄し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、無色の
固体の標記化合物；融点＞３２０℃（分解）（Ｃ16Ｈ12
ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：（％） 炭素 63.44： 水素 3.89： 窒素 4.54 理論値：（％） 炭素 63.69： 水素 4.01： 窒素 4.64 δH (DMSO-d6) 3.76 (3H,s,OCH3), 6.88-6.94 (3H,m,Ar
H), 7.20 (1H,dd,J8.7and 2.1Hz,6-H), 7.28-7.32 (2H,
m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 10.24 (1H,br s,OH)
及び11.48 (1H,s,NH); m/z 301(M+ ). を得た。特記しない限り、下記の実施例を適切なアリル
アセチルクロライドから同様の方法で調製した。酸クロ
ライドは、酸を過剰のオキザリルクロライドと、ジクロ
ロメタンに溶解されている触媒としてのＤＭＦと室温
で、１時間処理し、ついで蒸発させる事により調製され
る。
ニル）−２（１Ｈ）− キノリン ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に、メチル２−アミノ−
４−クロロベンゾエート（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）を
含むものに、３−メトキシフェニルアセチルクロライド
（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を還流下
１８時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残った油状残渣を
ジエチルエーテルで磨砕し、無色固体（１．５１ｇ）の
メチル４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）アセ
トアミドベンゾエート、融点１４４−１４６℃を得た。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に、前述のアミド
（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トルエ
ン（０．５Ｍ、８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）に、ヘキサメテル
ジシラザイドカリウムを含む溶液を加え、得られた混合
物を窒素環境下で、１．５時間攪拌した。ついで、メタ
ノール（３ｍｌ）を加え、この溶液を蒸発させた。残っ
た残渣をジエテルエーテル（１０ｍｌ）と、水酸化ナト
リウムの水溶液（０．５Ｍ、２０ｍｌ）中に分配し、水
層を塩酸（５Ｍ）で酸性とした。沈澱した固体を集め、
水で洗浄し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、無色の
固体の標記化合物；融点＞３２０℃（分解）（Ｃ16Ｈ12
ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：（％） 炭素 63.44： 水素 3.89： 窒素 4.54 理論値：（％） 炭素 63.69： 水素 4.01： 窒素 4.64 δH (DMSO-d6) 3.76 (3H,s,OCH3), 6.88-6.94 (3H,m,Ar
H), 7.20 (1H,dd,J8.7and 2.1Hz,6-H), 7.28-7.32 (2H,
m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 10.24 (1H,br s,OH)
及び11.48 (1H,s,NH); m/z 301(M+ ). を得た。特記しない限り、下記の実施例を適切なアリル
アセチルクロライドから同様の方法で調製した。酸クロ
ライドは、酸を過剰のオキザリルクロライドと、ジクロ
ロメタンに溶解されている触媒としてのＤＭＦと室温
で、１時間処理し、ついで蒸発させる事により調製され
る。
【００７４】実施例 ２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから）、Ｃ15Ｈ9 ＣｌＮＯ2 に
対する 測定値：（％） 炭素 45.56： 水素 1.99： 窒素 3.39 理論値：（％） 炭素 45.31： 水素 2.28： 窒素 3.52 δH (DMSO-d6) 7.19-7.24 (2H,m,ArH and 6-H),7.32 (1
H,d,J1.9Hz,8-H), 7.39 (1H,d,J7.8Hz,ArH), 7.69-7.71
(2H,m,2′and ArH), 7.94 (1H,d,J9.4Hz,5-H), 10.50
(1H,br s,OH), 及び11.57 (1H,s,NH); m/z 397(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから）、Ｃ15Ｈ9 ＣｌＮＯ2 に
対する 測定値：（％） 炭素 45.56： 水素 1.99： 窒素 3.39 理論値：（％） 炭素 45.31： 水素 2.28： 窒素 3.52 δH (DMSO-d6) 7.19-7.24 (2H,m,ArH and 6-H),7.32 (1
H,d,J1.9Hz,8-H), 7.39 (1H,d,J7.8Hz,ArH), 7.69-7.71
(2H,m,2′and ArH), 7.94 (1H,d,J9.4Hz,5-H), 10.50
(1H,br s,OH), 及び11.57 (1H,s,NH); m/z 397(M+ ).
【００７５】実施例 ３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から）、Ｃ15Ｈ9 ＣｌＮＯ
2 に対する 測定値：（％） 炭素 45.51： 水素 2.10： 窒素 3.45 理論値：（％） 炭素 45.31： 水素 2.28： 窒素 3.52 δH (DMSO-d6) 7.18-7.23 (3H,m,ArH), 7.31 (1H,d,J1.
9Hz,8-H), 7.75 (2H,d,J8.3Hz,Ar′H), 7.93 (1H,d,J8.
7Hz,5-H), 10.42 (1H,br s,OH), 及び11.53 (1H,s,NH);
m/z 397(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から）、Ｃ15Ｈ9 ＣｌＮＯ
2 に対する 測定値：（％） 炭素 45.51： 水素 2.10： 窒素 3.45 理論値：（％） 炭素 45.31： 水素 2.28： 窒素 3.52 δH (DMSO-d6) 7.18-7.23 (3H,m,ArH), 7.31 (1H,d,J1.
9Hz,8-H), 7.75 (2H,d,J8.3Hz,Ar′H), 7.93 (1H,d,J8.
7Hz,5-H), 10.42 (1H,br s,OH), 及び11.53 (1H,s,NH);
m/z 397(M+ ).
【００７６】実施例 ４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２８４−２８８℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：（％） 炭素 68.77： 水素 4.04： 窒素 3.94 理論値：（％） 炭素 68.91： 水素 3.92： 窒素 3.88 δH (DMSO-d6) 6.87 (1H,d,J7.7Hz,ArH), 6.96-7.03 (3
H,m,ArH), 7.16-7.20(2H,m,ArH), 7.26-7.37 (5H,m,Ar
H), 7.87 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH), 及
び11.41 (1H,s,NH); m/z 363(M+ ).
ェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２８４−２８８℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：（％） 炭素 68.77： 水素 4.04： 窒素 3.94 理論値：（％） 炭素 68.91： 水素 3.92： 窒素 3.88 δH (DMSO-d6) 6.87 (1H,d,J7.7Hz,ArH), 6.96-7.03 (3
H,m,ArH), 7.16-7.20(2H,m,ArH), 7.26-7.37 (5H,m,Ar
H), 7.87 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH), 及
び11.41 (1H,s,NH); m/z 363(M+ ).
【００７７】実施例 ５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ） −キノリン 融点 ３０３−３０６℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 69.09 水素 3.96 窒素 3.82 理論値：（％） 炭素 69.33 水素 3.88 窒素 3.85 δH (DMSO-d6) 6.96 (1H,dd,J7.4,1.8Hz,4′-H), 7.01
(1H,s, 2′-H), 7.08-7.14 (4H,m,ArH), 7.20 (1H,dd,J
8.8,2.0Hz,6-H), 7.31 (1H,d,J2.0Hz,8-H),7.36-7.43
(3H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.8Hz,5-H), 10.40 (1H,br
s,OH),及び11.53(1H,s,NH); m/z 363(M+ ).
ェニル）−２（１Ｈ） −キノリン 融点 ３０３−３０６℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 69.09 水素 3.96 窒素 3.82 理論値：（％） 炭素 69.33 水素 3.88 窒素 3.85 δH (DMSO-d6) 6.96 (1H,dd,J7.4,1.8Hz,4′-H), 7.01
(1H,s, 2′-H), 7.08-7.14 (4H,m,ArH), 7.20 (1H,dd,J
8.8,2.0Hz,6-H), 7.31 (1H,d,J2.0Hz,8-H),7.36-7.43
(3H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.8Hz,5-H), 10.40 (1H,br
s,OH),及び11.53(1H,s,NH); m/z 363(M+ ).
【００７８】実施例 ６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２７４−２７６℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 68.83 水素 3.93 窒素 3.75 理論値：（％） 炭素 68.91 水素 3.92 窒素 3.88 δH (DMSO-d6) 7.01-7.08 (4H,m,ArH), 7.15 (1H,t,J7.
5Hz, 4″-H), 7.21 (1H,dd,J8.7 and 2.1Hz,6-H), 7.32
(1H,d,J2.1H,8-H), 7.37-7.44 (4H,m,ArH), 7.93 (1H,
d,J8.7Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH),及び11.55(1H,s,N
H); m/z 363 (M+ ).
ェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２７４−２７６℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ21Ｈ14
ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 68.83 水素 3.93 窒素 3.75 理論値：（％） 炭素 68.91 水素 3.92 窒素 3.88 δH (DMSO-d6) 7.01-7.08 (4H,m,ArH), 7.15 (1H,t,J7.
5Hz, 4″-H), 7.21 (1H,dd,J8.7 and 2.1Hz,6-H), 7.32
(1H,d,J2.1H,8-H), 7.37-7.44 (4H,m,ArH), 7.93 (1H,
d,J8.7Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH),及び11.55(1H,s,N
H); m/z 363 (M+ ).
【００７９】実施例 ７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルエチ
ニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン トリエチルアミン（２０ｍｌ）中に、メチル２−（３−
ヨードフェニルアセトアミド）−４−クロロベンゾエー
ト（融点１００−１０１℃；上記の通常の工程で調製；
８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨー化銅
（Ｉ）（５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）ジクロライド（２０ｍｇ）及びフェニル
アセチレン（０．３３ｍｌ、３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）
を加え、この混合物を室温で一夜攪拌し、ついで５時間
還流した。溶剤を除き、この残渣を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）と、クエン酸水溶液（１０％、２５ｍｌ）中に分配
し、この有機層を水（２５ｍｌ）と塩水（２５ｍｌ）で
洗浄した。脱水後（ＭｇＳＯ4）、この溶液を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（溶離
液は４：１ ペトロール−酢酸エチル）、無色ゴム状の
メチル４−クロロ−２（３−フェニルエチニルフェニ
ル）アセトアミドベンゾエート（８２４ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.75 (2H,s,-CH2-), 3.87 (3H,s,CO2Me),
7.03 (1H,dd,J9.4 and2.1Hz,5-H), 7.33-7.38 (5H,m,Ar
H), 7.48-7.55 (4H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J9.4Hz,6-H),
8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H),及び11.14 (1H,br s,-NHCO-). このアミドの一部を、前のように環化し、標記の化合物
を得た。融点２９７−３００℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ
23Ｈ14ＣｌＮＯ2 に対する 測定値：（％） 炭素 74.18 水素 3.62 窒素 3.69 理論値：（％） 炭素 74.30 水素 3.80 窒素 3.77 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.33
(1H,d,J2.0Hz,8-H),7.41-7.51 (9H,m,ArH), 7.95 (1H,
d,J8.6Hz,5-H), 10.50 (1H,br s,OH), 及び11.58 (1H,
s,NH); m/z 371(M+ ).
ニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン トリエチルアミン（２０ｍｌ）中に、メチル２−（３−
ヨードフェニルアセトアミド）−４−クロロベンゾエー
ト（融点１００−１０１℃；上記の通常の工程で調製；
８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨー化銅
（Ｉ）（５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）ジクロライド（２０ｍｇ）及びフェニル
アセチレン（０．３３ｍｌ、３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）
を加え、この混合物を室温で一夜攪拌し、ついで５時間
還流した。溶剤を除き、この残渣を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）と、クエン酸水溶液（１０％、２５ｍｌ）中に分配
し、この有機層を水（２５ｍｌ）と塩水（２５ｍｌ）で
洗浄した。脱水後（ＭｇＳＯ4）、この溶液を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（溶離
液は４：１ ペトロール−酢酸エチル）、無色ゴム状の
メチル４−クロロ−２（３−フェニルエチニルフェニ
ル）アセトアミドベンゾエート（８２４ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.75 (2H,s,-CH2-), 3.87 (3H,s,CO2Me),
7.03 (1H,dd,J9.4 and2.1Hz,5-H), 7.33-7.38 (5H,m,Ar
H), 7.48-7.55 (4H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J9.4Hz,6-H),
8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H),及び11.14 (1H,br s,-NHCO-). このアミドの一部を、前のように環化し、標記の化合物
を得た。融点２９７−３００℃（ＤＭＦ／水から）；Ｃ
23Ｈ14ＣｌＮＯ2 に対する 測定値：（％） 炭素 74.18 水素 3.62 窒素 3.69 理論値：（％） 炭素 74.30 水素 3.80 窒素 3.77 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.33
(1H,d,J2.0Hz,8-H),7.41-7.51 (9H,m,ArH), 7.95 (1H,
d,J8.6Hz,5-H), 10.50 (1H,br s,OH), 及び11.58 (1H,
s,NH); m/z 371(M+ ).
【００８０】実施例 ８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２９８−３００℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＮ2 Ｏ4 に対する 測定値：（％） 炭素 56.74 水素 2.86 窒素 8.85 理論値：（％） 炭素 56.89 水素 2.86 窒素 8.85 δH (DMSO-d6) 7.26 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,6-H), 7.3
3 (1H,d,J=2.1Hz,8-H), 7.52(1H,d,J6.4Hz,6′-H), 7.6
0 (1H,t,J7.6Hz,5′-H), 7.75 (1H,t,J7.6Hz,4′7.96
(1H,d,J8.7Hz,5-H), 8.06(1H,d,J7.1Hz,3′-H),及び11.
63 (1H,s,NH); m/z 316(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２９８−３００℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＮ2 Ｏ4 に対する 測定値：（％） 炭素 56.74 水素 2.86 窒素 8.85 理論値：（％） 炭素 56.89 水素 2.86 窒素 8.85 δH (DMSO-d6) 7.26 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,6-H), 7.3
3 (1H,d,J=2.1Hz,8-H), 7.52(1H,d,J6.4Hz,6′-H), 7.6
0 (1H,t,J7.6Hz,5′-H), 7.75 (1H,t,J7.6Hz,4′7.96
(1H,d,J8.7Hz,5-H), 8.06(1H,d,J7.1Hz,3′-H),及び11.
63 (1H,s,NH); m/z 316(M+ ).
【００８１】実施例 ９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ
／水から） δH (250 MHz; DMSO-d6) 3.81 (3H,s,OCH3); 6.96 (2H,
d,J7.2Hz,2′-H,6′-H), 7.21 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,
6-H),7.29 (2H,d,J7.2Hz,3′-H,5′-H), 7.33(1H,d,J=
2.1Hz,8-H), 7.96 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 及び11.49 (1H,
s,NH); m/z 301(M+ ). Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：ｍ／ｚ 301.0478 理論値：ｍ／ｚ 301.0507
ニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ
／水から） δH (250 MHz; DMSO-d6) 3.81 (3H,s,OCH3); 6.96 (2H,
d,J7.2Hz,2′-H,6′-H), 7.21 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,
6-H),7.29 (2H,d,J7.2Hz,3′-H,5′-H), 7.33(1H,d,J=
2.1Hz,8-H), 7.96 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 及び11.49 (1H,
s,NH); m/z 301(M+ ). Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3 に対する 測定値：ｍ／ｚ 301.0478 理論値：ｍ／ｚ 301.0507
【００８２】実施例 １０ ３−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9 ＢｒＣｌ
ＮＯ2 に対する 測定値：（％） 炭素 51.10 水素 2.55 窒素 3.92 理論値：（％） 炭素 51.38 水素 2.58 窒素 3.99 δH (250MHz;DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2Hz,6-
H), 7.32-7.40 (3H,m, 2′-H,6′-H,8-H), 7.58 (2H,d,
J10.8Hz, 3′-H,5′-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz, 5-H), 及
び11.48 (1H,s,NH); m/z 351(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9 ＢｒＣｌ
ＮＯ2 に対する 測定値：（％） 炭素 51.10 水素 2.55 窒素 3.92 理論値：（％） 炭素 51.38 水素 2.58 窒素 3.99 δH (250MHz;DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2Hz,6-
H), 7.32-7.40 (3H,m, 2′-H,6′-H,8-H), 7.58 (2H,d,
J10.8Hz, 3′-H,5′-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz, 5-H), 及
び11.48 (1H,s,NH); m/z 351(M+ ).
【００８３】実施例 １１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３２９−３３２℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＮ2 Ｏ4 に対し 測定値：（％） 炭素 56.63 水素 2.58 窒素 8.66 理論値：（％） 炭素 56.89 水素 2.86 窒素 8.85 δH (DMSO-d6) 7.26 (1H,dd,J8.6 and 2Hz,6-H), 7.35
(1H,s,8-H), 7.69 (1H,t,J8Hz,5′-H), 7.88 (1H,d,J
7.7Hz,5-H), 7.99 (1H,d,J8.7Hz,6′-H), 8.17(1H,d,J
9.6Hz,4′-H), 8.26 (1H,s, 2′-H),及び11.67 (1H,s,N
H); m/z 316(M+).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３２９−３３２℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＮ2 Ｏ4 に対し 測定値：（％） 炭素 56.63 水素 2.58 窒素 8.66 理論値：（％） 炭素 56.89 水素 2.86 窒素 8.85 δH (DMSO-d6) 7.26 (1H,dd,J8.6 and 2Hz,6-H), 7.35
(1H,s,8-H), 7.69 (1H,t,J8Hz,5′-H), 7.88 (1H,d,J
7.7Hz,5-H), 7.99 (1H,d,J8.7Hz,6′-H), 8.17(1H,d,J
9.6Hz,4′-H), 8.26 (1H,s, 2′-H),及び11.67 (1H,s,N
H); m/z 316(M+).
【００８４】実施例 １２ ４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノリン 融点＞３３０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ10Ｎ
2 Ｏ4 、Ｏ２Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 62.98 水素 3.47 窒素 9.82 理論値：（％） 炭素 63.02 水素 3.67 窒素 9.80 δH (DMSO-d66) 7.32-7.45 (5H,m,ArH), 7.97 (1H,dd,J
8.8 及び2.3Hz,6-H),8.13-8.16 (2H,m,5-H,8-H), 10.57
(1H,br s,OH), 及び11.88 (1H,s,NH); m/z 282(M+ ).
Ｈ）−キノリン 融点＞３３０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ10Ｎ
2 Ｏ4 、Ｏ２Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 62.98 水素 3.47 窒素 9.82 理論値：（％） 炭素 63.02 水素 3.67 窒素 9.80 δH (DMSO-d66) 7.32-7.45 (5H,m,ArH), 7.97 (1H,dd,J
8.8 及び2.3Hz,6-H),8.13-8.16 (2H,m,5-H,8-H), 10.57
(1H,br s,OH), 及び11.88 (1H,s,NH); m/z 282(M+ ).
【００８５】実施例 １３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２８０−２８２℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ17Ｈ14
ＣｌＮＯ4 、０．１Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 61.35 水素 4.14 窒素 4.29 理論値：（％） 炭素 61.21 水素 4.29 窒素 4.29 δH (DMSO-d6) 3.71 (3H,s,OCH3), 3.71 (3H,s,OCH3),
6.70 (1H,d,J3Hz, 6′-H), 6.88 (2H,m, 3′,4′-H),
7.19 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,6-H), 7.30 (1H,s,8-H),
7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 9.95 (1H,br s,OH), 及び11.
42 (1H,s,NH); m/z 331(M+ ).
シフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２８０−２８２℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ17Ｈ14
ＣｌＮＯ4 、０．１Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 61.35 水素 4.14 窒素 4.29 理論値：（％） 炭素 61.21 水素 4.29 窒素 4.29 δH (DMSO-d6) 3.71 (3H,s,OCH3), 3.71 (3H,s,OCH3),
6.70 (1H,d,J3Hz, 6′-H), 6.88 (2H,m, 3′,4′-H),
7.19 (1H,dd,J8.6 and 2.1Hz,6-H), 7.30 (1H,s,8-H),
7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 9.95 (1H,br s,OH), 及び11.
42 (1H,s,NH); m/z 331(M+ ).
【００８６】実施例 １４ ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２９３−２９５℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ22Ｈ16
ＣｌＮＯ3 、０．２５Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 69.23 水素 4.39 窒素 3.73 理論値：（％） 炭素 69.11 水素 4.35 窒素 3.66 δH (DMSO-d6) 5.10 (2H,s, ＣＨ 2 Ｐｈ), 6.93-7.08
(3H,m,ArH), 7.21 (1H,dd,J 8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.19
-7.47 (7H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J 8.6Hz,5-H),10.26 (1
H,br s,OH), 及び11.52 (1H,s,NH); m/z 377(M+ ).
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ２９３−２９５℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ22Ｈ16
ＣｌＮＯ3 、０．２５Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 69.23 水素 4.39 窒素 3.73 理論値：（％） 炭素 69.11 水素 4.35 窒素 3.66 δH (DMSO-d6) 5.10 (2H,s, ＣＨ 2 Ｐｈ), 6.93-7.08
(3H,m,ArH), 7.21 (1H,dd,J 8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.19
-7.47 (7H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J 8.6Hz,5-H),10.26 (1
H,br s,OH), 及び11.52 (1H,s,NH); m/z 377(M+ ).
【００８７】実施例 １５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ19Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 70.83 水素 4.05 窒素 4.34 理論値：（％） 炭素 70.92 水素 3.76 窒素 4.35 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.36
-7.58 (6H,m,ArH), 7.92-7.97 (3H,m,ArH), 10.17 (1H,
br s,OH), 及び11.58 (1H,s,NH); m/z 321(M+).
２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ19Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 70.83 水素 4.05 窒素 4.34 理論値：（％） 炭素 70.92 水素 3.76 窒素 4.35 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.36
-7.58 (6H,m,ArH), 7.92-7.97 (3H,m,ArH), 10.17 (1H,
br s,OH), 及び11.58 (1H,s,NH); m/z 321(M+).
【００８８】実施例 １６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ19Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 70.62 水素 4.14 窒素 4.37 理論値：（％） 炭素 70.92 水素 3.76 窒素 4.35 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J1.7Hz,8-H),7.48-7.52 (3H,m,ArH), 7.90-7.9
6 (5H,m,ArH),及び11.58 (1H,s,NH); m/z 321(M+ ).
２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ19Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 70.62 水素 4.14 窒素 4.37 理論値：（％） 炭素 70.92 水素 3.76 窒素 4.35 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J1.7Hz,8-H),7.48-7.52 (3H,m,ArH), 7.90-7.9
6 (5H,m,ArH),及び11.58 (1H,s,NH); m/z 321(M+ ).
【００８９】実施例 １７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ
4 に対し 測定値：（％） 炭素 60.61 水素 3.00 窒素 4.47 理論値：（％） 炭素 60.87 水素 3.19 窒素 4.34 δH (DMSO-d6) 6.02 (2H,s,-OCH2O-), 6.81 (1H,dd,J8.
0 and 1.7Hz, 6′-H),6.87 (1H,d,J1.7Hz,2′-H), 6.93
(1H,d,J8.0Hz,5′-H), 7.19 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6
-H), 7.30 (1H,d,J2.0Hz, 8-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-
H), 10.16 (1H,br s,OH),及び11.49 (1H,s,NH); m/z 31
5(M+ ).
ジオキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ
4 に対し 測定値：（％） 炭素 60.61 水素 3.00 窒素 4.47 理論値：（％） 炭素 60.87 水素 3.19 窒素 4.34 δH (DMSO-d6) 6.02 (2H,s,-OCH2O-), 6.81 (1H,dd,J8.
0 and 1.7Hz, 6′-H),6.87 (1H,d,J1.7Hz,2′-H), 6.93
(1H,d,J8.0Hz,5′-H), 7.19 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6
-H), 7.30 (1H,d,J2.0Hz, 8-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-
H), 10.16 (1H,br s,OH),及び11.49 (1H,s,NH); m/z 31
5(M+ ).
【００９０】実施例 １８ ３−（４−ベンジルオキシフェニル）７−クロロ−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ22Ｈ16ＣｌＮＯ3 に
対し 測定値：（％） 炭素 69.69 水素 4.03 窒素 3.60 理論値：（％） 炭素 69.94 水素 4.27 窒素 3.71 δH (DMSO-d6) 5.15 (2H,s, ＣＨ 2 Ｐｈ), 7.03 (2H,m,
ArH), 7.20 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H) 7.28-7.49 (8
H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.13 (1H,br s,O
H), 及び11.49 (1H,s,NH); m/z 377(M+ ).
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ22Ｈ16ＣｌＮＯ3 に
対し 測定値：（％） 炭素 69.69 水素 4.03 窒素 3.60 理論値：（％） 炭素 69.94 水素 4.27 窒素 3.71 δH (DMSO-d6) 5.15 (2H,s, ＣＨ 2 Ｐｈ), 7.03 (2H,m,
ArH), 7.20 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H) 7.28-7.49 (8
H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.13 (1H,br s,O
H), 及び11.49 (1H,s,NH); m/z 377(M+ ).
【００９１】実施例 １９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 67.15 水素 4.11 窒素 4.82 理論値：（％） 炭素 67.26 水素 4.23 窒素 4.90 δH (DMSO-d6) 2.35 (3H,s, ＰｈＣＨ 3), 7.11-7.17 (4
H,m,ArH), 7.26-7.31(2H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,5
-H), 及び11.49 (1H,s,NH); m/z 285(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ
2 に対し 測定値：（％） 炭素 67.15 水素 4.11 窒素 4.82 理論値：（％） 炭素 67.26 水素 4.23 窒素 4.90 δH (DMSO-d6) 2.35 (3H,s, ＰｈＣＨ 3), 7.11-7.17 (4
H,m,ArH), 7.26-7.31(2H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,5
-H), 及び11.49 (1H,s,NH); m/z 285(M+ ).
【００９２】実施例 ２０ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３２５−３２７℃（分解） Ｃ16Ｈ9 ＣｌＦ3 Ｎ
Ｏ2 に対し 測定値：（％） 炭素 56.43 水素 2.58 窒素 4.03 理論値：（％） 炭素 56.57 水素 2.67 窒素 4.12 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J2.0Hz,8-H),7.61 (2H,d,J8.0Hz,2′-H,6′-
H), 7.74 (2H,d,J8.0Hz,3′-H,5′-H), 7.98 (1H,d,J8.
6Hz,5-H),及び11.64 (1H,s,NH); m/z 339(M+ ).
メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３２５−３２７℃（分解） Ｃ16Ｈ9 ＣｌＦ3 Ｎ
Ｏ2 に対し 測定値：（％） 炭素 56.43 水素 2.58 窒素 4.03 理論値：（％） 炭素 56.57 水素 2.67 窒素 4.12 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J2.0Hz,8-H),7.61 (2H,d,J8.0Hz,2′-H,6′-
H), 7.74 (2H,d,J8.0Hz,3′-H,5′-H), 7.98 (1H,d,J8.
6Hz,5-H),及び11.64 (1H,s,NH); m/z 339(M+ ).
【００９３】実施例 ２１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ2
Ｏ4 、０．２５Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 56.08 水素 2.76 窒素 8.63 理論値：（％） 炭素 56.09 水素 2.98 窒素 8.72 δH (DMSO-d6) 7.24 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J1.8Hz,8-H),7.72 (2H,d,J8.8Hz,2′-H,6′-
H), and 8.00 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 8.24 (2H,d,J8.8Hz,
3′-H,5′-H),及び11.65 (1H,s,NH); m/z 316(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ2
Ｏ4 、０．２５Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 56.08 水素 2.76 窒素 8.63 理論値：（％） 炭素 56.09 水素 2.98 窒素 8.72 δH (DMSO-d6) 7.24 (1H,dd,J8.6 and 2.0Hz,6-H), 7.3
4 (1H,d,J1.8Hz,8-H),7.72 (2H,d,J8.8Hz,2′-H,6′-
H), and 8.00 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 8.24 (2H,d,J8.8Hz,
3′-H,5′-H),及び11.65 (1H,s,NH); m/z 316(M+ ).
【００９４】実施例 ２２ ７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 Ｎ
Ｏ2 に対し 測定値：（％） 炭素 58.62 水素 2.94 窒素 4.33 理論値：（％） 炭素 58.85 水素 2.96 窒素 4.58 δH (DMSO-d6) 7.22 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.31 (1
H,s,8-H), 7.32-7.46(4H,m, 2′-H,3′-H,5′-H,6′-
H), 7.93-7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.43 (1H,br s,O
H), 及び11.57 (1H,s,NH); m/z 305(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 Ｎ
Ｏ2 に対し 測定値：（％） 炭素 58.62 水素 2.94 窒素 4.33 理論値：（％） 炭素 58.85 水素 2.96 窒素 4.58 δH (DMSO-d6) 7.22 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.31 (1
H,s,8-H), 7.32-7.46(4H,m, 2′-H,3′-H,5′-H,6′-
H), 7.93-7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.43 (1H,br s,O
H), 及び11.57 (1H,s,NH); m/z 305(M+ ).
【００９５】実施例 ２３ ７−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３３５−３３７℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＦＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 62.09 水素 3.03 弗素 6.25 窒素 4.67 理論値：（％） 炭素 62.19 水素 3.13 弗素 6.56 窒素 4.84 δH (DMSO-d6) 7.13-7.18 (3H,m,6-H, 3′-H,5′-H),
7.32 (1H,s,8-H), 7.38-7.42 (2H,m, 3′-H,5′-H), 7.
92-7.94 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.19 (1H,br s,OH), 及
び11.54 (1H,s,NH); m/z 289(M+ ).
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３３５−３３７℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ15Ｈ9
ＣｌＦＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 62.09 水素 3.03 弗素 6.25 窒素 4.67 理論値：（％） 炭素 62.19 水素 3.13 弗素 6.56 窒素 4.84 δH (DMSO-d6) 7.13-7.18 (3H,m,6-H, 3′-H,5′-H),
7.32 (1H,s,8-H), 7.38-7.42 (2H,m, 3′-H,5′-H), 7.
92-7.94 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.19 (1H,br s,OH), 及
び11.54 (1H,s,NH); m/z 289(M+ ).
【００９６】実施例 ２４ ３−（４−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ
−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ21Ｈ14ＣｌＮＯ2 に
対し 測定値：（％） 炭素 72.15 水素 4.01 窒素 4.11 理論値：（％） 炭素 72.50 水素 4.05 窒素 4.03 δH (DMSO-d6) 7.20-7.24 (1H,dd,J8.6Hz,6-H), 7.32
(1H,s,8-H), 7.32-7.40(1H,m,Ar-H), 7.49-7.51 (4H,m,
Ar-H), 7.68-7.72 (4H,m,Ar-H), 7.94-7.98 (1H,d,J8.6
Hz,5-H), 10.37 (1H,br s,OH), and 11.56 (1H,s,NH);
m/z 347 (M+ ).
−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ21Ｈ14ＣｌＮＯ2 に
対し 測定値：（％） 炭素 72.15 水素 4.01 窒素 4.11 理論値：（％） 炭素 72.50 水素 4.05 窒素 4.03 δH (DMSO-d6) 7.20-7.24 (1H,dd,J8.6Hz,6-H), 7.32
(1H,s,8-H), 7.32-7.40(1H,m,Ar-H), 7.49-7.51 (4H,m,
Ar-H), 7.68-7.72 (4H,m,Ar-H), 7.94-7.98 (1H,d,J8.6
Hz,5-H), 10.37 (1H,br s,OH), and 11.56 (1H,s,NH);
m/z 347 (M+ ).
【００９７】実施例 ２５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3 に
対し 測定値：（％） 炭素 63.26 水素 4.15 窒素 4.52 理論値：（％） 炭素 63.69 水素 4.01 窒素 4.64 δH (DMSO-d6) 3.69 (3H,s,OCH3), 6.94-6.99 (1H,m,Ar
-H),7.03 (1H,d,J8.1Hz,Ar-H), 7.10 (1H,dd,J7.4,1.7H
z,Ar-H), 7.18 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.30-7.36 (2
H,m,Ar-H,8-H), 7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 9.92 (1H,br
s,OH), 及び11.42 (1H,s,NH); m/z 301(M+ ).
ニル）−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3 に
対し 測定値：（％） 炭素 63.26 水素 4.15 窒素 4.52 理論値：（％） 炭素 63.69 水素 4.01 窒素 4.64 δH (DMSO-d6) 3.69 (3H,s,OCH3), 6.94-6.99 (1H,m,Ar
-H),7.03 (1H,d,J8.1Hz,Ar-H), 7.10 (1H,dd,J7.4,1.7H
z,Ar-H), 7.18 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.30-7.36 (2
H,m,Ar-H,8-H), 7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 9.92 (1H,br
s,OH), 及び11.42 (1H,s,NH); m/z 301(M+ ).
【００９８】実施例 ２６ ７−クロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ2 Ｏ2
に対し 測定値：（％） 炭素 64.42 水素 5.02 窒素 8.79 理論値：（％） 炭素 64.87 水素 4.80 窒素 8.90 δH (DMSO-d6) 2.93 (6H,s,2xCH3), 6.76 (2H,d,J8.7,
2′-H,6′-H), 7.17-7.29 (4H,m,3′-H,5′-H,6-H,8-
H), 7.89 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 8.94 (1H,br s,OH), and
11.44 (1H,s,N-H); m/z 314 (M+ ).
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ2 Ｏ2
に対し 測定値：（％） 炭素 64.42 水素 5.02 窒素 8.79 理論値：（％） 炭素 64.87 水素 4.80 窒素 8.90 δH (DMSO-d6) 2.93 (6H,s,2xCH3), 6.76 (2H,d,J8.7,
2′-H,6′-H), 7.17-7.29 (4H,m,3′-H,5′-H,6-H,8-
H), 7.89 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 8.94 (1H,br s,OH), and
11.44 (1H,s,N-H); m/z 314 (M+ ).
【００９９】実施例 ２７ ７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 ＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 58.36 水素 3.19 窒素 4.54 理論値：（％） 炭素 58.86 水素 2.96 窒素 4.58 δH (DMSO-d6), 7.21-7.53 (6H,m,ArH),7.93 (1H,d,J8.
6Hz,5-H), 10.48 (1H,br s,OH), 及び11.56 (1H,s,NH);
m/z 306(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 ＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 58.36 水素 3.19 窒素 4.54 理論値：（％） 炭素 58.86 水素 2.96 窒素 4.58 δH (DMSO-d6), 7.21-7.53 (6H,m,ArH),7.93 (1H,d,J8.
6Hz,5-H), 10.48 (1H,br s,OH), 及び11.56 (1H,s,NH);
m/z 306(M+ ).
【０１００】実施例 ２８ ７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 ＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 58.64 水素 3.06 窒素 4.60 理論値：（％） 炭素 58.84 水素 2.96 窒素 4.57 δH (DMSO-d6) 7.22 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.32-7.
45 (5H,m,8-H,3′-H,4′-H,5′-H,6′-H), 7.94 (1H,d,
J8.6Hz,5-H), 10.54 (1H,br s,OH),及び11.60(1H,s,N
H); m/z 306(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３００℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 ＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 58.64 水素 3.06 窒素 4.60 理論値：（％） 炭素 58.84 水素 2.96 窒素 4.57 δH (DMSO-d6) 7.22 (1H,dd,J8.6,2.0Hz,6-H), 7.32-7.
45 (5H,m,8-H,3′-H,4′-H,5′-H,6′-H), 7.94 (1H,d,
J8.6Hz,5-H), 10.54 (1H,br s,OH),及び11.60(1H,s,N
H); m/z 306(M+ ).
【０１０１】実施例 ２９ ３−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３５７−３５８℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｂｒ
ＣｌＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 51.58 水素 2.47 窒素 3.86 理論値：（％） 炭素 51.39 水素 2.59 窒素 4.00 δH (DMSO-d6) 7.41 (6H,m,ArH,6-H,8-H), 7.91 (1H,d,
J8.6Hz,5-H),及び11.54 (1H,s,NH); m/z 351(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３５７−３５８℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 Ｂｒ
ＣｌＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 51.58 水素 2.47 窒素 3.86 理論値：（％） 炭素 51.39 水素 2.59 窒素 4.00 δH (DMSO-d6) 7.41 (6H,m,ArH,6-H,8-H), 7.91 (1H,d,
J8.6Hz,5-H),及び11.54 (1H,s,NH); m/z 351(M+ ).
【０１０２】実施例 ３０ ３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３５８℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＢｒＣｌＮＯ
2 、０．７Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 49.38 水素 2.54 窒素 3.76 理論値：（％） 炭素 49.60 水素 2.89 窒素 3.86 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.5,2.0Hz,6-H), 7.38 (3
H,m,ArH), 7.51 (1H,m,ArH), 7.54 (1H,d,J2.0Hz,8-H),
7.95 (1H,d,J8.5Hz,5-H),及び11.60 (1H,s,NH); m/z 3
51(M+ ).
キシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３５８℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＢｒＣｌＮＯ
2 、０．７Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 49.38 水素 2.54 窒素 3.76 理論値：（％） 炭素 49.60 水素 2.89 窒素 3.86 δH (DMSO-d6) 7.23 (1H,dd,J8.5,2.0Hz,6-H), 7.38 (3
H,m,ArH), 7.51 (1H,m,ArH), 7.54 (1H,d,J2.0Hz,8-H),
7.95 (1H,d,J8.5Hz,5-H),及び11.60 (1H,s,NH); m/z 3
51(M+ ).
【０１０３】実施例 ３１ ７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 60.87 水素 3.10 窒素 4.65 理論値：（％） 炭素 60.68 水素 3.33 窒素 4.72 δH (DMSO-d6) 7.32 (6H,m,ArH,6-H,8-H), 7.94 (1H,d,
J8.6Hz,5-H),及び11.59 (1H,s,NH); m/z 290(M+ ).
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 60.87 水素 3.10 窒素 4.65 理論値：（％） 炭素 60.68 水素 3.33 窒素 4.72 δH (DMSO-d6) 7.32 (6H,m,ArH,6-H,8-H), 7.94 (1H,d,
J8.6Hz,5-H),及び11.59 (1H,s,NH); m/z 290(M+ ).
【０１０４】実施例 ３２ ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 61.66 水素 3.14 窒素 4.77 理論値：（％） 炭素 61.43 水素 3.23 窒素 4.78 δH (DMSO-d6) 7.22 (4H,m,ArH,6-H), 7.33 (1H,d,J2.2
Hz,8-H), 7.44 (1H,m,ArH), 7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-H),
及び11.60 (1H,s,NH); m/z 290(M+ ).
ロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点＞３５０℃（ＤＭＦから） Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦＮＯ2
に対し 測定値：（％） 炭素 61.66 水素 3.14 窒素 4.77 理論値：（％） 炭素 61.43 水素 3.23 窒素 4.78 δH (DMSO-d6) 7.22 (4H,m,ArH,6-H), 7.33 (1H,d,J2.2
Hz,8-H), 7.44 (1H,m,ArH), 7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-H),
及び11.60 (1H,s,NH); m/z 290(M+ ).
【０１０５】実施例 ３３ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３６９℃（ＤＭＦから） Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2 に
対し 測定値：（％） 炭素 67.91 水素 4.66 窒素 4.61 理論値：（％） 炭素 68.12 水素 4.71 窒素 4.67 δH (DMSO-d6) 2.29 (6H,s,2xCH3), 6.94 (3H,m,ArH),
7.20 (1H,dd,J8.6, and 1.9Hz,6-H), 7.35 (1H,d,J1.9H
z,8-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 及び11.50(1H,s,N
H); m/z(M+ ).
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３６９℃（ＤＭＦから） Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2 に
対し 測定値：（％） 炭素 67.91 水素 4.66 窒素 4.61 理論値：（％） 炭素 68.12 水素 4.71 窒素 4.67 δH (DMSO-d6) 2.29 (6H,s,2xCH3), 6.94 (3H,m,ArH),
7.20 (1H,dd,J8.6, and 1.9Hz,6-H), 7.35 (1H,d,J1.9H
z,8-H), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 及び11.50(1H,s,N
H); m/z(M+ ).
【０１０６】実施例 ３４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノリン 水（１５０ｍｌ）中に、３−クロロ−５−ヨードアニリ
ン（６３．４１ｇ）を含む溶液、濃塩酸（２２．１ｍ
ｌ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）を、クロラー
ル ハイドレート（９０．２４ｇ）と、水（６００ｍ
ｌ）中に硫酸ナトリウム（６５０ｇ）を含むものとの混
合物を５０℃に加温したものに添加した。ついで、水
（２５０ｍｌ）中に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１
０．５６ｇ）を含むものを加え、この反応物を４５分間
還流下で加熱後、室温まで冷却し、得られた黄色沈澱の
３−クロロ−５−ヨードフェニルイソニトロソアセトア
ニリドを濾別、水で洗浄し、シリカゲル上、減圧で乾燥
した。イソニトロソアセトアニリド（４５ｇ）の試料
を、事前に加温した濃硫酸（１７５ｍｌ、５０℃）に、
氷浴を用いて内部温度を５０℃と７０℃の間に保ちなが
ら、少量ずつ添加した。完全に添加が終ってから反応物
を１０分間、８０℃に加熱し、室温まで冷却させ、反応
物の容量の１０倍の氷上に注いだ。得られたスラリーを
激しく渦巻き状に攪拌し、１時間放置した後、得られた
さび色の沈澱を濾別し、水で洗浄後、五酸化リン上で、
減圧下乾燥した。これにより６−クロロ−４−ヨード及
び４−クロロ−６−ヨードイサチンの混合物が得られ
た。 δH (DMSO-d6) 6.98 (1H,d,J1.6Hz,H-5 or H-7), 7.25
(1H,d,J1.0Hz,H-5′ or H-7′), 7.50 (1H,d,J1.0Hz,H
-5′or H-7′), 7.55 (1H,d,J1.6Hz,H-5 or H-7), 11.1
8 (1H,s,NH),及び11.26 (1H,s, N′H). １Ｎの水酸化ナトリウムの溶液（５２５ｍｌ）中に、上
記のイサチンの混合物（５３．６８ｇ）を含む溶液中
に、室温で３０％過酸化水素水（３５．７ｍｌ）を少量
づつ添加した。発泡が停止した後、反応物を注意しなが
ら２Ｎの塩酸で中和し、不溶物を濾別した後、ｐＨ２−
３に調整した。得られた砂状の黄色沈澱を濾別し水で洗
浄し、減圧下、五酸化りん上で乾燥し、２−アミノ−４
−クロロ−６−ヨード及び２−アミノ−６−クロロ−４
−ヨード安息香酸の混合物（１０．５６ｇ）を得た。ア
イリマーの混合物（８ｇ）を沸騰しているアセトンに溶
解させ、結晶析出が始まるまで蒸発減量させ、シッフ
（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基を生成させた（４−クロロ−６−
ヨードアイソマーをより多く（１０：１）含むようにし
た）。２Ｎ塩酸を用いて、このイミンを加水分解し、ア
ミノ安息香酸を得た。この工程を反復実施し、純度９５
％以上の２−アミノ−４−クロロ−６−ヨード安息香酸
（３．７５ｇ）を得た。 δH (DMSO-d6) 6.79 (1H,d,J1.9Hz,H-3 or H-5), 7.05
(1H,d,J1.9Hz,H-3 orH-5). この酸（２．６８ｇ）のエタノール溶液をジアゾメタン
で処理し、減圧下で濃縮して、所期のメチル２−アミノ
−４−クロロ−６−ヨードベンゾエート（２．８１ｇ）
を得た。 δH (DMSO-d6) 3.61 (3H,s,CH3), 5.89 (2H,s,NH2), 6.
78 (1H,d,J1.9Hz,H-3or H-5), 7.04 (1H,d,J1.9Hz,H-3
or H-5); これを上記のようにメチル４−クロロ−６−ヨード−２
−フェニルアセトアミドベンゾエートを調製するのに用
い、これを上記したように環化し、標記の化合物を得
た。２５６℃（ＤＭＦ／水から）で昇華：Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ
ＮＯ2 、０．０８ＤＭＦに対し 測定値：（％） 炭素 45.77 水素 2.24 窒素 3.41 理論値：（％） 炭素 45.37 水素 2.39 窒素 3.75 δH (DMSO-d6) 7.30-7.42 (6H,m,ArH and 6-H or 8-H),
7.82 (1H,d,J2.0Hz,6-H or 8-H), 10.28 (1H,br s,O
H), 及び11.62 (1H,s,NH); m/z 397(M+ ).
ル−２（１Ｈ）−キノリン 水（１５０ｍｌ）中に、３−クロロ−５−ヨードアニリ
ン（６３．４１ｇ）を含む溶液、濃塩酸（２２．１ｍ
ｌ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）を、クロラー
ル ハイドレート（９０．２４ｇ）と、水（６００ｍ
ｌ）中に硫酸ナトリウム（６５０ｇ）を含むものとの混
合物を５０℃に加温したものに添加した。ついで、水
（２５０ｍｌ）中に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１
０．５６ｇ）を含むものを加え、この反応物を４５分間
還流下で加熱後、室温まで冷却し、得られた黄色沈澱の
３−クロロ−５−ヨードフェニルイソニトロソアセトア
ニリドを濾別、水で洗浄し、シリカゲル上、減圧で乾燥
した。イソニトロソアセトアニリド（４５ｇ）の試料
を、事前に加温した濃硫酸（１７５ｍｌ、５０℃）に、
氷浴を用いて内部温度を５０℃と７０℃の間に保ちなが
ら、少量ずつ添加した。完全に添加が終ってから反応物
を１０分間、８０℃に加熱し、室温まで冷却させ、反応
物の容量の１０倍の氷上に注いだ。得られたスラリーを
激しく渦巻き状に攪拌し、１時間放置した後、得られた
さび色の沈澱を濾別し、水で洗浄後、五酸化リン上で、
減圧下乾燥した。これにより６−クロロ−４−ヨード及
び４−クロロ−６−ヨードイサチンの混合物が得られ
た。 δH (DMSO-d6) 6.98 (1H,d,J1.6Hz,H-5 or H-7), 7.25
(1H,d,J1.0Hz,H-5′ or H-7′), 7.50 (1H,d,J1.0Hz,H
-5′or H-7′), 7.55 (1H,d,J1.6Hz,H-5 or H-7), 11.1
8 (1H,s,NH),及び11.26 (1H,s, N′H). １Ｎの水酸化ナトリウムの溶液（５２５ｍｌ）中に、上
記のイサチンの混合物（５３．６８ｇ）を含む溶液中
に、室温で３０％過酸化水素水（３５．７ｍｌ）を少量
づつ添加した。発泡が停止した後、反応物を注意しなが
ら２Ｎの塩酸で中和し、不溶物を濾別した後、ｐＨ２−
３に調整した。得られた砂状の黄色沈澱を濾別し水で洗
浄し、減圧下、五酸化りん上で乾燥し、２−アミノ−４
−クロロ−６−ヨード及び２−アミノ−６−クロロ−４
−ヨード安息香酸の混合物（１０．５６ｇ）を得た。ア
イリマーの混合物（８ｇ）を沸騰しているアセトンに溶
解させ、結晶析出が始まるまで蒸発減量させ、シッフ
（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基を生成させた（４−クロロ−６−
ヨードアイソマーをより多く（１０：１）含むようにし
た）。２Ｎ塩酸を用いて、このイミンを加水分解し、ア
ミノ安息香酸を得た。この工程を反復実施し、純度９５
％以上の２−アミノ−４−クロロ−６−ヨード安息香酸
（３．７５ｇ）を得た。 δH (DMSO-d6) 6.79 (1H,d,J1.9Hz,H-3 or H-5), 7.05
(1H,d,J1.9Hz,H-3 orH-5). この酸（２．６８ｇ）のエタノール溶液をジアゾメタン
で処理し、減圧下で濃縮して、所期のメチル２−アミノ
−４−クロロ−６−ヨードベンゾエート（２．８１ｇ）
を得た。 δH (DMSO-d6) 3.61 (3H,s,CH3), 5.89 (2H,s,NH2), 6.
78 (1H,d,J1.9Hz,H-3or H-5), 7.04 (1H,d,J1.9Hz,H-3
or H-5); これを上記のようにメチル４−クロロ−６−ヨード−２
−フェニルアセトアミドベンゾエートを調製するのに用
い、これを上記したように環化し、標記の化合物を得
た。２５６℃（ＤＭＦ／水から）で昇華：Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ
ＮＯ2 、０．０８ＤＭＦに対し 測定値：（％） 炭素 45.77 水素 2.24 窒素 3.41 理論値：（％） 炭素 45.37 水素 2.39 窒素 3.75 δH (DMSO-d6) 7.30-7.42 (6H,m,ArH and 6-H or 8-H),
7.82 (1H,d,J2.0Hz,6-H or 8-H), 10.28 (1H,br s,O
H), 及び11.62 (1H,s,NH); m/z 397(M+ ).
【０１０７】実施例 ３５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−５−ビニ
ル−２（１Ｈ）−キノリン ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
ライド（０．１ｇ）を、脱水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に、
メチル２−アミノ−４−クロロ−６−ヨードベンゾエー
ト（０．５２ｇ）、脱水塩化リチウム（０．２５ｇ）及
びビニルトリブチルチン（０．６ｍｌ）を含む溶液に窒
素環境下で添加した。この混合物を４５分間６０℃に加
熱後、室温まで冷却し、酢酸エチルで稀釈した。この有
機層を水、ついで塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で脱水した。溶剤を減圧下で溜去し、茶色の油状物を
得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中に１０％の酢酸エチルを含むもので溶離、精製
し、所期のメチル２−アミノ−４−クロロ−６−ビニル
ベンゾエートの０．２６ｇを得た。 δH (250MHz; DMSO-d6) 3.80 (3H,s,CH3), 5.26 (1H,d,
J11.0Hz,ＣＨ A ＨB,ＨA trans to Ar), 5.62 (1H,d,J1
7.5Hz, ＣＨA Ｈ B,ＨB cis to Ar), 6.02 (2H,s,NH2),
6.74 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-5), 6.76 (1H,d,J2.5Hz,H
-3 or H-5), 6.84 (1H,dd J17.5及び11.0Hz, CH). 上記したように、これをメチル４−クロロ−２−フェニ
ルアセトアミド−６−ビニルベンゾエートを調製するの
に用いた。 δH (250MHz, DMSO-d6) 3.65 (2H,s, ＣＨ 2-Ｐｈ), 3.6
6 (3H,s,ＣＯ2 ＣＨ 3), 5.41 (1H,d,J11Hz, ＣＨ A ＨB,
ＨA trans to Ar), 5.88 (1H,d,J17.5Hz, ＣＨA Ｈ B,Ｈ
B cis to Ar), 6.76 (1H,dd,J17.5Hz and 11Hz,CH), 7.
24-7.38 (5H,m,ArH), 7.57 (2H,m,H-3 and H-5), 9.93
(1H,s,NH). このアミドを環化し、標記の化合物を得た。 融点 ２４０−２４４℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ17Ｈ12
ＣｌＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 68.61 水素 4.14 窒素 4.79 理論値：（％） 炭素 68.58 水素 4.06 窒素 4.70 δH (DMSO-d6) 5.27 (1H,dd,J11.0 及び1.3Hz,ＣＨA Ｈ
B,ＨB trans to Ar),5.56 (1H,dd,J17.3 及び1.3Hz,Ｃ
Ｈ A ＨB,ＨA cis to Ar), 7.16 (1H,d,J2.1Hz,H-6 or
H-8), 7.29-7.43 (6H,m,ArH 及びH-6 あるいはH-8), 7.
71 (1H,dd,J17.3 及び11.0Hz,CH), 9.99 (1H,br s,OH),
及び11.55 (1H,s,NH); m/z 297(M+ ).
ル−２（１Ｈ）−キノリン ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
ライド（０．１ｇ）を、脱水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に、
メチル２−アミノ−４−クロロ−６−ヨードベンゾエー
ト（０．５２ｇ）、脱水塩化リチウム（０．２５ｇ）及
びビニルトリブチルチン（０．６ｍｌ）を含む溶液に窒
素環境下で添加した。この混合物を４５分間６０℃に加
熱後、室温まで冷却し、酢酸エチルで稀釈した。この有
機層を水、ついで塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で脱水した。溶剤を減圧下で溜去し、茶色の油状物を
得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中に１０％の酢酸エチルを含むもので溶離、精製
し、所期のメチル２−アミノ−４−クロロ−６−ビニル
ベンゾエートの０．２６ｇを得た。 δH (250MHz; DMSO-d6) 3.80 (3H,s,CH3), 5.26 (1H,d,
J11.0Hz,ＣＨ A ＨB,ＨA trans to Ar), 5.62 (1H,d,J1
7.5Hz, ＣＨA Ｈ B,ＨB cis to Ar), 6.02 (2H,s,NH2),
6.74 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-5), 6.76 (1H,d,J2.5Hz,H
-3 or H-5), 6.84 (1H,dd J17.5及び11.0Hz, CH). 上記したように、これをメチル４−クロロ−２−フェニ
ルアセトアミド−６−ビニルベンゾエートを調製するの
に用いた。 δH (250MHz, DMSO-d6) 3.65 (2H,s, ＣＨ 2-Ｐｈ), 3.6
6 (3H,s,ＣＯ2 ＣＨ 3), 5.41 (1H,d,J11Hz, ＣＨ A ＨB,
ＨA trans to Ar), 5.88 (1H,d,J17.5Hz, ＣＨA Ｈ B,Ｈ
B cis to Ar), 6.76 (1H,dd,J17.5Hz and 11Hz,CH), 7.
24-7.38 (5H,m,ArH), 7.57 (2H,m,H-3 and H-5), 9.93
(1H,s,NH). このアミドを環化し、標記の化合物を得た。 融点 ２４０−２４４℃（ＤＭＦ／水から） Ｃ17Ｈ12
ＣｌＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 68.61 水素 4.14 窒素 4.79 理論値：（％） 炭素 68.58 水素 4.06 窒素 4.70 δH (DMSO-d6) 5.27 (1H,dd,J11.0 及び1.3Hz,ＣＨA Ｈ
B,ＨB trans to Ar),5.56 (1H,dd,J17.3 及び1.3Hz,Ｃ
Ｈ A ＨB,ＨA cis to Ar), 7.16 (1H,d,J2.1Hz,H-6 or
H-8), 7.29-7.43 (6H,m,ArH 及びH-6 あるいはH-8), 7.
71 (1H,dd,J17.3 及び11.0Hz,CH), 9.99 (1H,br s,OH),
及び11.55 (1H,s,NH); m/z 297(M+ ).
【０１０８】実施例 ３６ ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノリン 酢酸エチル中に含まれるサルファイドカーボン（０．１
ｇ）上の白金のスラリーを、窒素環境下、酢酸エチル中
にメチル２−アミノ−４−クロロ−６−ビニルベンゾエ
ート（０．３６２ｇ）を含む溶液に添加した。この混合
物を３０ｐｓｉで、２時間水素化した。触媒を濾別し、
溶剤を減圧下で溜去し、黄色油状の所期のメチル２−ア
ミノ−４−クロロ−６−エチルベンゾエート（０．３４
ｇ）を得た。 δH (250MHz, DMSO-d6) 1.08 (3H,t,J7.5Hz,ＣＨ2 ＣＨ
3), 2.60 (2H,q,J7.5Hz,ＣＨ 2 ＣＨ3), 3.81 (3H,s,CO2
CH3), 5.85 (2H,s,NH2), 6.46 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-
5), 6.65 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-5). 上記と同様な手法で、メチル４−クロロ−６−エチル−
２−フェニルアセトアミド−ベンゾエートを調製した。 δH (DMSO-d6) 1.12 (3H,t,J7.5Hz,ＣＨ2 ＣＨ 3), 2.62
(2H,q,J7.5Hz,ＣＨ 2-ＣＨ3), 3.64 (5H,s, ＣＯ2 ＣＨ
3 及びＣＨ 2-Ｐｈ), 7.22-7.34 (6H,m,ArH and3-H又は5
-H), 7.48 (1H,d,J2.5Hz,3-H 又は5-H), 9.86 (1H,s,N
H); m/z 332 ((M+1)+ ) これを環化し、標記の化合物を得た。融点 ２８４−２
８８℃（ＤＭＦ／水から）、Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2 に対す
る 測定値：（％） 炭素 67.88 水素 4.62 窒素 4.60 理論値：（％） 炭素 68.12 水素 4.71 窒素 4.67 δH (DMSO-d6) 1.20 (3H,t,J7.3Hz,ＣＨ2 ＣＨ 3), 3.12
(2H,q,J7.3Hz,ＣＨ 2-ＣＨ3), 6.99 (1H,d,J2.1Hz,H-6
又はH-8), 7.20 (1H,d,J2.1Hz,H-6 又はH-8),7.30-7.43
(5H,m,ArH), 9.83 (1H,br s,OH),及び11.49 (1H,s,N
H); m/z 299(M+).
ル−２（１Ｈ）−キノリン 酢酸エチル中に含まれるサルファイドカーボン（０．１
ｇ）上の白金のスラリーを、窒素環境下、酢酸エチル中
にメチル２−アミノ−４−クロロ−６−ビニルベンゾエ
ート（０．３６２ｇ）を含む溶液に添加した。この混合
物を３０ｐｓｉで、２時間水素化した。触媒を濾別し、
溶剤を減圧下で溜去し、黄色油状の所期のメチル２−ア
ミノ−４−クロロ−６−エチルベンゾエート（０．３４
ｇ）を得た。 δH (250MHz, DMSO-d6) 1.08 (3H,t,J7.5Hz,ＣＨ2 ＣＨ
3), 2.60 (2H,q,J7.5Hz,ＣＨ 2 ＣＨ3), 3.81 (3H,s,CO2
CH3), 5.85 (2H,s,NH2), 6.46 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-
5), 6.65 (1H,d,J2.5Hz,H-3 or H-5). 上記と同様な手法で、メチル４−クロロ−６−エチル−
２−フェニルアセトアミド−ベンゾエートを調製した。 δH (DMSO-d6) 1.12 (3H,t,J7.5Hz,ＣＨ2 ＣＨ 3), 2.62
(2H,q,J7.5Hz,ＣＨ 2-ＣＨ3), 3.64 (5H,s, ＣＯ2 ＣＨ
3 及びＣＨ 2-Ｐｈ), 7.22-7.34 (6H,m,ArH and3-H又は5
-H), 7.48 (1H,d,J2.5Hz,3-H 又は5-H), 9.86 (1H,s,N
H); m/z 332 ((M+1)+ ) これを環化し、標記の化合物を得た。融点 ２８４−２
８８℃（ＤＭＦ／水から）、Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2 に対す
る 測定値：（％） 炭素 67.88 水素 4.62 窒素 4.60 理論値：（％） 炭素 68.12 水素 4.71 窒素 4.67 δH (DMSO-d6) 1.20 (3H,t,J7.3Hz,ＣＨ2 ＣＨ 3), 3.12
(2H,q,J7.3Hz,ＣＨ 2-ＣＨ3), 6.99 (1H,d,J2.1Hz,H-6
又はH-8), 7.20 (1H,d,J2.1Hz,H-6 又はH-8),7.30-7.43
(5H,m,ArH), 9.83 (1H,br s,OH),及び11.49 (1H,s,N
H); m/z 299(M+).
【０１０９】実施例 ３７ ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３−
フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 大きい褐色の立方結晶、融点 ２２２−２２４℃（酢酸
エチル／ヘキサンから） Ｃ23Ｈ18ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 70.30 水素 4.44 窒素 3.30 理論値：（％） 炭素 70.50 水素 4.63 窒素 3.57 δH (360MHz,DMSO-d6) 1.21 (3H,t,J7.4Hz,CH3), 3.14
(2H,q,J7.4Hz,CH2), 6.97-6.99 (3H,m,Ar-H), 7.08-7.1
3 (4H,m,Ar-H), 7.22 (1H,d,J2.2Hz,Ar-H), 7.36-7.44
(3H,m,Ar-H), 9.75-10.0 (1H,vbr s,OH), 11.35 (1H,br
s,NH); m/z(EI+ )391(M+ ).
フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリン 大きい褐色の立方結晶、融点 ２２２−２２４℃（酢酸
エチル／ヘキサンから） Ｃ23Ｈ18ＣｌＮＯ3 に対し 測定値：（％） 炭素 70.30 水素 4.44 窒素 3.30 理論値：（％） 炭素 70.50 水素 4.63 窒素 3.57 δH (360MHz,DMSO-d6) 1.21 (3H,t,J7.4Hz,CH3), 3.14
(2H,q,J7.4Hz,CH2), 6.97-6.99 (3H,m,Ar-H), 7.08-7.1
3 (4H,m,Ar-H), 7.22 (1H,d,J2.2Hz,Ar-H), 7.36-7.44
(3H,m,Ar-H), 9.75-10.0 (1H,vbr s,OH), 11.35 (1H,br
s,NH); m/z(EI+ )391(M+ ).
【０１１０】実施例 ３８ ５−ヒドロキシ−２−フェニル−７−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３１０℃（徐々に分解、メタノール／水から）、
Ｃ16Ｈ10Ｆ3 ＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 62.59 水素 3.04 窒素 4.38 理論値：（％） 炭素 62.96 水素 3.30 窒素 4.59 δH (DMSO-d6) 7.29-7.62 (7H,m,6H,8H 及び5x ArH),
8.16 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.71 (1H,s,NH); m/z 305
(M+ ).
ル−２（１Ｈ）−キノリン 融点 ３１０℃（徐々に分解、メタノール／水から）、
Ｃ16Ｈ10Ｆ3 ＮＯ2 に対し 測定値：（％） 炭素 62.59 水素 3.04 窒素 4.38 理論値：（％） 炭素 62.96 水素 3.30 窒素 4.59 δH (DMSO-d6) 7.29-7.62 (7H,m,6H,8H 及び5x ArH),
8.16 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.71 (1H,s,NH); m/z 305
(M+ ).
【０１１１】実施例 ３９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ベンゾイルベ
ンジル）−２（１Ｈ）−キノリン 四塩化炭素（４００ｍｌ）中で、ｍ−トリル酢酸（５０
ｇ）とＮ−ブロモサクシイミド（６０ｇ）を、３時間還
流した。この混合物を濾過し、減圧で蒸発し、固体をト
ルエンとヘキサンから再結晶し、白色針状の３−ブロモ
メチルフェニル酢酸（２８．６ｇ）を得た。 δH (250MHz,DMSO-d6) 3.63 (2H,s,CH2CO), 4.28 (2H,
s,CH2Br), 7.1-7.7 (4H,m,ArH). メタノール（５００ｍｌ）中に、この酸（２５ｇ）を含
む溶液に５分間塩酸を通気し、ついでこの溶液を１時間
室温で静置し、減圧で蒸発させ、添加（３００ｍｌ）
後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水
で洗浄後脱水し、減圧下で蒸発させ油状のメチル３−ブ
ロモメチルフェニルアセテート（２５ｇ）を得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.58 (2H,s,CH2CO), 3.68 (3H,s,M
e), 4.47 (2H,s,CH2Br), 7.2-7.4 (4H,m,ArH). このエステル（２．５ｇ）を、ジメチルスルホキサイド
（３５ｍｌ）中に重炭酸ナトリウム（５ｇ）を含むもの
に１２０℃で加えた。２０分後、この混合物を氷浴中で
冷却し、水で稀釈し、エーテル（×３）で抽出した。こ
のエーテル抽出液を水及び塩水で洗浄後脱水し、減圧で
蒸発し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状のメ
チル３−ホルミルフェニルアセテート（２．０２ｇ）を
得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.71 (5H,s,CH2 又はMe), 7.25-7.
4 (2H,m,ArH), 7.8-7.85 (2H,m,ArH), 10.0 (1H,s,CH
O); m/z (EI+ ) 178 (M+ ). フェニルマグネシウムブロマイド（１．９ｍｌ、エーテ
ル中に３Ｍ）を、エーテル（２０ｍｌ）中にアルデヒド
（１．０２ｇ）を含む溶液に、−７８℃で添加した。こ
の混合物を室温まで加温し、−７８℃に冷却し、フェニ
ルマグネシウムブロマイド（１．９ｍｌ、３Ｍ）を加
え、ついで室温まで加温した。この溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液、水及び塩水で洗浄、脱水、減圧で蒸発さ
せ油状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に、この
油状物を含むものに、ピリジニウムクロロクロメート
（１ｇ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。エーテ
ル（５０ｍｌ）を加え、この混合物をシリカゲルを通し
て濾過しついで蒸発し、油状物（０．６３ｇ）を得た。
この油状物をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ
ウム（６ｍｌ、水中に０．５Ｈ）を添加した。１時間
後、エーテルと水を加え、この混合物を分離し、水層を
１ＮのＨＣｌで酸性とし、ついで酢酸エチル（×３）で
抽出した。酢酸エチルを水及び塩水で洗浄、脱水し、減
圧で蒸発させて、白色板状の３−ベンゾイルフェニル酢
酸（３１０ｍｇ）を得た。融点１０１−１０３℃； δH (250MHz,CDCl3) 3.76 (2H,s,CH2), 7.4-7.9 (9H,m,
ArH)); m/z (EI+ ) 240 (M+ ). この酸を標準の方法で変換し、淡黄色板状の標記の化合
物を得た。融点２９４−２９５℃（ジメチルホルムアミ
ド／水から） Ｃ22Ｈ14ＮＯ3 Ｃｌ＋０．４Ｈ2 Ｏに対
し 測定値：（％） 炭素 68.94 水素 3.91 窒素 3.60 理論値：（％） 炭素 68.98 水素 3.89 窒素 3.65 δH (360MHz,DMSO-d6) 7.31 (1H,dd,J8.7 又は2.0Hz,H-
6), 7.32 (1H,d,J2.0Hz,H-8), 7.5-7.9 (9H,m,ArH), 7.
96 (1H,d,J8.7Hz,H-5), 10.6 (1H,s,OH), 11.6(1H,s,N
H); m/z(EI+ )375(M+ ).
ンジル）−２（１Ｈ）−キノリン 四塩化炭素（４００ｍｌ）中で、ｍ−トリル酢酸（５０
ｇ）とＮ−ブロモサクシイミド（６０ｇ）を、３時間還
流した。この混合物を濾過し、減圧で蒸発し、固体をト
ルエンとヘキサンから再結晶し、白色針状の３−ブロモ
メチルフェニル酢酸（２８．６ｇ）を得た。 δH (250MHz,DMSO-d6) 3.63 (2H,s,CH2CO), 4.28 (2H,
s,CH2Br), 7.1-7.7 (4H,m,ArH). メタノール（５００ｍｌ）中に、この酸（２５ｇ）を含
む溶液に５分間塩酸を通気し、ついでこの溶液を１時間
室温で静置し、減圧で蒸発させ、添加（３００ｍｌ）
後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水
で洗浄後脱水し、減圧下で蒸発させ油状のメチル３−ブ
ロモメチルフェニルアセテート（２５ｇ）を得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.58 (2H,s,CH2CO), 3.68 (3H,s,M
e), 4.47 (2H,s,CH2Br), 7.2-7.4 (4H,m,ArH). このエステル（２．５ｇ）を、ジメチルスルホキサイド
（３５ｍｌ）中に重炭酸ナトリウム（５ｇ）を含むもの
に１２０℃で加えた。２０分後、この混合物を氷浴中で
冷却し、水で稀釈し、エーテル（×３）で抽出した。こ
のエーテル抽出液を水及び塩水で洗浄後脱水し、減圧で
蒸発し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状のメ
チル３−ホルミルフェニルアセテート（２．０２ｇ）を
得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.71 (5H,s,CH2 又はMe), 7.25-7.
4 (2H,m,ArH), 7.8-7.85 (2H,m,ArH), 10.0 (1H,s,CH
O); m/z (EI+ ) 178 (M+ ). フェニルマグネシウムブロマイド（１．９ｍｌ、エーテ
ル中に３Ｍ）を、エーテル（２０ｍｌ）中にアルデヒド
（１．０２ｇ）を含む溶液に、−７８℃で添加した。こ
の混合物を室温まで加温し、−７８℃に冷却し、フェニ
ルマグネシウムブロマイド（１．９ｍｌ、３Ｍ）を加
え、ついで室温まで加温した。この溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液、水及び塩水で洗浄、脱水、減圧で蒸発さ
せ油状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に、この
油状物を含むものに、ピリジニウムクロロクロメート
（１ｇ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。エーテ
ル（５０ｍｌ）を加え、この混合物をシリカゲルを通し
て濾過しついで蒸発し、油状物（０．６３ｇ）を得た。
この油状物をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ
ウム（６ｍｌ、水中に０．５Ｈ）を添加した。１時間
後、エーテルと水を加え、この混合物を分離し、水層を
１ＮのＨＣｌで酸性とし、ついで酢酸エチル（×３）で
抽出した。酢酸エチルを水及び塩水で洗浄、脱水し、減
圧で蒸発させて、白色板状の３−ベンゾイルフェニル酢
酸（３１０ｍｇ）を得た。融点１０１−１０３℃； δH (250MHz,CDCl3) 3.76 (2H,s,CH2), 7.4-7.9 (9H,m,
ArH)); m/z (EI+ ) 240 (M+ ). この酸を標準の方法で変換し、淡黄色板状の標記の化合
物を得た。融点２９４−２９５℃（ジメチルホルムアミ
ド／水から） Ｃ22Ｈ14ＮＯ3 Ｃｌ＋０．４Ｈ2 Ｏに対
し 測定値：（％） 炭素 68.94 水素 3.91 窒素 3.60 理論値：（％） 炭素 68.98 水素 3.89 窒素 3.65 δH (360MHz,DMSO-d6) 7.31 (1H,dd,J8.7 又は2.0Hz,H-
6), 7.32 (1H,d,J2.0Hz,H-8), 7.5-7.9 (9H,m,ArH), 7.
96 (1H,d,J8.7Hz,H-5), 10.6 (1H,s,OH), 11.6(1H,s,N
H); m/z(EI+ )375(M+ ).
【０１１２】実施例 ４０ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チオフ
ェンカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色の無定形固体、融点２８７−２９０℃（ジメチルホ
ルムアミド／アセトン／水から） Ｃ20Ｈ12ＮＯ3 ＳＣ
ｌに対し 測定値：（％） 炭素 63.02 水素 2.94 窒素 3.59 理論値：（％） 炭素 62.91 水素 3.17 窒素 3.67 δH (360MHz,DMSO-d6) 7.24 (1H,dd,J2.0 and 8.6Hz,H-
6), 7.35 (1H,d,J2.0Hz,H-8), 7.55-7.65 (2H,m), 7.65
-7.8 (3H,m), 7.84 (1H,d,J1Hz,H-2′), 7.96(1H,d,J8.
6Hz,H-5), 8.30 (1H,dd,J1 and 2Hz,thiophene H-2), 1
0.6 (1H,br s), 11.82 (1H,s); m/z(EI+ )381(M+ ).
ェンカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色の無定形固体、融点２８７−２９０℃（ジメチルホ
ルムアミド／アセトン／水から） Ｃ20Ｈ12ＮＯ3 ＳＣ
ｌに対し 測定値：（％） 炭素 63.02 水素 2.94 窒素 3.59 理論値：（％） 炭素 62.91 水素 3.17 窒素 3.67 δH (360MHz,DMSO-d6) 7.24 (1H,dd,J2.0 and 8.6Hz,H-
6), 7.35 (1H,d,J2.0Hz,H-8), 7.55-7.65 (2H,m), 7.65
-7.8 (3H,m), 7.84 (1H,d,J1Hz,H-2′), 7.96(1H,d,J8.
6Hz,H-5), 8.30 (1H,dd,J1 and 2Hz,thiophene H-2), 1
0.6 (1H,br s), 11.82 (1H,s); m/z(EI+ )381(M+ ).
【０１１３】実施例 ４１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−フラニ
ルカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色の無定形固体、融点２８４−２８６℃、Ｃ20Ｈ12
ＮＯ4 Ｃｌ＋０．２Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 64.98 水素 3.29 窒素 3.69 理論値：（％） 炭素 65.03 水素 3.38 窒素 3.79 δH (360MHz,DMSO-d6) 6.94 (1H,d,Ｊ1.5Hz,フランH-
4), 7.24 (1H,dd,Ｊ1.3及び6.7Hz,H-6), 7.34 (1H,d,
Ｊ1.3Hz,H-8), 7.59 (1H,t, Ｊ8Hz,H- 5′), 7.74 (1H,
d 他のファインカップリングとＪ8Hz,H- 4′or H-6′),
7.77 (1H,d,他のファインカップリングとＪ8Hz,H- 6′
or H-4′), 7.90-7.9 (2H,m,H- 2′及びフランH-5), 7.
99 (1H,d, Ｊ6.7Hz,H-5), 8.41 (1H,s, フランH-2), 1
0.6 (1H,brs), 11.62 (1H,s); m/z(CI+ ,NH3 )366(Ｍ +
+H).
ルカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色の無定形固体、融点２８４−２８６℃、Ｃ20Ｈ12
ＮＯ4 Ｃｌ＋０．２Ｈ2 Ｏに対し 測定値：（％） 炭素 64.98 水素 3.29 窒素 3.69 理論値：（％） 炭素 65.03 水素 3.38 窒素 3.79 δH (360MHz,DMSO-d6) 6.94 (1H,d,Ｊ1.5Hz,フランH-
4), 7.24 (1H,dd,Ｊ1.3及び6.7Hz,H-6), 7.34 (1H,d,
Ｊ1.3Hz,H-8), 7.59 (1H,t, Ｊ8Hz,H- 5′), 7.74 (1H,
d 他のファインカップリングとＪ8Hz,H- 4′or H-6′),
7.77 (1H,d,他のファインカップリングとＪ8Hz,H- 6′
or H-4′), 7.90-7.9 (2H,m,H- 2′及びフランH-5), 7.
99 (1H,d, Ｊ6.7Hz,H-5), 8.41 (1H,s, フランH-2), 1
0.6 (1H,brs), 11.62 (1H,s); m/z(CI+ ,NH3 )366(Ｍ +
+H).
【０１１４】実施例 ４２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−ｐ−ピ
ロールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノリン オキザリルクロライド（１５．２ｍｌ）を、ジクロロメ
タン（３５０ｍｌ）中に３−ブロモメチルフェニル酢酸
（２０ｇ）とジメチルホルムアミド（４滴）を含む溶液
に室温で添加した。１時間後、この溶液を減圧下で蒸発
させ、ついでメチル４−クロロアントラニル（１０．６
ｇ）と、ジクロロエタン（３００ｍｌ）を添加し、その
混合液を３５分間還流し、ついで冷却し、この混合液を
重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄、脱水し、減圧で蒸
発させ酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色固体の
２−（３−ブロモメチルフェニルアセトアミド）−４−
クロロベンゾエートを得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.75 (2H,s,CH2CO), 3.86 (3H,s,M
e), 4.50 (2H,s,CH2Br), 7.03 (1H,dd,J8.7 及び1.90H
z,H-5), 7.2-7.4 (4H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,H-
6), 8.80 (1H,d,J1.9Hz,H-3), 11.15 (1H,s,NH); m/z(E
I+ ) 397 (M+ ). ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に、ピロール（０．７４ｇ）を含
む溶液に、ヘキサメチルジシラザイドカリウム（２２ｍ
ｌ、トルエン中に０．５Ｍ）を、−７８℃で添加し、室
温まで加温し、ついで−３０℃に冷却した。ＴＨＦ（２
０ｍｌ）中に上記のアミド（２ｇ）を含むものを添加
し、この溶液を−３０℃に１時間保ち、ついで飽和塩化
アンモニウム溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで
稀釈し、分離後、有機層を水及び塩水で洗浄、脱水後減
圧で蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１ｖ／ｖ）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メ
チル２−〔３−（１−ピロールメチル）フェニルアセト
アミド〕−４−クロロベンゾエートを得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.65 (2H,s,CH2CO), 3.86 (3H,s,M
e), 5.08 (2H,s,CH2N), 6.16 (2H,t,J,2Hz, ピロールH-
3), 6.69 (2H,t,J2Hz,ピロールH-2), 7.0-7.3(5H,m,Ar
H), 7.91 (1H,d,J8.4Hz,CHCCO), 8.8 (1H,s,CHCN), 11.
1 (1H,s,NH). これを常法で環化し、白色固体の最終化合物を得た。融
点＞３００℃（ジメチルホルムアミド／水から）、Ｃ20
Ｈ15Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌに対する 測定値：（％） 炭素 68.35 水素 4.03 窒素 8.23 理論値：（％） 炭素 68.48 水素 4.31 窒素 7.99 δH (250MHz,DMSO-d6) 5.11 (2H,s,CH2), 6.01 (2H,t,J
2Hz,ピロールH-3), 6.86 (2H,t,J2Hz,ピロールH-2), 7.
1-7.4 (6H,m,ArH), 7.96 (1H,d,J9Hz,H-5), 10.3 (1H,
s,OH), 11.52 (1H,s,NH).
ロールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノリン オキザリルクロライド（１５．２ｍｌ）を、ジクロロメ
タン（３５０ｍｌ）中に３−ブロモメチルフェニル酢酸
（２０ｇ）とジメチルホルムアミド（４滴）を含む溶液
に室温で添加した。１時間後、この溶液を減圧下で蒸発
させ、ついでメチル４−クロロアントラニル（１０．６
ｇ）と、ジクロロエタン（３００ｍｌ）を添加し、その
混合液を３５分間還流し、ついで冷却し、この混合液を
重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄、脱水し、減圧で蒸
発させ酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色固体の
２−（３−ブロモメチルフェニルアセトアミド）−４−
クロロベンゾエートを得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.75 (2H,s,CH2CO), 3.86 (3H,s,M
e), 4.50 (2H,s,CH2Br), 7.03 (1H,dd,J8.7 及び1.90H
z,H-5), 7.2-7.4 (4H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,H-
6), 8.80 (1H,d,J1.9Hz,H-3), 11.15 (1H,s,NH); m/z(E
I+ ) 397 (M+ ). ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に、ピロール（０．７４ｇ）を含
む溶液に、ヘキサメチルジシラザイドカリウム（２２ｍ
ｌ、トルエン中に０．５Ｍ）を、−７８℃で添加し、室
温まで加温し、ついで−３０℃に冷却した。ＴＨＦ（２
０ｍｌ）中に上記のアミド（２ｇ）を含むものを添加
し、この溶液を−３０℃に１時間保ち、ついで飽和塩化
アンモニウム溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで
稀釈し、分離後、有機層を水及び塩水で洗浄、脱水後減
圧で蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１ｖ／ｖ）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メ
チル２−〔３−（１−ピロールメチル）フェニルアセト
アミド〕−４−クロロベンゾエートを得た。 δH (360MHz,CDCl3) 3.65 (2H,s,CH2CO), 3.86 (3H,s,M
e), 5.08 (2H,s,CH2N), 6.16 (2H,t,J,2Hz, ピロールH-
3), 6.69 (2H,t,J2Hz,ピロールH-2), 7.0-7.3(5H,m,Ar
H), 7.91 (1H,d,J8.4Hz,CHCCO), 8.8 (1H,s,CHCN), 11.
1 (1H,s,NH). これを常法で環化し、白色固体の最終化合物を得た。融
点＞３００℃（ジメチルホルムアミド／水から）、Ｃ20
Ｈ15Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌに対する 測定値：（％） 炭素 68.35 水素 4.03 窒素 8.23 理論値：（％） 炭素 68.48 水素 4.31 窒素 7.99 δH (250MHz,DMSO-d6) 5.11 (2H,s,CH2), 6.01 (2H,t,J
2Hz,ピロールH-3), 6.86 (2H,t,J2Hz,ピロールH-2), 7.
1-7.4 (6H,m,ArH), 7.96 (1H,d,J9Hz,H-5), 10.3 (1H,
s,OH), 11.52 (1H,s,NH).
【０１１５】実施例 ４３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−インド
ールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色の粒状固体、融点２８５−２８７℃（ジメチルホル
ムアミド／水から）Ｃ24Ｈ17Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ2 に対し 測定値：（％） 炭素 72.08 水素 4.23 窒素 7.11 理論値：（％） 炭素 71.91 水素 4.28 窒素 6.99 δH (360MHz,DMSO-d6) 5.43 (2H,s,ＣＨ 2), 6.47 (1H,
d,J4.2Hz,indole H-3),7.00 (1H,t,J7.1Hz), 7.08-7.12
(2H,m), 7.21 (1H,dd,J2.1 and 8.6Hz,H-6),7.24-7.31
(3H,m), 7.34-7.55 (4H,m), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-5),
10.3 (1H,brs, OH), 11.51 (1H,s,NH); m/z (EI) 400
(Ｍ + ).
ールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色の粒状固体、融点２８５−２８７℃（ジメチルホル
ムアミド／水から）Ｃ24Ｈ17Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ2 に対し 測定値：（％） 炭素 72.08 水素 4.23 窒素 7.11 理論値：（％） 炭素 71.91 水素 4.28 窒素 6.99 δH (360MHz,DMSO-d6) 5.43 (2H,s,ＣＨ 2), 6.47 (1H,
d,J4.2Hz,indole H-3),7.00 (1H,t,J7.1Hz), 7.08-7.12
(2H,m), 7.21 (1H,dd,J2.1 and 8.6Hz,H-6),7.24-7.31
(3H,m), 7.34-7.55 (4H,m), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-5),
10.3 (1H,brs, OH), 11.51 (1H,s,NH); m/z (EI) 400
(Ｍ + ).
【０１１６】実施例 ４４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チオフ
ェンメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ｎ−ブチルリチウム（９２ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、
１４７ミリモル）をエーテル（２００ｍｌ）中３−ブロ
モチオフェン（２４ｇ、１４７ミリモル）の溶液へ−７
８℃で１０分間にわたって加えた。３０分後、混合物を
エーテル（２００ｍｌ）中メチル３−ホルミルフェニル
アセテート（２０ｇ、１１３ミリモル）の溶液へ−７８
℃でカニューレにより加え、次いで混合物を室温へ加温
した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真
空下蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（５：２ｖ／ｖ）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、メチル３−（３−チオフェンヒドロキシメチル）フ
ェニルアセテートを油状物として得た（１７．４ｇ）。 δH (360MHz,CDCl3), 3.50 (2H,s,CH2), 3.66 (3H,s,M
e), 5.87 (1H,s,CHO),6.9-7.3 (7H,m,ArH). 油状物をトリエチルシラン（２０．８ｍｌ）と共にジク
ロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃へ冷却し、
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。４５分後溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、真空下蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル
（８：１ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、メチル３−（３−チオフェンメチ
ル）フェニルアセテート（９．４ｇ）を油状物として得
た。 δH (360MHz,CDCl3), 3.54 (2H,s,CH2CO), 3.68 (3H,s,
Me), 3.88 (2H,s,ArCH2Ar), 6.8-7.3 (7H,m,ArH). これについて標準的方法を用いることにより標題化合物
（４．１０ｇ）を非常に明るい黄色針状物として得た。 ｍ．ｐ．３２０−３２２℃（ジメチルホルムアミドより） （実測値：C, 64.96; H, 3.82; N, 4.17. C20H14ClNO2S
はC, 65.30; H, 3.83;N, 3.81％を要する);δH (360MH
z,DMSO-d6), 3.96 (2H,s,CH2), 6.99 (1H,d,J8.5Hz, チ
オフェンH-4), 7.1-7.3 (7H,m,ArH), 7.43 (1H,dd,J3.0
及び8.5Hz,チオフェンH-5), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-5),
10.2 (1H,s,OH), 11.49 (1H,s,NH); m/z(EI+ ) 367(Ｍ
+ ).
ェンメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ｎ−ブチルリチウム（９２ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、
１４７ミリモル）をエーテル（２００ｍｌ）中３−ブロ
モチオフェン（２４ｇ、１４７ミリモル）の溶液へ−７
８℃で１０分間にわたって加えた。３０分後、混合物を
エーテル（２００ｍｌ）中メチル３−ホルミルフェニル
アセテート（２０ｇ、１１３ミリモル）の溶液へ−７８
℃でカニューレにより加え、次いで混合物を室温へ加温
した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真
空下蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル（５：２ｖ／ｖ）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、メチル３−（３−チオフェンヒドロキシメチル）フ
ェニルアセテートを油状物として得た（１７．４ｇ）。 δH (360MHz,CDCl3), 3.50 (2H,s,CH2), 3.66 (3H,s,M
e), 5.87 (1H,s,CHO),6.9-7.3 (7H,m,ArH). 油状物をトリエチルシラン（２０．８ｍｌ）と共にジク
ロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃へ冷却し、
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。４５分後溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄
し、乾燥させ、真空下蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル
（８：１ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、メチル３−（３−チオフェンメチ
ル）フェニルアセテート（９．４ｇ）を油状物として得
た。 δH (360MHz,CDCl3), 3.54 (2H,s,CH2CO), 3.68 (3H,s,
Me), 3.88 (2H,s,ArCH2Ar), 6.8-7.3 (7H,m,ArH). これについて標準的方法を用いることにより標題化合物
（４．１０ｇ）を非常に明るい黄色針状物として得た。 ｍ．ｐ．３２０−３２２℃（ジメチルホルムアミドより） （実測値：C, 64.96; H, 3.82; N, 4.17. C20H14ClNO2S
はC, 65.30; H, 3.83;N, 3.81％を要する);δH (360MH
z,DMSO-d6), 3.96 (2H,s,CH2), 6.99 (1H,d,J8.5Hz, チ
オフェンH-4), 7.1-7.3 (7H,m,ArH), 7.43 (1H,dd,J3.0
及び8.5Hz,チオフェンH-5), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-5),
10.2 (1H,s,OH), 11.49 (1H,s,NH); m/z(EI+ ) 367(Ｍ
+ ).
【０１１７】実施例 ４５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメチルベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ４−ブロモベンジルアルコール（５．０ｇ、２６．７ミ
リモル）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチ
ルを加えた（６．７ｍｌ、１０７．０ミリモル）。水素
化ナトリウム（油中８０％分散物１．２０ｇ、４０．１
ミリモル）を窒素下室温で攪拌しながら２滴加えた。２
時間攪拌の後、溶媒を真空下除去し、残渣を水とエーテ
ルの間に分配した。該水をエーテルで再抽出し、合体さ
せた有機物分画を次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空下蒸発させて４−ブロモベ
ンジルメチルエーテルをオレンジ色液体として得た
（５．３ｇ、２６．４ミリモル）。 δH (250MHz,CDCl3), 3.39 (3H,s,CH3), 4.40 (2H,s,CH
2), 7.21 (2H,d,J7.5Hz,Ar-H), 7.48 (2H,d,J7.5Hz,Ar-
H). ブロモベンジルメチルエーテル（２．２８ｇ、１１．３
５ミリモル）を無水エーテル（４０ｍｌ）に溶解し、窒
素下、攪拌しながら−７８℃へ冷却した。ｔ−ブチルリ
チウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液１３．４ｍｌ、２２．
７ミリモル）を５分間にわたって滴下し、４５分間攪拌
を継続させた。次いで混合物を無水エーテル（４０ｍ
ｌ）中ペンチニル銅（１．４８ｇ、１１．３５ミリモ
ル）の懸濁物へ−７８℃で窒素下攪拌しながらカニュー
レにより注入し、−４０℃まで加温した。光はアルミニ
ウムホイルで遮断した。１５分後メチル２−（３−ブロ
モメチルフェニルアセトアミド）−４−クロロベンゾエ
ート（１．５ｇ、３．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中の溶液として加えた。混合物を必要に応じて
手動的に攪拌した。−４０℃で１．５時間攪拌した後、
反応物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をシーライトによ
り濾過し、銅残留物を除去した。有機層を分離し、水及
びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空
下蒸発させて黄色油状物を得た。これをヘキサン中１５
％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、メチル２−〔３−（４−メトキシメチル
ベンジル）フェニルアセトアミド〕−４−クロロベンゾ
エートを無色透明油状物として得た（０．８１ｇ、１．
８５ミリモル）。 δH (360MHz,CDCl3) 3.36 (3H,s,ＣＨ 2 ＯＣＨ 3), 3.71
(2H,s, ＮＨＣＯＣＨ 2), 3.84 (3H,s, ＣＯＯＣＨ 3),
3.99 (2H,s, ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 4.41 (2H,s,ＡｒＣＨ 2
Ｏ), 7.03 (1H,dd,J8.6 及び2.1Hz,5-H), 7.10 (1H,d,J
7.5Hz,Ar-H), 7.16-7.30 (7H,m,Ar-H), 7.91 (1H,d,J8.
6Hz,6-H), 8.81 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 11.06 (1H,br s,N
H); m/z(EI+ ) 437 (M+ ). アセトアミドエステルを通常の方法により環状化し、標
題化合物を白色アモルファス固体として得た。 m.p.276-278 ℃(DMF/ アセトン/ 水)(実測値：C, 71.3
5; H, 4.87; N, 3.37.C24H20ClNO3 はC, 71.20; H, 4.7
3; N, 3.46% を要する) δ(360MHz, DMSO-d6),3.25 (3
H,s,CH3), 3.96 (2H,s,ArCH2Ar), 4.35 (2H,s,ArCH2O),
7.14-7.33 (10H,m,8xAr-H,6-H及び8-H), 7.92 (1H,d,J
8.6Hz,5-H), 10.0-10.4 (1H,vbr s,OH),11.50 (1H,br
s, NH); m/z(EI+ ) 450 (M+ ).
シメチルベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ４−ブロモベンジルアルコール（５．０ｇ、２６．７ミ
リモル）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチ
ルを加えた（６．７ｍｌ、１０７．０ミリモル）。水素
化ナトリウム（油中８０％分散物１．２０ｇ、４０．１
ミリモル）を窒素下室温で攪拌しながら２滴加えた。２
時間攪拌の後、溶媒を真空下除去し、残渣を水とエーテ
ルの間に分配した。該水をエーテルで再抽出し、合体さ
せた有機物分画を次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空下蒸発させて４−ブロモベ
ンジルメチルエーテルをオレンジ色液体として得た
（５．３ｇ、２６．４ミリモル）。 δH (250MHz,CDCl3), 3.39 (3H,s,CH3), 4.40 (2H,s,CH
2), 7.21 (2H,d,J7.5Hz,Ar-H), 7.48 (2H,d,J7.5Hz,Ar-
H). ブロモベンジルメチルエーテル（２．２８ｇ、１１．３
５ミリモル）を無水エーテル（４０ｍｌ）に溶解し、窒
素下、攪拌しながら−７８℃へ冷却した。ｔ−ブチルリ
チウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液１３．４ｍｌ、２２．
７ミリモル）を５分間にわたって滴下し、４５分間攪拌
を継続させた。次いで混合物を無水エーテル（４０ｍ
ｌ）中ペンチニル銅（１．４８ｇ、１１．３５ミリモ
ル）の懸濁物へ−７８℃で窒素下攪拌しながらカニュー
レにより注入し、−４０℃まで加温した。光はアルミニ
ウムホイルで遮断した。１５分後メチル２−（３−ブロ
モメチルフェニルアセトアミド）−４−クロロベンゾエ
ート（１．５ｇ、３．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中の溶液として加えた。混合物を必要に応じて
手動的に攪拌した。−４０℃で１．５時間攪拌した後、
反応物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をシーライトによ
り濾過し、銅残留物を除去した。有機層を分離し、水及
びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空
下蒸発させて黄色油状物を得た。これをヘキサン中１５
％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、メチル２−〔３−（４−メトキシメチル
ベンジル）フェニルアセトアミド〕−４−クロロベンゾ
エートを無色透明油状物として得た（０．８１ｇ、１．
８５ミリモル）。 δH (360MHz,CDCl3) 3.36 (3H,s,ＣＨ 2 ＯＣＨ 3), 3.71
(2H,s, ＮＨＣＯＣＨ 2), 3.84 (3H,s, ＣＯＯＣＨ 3),
3.99 (2H,s, ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 4.41 (2H,s,ＡｒＣＨ 2
Ｏ), 7.03 (1H,dd,J8.6 及び2.1Hz,5-H), 7.10 (1H,d,J
7.5Hz,Ar-H), 7.16-7.30 (7H,m,Ar-H), 7.91 (1H,d,J8.
6Hz,6-H), 8.81 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 11.06 (1H,br s,N
H); m/z(EI+ ) 437 (M+ ). アセトアミドエステルを通常の方法により環状化し、標
題化合物を白色アモルファス固体として得た。 m.p.276-278 ℃(DMF/ アセトン/ 水)(実測値：C, 71.3
5; H, 4.87; N, 3.37.C24H20ClNO3 はC, 71.20; H, 4.7
3; N, 3.46% を要する) δ(360MHz, DMSO-d6),3.25 (3
H,s,CH3), 3.96 (2H,s,ArCH2Ar), 4.35 (2H,s,ArCH2O),
7.14-7.33 (10H,m,8xAr-H,6-H及び8-H), 7.92 (1H,d,J
8.6Hz,5-H), 10.0-10.4 (1H,vbr s,OH),11.50 (1H,br
s, NH); m/z(EI+ ) 450 (M+ ).
【０１１８】実施例 ４６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ベンジルフェ
ニル）−（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体 ｍ．ｐ．３０４〜３０６℃（ジ
メチルホルムアミド／水より） （実測値：C, 71.43; H, 4.42; N, 3.46%). C22H16NO2C
l+0.5H2OはC, 71.26;H, 4.62; N, 3.77% を要する。);
δH (360MHz, DMSO-d6), 3.96 (2H,s,CH2), 7.1-7.4 (1
1H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,H-5), 10.2 (1H,s,OH),
11.50 (1H,s,NH); m/z(CI+ ,NH3) 362(Ｍ + +H).
ニル）−（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体 ｍ．ｐ．３０４〜３０６℃（ジ
メチルホルムアミド／水より） （実測値：C, 71.43; H, 4.42; N, 3.46%). C22H16NO2C
l+0.5H2OはC, 71.26;H, 4.62; N, 3.77% を要する。);
δH (360MHz, DMSO-d6), 3.96 (2H,s,CH2), 7.1-7.4 (1
1H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,H-5), 10.2 (1H,s,OH),
11.50 (1H,s,NH); m/z(CI+ ,NH3) 362(Ｍ + +H).
【０１１９】実施例 ４７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
チオベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体 ｍ．ｐ．２９６〜２９７℃（ジ
メチルホルムアミド／水より） （実測値：C, 67.85; H, 4.42; N, 3.44. C23H18NO2SCl
はC, 67.72; H, 4.45;N, 3.43% を要する。);δ (DMSO-
d6) 2.43 (3H,s,Me), 3.92 (2H,s,CH2), 7.1-7.3 (10H,
m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.7Hz,H-5), 10.1 (1H,br s, O
H), 11.51 (1H,sNH); m/z (EI+ )407 (Ｍ + ).
チオベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体 ｍ．ｐ．２９６〜２９７℃（ジ
メチルホルムアミド／水より） （実測値：C, 67.85; H, 4.42; N, 3.44. C23H18NO2SCl
はC, 67.72; H, 4.45;N, 3.43% を要する。);δ (DMSO-
d6) 2.43 (3H,s,Me), 3.92 (2H,s,CH2), 7.1-7.3 (10H,
m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.7Hz,H-5), 10.1 (1H,br s, O
H), 11.51 (1H,sNH); m/z (EI+ )407 (Ｍ + ).
【０１２０】実施例 ４８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン アモルファス白色固体 ｍ．ｐ．２６１−２６４℃（DM
F/アセトン/H2Oより)(実測値：C, 68.72; H, 4.88; N,
3.33. C24H20ClNO4 はC, 68.33; H, 4.78; N,3.32% を
要する。);δ (360MHz,DMSO-d6) 3.35 (3H,s,CH3), 3.9
0 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 5.13 (2H,s,OCH2O), 6.93
(2H,d,J8.6Hz, 3″-H), 7.13-7.22 (6H,m,6xAr-H), 7.2
8-7.32 (2H,m,2xAr-H), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.0
-10.3 (1H,vbr s,OH), 11.51 (1H,br s,NH); m/z(EI+ )
421 (M+ ).
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン アモルファス白色固体 ｍ．ｐ．２６１−２６４℃（DM
F/アセトン/H2Oより)(実測値：C, 68.72; H, 4.88; N,
3.33. C24H20ClNO4 はC, 68.33; H, 4.78; N,3.32% を
要する。);δ (360MHz,DMSO-d6) 3.35 (3H,s,CH3), 3.9
0 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 5.13 (2H,s,OCH2O), 6.93
(2H,d,J8.6Hz, 3″-H), 7.13-7.22 (6H,m,6xAr-H), 7.2
8-7.32 (2H,m,2xAr-H), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.0
-10.3 (1H,vbr s,OH), 11.51 (1H,br s,NH); m/z(EI+ )
421 (M+ ).
【０１２１】実施例 ４９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−ヒドロ
キシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色アモルファス固体 ｍ．ｐ．２８８〜２９２℃
（ジメチルホルムアミド／アセトン／水より） （実測値：C, 68.76; H, 4.37; N, 3.69. C22H16NO3Cl+
0.3H2OはC, 68.95; H, 4.37; N, 3.66% を要する。);δ
H (360MHz,DMSO-d6) 3.84 (2H,s,CH2), 6.66 (2H,d,J8.
4Hz, H-3″), 7.04 (2H,d,J8.4Hz,H-2″), 7.11 (1H,d,
J7Hz), 7.17 (1H,d,J7Hz), 7.18 (1H,s, H-2′), 7.20
(1H,dd,J8.6 及び1.8Hz, H-6), 7.29 (1H,t,J7Hz,H-
5′),7.31 (1H,d,J1.8Hz,H-8), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-
5), 9.14 (1H,s,OH), 10.21 (1H,br s,NH), 11.50 (1H,
s,OH); m/z (CI+ , NH3) 378 (Ｍ + +H).
キシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色アモルファス固体 ｍ．ｐ．２８８〜２９２℃
（ジメチルホルムアミド／アセトン／水より） （実測値：C, 68.76; H, 4.37; N, 3.69. C22H16NO3Cl+
0.3H2OはC, 68.95; H, 4.37; N, 3.66% を要する。);δ
H (360MHz,DMSO-d6) 3.84 (2H,s,CH2), 6.66 (2H,d,J8.
4Hz, H-3″), 7.04 (2H,d,J8.4Hz,H-2″), 7.11 (1H,d,
J7Hz), 7.17 (1H,d,J7Hz), 7.18 (1H,s, H-2′), 7.20
(1H,dd,J8.6 及び1.8Hz, H-6), 7.29 (1H,t,J7Hz,H-
5′),7.31 (1H,d,J1.8Hz,H-8), 7.91 (1H,d,J8.6Hz,H-
5), 9.14 (1H,s,OH), 10.21 (1H,br s,NH), 11.50 (1H,
s,OH); m/z (CI+ , NH3) 378 (Ｍ + +H).
【０１２２】実施例 ５０ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−（Ｎ−
モルホリン−２−エチル）ベンジル）−フェニル〕−２
（１Ｈ）−キノロン １−ペンチニル銅（６．６１ｇ、５０．６ミリモル）を
用い、ＴＢＤＭＳ保護４−ブロモフェネチルアルコール
（１５．８９ｇ、５０．４ミリモル）及びメチル４−ク
ロロ−２−（３−ブロモメチルフェニルアセトアミド）
ベンゾエート（６．６８ｇ、１６．９ミリモル）（上
述）をカップリングした。フラッシュクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によりメチル４−クロ
ロ−２−〔３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−エチル）ベンジル）−フェニルアセトアミド〕ベ
ンゾエートを黄色油状物として得た（８．０２ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 0.02 (6H,s,ＯＳｉＣＨ 3 ＣＨ 3),
0.88 (9H,s, tBu), 2.80 (2H,t,J7.0Hz, ＡｒＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3), 3.74 (2H,s, ＡｒＣＨ 3 ＣＯＮＨ), 3.80 (2H,t,
J7.0Hz, ＣＨ 2 ＯＳｉ), 3.87 (3H,s,ＣＯ2 Ｍｅ), 3.9
9 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 7.02-7.32 (9H,m, ＡｒＣＨ
2 Ａｒ及び5-H), 7.92 (1H,d,J8.4Hz,6-H), 8.85 (1H,
d,J2.8Hz,3-H), 11.07 (1H,br s,NH); m/z(EI+ ) 552
(M+ ). アミド（８．０２ｇ、１４．５４ミリモル）を乾燥メタ
ノール（６０ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）の混合物に溶解した。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）
５０Ｗ×８酸イオン交換樹脂（メタノールで洗浄されポ
ンプで乾燥されている。１６ｇ）をこの溶液へ加え、混
合物を窒素下１６時間室温で攪拌した。ダウエックスを
濾別し、濾液を真空下濃縮した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）
により単離し、メチル４−クロロ−２−〔３−（４−
（２−ヒドロキシエチル）−ベンジル）−フェニルアセ
トアミド〕ベンゾエートを粘性黄色油状物として得た
（５．３８ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 2.83 (2H,d,J6.5Hz, ＡｒＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2), 3.71 (2H,s, ＡｒＣＨ 2 ＣＯＮＨ), 3.84 (2H,t,
J6.5Hz, ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 ＯＨ), 3.84 (3H,s,ＣＯ2 Ｍ
ｅ), 3.97 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 7.03 (1H,dd,J8.6
及び2.1Hz,5-H), 7.10-7.32 (8H,m,ＡｒＣＨ2 Ａｒ),
7.91 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 1
1.06 (1H,br s,NH); m/z (EI+ ) 438 (M+ ). 窒素下０℃で乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）及び乾
燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物中、該アルコ
ール（１．０１７ｇ、２．３２ミリモル）及びトリエチ
ルアミン（０．４８ｍｌ、３．４４ミリモル）の溶液へ
メタンスルホニルクロリド（０．１８６ｍｌ、２．４０
ミリモル）を加えることにより該アルコールをメシル化
した。反応物を室温へ加温し、３０分攪拌し、トリエチ
ルアミンヒドロクロリドの白色沈澱を濾別し、濾液を真
空下濃縮してメシル化中間体を無色油状物として得た。
この油状物を乾燥メタノール（５ｍｌ）及び乾燥ジクロ
ロメタン（２ｍｌ）の混合物に溶解した。モルホリン
（４ｍｌ、４５．８７ミリモル）を窒素下室温で溶液に
導入し、反応物を２４時間撹拌し真空下濃縮した。残渣
を酢酸エチル中にとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ
4 ）。有機物を真空下濃縮して黄色油状物を得、これを
フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジク
ロロメタン）により精製し、メチル４−クロロ−２−
〔３−（４−（Ｎ−モルホリン−２−エチル）ベンジ
ル）フェニルアセトアミド〕ベンゾエートを無色油状物
として得た（０．４１７ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 2.53-2.61 (6H,m,NCH 2CH2O 及び N
CH 2CH2Ar), 2.74-2.80(2H,m, NCH2 CH 2Ar), 3.71 (2H,s,
ArCH 2CONH), 3.75 (4H,t,J4.7Hz, OCH 2CH2N), 3.84 (3
H,s,CO2 Me), 3.96 (2H,s,ArCH 2Ar), 7.03 (1H,dd,J8.7
及び2.1Hz,5-H), 7.07-7.31 (8H,m,ArCH2 Ar), 7.91 (1
H,d,J8.7Hz,6-H), 8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 11.06 (1
H,br s,NH); m/z 507 (EI+ )M+ . 上記アミドを標準的条件の下で環状化した。反応をメタ
ノールで停止させ、真空下濃縮して、黄色ガム状物を得
た。残留物を酢酸エチル及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
の間に分配した。水性分画を２Ｎ塩酸でｐＨ１へ酸性化
し、得られたエマルジョンを真空下減縮させた（乾固は
させない）。得られた懸濁物を濾過し、固体を水で洗浄
し、ポンプで乾燥させオフホワイト固体を得た。この固
体をメタノールから結晶化し、標準化合物を白色プレー
トとして得た。 m.p.273-276 ℃ (MeOHより); (実測値: C, 65.86; H,
5.54; N, 5.38. C28H27ClN2O3.HClはC, 65.76; H, 5.5
2; N, 5.48% を要する。);δH (360MHz,80℃,DMSO-d6),
2.94-3.10 (6H,m, ＮＣＨ 2 ＣＨ2 Ｏ及びＮＣＨ 2 ＣＨ
2 Ａｒ), 3.10-3.30 (2H,m, ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ａｒ), 3.8
4-3.94 (4H,m, ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ), 3.97(2H,s,ＡｒＣ
Ｈ 2 Ａｒ), 7.14-7.33 (9H,m, ＡｒＣＨ2 Ａｒ及び6-
H), 7.38 (1H,d,J2.0Hz,8-H), 7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-
H), 11.52 (1H,s,NH); m/z (M+ +H) 475(CI+ ).
モルホリン−２−エチル）ベンジル）−フェニル〕−２
（１Ｈ）−キノロン １−ペンチニル銅（６．６１ｇ、５０．６ミリモル）を
用い、ＴＢＤＭＳ保護４−ブロモフェネチルアルコール
（１５．８９ｇ、５０．４ミリモル）及びメチル４−ク
ロロ−２−（３−ブロモメチルフェニルアセトアミド）
ベンゾエート（６．６８ｇ、１６．９ミリモル）（上
述）をカップリングした。フラッシュクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によりメチル４−クロ
ロ−２−〔３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−エチル）ベンジル）−フェニルアセトアミド〕ベ
ンゾエートを黄色油状物として得た（８．０２ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 0.02 (6H,s,ＯＳｉＣＨ 3 ＣＨ 3),
0.88 (9H,s, tBu), 2.80 (2H,t,J7.0Hz, ＡｒＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3), 3.74 (2H,s, ＡｒＣＨ 3 ＣＯＮＨ), 3.80 (2H,t,
J7.0Hz, ＣＨ 2 ＯＳｉ), 3.87 (3H,s,ＣＯ2 Ｍｅ), 3.9
9 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 7.02-7.32 (9H,m, ＡｒＣＨ
2 Ａｒ及び5-H), 7.92 (1H,d,J8.4Hz,6-H), 8.85 (1H,
d,J2.8Hz,3-H), 11.07 (1H,br s,NH); m/z(EI+ ) 552
(M+ ). アミド（８．０２ｇ、１４．５４ミリモル）を乾燥メタ
ノール（６０ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）の混合物に溶解した。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）
５０Ｗ×８酸イオン交換樹脂（メタノールで洗浄されポ
ンプで乾燥されている。１６ｇ）をこの溶液へ加え、混
合物を窒素下１６時間室温で攪拌した。ダウエックスを
濾別し、濾液を真空下濃縮した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）
により単離し、メチル４−クロロ−２−〔３−（４−
（２−ヒドロキシエチル）−ベンジル）−フェニルアセ
トアミド〕ベンゾエートを粘性黄色油状物として得た
（５．３８ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 2.83 (2H,d,J6.5Hz, ＡｒＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2), 3.71 (2H,s, ＡｒＣＨ 2 ＣＯＮＨ), 3.84 (2H,t,
J6.5Hz, ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 ＯＨ), 3.84 (3H,s,ＣＯ2 Ｍ
ｅ), 3.97 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 Ａｒ), 7.03 (1H,dd,J8.6
及び2.1Hz,5-H), 7.10-7.32 (8H,m,ＡｒＣＨ2 Ａｒ),
7.91 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 1
1.06 (1H,br s,NH); m/z (EI+ ) 438 (M+ ). 窒素下０℃で乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）及び乾
燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物中、該アルコ
ール（１．０１７ｇ、２．３２ミリモル）及びトリエチ
ルアミン（０．４８ｍｌ、３．４４ミリモル）の溶液へ
メタンスルホニルクロリド（０．１８６ｍｌ、２．４０
ミリモル）を加えることにより該アルコールをメシル化
した。反応物を室温へ加温し、３０分攪拌し、トリエチ
ルアミンヒドロクロリドの白色沈澱を濾別し、濾液を真
空下濃縮してメシル化中間体を無色油状物として得た。
この油状物を乾燥メタノール（５ｍｌ）及び乾燥ジクロ
ロメタン（２ｍｌ）の混合物に溶解した。モルホリン
（４ｍｌ、４５．８７ミリモル）を窒素下室温で溶液に
導入し、反応物を２４時間撹拌し真空下濃縮した。残渣
を酢酸エチル中にとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ
4 ）。有機物を真空下濃縮して黄色油状物を得、これを
フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジク
ロロメタン）により精製し、メチル４−クロロ−２−
〔３−（４−（Ｎ−モルホリン−２−エチル）ベンジ
ル）フェニルアセトアミド〕ベンゾエートを無色油状物
として得た（０．４１７ｇ）。 δH (250MHz,CDCl3) 2.53-2.61 (6H,m,NCH 2CH2O 及び N
CH 2CH2Ar), 2.74-2.80(2H,m, NCH2 CH 2Ar), 3.71 (2H,s,
ArCH 2CONH), 3.75 (4H,t,J4.7Hz, OCH 2CH2N), 3.84 (3
H,s,CO2 Me), 3.96 (2H,s,ArCH 2Ar), 7.03 (1H,dd,J8.7
及び2.1Hz,5-H), 7.07-7.31 (8H,m,ArCH2 Ar), 7.91 (1
H,d,J8.7Hz,6-H), 8.82 (1H,d,J2.1Hz,3-H), 11.06 (1
H,br s,NH); m/z 507 (EI+ )M+ . 上記アミドを標準的条件の下で環状化した。反応をメタ
ノールで停止させ、真空下濃縮して、黄色ガム状物を得
た。残留物を酢酸エチル及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
の間に分配した。水性分画を２Ｎ塩酸でｐＨ１へ酸性化
し、得られたエマルジョンを真空下減縮させた（乾固は
させない）。得られた懸濁物を濾過し、固体を水で洗浄
し、ポンプで乾燥させオフホワイト固体を得た。この固
体をメタノールから結晶化し、標準化合物を白色プレー
トとして得た。 m.p.273-276 ℃ (MeOHより); (実測値: C, 65.86; H,
5.54; N, 5.38. C28H27ClN2O3.HClはC, 65.76; H, 5.5
2; N, 5.48% を要する。);δH (360MHz,80℃,DMSO-d6),
2.94-3.10 (6H,m, ＮＣＨ 2 ＣＨ2 Ｏ及びＮＣＨ 2 ＣＨ
2 Ａｒ), 3.10-3.30 (2H,m, ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ａｒ), 3.8
4-3.94 (4H,m, ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ), 3.97(2H,s,ＡｒＣ
Ｈ 2 Ａｒ), 7.14-7.33 (9H,m, ＡｒＣＨ2 Ａｒ及び6-
H), 7.38 (1H,d,J2.0Hz,8-H), 7.95 (1H,d,J8.6Hz,5-
H), 11.52 (1H,s,NH); m/z (M+ +H) 475(CI+ ).
【０１２３】実施例 ５１ ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２
（１Ｈ）−キノロン 白色針状物 mp347-349 ℃(DMSO より); (実測値: C, 5
8.29; H, 2.81; N, 4.35. C15H9Cl2NO2.0.1H2OはC, 58.
50; H, 3.01; N, 4.55% を要する。);δH (360Mhz,DMSO
-d6), 7.29-7.42 (5H,m,Ph), 7.48 (1H,s,5-H 又は8-
H), 8.11 (1H,s,5-H又は8-H), 11.62 (1H,s,NH); m/z
(EI+ ) 305(CI+ ).
（１Ｈ）−キノロン 白色針状物 mp347-349 ℃(DMSO より); (実測値: C, 5
8.29; H, 2.81; N, 4.35. C15H9Cl2NO2.0.1H2OはC, 58.
50; H, 3.01; N, 4.55% を要する。);δH (360Mhz,DMSO
-d6), 7.29-7.42 (5H,m,Ph), 7.48 (1H,s,5-H 又は8-
H), 8.11 (1H,s,5-H又は8-H), 11.62 (1H,s,NH); m/z
(EI+ ) 305(CI+ ).
【０１２４】実施例 ５２ シス７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル
エテニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン ４−ブロモメチルフェニル酢酸（２０ｇ、８．７ミリモ
ル）をトルエン（３００ｍｌ）に懸濁した。トリフェニ
ルホスフィン（４５ｇ、１７０ミリモル）を加え、混合
物を還流下１６時間加熱して、濃い白色沈澱を得た。こ
の固体を濾過により集め、エーテルで３回洗浄し、高真
空下乾燥させて、４−トリフェニルホスフィンメチルフ
ェニル酢酸ブロミド（４２ｇ、８６ミリモル）を得た。 δH (250MHz,DMSO-d6), 3.52 (2H,s, ＣＨ 2 ＣＯＯＨ),
5.12 (2H,d,J15Hz,CH2P), 6.92 (2H,dd,J8 及び2Hz,Ｐ
ＣＨ2 ＣＣＨ), 7.12 (2H,d,J8Hz，ＨＯＯＣＣＨ2 ＣＣ
Ｈ), 7.61-7.79 (12H,m,Ph-H), 7.90 (3H,dt,J7 and 2H
z,PPh(4)H).このホスホニウム塩（４０ｍｇ、８１．５
ミリモル）を無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に懸濁し、ジ
イソプロピルアミン（３５．４ｍｌ、１８７ミリモル）
を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液７０ｍｌ、１７５ミリモ
ル）を−６０℃以下に混合物温度を維持しつつゆっくり
と加えた。茶色から黄色及びオレンジ色への色彩変化が
観察された。反応容器を０℃に加温し３０分攪拌した。
−７８℃へ再冷却の後、新たに蒸留したベンズアルデヒ
ド（１０．４ｇ、９７．８ミリモル）を加えたとたんに
色彩はオレンジ色にうすれた。反応物を３０分攪拌し、
さらに３０分室温まで加温し、色彩を黄色に変化させ
た。混合物を真空下１００ｍｌまで蒸発させ、次いで酢
酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し乾燥させ
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発させて白色固体を得た。この固
体をホットトルエン及びホットエーテルで抽出した。合
体させた有機抽出物を真空下蒸発させた。残渣（２０．
５ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、０℃へ
冷却した。塩化水素ガスを５分間溶液を通してバブル
し、次いで混合物を窒素下１６時間室温で攪拌した。形
成された固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、
エーテルで洗い流し、再び濾過し、真空下減縮させた。
残渣をヘキサン中０％〜８％酢酸エチルで溶出する乾燥
フラッシュクロマトグラフィーにより分離し、シス及び
トランスメチル４−スチルベンアセテートの混合物を得
た（３．９ｇ）。この混合物を６％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離
し、立体異性体Ａ（１．４５ｇ）及び立体異性体Ｂ
（１．２５ｇ）を得た。異性体Ａ（１．０ｇ、４．０ミ
リモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に
溶解した。水酸化リチウム（０．５Ｍ溶液９．５２ｍ
ｌ、４．８ミリモル）を加え、混合物を室温で４５分攪
拌した。ＴＨＦを真空下除去し、水性残留物をエーテル
及び水酸化ナトリウム溶液間に分配した。水性分画を残
しｐＨ１へ（塩酸）酸性化し、白色沈澱を得、これを酢
酸エチル中で２回抽出した。合体させた有機分画を水及
びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空
下蒸発させて、シス４−スチルベン酢酸を無色透明油状
物として得た（０．９５ｇ、４．０ミリモル）。 δH (360MHz,DMSO-d6), 3.52 (2H,s,CH2), 6.59 (1H,d,
J12.4Hz,ArCH:CHAr),6.64 (1H,d,J12.4Hz,ArCH:CHAr),
7.11-7.30 (9H,m,Ar-H); m/z(EI+ ) 238 (M+). 〔異性体Ｂは異性体Ａについて記載されたごとく水酸化
リチウムで処理され、トランス４−スチルベン酢酸を得
た。 δH (250MHz,DMSO-d6), 7.14 (1H,d,J15.5Hz,ArCH :CHAr)]. 異性体Ａが確認され、標題化合物を黄褐色アモルファス
固体として得た。ｍ．ｐ．２８４〜２８６℃（ジメチル
ホルムアミド／アセトン／水より） (実測値: C, 73.80; H, 3.97; N, 3.69. C23H16ClNO2
はC, 73.90; H, 4.31; N, 3.75% を要する。);δH (360
MHz,DMSO-d6), 6.64 (2H,s，ＡｒＣＨ：ＣＨＡｒ), 7.2
0-7.35 (11H,m,Ar-H,6-H及び8-H), 7.93 (1H,d,J8.7Hz,
5-H), 10.1-10.5(1H,vbr s,OH), 11.53 (1H,br s,NH);
m/z (EI+ ) 273 (M+ ).
エテニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン ４−ブロモメチルフェニル酢酸（２０ｇ、８．７ミリモ
ル）をトルエン（３００ｍｌ）に懸濁した。トリフェニ
ルホスフィン（４５ｇ、１７０ミリモル）を加え、混合
物を還流下１６時間加熱して、濃い白色沈澱を得た。こ
の固体を濾過により集め、エーテルで３回洗浄し、高真
空下乾燥させて、４−トリフェニルホスフィンメチルフ
ェニル酢酸ブロミド（４２ｇ、８６ミリモル）を得た。 δH (250MHz,DMSO-d6), 3.52 (2H,s, ＣＨ 2 ＣＯＯＨ),
5.12 (2H,d,J15Hz,CH2P), 6.92 (2H,dd,J8 及び2Hz,Ｐ
ＣＨ2 ＣＣＨ), 7.12 (2H,d,J8Hz，ＨＯＯＣＣＨ2 ＣＣ
Ｈ), 7.61-7.79 (12H,m,Ph-H), 7.90 (3H,dt,J7 and 2H
z,PPh(4)H).このホスホニウム塩（４０ｍｇ、８１．５
ミリモル）を無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に懸濁し、ジ
イソプロピルアミン（３５．４ｍｌ、１８７ミリモル）
を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液７０ｍｌ、１７５ミリモ
ル）を−６０℃以下に混合物温度を維持しつつゆっくり
と加えた。茶色から黄色及びオレンジ色への色彩変化が
観察された。反応容器を０℃に加温し３０分攪拌した。
−７８℃へ再冷却の後、新たに蒸留したベンズアルデヒ
ド（１０．４ｇ、９７．８ミリモル）を加えたとたんに
色彩はオレンジ色にうすれた。反応物を３０分攪拌し、
さらに３０分室温まで加温し、色彩を黄色に変化させ
た。混合物を真空下１００ｍｌまで蒸発させ、次いで酢
酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し乾燥させ
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発させて白色固体を得た。この固
体をホットトルエン及びホットエーテルで抽出した。合
体させた有機抽出物を真空下蒸発させた。残渣（２０．
５ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、０℃へ
冷却した。塩化水素ガスを５分間溶液を通してバブル
し、次いで混合物を窒素下１６時間室温で攪拌した。形
成された固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、
エーテルで洗い流し、再び濾過し、真空下減縮させた。
残渣をヘキサン中０％〜８％酢酸エチルで溶出する乾燥
フラッシュクロマトグラフィーにより分離し、シス及び
トランスメチル４−スチルベンアセテートの混合物を得
た（３．９ｇ）。この混合物を６％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離
し、立体異性体Ａ（１．４５ｇ）及び立体異性体Ｂ
（１．２５ｇ）を得た。異性体Ａ（１．０ｇ、４．０ミ
リモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に
溶解した。水酸化リチウム（０．５Ｍ溶液９．５２ｍ
ｌ、４．８ミリモル）を加え、混合物を室温で４５分攪
拌した。ＴＨＦを真空下除去し、水性残留物をエーテル
及び水酸化ナトリウム溶液間に分配した。水性分画を残
しｐＨ１へ（塩酸）酸性化し、白色沈澱を得、これを酢
酸エチル中で２回抽出した。合体させた有機分画を水及
びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空
下蒸発させて、シス４−スチルベン酢酸を無色透明油状
物として得た（０．９５ｇ、４．０ミリモル）。 δH (360MHz,DMSO-d6), 3.52 (2H,s,CH2), 6.59 (1H,d,
J12.4Hz,ArCH:CHAr),6.64 (1H,d,J12.4Hz,ArCH:CHAr),
7.11-7.30 (9H,m,Ar-H); m/z(EI+ ) 238 (M+). 〔異性体Ｂは異性体Ａについて記載されたごとく水酸化
リチウムで処理され、トランス４−スチルベン酢酸を得
た。 δH (250MHz,DMSO-d6), 7.14 (1H,d,J15.5Hz,ArCH :CHAr)]. 異性体Ａが確認され、標題化合物を黄褐色アモルファス
固体として得た。ｍ．ｐ．２８４〜２８６℃（ジメチル
ホルムアミド／アセトン／水より） (実測値: C, 73.80; H, 3.97; N, 3.69. C23H16ClNO2
はC, 73.90; H, 4.31; N, 3.75% を要する。);δH (360
MHz,DMSO-d6), 6.64 (2H,s，ＡｒＣＨ：ＣＨＡｒ), 7.2
0-7.35 (11H,m,Ar-H,6-H及び8-H), 7.93 (1H,d,J8.7Hz,
5-H), 10.1-10.5(1H,vbr s,OH), 11.53 (1H,br s,NH);
m/z (EI+ ) 273 (M+ ).
【０１２５】実施例 ５３ トランス−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フ
ェニルエテニルフェニル）−（１Ｈ）−キノロン 白色針状物。m.p.320 〜324 ℃（ジメチルホルムアミド
／水より） (実測値: C, 73.66; H, 4.35; N, 3.68. C23H16NO2Cl
はC, 73.90; H, 4.31; N, 3.75% を要する。);δ (360M
Hz,DMSO-d6) 7.2-7.7 (13H,m,ArH及びCH=CH), 7.94 (1
H,d,J8.7Hz,H-5), 10.33 (1H,s,OH), 11.6 (H1,s,NH);
m/z (CI+ ,NH3) 374 (Ｍ + +H).
ェニルエテニルフェニル）−（１Ｈ）−キノロン 白色針状物。m.p.320 〜324 ℃（ジメチルホルムアミド
／水より） (実測値: C, 73.66; H, 4.35; N, 3.68. C23H16NO2Cl
はC, 73.90; H, 4.31; N, 3.75% を要する。);δ (360M
Hz,DMSO-d6) 7.2-7.7 (13H,m,ArH及びCH=CH), 7.94 (1
H,d,J8.7Hz,H-5), 10.33 (1H,s,OH), 11.6 (H1,s,NH);
m/z (CI+ ,NH3) 374 (Ｍ + +H).
【０１２６】実施例 ５４ シス−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルエ
テニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色アモルファス固体。m.p.247 〜249 ℃（メタノー
ルより） (実測値: C, 72.98; H, 4.30; N, 3.71. C23H16NO2Cl+
0.2H2OはC, 73.19; H, 4.38; N, 3.71% を要する。);δ
(360MHz,DMSO-d6) 6.60 (1H,d,J12.6Hz, ＣＨ A＝ＣＨ
B ), 6.64 (1H,d,J12.6Hz,ＣＨA ＝ＣＨ B ), 7.1-7.5
(11H,m,ArH), 7.92(1Hd,J8.7Hz,H-5), 10.3 (1H,s,OH),
11.5 (1H,s,NH); m/z (CI+ ,NH3) 374(Ｍ + +H).
テニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン 黄褐色アモルファス固体。m.p.247 〜249 ℃（メタノー
ルより） (実測値: C, 72.98; H, 4.30; N, 3.71. C23H16NO2Cl+
0.2H2OはC, 73.19; H, 4.38; N, 3.71% を要する。);δ
(360MHz,DMSO-d6) 6.60 (1H,d,J12.6Hz, ＣＨ A＝ＣＨ
B ), 6.64 (1H,d,J12.6Hz,ＣＨA ＝ＣＨ B ), 7.1-7.5
(11H,m,ArH), 7.92(1Hd,J8.7Hz,H-5), 10.3 (1H,s,OH),
11.5 (1H,s,NH); m/z (CI+ ,NH3) 374(Ｍ + +H).
【０１２７】実施例 ５５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−インド
ールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン インドール（２．５３ｇ、２１．６ミリモル）を無水Ｔ
ＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、エチルマグネシウムブ
ロミド（エーテル中３Ｍ溶液７．２ｍｌ、２１．６ミリ
モル）を窒素下、室温で攪拌しながら注意深く加えた。
３０分攪拌の後、混合物を２時間還流下で加熱した。冷
却の際メチル−３−ブロモメチルフェニルアセテート
（３．３３ｍｌ、２０．６ミリモル）を加え、反応物を
窒素下７２時間室温で攪拌した。溶媒を回転蒸発により
除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解しクエン酸（０．
５Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発させた。生成物
をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより部分精製し、オレンジ色油状物
を得た（７５０ｍｇ）。該油状物（７４０ｍｇ）をＴＨ
Ｆ（１２ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍ水
酸化リチウム溶液（６．３７ｍｌ、３．１８ミリモル）
を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを真空
下除去し、水性残留物をエーテルと水酸化ナトリウム溶
液の間に分配した。有機層をアルカリで再抽出し、合体
した水性分画を酸性化した（ｐＨ１、塩酸）。沈澱物を
酢酸エチル（×２）にて抽出した。有機分画を水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶媒を真
空下除去して、３−インドールメチルフェニル酢酸を油
状物として得た（５７１ｍｇ、２．１５ミリモル）。 δH (250MHz,DMSO-d6) 3.49 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 ＣＯＯ
Ｈ), 4.01 (2H,s,ArCH2Ar), 6.91 (1H,t,J7.5Hz,Ar-H),
7.01-7.22 (6H,m,Ar-H), 7.33 (1H,d,J8.0Hz,Ar-H),
7.42 (1H,d,J7.5Hz,Ar-H); m/z(EI+ ) 265 (M+ ). これに一般的方法を施し、最終化合物をオレンジ色アモ
ルファス固体として得た。m.p.293 〜295 ℃（メタノー
ル／水より） (実測値: C, 68.95; H, 4.33; N, 6.35. C24H17ClN2O2.
H2OはC, 68.82; H, 4.57; N, 6.69% を要する。);δ
H (360MHz,DMSO-d6), 4.06 (2H,s,CH2), 6.93 (1H,d,J
7.2Hz, インドール6-H 又はインドール7-H), 7.04 (1H,
t,J7.5Hz,インドール6-H 又はインドール7-H), 7.13-7.
34 (8H,m,Ar-H), 7.51 (1H,d,J7.8Hz,Ar-H),7.91 (1H,
d,J8.7Hz,5-H), 10.15-10.3 (1H,br s,OH), 10.81 (1H,
br s,NH), 11.50 (1H,br s,NH); m/z (EI+ ) 400
(M+ ).
ールメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン インドール（２．５３ｇ、２１．６ミリモル）を無水Ｔ
ＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、エチルマグネシウムブ
ロミド（エーテル中３Ｍ溶液７．２ｍｌ、２１．６ミリ
モル）を窒素下、室温で攪拌しながら注意深く加えた。
３０分攪拌の後、混合物を２時間還流下で加熱した。冷
却の際メチル−３−ブロモメチルフェニルアセテート
（３．３３ｍｌ、２０．６ミリモル）を加え、反応物を
窒素下７２時間室温で攪拌した。溶媒を回転蒸発により
除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解しクエン酸（０．
５Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発させた。生成物
をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより部分精製し、オレンジ色油状物
を得た（７５０ｍｇ）。該油状物（７４０ｍｇ）をＴＨ
Ｆ（１２ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍ水
酸化リチウム溶液（６．３７ｍｌ、３．１８ミリモル）
を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを真空
下除去し、水性残留物をエーテルと水酸化ナトリウム溶
液の間に分配した。有機層をアルカリで再抽出し、合体
した水性分画を酸性化した（ｐＨ１、塩酸）。沈澱物を
酢酸エチル（×２）にて抽出した。有機分画を水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶媒を真
空下除去して、３−インドールメチルフェニル酢酸を油
状物として得た（５７１ｍｇ、２．１５ミリモル）。 δH (250MHz,DMSO-d6) 3.49 (2H,s,ＡｒＣＨ 2 ＣＯＯ
Ｈ), 4.01 (2H,s,ArCH2Ar), 6.91 (1H,t,J7.5Hz,Ar-H),
7.01-7.22 (6H,m,Ar-H), 7.33 (1H,d,J8.0Hz,Ar-H),
7.42 (1H,d,J7.5Hz,Ar-H); m/z(EI+ ) 265 (M+ ). これに一般的方法を施し、最終化合物をオレンジ色アモ
ルファス固体として得た。m.p.293 〜295 ℃（メタノー
ル／水より） (実測値: C, 68.95; H, 4.33; N, 6.35. C24H17ClN2O2.
H2OはC, 68.82; H, 4.57; N, 6.69% を要する。);δ
H (360MHz,DMSO-d6), 4.06 (2H,s,CH2), 6.93 (1H,d,J
7.2Hz, インドール6-H 又はインドール7-H), 7.04 (1H,
t,J7.5Hz,インドール6-H 又はインドール7-H), 7.13-7.
34 (8H,m,Ar-H), 7.51 (1H,d,J7.8Hz,Ar-H),7.91 (1H,
d,J8.7Hz,5-H), 10.15-10.3 (1H,br s,OH), 10.81 (1H,
br s,NH), 11.50 (1H,br s,NH); m/z (EI+ ) 400
(M+ ).
【０１２８】実施例 ５６ ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン 白色針状物。mp 343-345℃ (DMF より); (実測値： C,
56.71; H, 3.21; N, 4.40. C15H10BrNO2はC, 56.99; H,
3.19; N, 4.43% を要する。);δH (360MHz,DMSO-d6),
7.29-7.42 (6H,m,Ph and 6-H), 7.47 (1H,d,J1.8Hz,8-
H), 7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH), 1
1.52 (1H,s,NH); m/z(EI+ ) 315M+ .
Ｈ）−キノロン 白色針状物。mp 343-345℃ (DMF より); (実測値： C,
56.71; H, 3.21; N, 4.40. C15H10BrNO2はC, 56.99; H,
3.19; N, 4.43% を要する。);δH (360MHz,DMSO-d6),
7.29-7.42 (6H,m,Ph and 6-H), 7.47 (1H,d,J1.8Hz,8-
H), 7.86 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.29 (1H,br s,OH), 1
1.52 (1H,s,NH); m/z(EI+ ) 315M+ .
【０１２９】実施例 ５７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−ピリジ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 濃硫酸の触媒量（１．０ｍｌ）をメタノール（１００ｍ
ｌ）中（３−ヒドロキシ）フェニル酢酸（１７．３８
ｇ、０．１１４モル）の溶液へ加えた。反応混合物を３
時間室温で攪拌し、次いで真空下濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（２００ｍｌ）の間に分配した。エーテル抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
残渣を乾燥させて、メチル３−ヒドロキシフェニルアセ
テートを琥珀色油状物として得た（１８．６１ｇ、９８
％）。 δH (360MHz,CDCl3) 3.58 (2H,s,CH2), 3.70 (3H,s,COO
CH3), 5.54 (1H,br s,OH), 6.74 (2H,m,ArH), 6.81 (1
H,d,J8Hz,ArH), 7.17 (1H,t,J8Hz,ArH). ２−ブロモピリジン（１．１ｍｌ、１１．５ミリモル）
及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ミリモル）を
無水ピリジン（１０ｍｌ）中、メチル３−ヒドロキシフ
ェニルアセテート（１．６６ｇ、９．９９ミリモル）の
溶液へ加えた。強力に攪拌した反応混合物を窒素雰囲気
下、９０℃へ加熱し、次いで酸化銅（II）（１．９９
ｇ、２５．０ミリモル）を顕著な窒素フラッシュ下加え
た。反応混合物を還流下１６時間加熱し、冷却し、ジク
ロロメタンで希釈した。混合物をヒフロ（ｈｙｆｌｏ）
により濾過し、真空下濃縮した。残渣を１：３酢酸エチ
ル／ペトロール（６０〜８０℃）、次いで１：２酢酸エ
チル／ペトロール（６０〜８０℃）で溶出するシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチ
ル〔３−（２−ピリジルオキシ）フェニル〕アセテート
を淡黄色油状物として得た（１．８５ｇ、７８％）。 δH (360MHz,CDCl3), 3.63 (2H,s,CH2), 3.69 (3H,s,CO
OCH3), 6.90 (1H,d,J8Hz,ArH), 6.99 (1H,m,ArH), 7.06
(2H,m,ArH), 7.11 (1H,d,J8Hz,ArH), 7.34 (1H,t,J8H
z,5′-H), 7.67 (1H,m,ArH), 8.19 (1H,m,6″-H), m/z
243(M+ ). トルエン（０．５Ｍ、１０．８ｍｌ、５．４ミリモル）
中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを乾燥Ｔ
ＨＦ（３０ｍｌ）中メチル〔３−（２−ピリジルオキ
シ）フェニル〕アセテート（０．５２ｇ、２．１４ミリ
モル）及びメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート
（０．４３ｇ、２．３２ミリモル）の溶液へ滴下した。
反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでメタノール
（１０ｍｌ）を加えた。溶液を真空下濃縮し、残渣を
０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）に溶解し、ジエ
チルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。水層を５Ｍ
塩酸で酸性化した。得られた沈澱を集め、ジメチルホル
ムアミド／水から再結晶化し、標題化合物を淡クリーム
色固体として得た（０．４６３ｇ、５９％）。プロパン
−２−オールからさらに再結晶化し、分析的に純粋な物
質を得た。ｍ．ｐ．２６９〜２７１℃（プロパン−２−
オールより） (実測値： C, 65.92; H, 3.71; N, 7.59. C20H13ClN2O
3 はC, 65.85; H, 3.71;N, 7.68% を要する。);δH (36
0MHz,DMSO-d6) 7.03-7.14 (4H,m,ArH), 7.23 (1H,dt,J
2,8.5Hz,ArH), 7.32 (1H,d,J2Hz,ArH), 7.43 (1H,t,J8H
z, 5′-H), 7.85(1H,m,ArH), 7.94 (1H,d,J8.7Hz,5-H),
8.18 (1H,dd,J5,2Hz,6″-H), 10.46 (1H,br s,OH), 1
1.55 (1H,br s,NH); m/z 364(M+ ). 以下は、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）凝固反応について適
切なヘテロアリールブロミドを用いる類似の方法により
製造された。
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 濃硫酸の触媒量（１．０ｍｌ）をメタノール（１００ｍ
ｌ）中（３−ヒドロキシ）フェニル酢酸（１７．３８
ｇ、０．１１４モル）の溶液へ加えた。反応混合物を３
時間室温で攪拌し、次いで真空下濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（２００ｍｌ）の間に分配した。エーテル抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
残渣を乾燥させて、メチル３−ヒドロキシフェニルアセ
テートを琥珀色油状物として得た（１８．６１ｇ、９８
％）。 δH (360MHz,CDCl3) 3.58 (2H,s,CH2), 3.70 (3H,s,COO
CH3), 5.54 (1H,br s,OH), 6.74 (2H,m,ArH), 6.81 (1
H,d,J8Hz,ArH), 7.17 (1H,t,J8Hz,ArH). ２−ブロモピリジン（１．１ｍｌ、１１．５ミリモル）
及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ミリモル）を
無水ピリジン（１０ｍｌ）中、メチル３−ヒドロキシフ
ェニルアセテート（１．６６ｇ、９．９９ミリモル）の
溶液へ加えた。強力に攪拌した反応混合物を窒素雰囲気
下、９０℃へ加熱し、次いで酸化銅（II）（１．９９
ｇ、２５．０ミリモル）を顕著な窒素フラッシュ下加え
た。反応混合物を還流下１６時間加熱し、冷却し、ジク
ロロメタンで希釈した。混合物をヒフロ（ｈｙｆｌｏ）
により濾過し、真空下濃縮した。残渣を１：３酢酸エチ
ル／ペトロール（６０〜８０℃）、次いで１：２酢酸エ
チル／ペトロール（６０〜８０℃）で溶出するシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチ
ル〔３−（２−ピリジルオキシ）フェニル〕アセテート
を淡黄色油状物として得た（１．８５ｇ、７８％）。 δH (360MHz,CDCl3), 3.63 (2H,s,CH2), 3.69 (3H,s,CO
OCH3), 6.90 (1H,d,J8Hz,ArH), 6.99 (1H,m,ArH), 7.06
(2H,m,ArH), 7.11 (1H,d,J8Hz,ArH), 7.34 (1H,t,J8H
z,5′-H), 7.67 (1H,m,ArH), 8.19 (1H,m,6″-H), m/z
243(M+ ). トルエン（０．５Ｍ、１０．８ｍｌ、５．４ミリモル）
中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを乾燥Ｔ
ＨＦ（３０ｍｌ）中メチル〔３−（２−ピリジルオキ
シ）フェニル〕アセテート（０．５２ｇ、２．１４ミリ
モル）及びメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート
（０．４３ｇ、２．３２ミリモル）の溶液へ滴下した。
反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでメタノール
（１０ｍｌ）を加えた。溶液を真空下濃縮し、残渣を
０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）に溶解し、ジエ
チルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。水層を５Ｍ
塩酸で酸性化した。得られた沈澱を集め、ジメチルホル
ムアミド／水から再結晶化し、標題化合物を淡クリーム
色固体として得た（０．４６３ｇ、５９％）。プロパン
−２−オールからさらに再結晶化し、分析的に純粋な物
質を得た。ｍ．ｐ．２６９〜２７１℃（プロパン−２−
オールより） (実測値： C, 65.92; H, 3.71; N, 7.59. C20H13ClN2O
3 はC, 65.85; H, 3.71;N, 7.68% を要する。);δH (36
0MHz,DMSO-d6) 7.03-7.14 (4H,m,ArH), 7.23 (1H,dt,J
2,8.5Hz,ArH), 7.32 (1H,d,J2Hz,ArH), 7.43 (1H,t,J8H
z, 5′-H), 7.85(1H,m,ArH), 7.94 (1H,d,J8.7Hz,5-H),
8.18 (1H,dd,J5,2Hz,6″-H), 10.46 (1H,br s,OH), 1
1.55 (1H,br s,NH); m/z 364(M+ ). 以下は、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）凝固反応について適
切なヘテロアリールブロミドを用いる類似の方法により
製造された。
【０１３０】実施例 ５８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルオキシ）フェニル〕 −２（１Ｈ）−キノロン ｍ．ｐ．＞３１５℃（分解）（ジメチルホルムアミド／
水より） (実測値： C, 61.57; H, 2.88; N, 3.74. C19H12ClNO3S
はC, 61.71; H, 3.27;N, 3.79% を要する。);δH (360
MHz,DMSO-d6) 6.93 (3H,m,ArH), 7.05 (1H,brs,ArH),
7.14 (1H,br d,J8Hz,ArH), 7.21 (1H,dd,J8.6,2Hz,6-
H), 7.31 (1H,d,2Hz,8-H), 7.37 (1H,t,J8Hz,5′-H),
7.56 (1H,dd,J5,3Hz,ArH), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 1
0.37 (1H,br s,OH), 11.52 (1H,br s,NH); m/z 369 (M
+ ).
ルオキシ）フェニル〕 −２（１Ｈ）−キノロン ｍ．ｐ．＞３１５℃（分解）（ジメチルホルムアミド／
水より） (実測値： C, 61.57; H, 2.88; N, 3.74. C19H12ClNO3S
はC, 61.71; H, 3.27;N, 3.79% を要する。);δH (360
MHz,DMSO-d6) 6.93 (3H,m,ArH), 7.05 (1H,brs,ArH),
7.14 (1H,br d,J8Hz,ArH), 7.21 (1H,dd,J8.6,2Hz,6-
H), 7.31 (1H,d,2Hz,8-H), 7.37 (1H,t,J8Hz,5′-H),
7.56 (1H,dd,J5,3Hz,ArH), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 1
0.37 (1H,br s,OH), 11.52 (1H,br s,NH); m/z 369 (M
+ ).
【０１３１】実施例 ５９ ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルオキシ）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>260℃ (分解)(凍結乾燥);δH (360MHz,DMSO-d6)
6.50 (1H,m, 4″-H), 6.99 (1H,dd,J8,2Hz, 4′-H), 7.
08 (1H,br s,2′-H), 7.13 (1H,br d,J8Hz, 6′-H), 7.
20 (1H,dd,J8.6,2Hz,6-H), 7.30 (1H,d,J2Hz,8-H), 7.3
6 (1H,t,J8Hz, 5′-H), 7.63 (1H,t,J1.8Hz,5″-H), 7.
70 (1H,br s,2″-H), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.36
(1H,br s,OH), 11.45 (1H,br s,NH); m/z 353(M+ ),
(実測値： M+ ,353.0446. C19H12ClNO4はM, 353.0455
を要する) ．
ル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>260℃ (分解)(凍結乾燥);δH (360MHz,DMSO-d6)
6.50 (1H,m, 4″-H), 6.99 (1H,dd,J8,2Hz, 4′-H), 7.
08 (1H,br s,2′-H), 7.13 (1H,br d,J8Hz, 6′-H), 7.
20 (1H,dd,J8.6,2Hz,6-H), 7.30 (1H,d,J2Hz,8-H), 7.3
6 (1H,t,J8Hz, 5′-H), 7.63 (1H,t,J1.8Hz,5″-H), 7.
70 (1H,br s,2″-H), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.36
(1H,br s,OH), 11.45 (1H,br s,NH); m/z 353(M+ ),
(実測値： M+ ,353.0446. C19H12ClNO4はM, 353.0455
を要する) ．
【０１３２】実施例 ６０ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３フェニルアミ
ノ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン 乾燥メタノール（２０ｍｌ）中、ナトリウムメトキシド
（２５１ｍｇ、４６５ミリモル）の溶液へメタノール
（５ｍｌ）中メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート
（７１６ｍｇ、４．６５ミリモル）の溶液を加えた。次
いでこれへエーテル／メタノール（１０ｍｌ：２ｍｌ）
中ベンズアニリノクロリド（１ｇ、４．６５ミリモル）
を瞬時に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）及びジクロロメタン
（２０ｍｌ）の間に分配した。水相をさらにジクロロメ
タン（２×４０ｍｌ）で抽出し、合体させた有機物を乾
燥させ、蒸発させた。残渣を２５％酢酸エチル／６０−
８０°ペトロールで溶出するシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ、油状物としてのＮ−フェニルベンズ
イミノ−３−（カルボメトキシメチル）フェニルエーテ
ル（１ｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.55 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.66 (3H,s,CO2M
e), 6.94-6.98 (5H,m,ArH), 7.15-7.19 (5H,m,ArH), 7.
35-7.41 (4H,m,ArH). ジフェニルエーテル（２０ｍｌ）中上記イミデート（１
ｇ、３．１ミリモル）を２４０℃で７２時間加熱した。
反応物を冷却し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で希釈
し、６０〜８０°ペトロール（５×１００ｍｌ）で抽出
した。アセトニトリル相を蒸発させ、残渣を２５％酢酸
エチル／６０−８０°ペトロールで溶出するシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけ、油状物としてのメチ
ル３−（Ｎ−ベンゾイルアニリノ）フェニルアセテート
（８００ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.54 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.64 (3H,s,CO2M
e), 7.04-7.29 (12H,m,ArH), 7.42 (2H,d,J7.2Hz,ArH). ４Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）及びメタノール（２
０ｍｌ）中エステル（６００ｍｇ、１．９ミリモル）を
室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０
ｍｌ）に溶解し、５Ｎ塩酸で酸性化した。酸性溶液をジ
クロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機
物を乾燥させ、蒸発させて３−（Ｎ−ベンゾイルアニリ
ノ）フェニル酢酸を油状物として得た（５５０ｍｇ）。 δH (CDCl3) 3.59 (2H,s, CH 2CO2H), 6.83-7.29 (10H,
m,ArH), 7.42-7.48 (3H,m,ArH), 8.09 (2H,d,J7.2Hz,Ar
H). 標題化合物を上記酢酸から製造した。 m.p.259-262 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 68.51; H,
3.50; N, 7.21; C21H15ClN2O2はC, 69.52; H, 4.16 ;
N, 7.75%を要する); δH (DMSO-d6) 6.77-6.82(1H,m,Ar
H), 7.03 (1H,d,J7.2H;z,ArH), 7.08-7.11 (2H,m,ArH),
7.19-7.31 (5H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 8.1
5 (1H,s,ArH), 10.21 (1H,br s,OH), 11.52 (1H,br s,N
H); m/z 362 (M+ ).
ノ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン 乾燥メタノール（２０ｍｌ）中、ナトリウムメトキシド
（２５１ｍｇ、４６５ミリモル）の溶液へメタノール
（５ｍｌ）中メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート
（７１６ｍｇ、４．６５ミリモル）の溶液を加えた。次
いでこれへエーテル／メタノール（１０ｍｌ：２ｍｌ）
中ベンズアニリノクロリド（１ｇ、４．６５ミリモル）
を瞬時に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）及びジクロロメタン
（２０ｍｌ）の間に分配した。水相をさらにジクロロメ
タン（２×４０ｍｌ）で抽出し、合体させた有機物を乾
燥させ、蒸発させた。残渣を２５％酢酸エチル／６０−
８０°ペトロールで溶出するシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ、油状物としてのＮ−フェニルベンズ
イミノ−３−（カルボメトキシメチル）フェニルエーテ
ル（１ｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.55 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.66 (3H,s,CO2M
e), 6.94-6.98 (5H,m,ArH), 7.15-7.19 (5H,m,ArH), 7.
35-7.41 (4H,m,ArH). ジフェニルエーテル（２０ｍｌ）中上記イミデート（１
ｇ、３．１ミリモル）を２４０℃で７２時間加熱した。
反応物を冷却し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で希釈
し、６０〜８０°ペトロール（５×１００ｍｌ）で抽出
した。アセトニトリル相を蒸発させ、残渣を２５％酢酸
エチル／６０−８０°ペトロールで溶出するシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけ、油状物としてのメチ
ル３−（Ｎ−ベンゾイルアニリノ）フェニルアセテート
（８００ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.54 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.64 (3H,s,CO2M
e), 7.04-7.29 (12H,m,ArH), 7.42 (2H,d,J7.2Hz,ArH). ４Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）及びメタノール（２
０ｍｌ）中エステル（６００ｍｇ、１．９ミリモル）を
室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０
ｍｌ）に溶解し、５Ｎ塩酸で酸性化した。酸性溶液をジ
クロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機
物を乾燥させ、蒸発させて３−（Ｎ−ベンゾイルアニリ
ノ）フェニル酢酸を油状物として得た（５５０ｍｇ）。 δH (CDCl3) 3.59 (2H,s, CH 2CO2H), 6.83-7.29 (10H,
m,ArH), 7.42-7.48 (3H,m,ArH), 8.09 (2H,d,J7.2Hz,Ar
H). 標題化合物を上記酢酸から製造した。 m.p.259-262 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 68.51; H,
3.50; N, 7.21; C21H15ClN2O2はC, 69.52; H, 4.16 ;
N, 7.75%を要する); δH (DMSO-d6) 6.77-6.82(1H,m,Ar
H), 7.03 (1H,d,J7.2H;z,ArH), 7.08-7.11 (2H,m,ArH),
7.19-7.31 (5H,m,ArH), 7.91 (1H,d,J8.7Hz,5-H), 8.1
5 (1H,s,ArH), 10.21 (1H,br s,OH), 11.52 (1H,br s,N
H); m/z 362 (M+ ).
【０１３３】実施例 ６１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−ジメチ
ルアミノフェノキシ）〕フェニル−２（１Ｈ）−キノロ
ン ２フルオロニトロベンゼン（４．２ｍｌ、４０ミリモ
ル）、メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（５
ｇ、３２．５ミリモル）及び炭酸カリウム（６．９ｇ、
５０ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で３６時間１
００℃で加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水（１
００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の間に分
配し水相をさらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で
抽出した。合体した有機物を乾燥させ、蒸発させ残渣を
２５％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出する
シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、メチル３−
（２−ニトロフェニルオキシ）フェニルアセテート（４
ｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.62 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.69 (3H,s,CO2M
e), 6.94 (1H,d,J7.2Hz,ArH), 7.00-7.04 (2H,m,ArH),
7.09 (1H,d,J8.3Hz,ArH), 7.19 (1H,t,J8.3Hz,ArH), 7.
32 (1H,t,J7.9Hz,ArH), 7.50 (1H,t,J7.2Hz,ArH), 7.94
(1H,d,J8.2Hz,ArH). ホルムアルデヒド（水中３７％、５ｍｌ）を含むエタノ
ール（２０ｍｌ）中エステル（１ｇ）の溶液を１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で５時間５０ｐｓｉで水素化し
た。触媒の除去及び溶媒の蒸発の後、残渣を２５％酢酸
エチル／６０−８０°ペトロールで溶出するシリカ上で
のクロマトグラフィーにかけ、メチル３−（２−ジメチ
ルアミノフェノキシ）フェニルアセテートを油状物とし
て得た（８００ｍｇ）。 δH (CDCl3) 2.60 (6H,s,NMe 2), 3.58 (2H,s, CH 2CO2M
e), 3.66 (3H,s,CO2Me), 6.62-6.90 (4H,m,ArH), 6.95
-7.00 (1H,m,ArH), 7.04-7.11 (1H,m,ArH), 7.23 (1H,
t,J7.8Hz,ArH); m/z 285(M+ ). エステル（１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）及び４Ｎ水
酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物中で３時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣へ水（１０ｍｌ）を加え、混
合物を５Ｎ塩酸で酸性化した。酸性溶液をジクロロメタ
ン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機物を乾燥さ
せ、蒸発させて３−（２−ジメチルアミノフェノキシ）
フェニル酢酸（６５０ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 2.99 (6H,s,NMe2), 3.62 (2H,s, CH 2CO2M
H), 6.87-6.95 (4H,m,ArH), 7.03-7.13 (3H,m,ArH), 7.
25-7.31 (1H,m,ArH). 標題化合物を、上記酢酸から製造した。 m.p.269-271 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 67.98; H,
4.83; N, 6.96; C23H19ClN2O3はC, 67.90; H, 4.71;
N, 6.88% を要する);δH (DMSO-d6) 2.75 (6H,s,NMe2),
6.78 (1H,dd,J7.7 and 1.9Hz,ArH), 6.87-6.94 (3H,m,
ArH), 7.00-7.10(3H,m,ArH), 7.19 (1H,dd,J8.6 及び2.
0Hz,ArH), 7.29-7.35 (2H,m,ArH), 7.92(1H,d,J8.4Hz,5
-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z 406 (M+ ).
ルアミノフェノキシ）〕フェニル−２（１Ｈ）−キノロ
ン ２フルオロニトロベンゼン（４．２ｍｌ、４０ミリモ
ル）、メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（５
ｇ、３２．５ミリモル）及び炭酸カリウム（６．９ｇ、
５０ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で３６時間１
００℃で加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水（１
００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の間に分
配し水相をさらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で
抽出した。合体した有機物を乾燥させ、蒸発させ残渣を
２５％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出する
シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、メチル３−
（２−ニトロフェニルオキシ）フェニルアセテート（４
ｇ）を得た。 δH (CDCl3) 3.62 (2H,s, CH 2CO2Me), 3.69 (3H,s,CO2M
e), 6.94 (1H,d,J7.2Hz,ArH), 7.00-7.04 (2H,m,ArH),
7.09 (1H,d,J8.3Hz,ArH), 7.19 (1H,t,J8.3Hz,ArH), 7.
32 (1H,t,J7.9Hz,ArH), 7.50 (1H,t,J7.2Hz,ArH), 7.94
(1H,d,J8.2Hz,ArH). ホルムアルデヒド（水中３７％、５ｍｌ）を含むエタノ
ール（２０ｍｌ）中エステル（１ｇ）の溶液を１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で５時間５０ｐｓｉで水素化し
た。触媒の除去及び溶媒の蒸発の後、残渣を２５％酢酸
エチル／６０−８０°ペトロールで溶出するシリカ上で
のクロマトグラフィーにかけ、メチル３−（２−ジメチ
ルアミノフェノキシ）フェニルアセテートを油状物とし
て得た（８００ｍｇ）。 δH (CDCl3) 2.60 (6H,s,NMe 2), 3.58 (2H,s, CH 2CO2M
e), 3.66 (3H,s,CO2Me), 6.62-6.90 (4H,m,ArH), 6.95
-7.00 (1H,m,ArH), 7.04-7.11 (1H,m,ArH), 7.23 (1H,
t,J7.8Hz,ArH); m/z 285(M+ ). エステル（１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）及び４Ｎ水
酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物中で３時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣へ水（１０ｍｌ）を加え、混
合物を５Ｎ塩酸で酸性化した。酸性溶液をジクロロメタ
ン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合体した有機物を乾燥さ
せ、蒸発させて３−（２−ジメチルアミノフェノキシ）
フェニル酢酸（６５０ｍｇ）を得た。 δH (CDCl3) 2.99 (6H,s,NMe2), 3.62 (2H,s, CH 2CO2M
H), 6.87-6.95 (4H,m,ArH), 7.03-7.13 (3H,m,ArH), 7.
25-7.31 (1H,m,ArH). 標題化合物を、上記酢酸から製造した。 m.p.269-271 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 67.98; H,
4.83; N, 6.96; C23H19ClN2O3はC, 67.90; H, 4.71;
N, 6.88% を要する);δH (DMSO-d6) 2.75 (6H,s,NMe2),
6.78 (1H,dd,J7.7 and 1.9Hz,ArH), 6.87-6.94 (3H,m,
ArH), 7.00-7.10(3H,m,ArH), 7.19 (1H,dd,J8.6 及び2.
0Hz,ArH), 7.29-7.35 (2H,m,ArH), 7.92(1H,d,J8.4Hz,5
-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z 406 (M+ ).
【０１３４】実施例 ６２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体。ｍ．ｐ．２８２−２８４℃（ジ
メチルホルムアミドより） （実測値：C, 70.65; H, 4.28; N, 3.70. C23H18NO3Cl
はC, 70.50; H, 4.63; N, 3.57% を要する);δ (360MH
z,DMSO-d6) 3.71 (3H,s,OMe), 3.90 (2H,s,CH2),6.83
(2H,d,J7Hz,ArH,H o to OMe), 7.1-7.3 (8H,m,ArH), 7.
91 (1H,d,J8.6Hz,H-5), 10.23 (1H,br s,OH), 11.50 (1
H,br s,NH); m/z (EI+ ) 391(Ｍ + ).
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン 白色アモルファス固体。ｍ．ｐ．２８２−２８４℃（ジ
メチルホルムアミドより） （実測値：C, 70.65; H, 4.28; N, 3.70. C23H18NO3Cl
はC, 70.50; H, 4.63; N, 3.57% を要する);δ (360MH
z,DMSO-d6) 3.71 (3H,s,OMe), 3.90 (2H,s,CH2),6.83
(2H,d,J7Hz,ArH,H o to OMe), 7.1-7.3 (8H,m,ArH), 7.
91 (1H,d,J8.6Hz,H-5), 10.23 (1H,br s,OH), 11.50 (1
H,br s,NH); m/z (EI+ ) 391(Ｍ + ).
【０１３５】実施例 ６３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）中３−ヒドロキシ
ベンジルアルコール（８．１ｇ、５０ミリモル）のカリ
ウム塩の溶液へ３−ブロモアニソール（１１．２２ｇ、
６０ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（０．１ｇ、１ミリモ
ル）及びＰ−ヒドロキシキノリン（０．１ｇ、１ミリモ
ル）を加え、反応物を５０時間１７０℃へ加熱した。反
応物を室温へ冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、エー
テル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合体させた抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸発させた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／６０−８０°
ペトロールで溶出する）により精製し、３−（３−メト
キシフェノキシ）ベンジルアルコールを灰白色油状物と
して得た（６．０ｇ、５２％）。 δ(CDCl3) 3.80 (3H,s，ＯＣＨ 3), 4.64 (2H,s, ＣＨ 2
ＯＨ), 6.54-6.70 (3H,m,ArH), 6.88-7.10 (3H,m,ArH),
7.18-7.36 (2H,m,ArH). アルコール（５．３１ｇ、２３ミリモル）をジクロロメ
タン（４０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．６ｍ
ｌ、３５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（触媒的
に５滴）で処理した。混合物を一晩攪拌した。反応混合
物を真空下蒸発させ、トルエン（２×１０ｍｌ）で共沸
させ、３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジルクロリ
ドを明茶色の油状物として得た（５．５７ｇ、９７
％）。クロリド（５．３０ｇ、２１．３ミリモル）をジ
メチルスルフォキシド（２０ｍｌ）に溶解し、シアン化
カリウム（１．４５ｇ、２２．４ミリモル）を加え混合
物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で
希釈し、エーテルで抽出した。合体させた抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸発させて３−（３−メトキシフェ
ノキシ）フェニルアセトニトリルを茶色油状物として得
た（４．０４ｇ、７９％）。ニトリル（４．０ｇ、１
６．７ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
水性水酸化ナトリウム（５Ｎ、７ｍｌ）を加え、混合物
を還流下２時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空
下濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、４０
ｍｌ）で希釈し、エーテル（４０ｍｌ、２×２０ｍｌ）
で洗浄した。水性相を酸性化し（５Ｎ、ＨＣｌ）、得ら
れたガム状物をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）中で抽
出した。合体させた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸
発させて３−（３−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸
を流動性茶色油状物として得た（２．３６ｇ、５５
％）。 δ(CDCl3) 3.61 (2H,s，ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ), 3.77 (3H,s,
ＯＣＨ 3), 6.55-6.70(3H,m,ArH), 6.88-7.02 (3H,m,Ar
H), 7.14-7.29 (2H,m,ArH); m/z 258 (M+ ). 標題化合物を上記と類似する方法により製造した。 m.p.268-270 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 66.81; H,
3.95; N, 3.67. C22H16ClNO4 はC, 67.10; H, 4.10;
N, 3.56% を要する) δH (DMSO-d6) 3.73 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.63 (2H,m,ArH), 6.69 (1H,dd,J7.9 及び2.1Hz,
ArH), 6.94 (1H,dd,J8.0及び2.0Hz,6-H), 7.0 (1H,s,Ar
H), 7.15-7.41 (5H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H),
11.37 (1H,s,ＮＨ); m/z 392(M+ ).
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）中３−ヒドロキシ
ベンジルアルコール（８．１ｇ、５０ミリモル）のカリ
ウム塩の溶液へ３−ブロモアニソール（１１．２２ｇ、
６０ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（０．１ｇ、１ミリモ
ル）及びＰ−ヒドロキシキノリン（０．１ｇ、１ミリモ
ル）を加え、反応物を５０時間１７０℃へ加熱した。反
応物を室温へ冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、エー
テル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合体させた抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸発させた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／６０−８０°
ペトロールで溶出する）により精製し、３−（３−メト
キシフェノキシ）ベンジルアルコールを灰白色油状物と
して得た（６．０ｇ、５２％）。 δ(CDCl3) 3.80 (3H,s，ＯＣＨ 3), 4.64 (2H,s, ＣＨ 2
ＯＨ), 6.54-6.70 (3H,m,ArH), 6.88-7.10 (3H,m,ArH),
7.18-7.36 (2H,m,ArH). アルコール（５．３１ｇ、２３ミリモル）をジクロロメ
タン（４０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．６ｍ
ｌ、３５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（触媒的
に５滴）で処理した。混合物を一晩攪拌した。反応混合
物を真空下蒸発させ、トルエン（２×１０ｍｌ）で共沸
させ、３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジルクロリ
ドを明茶色の油状物として得た（５．５７ｇ、９７
％）。クロリド（５．３０ｇ、２１．３ミリモル）をジ
メチルスルフォキシド（２０ｍｌ）に溶解し、シアン化
カリウム（１．４５ｇ、２２．４ミリモル）を加え混合
物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で
希釈し、エーテルで抽出した。合体させた抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸発させて３−（３−メトキシフェ
ノキシ）フェニルアセトニトリルを茶色油状物として得
た（４．０４ｇ、７９％）。ニトリル（４．０ｇ、１
６．７ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
水性水酸化ナトリウム（５Ｎ、７ｍｌ）を加え、混合物
を還流下２時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空
下濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、４０
ｍｌ）で希釈し、エーテル（４０ｍｌ、２×２０ｍｌ）
で洗浄した。水性相を酸性化し（５Ｎ、ＨＣｌ）、得ら
れたガム状物をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）中で抽
出した。合体させた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）蒸
発させて３−（３−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸
を流動性茶色油状物として得た（２．３６ｇ、５５
％）。 δ(CDCl3) 3.61 (2H,s，ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ), 3.77 (3H,s,
ＯＣＨ 3), 6.55-6.70(3H,m,ArH), 6.88-7.02 (3H,m,Ar
H), 7.14-7.29 (2H,m,ArH); m/z 258 (M+ ). 標題化合物を上記と類似する方法により製造した。 m.p.268-270 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 66.81; H,
3.95; N, 3.67. C22H16ClNO4 はC, 67.10; H, 4.10;
N, 3.56% を要する) δH (DMSO-d6) 3.73 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.63 (2H,m,ArH), 6.69 (1H,dd,J7.9 及び2.1Hz,
ArH), 6.94 (1H,dd,J8.0及び2.0Hz,6-H), 7.0 (1H,s,Ar
H), 7.15-7.41 (5H,m,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H),
11.37 (1H,s,ＮＨ); m/z 392(M+ ).
【０１３６】実施例 ６４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン これは２−ブロモアニソールからの類似の方法により製
造された。 m.p.258-260 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 67.05; H,
3.73; N, 3.29. C22H16ClNO4 はC, 67.10; H, 4.10;
N, 3.56% を要する) δH (DMSO-d6) 3.78 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.75 (1H,dd,J10.2 及び2.09Hz,ArH), 6.89 (1H,
s,ArH), 6.96 (1H,m,ArH), 7.05 (2H,d,J7.2Hz,ArH),
7.17 (3H,m,ArH), 7.30 (2H,m,ArH), 7.92(1H,d,J8.7H
z,5-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z (CI+ ,NH3) 394 (M
+ +H).
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン これは２−ブロモアニソールからの類似の方法により製
造された。 m.p.258-260 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 67.05; H,
3.73; N, 3.29. C22H16ClNO4 はC, 67.10; H, 4.10;
N, 3.56% を要する) δH (DMSO-d6) 3.78 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.75 (1H,dd,J10.2 及び2.09Hz,ArH), 6.89 (1H,
s,ArH), 6.96 (1H,m,ArH), 7.05 (2H,d,J7.2Hz,ArH),
7.17 (3H,m,ArH), 7.30 (2H,m,ArH), 7.92(1H,d,J8.7H
z,5-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z (CI+ ,NH3) 394 (M
+ +H).
【０１３７】実施例 ６５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、２−ブロモトルエンからの類似する方法
により製造された。 m.p.288-290 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 69.21; H,
3.92; N, 3.99. C22H16ClNO3.0.15(H2O) はC, 69.44;
H, 4.32; N, 3.68% を要する。);δH (DMSO-d6) 2.22
(3H,s，ＣＨ 3), 6.84 (1H,dd,J8.0及び1.7Hz,ArH), 6.8
9 (1H,s,ArH), 6.96 (1H,d,J8.0Hz,Ar-H), 7.05-7.10
(2H,m,ArH), 7.18-7.22 (2H,m,ArH), 7.30-7.36 (3H,m,
ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.49 (1H,s,ＮＨ); m
/z 377(M+).
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、２−ブロモトルエンからの類似する方法
により製造された。 m.p.288-290 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 69.21; H,
3.92; N, 3.99. C22H16ClNO3.0.15(H2O) はC, 69.44;
H, 4.32; N, 3.68% を要する。);δH (DMSO-d6) 2.22
(3H,s，ＣＨ 3), 6.84 (1H,dd,J8.0及び1.7Hz,ArH), 6.8
9 (1H,s,ArH), 6.96 (1H,d,J8.0Hz,Ar-H), 7.05-7.10
(2H,m,ArH), 7.18-7.22 (2H,m,ArH), 7.30-7.36 (3H,m,
ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.49 (1H,s,ＮＨ); m
/z 377(M+).
【０１３８】実施例 ６６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３′−ビフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>345℃ (分解) (DMF/H2Oより)(実測値：C, 71.58;
H, 4.17; N, 4.10. C21H14ClNO2.0.25(H2O) はC, 71.5
9; H, 4.15; N, 3.98% を要する。) δH (DMSO-d6) 7.2
2 (1H,dd,J8.6及び1.9Hz,6-H), 7.34-7.38 (3H,m,ArH),
7.45-7.52 (3H,m,ArH), 7.60-7.68 (4H,m,ArH), 7.96
(1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.39 (1H,br s, ＯＨ), 11.57 (1
H,s, ＮＨ); m/z 347(M+ ).
ル）−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>345℃ (分解) (DMF/H2Oより)(実測値：C, 71.58;
H, 4.17; N, 4.10. C21H14ClNO2.0.25(H2O) はC, 71.5
9; H, 4.15; N, 3.98% を要する。) δH (DMSO-d6) 7.2
2 (1H,dd,J8.6及び1.9Hz,6-H), 7.34-7.38 (3H,m,ArH),
7.45-7.52 (3H,m,ArH), 7.60-7.68 (4H,m,ArH), 7.96
(1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.39 (1H,br s, ＯＨ), 11.57 (1
H,s, ＮＨ); m/z 347(M+ ).
【０１３９】実施例 ６７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルチオ
フェニル）−２（１Ｈ）−キノロン トルエン（１００ｍｌ）中３−ブロモベンズアルデヒド
（１４．２２ｇ、７７ミリモル）の溶液へパラトルエン
スルホン酸（７６０ｍｇ、４ミリモル）及びエチレング
リコール（９．５ｇ、１５４ミリモル）を加えた。この
混合物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）
条件下、１６時間還流下で加熱した。反応物を室温へ冷
却し、炭酸ナトリウム（２×４０ｍｌ）及び水（２×４
０ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）
真空下蒸発させて３−ブロモベンズアルデヒドエチレン
グリコールアセタールを淡黄色油状物として得た（１
７．５ｇ、１００％）。テトラヒドロフラン（８０ｍ
ｌ）中上記ブロミド（５．５ｇ、２４ミリモル）の溶液
を−７８℃（カーディス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセト
ン）へ冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中４８ミ
リモル）、次いでＴＨＦ（４０ｍｌ）中フェニルジスル
フィド（５ｇ、２５ミリモル）で処理した。転化が完了
したならば、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで
室温まで加温した。室温で１時間後反応物を水（１５０
ｍｌ）を加えることにより反応停止させた。混合物を真
空下濃縮し、残渣をエーテル（５×２５ｍｌ）で抽出し
た。合体させた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、真空
下蒸発させた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（１０％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出す
る）により精製し、（３−フェニルチオ）ベンズアルデ
ヒドエチレングリコールアセタールを油状物として得た
（５．４０ｇ、８７％）。テトラヒドロフラン中上記チ
オエーテル（５．３ｇ、２０．５ミリモル）の溶液へ塩
酸（５Ｍ、８ｍｌ）を加え、混合物を１５時間攪拌し
た。酸をさらに４ｍｌ加え、攪拌をさらに２０時間継続
した。混合物を真空下濃縮し、水（２５ｍｌ）で希釈
し、ジクロロメタン（５×２５ｍｌ）で抽出した。合体
させた抽出物を炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し乾
燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、真空下蒸発させて３−フェニル
チオベンズアルデヒドを黄色油状物として得た（４．２
１ｇ、８９％）。δH (CDCl3) 7.25-7.58 (7H,m,ArH),
7.66-7.80 (2H,m,ArH), 9.92 (1H,s,CHO).上記アルデヒ
ド（４．２１ｇ、１８．３ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）へ溶解し、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）
Ｂ（メタノール中４０％溶液２ｍｌ）及びメチルメチル
チオメチルスルホキシド（４．２ｍｌ、４０．３ミリモ
ル）を加え、混合物を還流下６５時間加熱した。混合物
を室温へ冷却し、真空下濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン（４０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）、亜硫酸水素
ナトリウム（２×１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄
し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真空下蒸発させた。
混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エ
チル／ペトロール６０−８０°で溶出する）により精製
し、１−メチルスルホニル−１−メチルチオ−２−（３
−フェニルチオ）フェニルエチレンを灰白色油状物とし
て得た（４．９７ｇ、８５％）。１，２−ジメトキシ−
エタン（４０ｍｌ）中、上記エチレン（４．９ｇ、１
５．３ミリモル）の溶液へ、濃塩酸（１０ｍｌ）を加
え、混合物を還流下、２時間加熱した。反応物を室温へ
冷却し、真空下濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウム
（１Ｎ、５０ｍｌ）へ溶解し、エーテル（３×１５ｍ
ｌ）で洗浄した。水性相を酸性化し（５Ｎ ＨＣｌ）、
得られた沈澱物をジクロロメタン（４×１５ｍｌ）中で
抽出した。合体した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真
空下蒸発させて３−フェニルチオフェニル酢酸を灰白色
油状物として得、放置し結晶化させた（２．２９ｇ、６
１％）。δH (CDCl3) 3.59 (2H,s，ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ),
7.14-7.43 (9H,m,ArH).標題化合物を、上記と類似の方
法により製造した。m.p.291-293 ℃ (分解) (DMF／水よ
り)(実測値：C, 66.62; H, 3.75; N, 3.96. C21H14NClO
2SはC, 66.40; H, 3.72; N, 3.69% を要する).δH (DMS
O-d6) 7.21(1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.35 (9H,m,Ar
H), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.45 (1H,br s,ＯＨ),
11.55 (1H,s, ＮＨ); m/z 379(M+ ).
フェニル）−２（１Ｈ）−キノロン トルエン（１００ｍｌ）中３−ブロモベンズアルデヒド
（１４．２２ｇ、７７ミリモル）の溶液へパラトルエン
スルホン酸（７６０ｍｇ、４ミリモル）及びエチレング
リコール（９．５ｇ、１５４ミリモル）を加えた。この
混合物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）
条件下、１６時間還流下で加熱した。反応物を室温へ冷
却し、炭酸ナトリウム（２×４０ｍｌ）及び水（２×４
０ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）
真空下蒸発させて３−ブロモベンズアルデヒドエチレン
グリコールアセタールを淡黄色油状物として得た（１
７．５ｇ、１００％）。テトラヒドロフラン（８０ｍ
ｌ）中上記ブロミド（５．５ｇ、２４ミリモル）の溶液
を−７８℃（カーディス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセト
ン）へ冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中４８ミ
リモル）、次いでＴＨＦ（４０ｍｌ）中フェニルジスル
フィド（５ｇ、２５ミリモル）で処理した。転化が完了
したならば、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで
室温まで加温した。室温で１時間後反応物を水（１５０
ｍｌ）を加えることにより反応停止させた。混合物を真
空下濃縮し、残渣をエーテル（５×２５ｍｌ）で抽出し
た。合体させた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、真空
下蒸発させた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（１０％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出す
る）により精製し、（３−フェニルチオ）ベンズアルデ
ヒドエチレングリコールアセタールを油状物として得た
（５．４０ｇ、８７％）。テトラヒドロフラン中上記チ
オエーテル（５．３ｇ、２０．５ミリモル）の溶液へ塩
酸（５Ｍ、８ｍｌ）を加え、混合物を１５時間攪拌し
た。酸をさらに４ｍｌ加え、攪拌をさらに２０時間継続
した。混合物を真空下濃縮し、水（２５ｍｌ）で希釈
し、ジクロロメタン（５×２５ｍｌ）で抽出した。合体
させた抽出物を炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し乾
燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、真空下蒸発させて３−フェニル
チオベンズアルデヒドを黄色油状物として得た（４．２
１ｇ、８９％）。δH (CDCl3) 7.25-7.58 (7H,m,ArH),
7.66-7.80 (2H,m,ArH), 9.92 (1H,s,CHO).上記アルデヒ
ド（４．２１ｇ、１８．３ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）へ溶解し、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）
Ｂ（メタノール中４０％溶液２ｍｌ）及びメチルメチル
チオメチルスルホキシド（４．２ｍｌ、４０．３ミリモ
ル）を加え、混合物を還流下６５時間加熱した。混合物
を室温へ冷却し、真空下濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン（４０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）、亜硫酸水素
ナトリウム（２×１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄
し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真空下蒸発させた。
混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エ
チル／ペトロール６０−８０°で溶出する）により精製
し、１−メチルスルホニル−１−メチルチオ−２−（３
−フェニルチオ）フェニルエチレンを灰白色油状物とし
て得た（４．９７ｇ、８５％）。１，２−ジメトキシ−
エタン（４０ｍｌ）中、上記エチレン（４．９ｇ、１
５．３ミリモル）の溶液へ、濃塩酸（１０ｍｌ）を加
え、混合物を還流下、２時間加熱した。反応物を室温へ
冷却し、真空下濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウム
（１Ｎ、５０ｍｌ）へ溶解し、エーテル（３×１５ｍ
ｌ）で洗浄した。水性相を酸性化し（５Ｎ ＨＣｌ）、
得られた沈澱物をジクロロメタン（４×１５ｍｌ）中で
抽出した。合体した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真
空下蒸発させて３−フェニルチオフェニル酢酸を灰白色
油状物として得、放置し結晶化させた（２．２９ｇ、６
１％）。δH (CDCl3) 3.59 (2H,s，ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ),
7.14-7.43 (9H,m,ArH).標題化合物を、上記と類似の方
法により製造した。m.p.291-293 ℃ (分解) (DMF／水よ
り)(実測値：C, 66.62; H, 3.75; N, 3.96. C21H14NClO
2SはC, 66.40; H, 3.72; N, 3.69% を要する).δH (DMS
O-d6) 7.21(1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.35 (9H,m,Ar
H), 7.93 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 10.45 (1H,br s,ＯＨ),
11.55 (1H,s, ＮＨ); m/z 379(M+ ).
【０１４０】実施例 ６８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−（３−フェニルスルホニルフェニル）−２（１
Ｈ）−キノロンジクロロメタン（２０ｍｌ）中メチル−
４−クロロ−２−〔（３−フェニルチオ）フェニルアセ
トアミド〕ベンゾエート（５１３ｍｇ、１．２５ミリモ
ル）（上記実施例からの中間体）の溶液へメタ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（７０％固体の６１６ｍｇ、２．５
ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反
応物を炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、水性相を
ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合体した
有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真空下蒸発させた。混
合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１
０％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出する）
により精製し、メチル４−クロロ−２−〔（３−フェニ
ルスルホニル）フェニルアセトアミド〕ベンゾエートを
白色固体として得た（５３２ｍｇ，９６％）。δH (CDC
l3) 3.73 (2H,s，ＣＨ 2 Ｐｈ), 3.76 (3H,s,CO2 Me),
7.03 (1H,dd,J8.4 及び2.1Hz,5-H), 7.19-7.37 (9H,m,A
rH), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 8.79 (1H,d,J2.1Hz,3-
H).アミドを環状化して標題化合物を得た。ｍ．ｐ．２
６０℃ゆるやかに分解（ＤＭＦ／水から）。（実測値：
C, 61.54; H, 3.53; N, 3.80. C21H14NClO4SはC, 61.2
4; H, 3.43; N, 3.40% を要する).δH (DMSO-d6) 7.24
(1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.34 (1H,d,J2.0Hz,8-H),
7.60-7.72 (5H,m,ArH), 7.88 (1H,m,ArH), 7.96-7.99
(4H,m,ArH), 10.74 (1H,vbr s,OH), 11.63 (1H,s,NH);
m/z 411(M+ ).
−３−（３−フェニルスルホニルフェニル）−２（１
Ｈ）−キノロンジクロロメタン（２０ｍｌ）中メチル−
４−クロロ−２−〔（３−フェニルチオ）フェニルアセ
トアミド〕ベンゾエート（５１３ｍｇ、１．２５ミリモ
ル）（上記実施例からの中間体）の溶液へメタ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（７０％固体の６１６ｍｇ、２．５
ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反
応物を炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、水性相を
ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合体した
有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）真空下蒸発させた。混
合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１
０％酢酸エチル／６０−８０°ペトロールで溶出する）
により精製し、メチル４−クロロ−２−〔（３−フェニ
ルスルホニル）フェニルアセトアミド〕ベンゾエートを
白色固体として得た（５３２ｍｇ，９６％）。δH (CDC
l3) 3.73 (2H,s，ＣＨ 2 Ｐｈ), 3.76 (3H,s,CO2 Me),
7.03 (1H,dd,J8.4 及び2.1Hz,5-H), 7.19-7.37 (9H,m,A
rH), 7.90 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 8.79 (1H,d,J2.1Hz,3-
H).アミドを環状化して標題化合物を得た。ｍ．ｐ．２
６０℃ゆるやかに分解（ＤＭＦ／水から）。（実測値：
C, 61.54; H, 3.53; N, 3.80. C21H14NClO4SはC, 61.2
4; H, 3.43; N, 3.40% を要する).δH (DMSO-d6) 7.24
(1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-H), 7.34 (1H,d,J2.0Hz,8-H),
7.60-7.72 (5H,m,ArH), 7.88 (1H,m,ArH), 7.96-7.99
(4H,m,ArH), 10.74 (1H,vbr s,OH), 11.63 (1H,s,NH);
m/z 411(M+ ).
【０１４１】実施例 ６９ ３−（３−ベンゾイルアミ
ノ）フェニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロンメチル４−クロロ−２−（３−ニトロフ
ェニル）アセトアミドベンゾエート（９．９６ｇ、２
８．６ミリモル）を含む酢酸エチル（１００ｍｌ）中酸
化白金（０．３５ｇ）の懸濁物を水素雰囲気下４０ｐｓ
ｉで水素アプテークが完了するまでシェイクした。懸濁
物を濾過し、濾液を蒸発させてメチル２−（３−アミノ
フェニル）アセトアミド−４−クロロベンゾエートを淡
緑色固体として得た（９．２２ｇ）。 δ(CDCl3) 3.65 (2H,s, ＣＨ 2), 3.66 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.61 (1H,dd,J7.9及び2.1Hz,ArH), 6.70 (1H,s,A
rH), 6.74 (1H,d,J7.6Hz,ArH), 7.01 (1H,dd,J8.6及び
2.0Hz,5-H), 7.14 (1H,d,J7.7Hz,ArH), 7.89 (1H,d,J8.
6Hz,6-H), 8.81 (1H,d,J2.0Hz,3-H)及び11.03 (1H,br
s, ＣＯＮＨ). 上記アミン（９００ｍｇ、２．８ミリモル）のサンプル
をピリジン（１ｍｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中ベンゾイルクロリド（４．２３ｍｇ、３ミリモ
ル）と共に５時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１
５ｍｌ）で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し濾液
を蒸発させて固体を得、メタノールからの再結晶化によ
りメチル２−（３−ベンゾイルアミノ）アセトアミド−
４−クロロベンゾエート（９０１ｍｇ）を無色固体とし
て得た。ｍ．ｐ．１５６−１５７℃。前もって環状化す
ることにより黄褐色固体として標題化合物を得た。 m.p.310-312 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 67.88; H,
3.62; N, 7.08. C22H15ClN2O3はC, 67.61; H, 3.87; N,
7.17% を要する);δH (DMSO-d6) 7.09 (1H,d,J7.7Hz,
6′-H), 7.21 (1H,dd,J9.0 及び2.0Hz, 4′-H), 7.32
(1H,d,J2.0Hz,2′-H), 7.37 (1H,t,J7.8Hz,5′-H), 7.5
0-7.61 (3H,m,ArH), 7.78-7.81 (2H,m,ArH), 7.93-7.78
(3H,m,ArH), 10.26 (1H,br s,ＮＨＣＯＰｈ),及び11.5
3 (1H,br s, ＮＨＣＯ); m/z 391(M+ ).
ノ）フェニル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロンメチル４−クロロ−２−（３−ニトロフ
ェニル）アセトアミドベンゾエート（９．９６ｇ、２
８．６ミリモル）を含む酢酸エチル（１００ｍｌ）中酸
化白金（０．３５ｇ）の懸濁物を水素雰囲気下４０ｐｓ
ｉで水素アプテークが完了するまでシェイクした。懸濁
物を濾過し、濾液を蒸発させてメチル２−（３−アミノ
フェニル）アセトアミド−４−クロロベンゾエートを淡
緑色固体として得た（９．２２ｇ）。 δ(CDCl3) 3.65 (2H,s, ＣＨ 2), 3.66 (3H,s, ＯＣ
Ｈ 3), 6.61 (1H,dd,J7.9及び2.1Hz,ArH), 6.70 (1H,s,A
rH), 6.74 (1H,d,J7.6Hz,ArH), 7.01 (1H,dd,J8.6及び
2.0Hz,5-H), 7.14 (1H,d,J7.7Hz,ArH), 7.89 (1H,d,J8.
6Hz,6-H), 8.81 (1H,d,J2.0Hz,3-H)及び11.03 (1H,br
s, ＣＯＮＨ). 上記アミン（９００ｍｇ、２．８ミリモル）のサンプル
をピリジン（１ｍｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中ベンゾイルクロリド（４．２３ｍｇ、３ミリモ
ル）と共に５時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１
５ｍｌ）で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し濾液
を蒸発させて固体を得、メタノールからの再結晶化によ
りメチル２−（３−ベンゾイルアミノ）アセトアミド−
４−クロロベンゾエート（９０１ｍｇ）を無色固体とし
て得た。ｍ．ｐ．１５６−１５７℃。前もって環状化す
ることにより黄褐色固体として標題化合物を得た。 m.p.310-312 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 67.88; H,
3.62; N, 7.08. C22H15ClN2O3はC, 67.61; H, 3.87; N,
7.17% を要する);δH (DMSO-d6) 7.09 (1H,d,J7.7Hz,
6′-H), 7.21 (1H,dd,J9.0 及び2.0Hz, 4′-H), 7.32
(1H,d,J2.0Hz,2′-H), 7.37 (1H,t,J7.8Hz,5′-H), 7.5
0-7.61 (3H,m,ArH), 7.78-7.81 (2H,m,ArH), 7.93-7.78
(3H,m,ArH), 10.26 (1H,br s,ＮＨＣＯＰｈ),及び11.5
3 (1H,br s, ＮＨＣＯ); m/z 391(M+ ).
【０１４２】実施例 ７０ ３（３−Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル−７−クロロ−
４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン 微量のｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエン（６０ｍ
ｌ）中メチル２−（３−アミノフェニルアセトアミド）
−４−クロロ−ベンゾエート（１．８０ｇ、５．６ミリ
モル）及びベンズアルデヒド（０．６２ｇ、５．８ミリ
モル）の溶液を還流下、ディーン及びスタークトラップ
（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）の下で５
０分攪拌した。冷却の際、溶媒を蒸発により除去し残渣
をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、トルエン（０．５Ｍ、
２５ｍｌ）中カリウムヘキサメチルジリシルアジドの溶
液を加えた。１．５時間攪拌の後充分なメタノールを懸
濁物へ加え、沈澱の完全溶解物を得た。得られた溶液を
蒸発させ黄色固体を得た。これをメタノール（５０ｍ
ｌ）に再溶解し、過剰の酢酸を加えた。０．５時間攪拌
の後、沈澱した固体を集めメタノールで洗浄し、乾燥さ
せて、対応するイミンを黄褐色粉状物として得た（１．
８１ｇ）。サンプル（３００ｍｇ、０．８ミリモル）を
酢酸（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解
し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１５０ｍｇ、２．
４ミリモル）を加えた。１．５時間の攪拌の後、溶液を
蒸発させ、残渣を少量のメタノールを含む希釈水性水酸
化ナトリウムに溶解した。１０％水性クエン酸を添加す
ることにより沈澱物を得、これを集め結晶化して標題化
合物を黄褐色プレートとして得た。 m.p.259-260 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 70.20; H,
4.35; N, 7.22. C22H17ClN2O2はC, 70.12; H, 4.55; N,
7.43% を要する);δH (DMSO-d6) 4.27 (2H,d,J4.5Hz,-
ＮＨＣＨ 2 Ｐｈ), 6.16 (1H,t,J5.9Hz,-ＮＨＣＨ2 Ｐ
ｈ), 6.50 (2H,dd,J7.7 及び1.7Hz,ArH), 6.62 (1H,s,
2′-H), 7.06 (1H,t,J7.7Hz,ArH), 7.17-7.24 (2H,m,Ar
H), 7.28-7.39 (5H,m,ArH), 7.88 (1H,d,J8.7Hz,ArH),
10.00 (1H,br s,ＯＨ) 及び11.44 (1H,br s, ＮＨ); m/
z 377(M+ ).
４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン 微量のｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエン（６０ｍ
ｌ）中メチル２−（３−アミノフェニルアセトアミド）
−４−クロロ−ベンゾエート（１．８０ｇ、５．６ミリ
モル）及びベンズアルデヒド（０．６２ｇ、５．８ミリ
モル）の溶液を還流下、ディーン及びスタークトラップ
（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）の下で５
０分攪拌した。冷却の際、溶媒を蒸発により除去し残渣
をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、トルエン（０．５Ｍ、
２５ｍｌ）中カリウムヘキサメチルジリシルアジドの溶
液を加えた。１．５時間攪拌の後充分なメタノールを懸
濁物へ加え、沈澱の完全溶解物を得た。得られた溶液を
蒸発させ黄色固体を得た。これをメタノール（５０ｍ
ｌ）に再溶解し、過剰の酢酸を加えた。０．５時間攪拌
の後、沈澱した固体を集めメタノールで洗浄し、乾燥さ
せて、対応するイミンを黄褐色粉状物として得た（１．
８１ｇ）。サンプル（３００ｍｇ、０．８ミリモル）を
酢酸（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解
し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１５０ｍｇ、２．
４ミリモル）を加えた。１．５時間の攪拌の後、溶液を
蒸発させ、残渣を少量のメタノールを含む希釈水性水酸
化ナトリウムに溶解した。１０％水性クエン酸を添加す
ることにより沈澱物を得、これを集め結晶化して標題化
合物を黄褐色プレートとして得た。 m.p.259-260 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 70.20; H,
4.35; N, 7.22. C22H17ClN2O2はC, 70.12; H, 4.55; N,
7.43% を要する);δH (DMSO-d6) 4.27 (2H,d,J4.5Hz,-
ＮＨＣＨ 2 Ｐｈ), 6.16 (1H,t,J5.9Hz,-ＮＨＣＨ2 Ｐ
ｈ), 6.50 (2H,dd,J7.7 及び1.7Hz,ArH), 6.62 (1H,s,
2′-H), 7.06 (1H,t,J7.7Hz,ArH), 7.17-7.24 (2H,m,Ar
H), 7.28-7.39 (5H,m,ArH), 7.88 (1H,d,J8.7Hz,ArH),
10.00 (1H,br s,ＯＨ) 及び11.44 (1H,br s, ＮＨ); m/
z 377(M+ ).
【０１４３】実施例 ７１ ３−（３′−アリルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>300℃(DMF／水より)(実測値：C, 65.63; H, 4.32;
N, 4.08. C18H14ClNO3 はC, 65.96; H, 4.31; N, 4.27
% を要する);δH (DMSO-d6) 4.56 (2H,d,J5.2Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ2), 5.26 (1H,dd,J10.5 及び2.1Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ 2), 5.42 (1H,dd,J17.3 及び2.1Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ 2), 6.06 (1H,m, ＯＣＨ2ＣＨ：ＣＨ2),
6.90-6.94 (3H,m,ArH), 7.20 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-
H), 7.28-7.31 (2H,m,ArH 及び8-H), 7.92 (1H,d,J8.6H
z,5-H), 10.22 (1H,br s, ＯＨ)及び11.51 (1H,br s,
ＮＨ).
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン m.p.>300℃(DMF／水より)(実測値：C, 65.63; H, 4.32;
N, 4.08. C18H14ClNO3 はC, 65.96; H, 4.31; N, 4.27
% を要する);δH (DMSO-d6) 4.56 (2H,d,J5.2Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ2), 5.26 (1H,dd,J10.5 及び2.1Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ 2), 5.42 (1H,dd,J17.3 及び2.1Hz,ＯＣＨ
2 ＣＨ：ＣＨ 2), 6.06 (1H,m, ＯＣＨ2ＣＨ：ＣＨ2),
6.90-6.94 (3H,m,ArH), 7.20 (1H,dd,J8.6及び2.0Hz,6-
H), 7.28-7.31 (2H,m,ArH 及び8-H), 7.92 (1H,d,J8.6H
z,5-H), 10.22 (1H,br s, ＯＨ)及び11.51 (1H,br s,
ＮＨ).
【０１４４】実施例 ７２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−（２−メチル
プロプ−２−エニルオ キシ））フェニル−２（１Ｈ）−
キノロン M.p.297-299 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 66.58; H,
4.88; N, 4.15. C19H16ClNO3 はC, 66.77; H, 4.72; N,
4.10% を要する);δH (DMSO-d6) 1.23 (3H,s,ＣＨ 3),
4.40 (2H,s, ＯＣＨ 2), 4.96 (1H,s, Ｃ：ＣＨ 2), 5.08
(1H,s, Ｃ：ＣＨ 2), 6.70-6.94 (3H,m,ArH), 7.20 (1
H,dd,J8.6及び1.9Hz,6-H), 7.27-7.31 (2H,m,ArH)及び8
-H), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H)及び11.50 (1H,br s, Ｎ
Ｈ); m/z 342(M+ ).
プロプ−２−エニルオ キシ））フェニル−２（１Ｈ）−
キノロン M.p.297-299 ℃ (DMF/水より)(実測値：C, 66.58; H,
4.88; N, 4.15. C19H16ClNO3 はC, 66.77; H, 4.72; N,
4.10% を要する);δH (DMSO-d6) 1.23 (3H,s,ＣＨ 3),
4.40 (2H,s, ＯＣＨ 2), 4.96 (1H,s, Ｃ：ＣＨ 2), 5.08
(1H,s, Ｃ：ＣＨ 2), 6.70-6.94 (3H,m,ArH), 7.20 (1
H,dd,J8.6及び1.9Hz,6-H), 7.27-7.31 (2H,m,ArH)及び8
-H), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H)及び11.50 (1H,br s, Ｎ
Ｈ); m/z 342(M+ ).
【０１４５】実施例 ７３ ４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−（１Ｈ）−キノロン M.p.299.3-300.5 ℃(DMF/H2Oより)(実測値：C, 76.66;
H, 4.79; N, 4.01; C22H17NO3 はC, 76.95; H, 4.99;
N, 4.08% を要する);δ (DMSO-d6) 2.37 (3H,s,CH3),
6.94-7.42 (11H,m,6H,8H及び9xArH), 7.83 (1H,d,J8.6H
z,5-H), 10.10 (1H,bs,OH), 11.36 (1H,s,NH); m/z 34
4 (M+1).
ェニル）−（１Ｈ）−キノロン M.p.299.3-300.5 ℃(DMF/H2Oより)(実測値：C, 76.66;
H, 4.79; N, 4.01; C22H17NO3 はC, 76.95; H, 4.99;
N, 4.08% を要する);δ (DMSO-d6) 2.37 (3H,s,CH3),
6.94-7.42 (11H,m,6H,8H及び9xArH), 7.83 (1H,d,J8.6H
z,5-H), 10.10 (1H,bs,OH), 11.36 (1H,s,NH); m/z 34
4 (M+1).
【０１４６】実施例 ７４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン M.p.312-314 ℃ (DMF/H2O より);δH (360MHz,DMSO-d6)
3.74 (3H,s,OCH3), 3.79 (3H,s,OCH3), 6.87-7.00 (3
H,m,ArH), 7.19 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 7.31 (1H,s,8-H),
7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z 3
31 (M+ )(実測値：m/z 331.0613; C17H14ClNO4 は331.0
611を要する).
シフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン M.p.312-314 ℃ (DMF/H2O より);δH (360MHz,DMSO-d6)
3.74 (3H,s,OCH3), 3.79 (3H,s,OCH3), 6.87-7.00 (3
H,m,ArH), 7.19 (1H,d,J8.6Hz,6-H), 7.31 (1H,s,8-H),
7.90 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.48 (1H,br s,NH); m/z 3
31 (M+ )(実測値：m/z 331.0613; C17H14ClNO4 は331.0
611を要する).
【０１４７】実施例 ７５ ７−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン M.p.>320℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 64.60%; H, 4.
35%; N, 4.32%; C17H16ClNO3はC, 64.67%; H, 4.47%;
N, 4.44% を要する);δH (360MHz,DMSO-d6) 1.35 (3H,
t,J6.9Hz，ＣＨ2 ＣＨ 3), 4.05 (2H,q,J6.9Hz,ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3), 6.92 (2H,d,J8.7Hz, 2′-H.6′-H), 7.17 (1H,d
d,J8.6Hz 及び2.0Hz,6-H), 7.28 (1H,s,8-H), 7.30 (1
H,dd,J8.6Hz 及び2.0Hz, 3′-H,5′-H), 7.90 (1H,d,J
8.7Hz,5-H), 11.39 (1H,br s,NH); m/z 315(M+ ).
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン M.p.>320℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 64.60%; H, 4.
35%; N, 4.32%; C17H16ClNO3はC, 64.67%; H, 4.47%;
N, 4.44% を要する);δH (360MHz,DMSO-d6) 1.35 (3H,
t,J6.9Hz，ＣＨ2 ＣＨ 3), 4.05 (2H,q,J6.9Hz,ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3), 6.92 (2H,d,J8.7Hz, 2′-H.6′-H), 7.17 (1H,d
d,J8.6Hz 及び2.0Hz,6-H), 7.28 (1H,s,8-H), 7.30 (1
H,dd,J8.6Hz 及び2.0Hz, 3′-H,5′-H), 7.90 (1H,d,J
8.7Hz,5-H), 11.39 (1H,br s,NH); m/z 315(M+ ).
【０１４８】実施例 ７６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ノキシ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン M.p.291-293 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 66.04%;
H, 4.43%; N, 3.45%; Cl, 9.17%; C22H16ClNO4,0.25H2O
はC, 66.33%; H, 4.17%; N, 3.52%; Cl, 8.90%を要す
る);δH (DMSO-d6) 3.74 (3H,s,OCH3), 6.86-6.98 (7H,
m,ArH), 7.03-7.08 (3H,m,ArH,6-H), 7.20 (1H,dd,J8.6
Hz及び2.0Hz,ArH), 7.30 (1H,br s,8-H),7.36 (1H,t,J
7.89Hz,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.52 (1H,br
s,NH); m/z393(M+ ).
ノキシ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン M.p.291-293 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 66.04%;
H, 4.43%; N, 3.45%; Cl, 9.17%; C22H16ClNO4,0.25H2O
はC, 66.33%; H, 4.17%; N, 3.52%; Cl, 8.90%を要す
る);δH (DMSO-d6) 3.74 (3H,s,OCH3), 6.86-6.98 (7H,
m,ArH), 7.03-7.08 (3H,m,ArH,6-H), 7.20 (1H,dd,J8.6
Hz及び2.0Hz,ArH), 7.30 (1H,br s,8-H),7.36 (1H,t,J
7.89Hz,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.52 (1H,br
s,NH); m/z393(M+ ).
【０１４９】実施例 ７７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノ
キシ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン M.p.296-298 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 69.37%;
H, 4.45%; N, 3.52%; C22H16ClNO3,0.15H2OはC, 69.44
%; H, 4.32%; N, 3.68% を要する);δH (DMSO-d6) 2.28
(3H,s,CH3), 6.90-6.99 (4H,m,ArH), 7.11 (1H,d,J6.6
Hz,6-H), 7.17-7.22 (3H,m,ArH), 7.31 (1H,s,8-H), 7.
38 (1H,t,J7.9Hz,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.5
3 (1H,br s,NH); m/z 376 (M+ ).
キシ）フェニル−２（１Ｈ）−キノロン M.p.296-298 ℃ (DMF/H2O より)(実測値：C, 69.37%;
H, 4.45%; N, 3.52%; C22H16ClNO3,0.15H2OはC, 69.44
%; H, 4.32%; N, 3.68% を要する);δH (DMSO-d6) 2.28
(3H,s,CH3), 6.90-6.99 (4H,m,ArH), 7.11 (1H,d,J6.6
Hz,6-H), 7.17-7.22 (3H,m,ArH), 7.31 (1H,s,8-H), 7.
38 (1H,t,J7.9Hz,ArH), 7.92 (1H,d,J8.6Hz,5-H), 11.5
3 (1H,br s,NH); m/z 376 (M+ ).
【０１５０】実施例 ７８ 錠剤の製造 以下の化合物それぞれ１．０，２．０，２５．０，２
６．０，５０．０及び１００．０ｍｇを含有する錠剤を
以下に示されるごとく製造した。 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−プロペ
ニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン活性化合物１〜２５ｍｇを包含する投与量に関する表 量−ｍｇ 活性化合物 1.0 2.0 25.0 微結晶セルロース 49.25 48.75 37.25 修飾された食用コーンスターチ 49.25 48.75 37.25 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.50 0.50活性化合物２６〜１００ｍｇを包含する投与量についての表 量−ｍｇ 活性化合物 26.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 52.0 100.0 200.0 修飾された食用コーンスターチ 2.21 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.39 0.75 1.5 全ての活性化合物、セルロース及びコーンスターチの一
部を混合し、１０％コーンスターチペーストへ粒状化し
た。得られた粒状物をふるい分けし、乾燥させ、残りの
コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレン
ドした。次いで得られた粒状物を、錠剤当り活性成分
１．０ｍｇ，２．０ｍｇ，２５．０ｍｇ，２６．０ｍ
ｇ，５０．０ｍｇ及び１００ｍｇを包含する錠剤へ圧縮
した。
６．０，５０．０及び１００．０ｍｇを含有する錠剤を
以下に示されるごとく製造した。 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−プロペ
ニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン活性化合物１〜２５ｍｇを包含する投与量に関する表 量−ｍｇ 活性化合物 1.0 2.0 25.0 微結晶セルロース 49.25 48.75 37.25 修飾された食用コーンスターチ 49.25 48.75 37.25 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.50 0.50活性化合物２６〜１００ｍｇを包含する投与量についての表 量−ｍｇ 活性化合物 26.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 52.0 100.0 200.0 修飾された食用コーンスターチ 2.21 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.39 0.75 1.5 全ての活性化合物、セルロース及びコーンスターチの一
部を混合し、１０％コーンスターチペーストへ粒状化し
た。得られた粒状物をふるい分けし、乾燥させ、残りの
コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレン
ドした。次いで得られた粒状物を、錠剤当り活性成分
１．０ｍｇ，２．０ｍｇ，２５．０ｍｇ，２６．０ｍ
ｇ，５０．０ｍｇ及び１００ｍｇを包含する錠剤へ圧縮
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/10 ２０７ ２０９ 401/12 ２１３ 405/04 ２１５ 405/10 ２１５ 405/12 ２１５ 409/12 ２１５ (72)発明者 イアン マイケル マワー イギリス国，ハートフォードシャー，ビシ ョップス ストートフォード，スペルブル ック，ロンドン ロード，シストロン （番地なし) (72)発明者 マイケル ロウリー イギリス国，エセックス，ハーロウ，フル グローヴ81
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式Ｉで表わされる化合物またはその
医薬的に使用しうる塩を有効成分とするＮＭＤＡ受容体
の非競合的選択的拮抗剤 【化１】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、
Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロア
ルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18
アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニル
からなる群から選択される置換または非置換の炭化水素
基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ
1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18
アルキルからなる群から選択される、置換または非置換
の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子
と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｏ
Ｒa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2
ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲ
a ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮ
Ｒa Ｒb を表わすか又はＲ1 とＲ2 が一緒に炭素環又は
３−１８個の炭素原子と、一個以上の酸素、窒素、また
は硫黄原子を含む置換または非置換のヘテロシクロアル
キルまたはヘテロアリールの残基を表わし； Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は独立して水素、Ｃ1-18アル
キル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シ
クロアルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、
Ｃ6-18アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ
6-18アリールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6ア
ルキニルからなる群から選択される置換または非置換の
炭化水素基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルＣ1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
Ｃ1-18アルキルからなる群から選択される、置換または
非置換の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素
原子と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含
む）、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、
−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ
Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa
又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わし； Ｒa 及びＲb は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18
アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロアルキ
ル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリール
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニルから
なる群から選択される置換または非置換の炭化水素基又
はヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1-18
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18アル
キルからなる群から選択される、置換または非置換の複
素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子と、一
個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）を表わ
す。）。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物またはその塩を有
効成分とするＡＭＰＡ受容体の拮抗剤。 - 【請求項３】 式ＩＡ： 【化２】 （式中Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、
Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロア
ルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18
アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニル
からなる群から選択される置換または非置換の炭化水素
基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ
1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18
アルキルからなる群から選択される、置換または非置換
の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子
と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｏ
Ｒa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2
ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲ
a ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮ
Ｒa Ｒb を表わすか又はＲ11とＲ12が一緒に炭素環又は
３−１８個の炭素原子と、一個以上の酸素、窒素、また
は硫黄原子を含む置換または非置換のヘテロシクロアル
キルまたはヘテロアリールの残基を表わし； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は独立して水素、Ｃ1-18アル
キル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シ
クロアルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、
Ｃ6-18アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ
6-18アリールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6ア
ルキニルからなる群から選択される置換または非置換の
炭化水素基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルＣ1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
Ｃ1-18アルキルからなる群から選択される、置換または
非置換の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素
原子と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含
む）、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、
−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ
Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa
又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わし； Ｒa 及びＲb は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18
アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロアルキ
ル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリール
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニルから
なる群から選択される置換または非置換の炭化水素基又
はヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1-18
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18アル
キルからなる群から選択される、置換または非置換の複
素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子と、一
個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）を表わ
す。 但しＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ16が各々水素を表わ
す場合にはＲ15は２〜１０個の炭素原子を含有する置換
されない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表さず又ヒドロ
キシ、カルボキシ及びカルバモイルから選択される少な
くとも１個の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有
する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わさない。） で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩又１
種以上の医薬的に使用し得る担体及び／又は賦形剤と共
に包含しているＮＭＤＡ受容体および／またはＡＭＰＡ
受容体の非競合的選択的拮抗用医薬組成物。 - 【請求項４】 有効成分が、 ４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ ロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ ロン、 ４−ヒドロキシ−３−フェニル−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノロ ン、 ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン 及びその医薬的に使用し得る塩 から選択される請求項３記載の組成物。
- 【請求項５】 式ＩＢ： 【化３】 （式中Ｒ21及びＲ22は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、
Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロア
ルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18
アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニル
からなる群から選択される置換または非置換の炭化水素
基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ
1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18
アルキルからなる群から選択される、置換または非置換
の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子
と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｏ
Ｒa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＳＯ2
ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲ
a ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮ
Ｒa Ｒb を表わすか又はＲ21とＲ22が一緒に炭素環又は
３−１８個の炭素原子と、一個以上の酸素、窒素、また
は硫黄原子を含む置換または非置換のヘテロシクロアル
キルまたはヘテロアリールの残基を表わし； Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1-18アル
キル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シ
クロアルキル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、
Ｃ6-18アリール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ
6-18アリールＣ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6ア
ルキニルからなる群から選択される置換または非置換の
炭化水素基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルＣ1-18アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
Ｃ1-18アルキルからなる群から選択される、置換または
非置換の複素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素
原子と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含
む）、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、
−ＳＯ2 ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ
Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2 Ｒa
又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わし； Ｒa 及びＲb は独立して水素、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18
アルケニル、Ｃ2-18アルキニル、Ｃ3-18シクロアルキ
ル、Ｃ3-18シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリ
ール、Ｃ6-18アリールＣ1-6アルキル、Ｃ6-18アリール
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-18アリールＣ2-6アルキニルから
なる群から選択される置換または非置換の炭化水素基又
はヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1-18
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-18アル
キルからなる群から選択される、置換または非置換の複
素環含有基（但し複素環は３−１８個の炭素原子と、一
個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む）を表わ
す。 但しＲ21及びＲ22が各々水素を表わす場合には (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、メチル、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ又はアセ
トキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
メチル、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベ
ンゾイルオキシ、１〜１０個の炭素原子を含有する置換
されない直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、又はヒドロキ
シ、カルボキシ及びカルバモイルから選択される少なく
とも１個の置換基を有する１〜６個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はメチル、フェニル、クロロ又はメトキシを表わさず、 (iv)Ｒ23及びＲ24が各々水素を表わしＲ26がメトキシで
あるとき又はＲ23及びＲ26が各々水素を表わしＲ24がク
ロロであるときＲ25はクロロを表わさず、 (v) Ｒ23及びＲ25が各々水素を表わしＲ24がクロロであ
るとき又はＲ24及びＲ25が各々水素を表わしＲ23がクロ
ロであるときＲ26はクロロを表わさない。 またＲ21及びＲ22の１つがヒドロキシ又は低級アルコキ
シを表わし、他方が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキ
シを表わし、Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わす場
合にはＲ25はヒドロキシ又は低級アルコキシを表わさな
い。 またＲ21が２′−メチルでありＲ22が水素である場合に
は (i) Ｒ23、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わすときＲ24は
水素、クロロ又はメトキシを表わさず、 (ii)Ｒ23、Ｒ24及びＲ26が各々水素を表わすときＲ25は
クロロ又はメトキシを表わさず、 (iii) Ｒ23、Ｒ24及びＲ25が各々水素を表わすときＲ26
はクロロを表わさない。 またＲ21及びＲ23が各々水素を表わし、置換基Ｒ24、Ｒ
25及びＲ26の１つがクロロであり、残りが水素を表わす
場合には、Ｒ22は４′−メチルを表わさない。 またＲ21が２′−メトキシでありＲ22、Ｒ23、Ｒ25及び
Ｒ26が各々水素を表わす場合にはＲ24は水素、フルオ
ロ、クロロ又はブロモを表わさない。 更にＲ21、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が各々水素を表わ
す場合にはＲ22は２′−フルオロ、２′−ニトロ、２′
−アミノ、４′−クロロ、４′−ヒドロキシ又は４′−
メトキシを表わさない。） で表わされる化合物又はその塩。 - 【請求項６】 式IIＡ： 【化４】 ｛式中Ｒ31及びＲ32は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、アリール、アリール
（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、
アリール（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ
1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリ
ールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノ、アリ
ール（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ル、ヘテロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカ
ルボニル（いずれの基も任意に置換することができる）
又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシを表わすか又
は Ｒ31とＲ32が一緒に炭素環又は３−１８個の炭素原子
と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む置換
または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリ
ールの残基を表わし； Ｒ33及びＲ35は独立してハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ2-7 アルコキシカルボニ
ルを表わし； Ｒ34は水素又はハロゲンを表わす。｝ で表わされる請求項５記載の化合物及びその塩。 - 【請求項７】 式IIＢ： 【化５】 ｛式中Ｒ41はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ
2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、アリール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール
（Ｃ2-6 ）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルケニルオキシ、ア
リールオキシ、アリール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロ
アリールオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アリールアミノ、アリール（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル又はＣ2-7 アルコキシカルボニル
（いずれの基も任意に置換することができる）又はハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ又はカルボキシを表わし； Ｒ42はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
キニル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、アリ
ール（Ｃ2-6 ）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキ
ニル、ヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、アリールオキシ、ア
リール（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニ
ル、アリールアミノ、アリール（Ｃ1-6 ）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
ル又はＣ2-7 アルコキシカルボニル（いずれの基も任意
に置換することができる）又は水素、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ
又はカルボキシを表わすか又は Ｒ41とＲ42が一緒に炭素環又は３−１８個の炭素原子
と、一個以上の酸素、窒素、または硫黄原子を含む置換
または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリ
ールの残基を表わし； Ｒ43及びＲ44は独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ2-7 アルコキシカル
ボニルを表わし； Ｒ45は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6 アル
キル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルチオ又はＣ
2-7 アルコキシカルボニルを表わす。｝ で表わされる請求項５記載の化合物及びその塩。 - 【請求項８】 式IIＣ： 【化６】 ｛式中Ｒ43、Ｒ44及びＲ45は請求項７で定義した通りで
ある。 Ｘは式−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ
−、−ＯＣＨ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＨ2 −、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ−部分を表わし； Ｙは式(i) 、(ii)、(iii) 又は(iv)基を表わす。 【化７】 （Ｚは酸素、イオウ又はＮＨを表わし Ｒ47及びＲ48は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、モルホ
リニル（Ｃ1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6 ア
ルコキシ（Ｃ1-6 ）アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又
はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノを表わすか又はＲ47とＲ
48が一緒にベンゼン環の残基を表わす）｝ で表わされる請求項７記載の化合物及びその塩。 - 【請求項９】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４
−ニトロフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（２−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（４′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）−
２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ルエチニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−５−ビニ
ル−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３−
フェノキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−フェノキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルカルボニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルカルボニル）フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−ピロリ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（１−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメチルベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ３−（３−ベンジルフェニル）−７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
チオベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シメトキシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−ヒドロ
キシベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−〔４−（２−
モルホリン−１−イルエチル）ベンジル〕フェニル〕−
２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−トランス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−フェニ
ル−シス−エテニル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−インド
リルメチル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２（１
Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−ピリジ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−チェニ
ルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（３−フリルオキシ）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルアミ
ノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−〔３−（２−ジメチルアミノフェノキ
シ）フェニル〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シベンジル）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３′−ビフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルチオ
フェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルスル
ホニルフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルカル
ボニルアミノフェニル）−２（１Ｈ）−キノロン、 ３−（３−ベンジルアミノフェニル）−７−クロロ−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−プロペ
ニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メチル
−２−プロペニルオキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キ
ノロン、 ７−クロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シフェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メチル
フェノキシ）フェニル〕−２（１Ｈ）−キノロン、 及びその塩 から選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項１０】 （Ａ）式III ： 【化８】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は請求項
１で定義した通りであり、Ｑ1 は反応性カルボキシル部
分を表わす） で表わされる化合物を環化するか又は （Ｂ）式VI 【化９】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は請求項
１で定義した通りであり、Ｑ3 は反応性カルボキシル部
分を表わす） で表わされる化合物を環化するか又は （Ｃ）式VII 【化１０】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は請求項
１で定義した通りである） で表わされる化合物を環化し （Ｄ）適当な場合には最初に得られた式Ｉの化合物をそ
れ自体既知の方法を用いて更に式Ｉの化合物に変換する
ことを特徴とする 請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法。
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| DE69809827D1 (de) * | 1997-03-31 | 2003-01-16 | Korea Res Inst Chem Tech | Chinolinische Sulfid-Derivate als NMDA Rezeptor-Antagonisten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| US5783700A (en) * | 1997-07-03 | 1998-07-21 | Nichols; Alfred C. | Quinolic acid derivatives |
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| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| AU1943301A (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-12 | General Hospital Corporation, The | Method and apparatus for measuring indices of brain activity |
| US6907280B2 (en) * | 1999-12-02 | 2005-06-14 | The General Hospital Corporation | Method and apparatus for objectively measuring pain, pain treatment and other related techniques |
| AU2001234089B2 (en) * | 2000-02-15 | 2005-08-11 | Teijin Limited | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient |
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| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| GB0325175D0 (en) * | 2003-10-28 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
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