LT3305B - Hydroxyquinolone derivatives - Google Patents

Hydroxyquinolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3305B
LT3305B LTIP491A LTIP491A LT3305B LT 3305 B LT3305 B LT 3305B LT IP491 A LTIP491 A LT IP491A LT IP491 A LTIP491 A LT IP491A LT 3305 B LT3305 B LT 3305B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hydroxy
quinolone
chloro
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
LTIP491A
Other languages
English (en)
Inventor
Janusz J Kulagowski
Paul D Leeson
Ian Michael Mawer
Michael Rowley
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of LTIP491A publication Critical patent/LTIP491A/xx
Publication of LT3305B publication Critical patent/LT3305B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas aprašo klasę 4-hidroksi-2(1H)-chinolonų, kurie yra 3-padėtyje pakeisti pasirinktinai pakeistu arilo pakaitu. Šie junginiai yra selektyvūs nekonkurenciniai N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonistai. Dar tiksliau apibūdinant, aprašomame išradime pateikiama junginių klasė yra NMDA receptorių strichninui nejautrios gliciną moduliuojančios srities ligandai ir todėl yra naudingi, gydant ir/arba išvengiant neurodegeneracinius sutrikimus, kylančius kaip pasekmė tokių pataloginių būklių kaip priepuolis, hipoglikemija, cerebrinis paralyžius, praeinantis cerebrinės ischemijos priepuolis, cerebrinė ischemija kardiopulmoninių operacijų metu, širdies sustojimas, perinatalinė asfiksija, epilepsija, Huntingtono chorėja, Alcheimerio liga, amiotrofinė lateralinė sklerozė, Parkinsono liga, olivopontocerebrinė atrofija, anoksija skęstant, stuburo ir galvos sužeidimai, apsinuodijimas egzogeniniais ir endogeniniais NMDA receptorių agonistais ir neurotoksinais, įskaitant aplinkos neurotoksinus.
antiemetiniai išvengiant ar pavyzdžiui, Kehne et ai., Eur.
Šiame išradime aprašomi junginiai, remiantis jų NMDA receptorių antagonistinėmis savybėmis, yra taip pat naudingi kaip antikonvulsantai bei preparatai, taip pat yra naudingi, sumažinant potraukį sukeliančių madžiagų, tokių kaip narkotikai, priklausomybę. Neseniai buvo nustatyta, kad NMDA receptorių antagonistai turi analgezines (žr. pavyzdžiui, Dickenson and Aydar, Neuroscience Lett., 1991, 121, 263; Murray et ai., Pain, 1991, 44, 179; ir
Woolf and Thompson, Pain, 1991, 44, 293), antidepresines (žr. pavyzdžiui Trullas and Skolnick, Eur. J. Pharmacol., 1990, 185, 1) ir anksiolitines (žr.
J. Pharmacol.,
1991,
193, 283) savybes, aprašomo išradimo junginiai taip pat atitinkamai gali būti naudingi gydant skausmą, depresiją ir nerimą.
NMDA receptorių antagonistų ryšys su nigrostriacinės dopaminerginės sistemos reguliacija buvo neseniai pavyzdžiui, Werling et ai., J. Ther., 1990, 255, 40; Graham et ai.,
47, PL-41; ir Turski et
349, 414). Tai parodo, aprašytas
Pharmacol (žr. Exp.
Life Sciences,
Nature _ 1990, (London), 1991, būdu gali ai., kad būti aprašomo išradimo junginiai tokiu naudingi padedant išvengti ir/arba gydyti dopaminerginės sistemos sutrikimus, tokius kaip schizofrenij a ir Parkinsono liga.
Taip pat neseniai buvo aprašyta (žr. Lauritzen et ai., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1991, vol. 11, suppl. 2, Abstract XV-4), kad NMDA receptorių antagonistai blokuoja žievės jaudinimo slopinimą (ŽJS) , kuris gali būti kliniškai svarbus, kadangi ŽJS galėtų būti migrenos mechanizmu. Tvirtinama, kad pakeistų 2-amino,-4-fosfonometilalk-3-eno karboksilinių rūgščių klasė ir esteriai, aprašyti EP Nr.A-0420806, kurie yra pateikti kaip selektyvūs NMDA antagonistai, būtų potencialiai naudingi gydant tame tarpe ir migreną.
EP Nr.A-0432994 tvirtinama, kad ekscitaciniai amino rūgščių receptorių antagonistai, įskaitant tame tarpe ir NMDA receptorių antagonistus, būtų naudingi slopinant vėmimą.
Nauji literatūros duomenys taip pat pateikia ryšį tarp tam tikrų virusų neurotoksiškumo bei šių virusų žalingo poveikio organizmui, sukelto potencijuoj ant neurotransmisiją per ekscitacinius amino rūgščių receptorius. Tokiu būdu aprašomo išradimo junginiai, remiantis jų kaip NMDA receptorių antagonistų aktyvumo savybe, gali būti efektyvūs, kontroliuojant neurovirusinių ligų kaip tymai, pasiutligė, stabligė (patvirtina Bagetta et ai., Br. J. Pharmacol., 1990, 101 776) ir AIDS požymius (patvirtina Lipton et ai., Society for Neuroscience Abstracts, 1990, 16, 128.11).
Be to, buvo parodyta, kad NMDA antagonistai turi poveikį į neuroendokrininę sistemą (žr. pavyzdžiui van den Pol et ai., Science, 1990, 250, 1276; ir Urbanski, Endocrinology, 1990, 127, 2223), todėl šio išradimo junginiai tokiu būdu taip pat gali būti efektyvūs kontroliuojant sezoninį žinduolių auginimą.
Be to, tam tikri išradimo junginiai yra 2-amino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPR) receptorių, žinomų kaip kviskvalato (quisqualate) receptoriai, antagonistai. Gerai žinoma, kad egzistuoja ekscitacinė amino rūgščių projekcija iš prefrontalinės žievės į nucleus accumbens (tam tikra sritis frontalinėje smegenų, dalyje, turinti dopaminui jautrių neuronų) (žr. pavyzdžiui .J. Neurochem., 1985, 45, 477). Taip pat gerai žinoma, kad dopaminerginę transmisiją dryžuotajame kūne (striatum) moduliuoja glutamatas (žr. pavyzdžiui Neurochem. Int., 1983, 5, 479), taip pat žinoma, kad hiperaktyvumas yra susijęs su presinapsine dopamino sistemos stimuliacija AMPR pagalba nucleus accumbens srityje (patvirtina Life Sci., 1981, 28, 1597) . Junginiai, kurie yra AMPR receptorių antagonistai, taop pat vertingi kaip neuroleptinės medžiagos.
Klasė 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono darinių, pakeistų 7-padėtyje nepakeista linijine ar šakota alkoksilo grupe, turinčia nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba linijine ar šakota alkoksilo grupe, turinčia nuo 1 iki 6 anglies atomų, turinti mažiausiai vieną pakaitą, pasirinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo, yra aprašyta JP Nr-A-63-295561. Teigiama, kad šie junginiai turi stiprų inhibuojantį poveikį į kaulų rezorbciją ir stimuliuojantį poveikį į osifikaciją, tokiu būdu turėtų būti naudingi kaip gydomosios medžiagos osteoporozės profilaktikai bei gydymui.
Kaip tarpines medžiagas, paruošiant įvairius benzofuro [ 3,2-c] -chinolino darinius, EP Nr.A-0293146 ir JP Nr.A1-242585 aprašo eilę 4-hodroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonų, kurie yra pakeisti Įvairiose padėtyse hidroksilu arba žemesniais alkoksilo pakaitais. Tvirtinama, kad pastarieji junginiai būtų taip pat naudingos medžiagos osteoporozės profilaktikai ir gydymui.
Specifinis metoksilintas 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)chinolono darinys, būtent 3-(2,4-dimetoksifenil)4-hidroksi-7-metoksi-2-(1H)-chinolonas, yra aprašytas J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 737.
Yakugaku Zasshi, 1970, 90, 818 aprašo eilę 4-hidroksi3-fenil-2(1H)-chinolonų, nebūtinai pakeistų 6-, 7-, ar 8- padėtyje eile įvairių funkcinių grupių. Kai kuriuose iš šių junginių 3-fenil pakaitas pats yra pakeistas orto arba para padėtyje metilo grupe.
Įvairūs 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono dariniai, nebūtinai mono ar dipakeisti tetrahidrochinoiino žiedo sistemos benzo dalyje ir nebūtinai mono pakeisti 3-fenil pakaito orto arba para padėtyje įvairiomis grupėmis, yra aprašyti EP Nr. A-0093521; Monatsh. Chem., 1985, 116, 1005; Monatsh. Chem., 1969, 100, 951; Monatsh. Chem., 1967, 98, 100; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 1057; J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 281; J. Heterocycl Chem., 1988, 25, 857; J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 351; Z. Naturfosch., 1982, 37b, 1196; ir Helv. Chim. Actą, 1951, 34, 1050.
Išskyrus JP Nr.A-63-295561, kaip aukščiau paminėta, nė vienoje iš aukščiau paminėtų publikacijų nėra atskleistas čia minimų įvairių 4-hidroksi-3-fenil2(IH)-chinolono darinių terapinis panaudojimas. Juolab nei vienoje ankstesnėje specialistų publikacijoje nėra jokios užuominos, kad čia aprašyti junginiai būtų naudingi sprendžiant aprūpinimo problemą efektyviomis medžiagomis, reikalingomis gydyti ir/ar išvengti būsenoms, kada reikia vartoti NMDA ir/ar AMPR receptorių antagonistus.
Šis išradimas atitinkamai apima panaudojimą junginio, kurio formulė I, arba jo farmakologiškai priimtinos druskos ar jo pirminės vaisto formos:
kurioje
2
R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaR ; arba R1 ir R2 kartu reiškia karboksilinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
4 5 6
R , R , R ir R nepriklausomai reiškia radikalus:
vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, -ORa, -SRa,
-SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb;
ir Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavendenilį ar heterociklinę grupę;
pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti būsenų, ypač neurodegeneracinių sutrikimų, kai reikalinga vartoti selektyvius nekonkurencinius NMDA receptorių antagonistus.
Šis išradimas, be to, apima panaudojimą junginio, kurio formulė I, kaip aprašyta aukščiau, arba farmakologiškai priimtinos jo druskos ar jo pirminės vaisto formos, pagaminimui medikamento, skirto gydyti ir/arba išvengti būsenų, tokių kaip schizofrenij a, kai reikia vartoti
AMPR receptorių antagonistus.
Junginys, kurio formulė I, dažniausiai egzistuoja pusiausvyroje su kitomis savo tautomerinėmis formomis, apimant struktūras, kurių formulės nuo A iki D:
(*) (a)
(c) (o) kuriose R1 - R6 yra tokios kaip aukščiau nurodytos formulei I. Iš tikrųjų, anksčiau cituotuose šaltiniuose aprašomi junginiai yra įvairiai priskiriami vienai ar kitai iš šių tautomerinių formų. Reikia suprasti, kad visas junginių, kurių formulė I, tautomerines formas, taip pat kaip ir visus galimus jų mišinius, aprėpia šis išradimas.
Terminas angliavandenilis čia apima linijinės grandinės šakotas ir ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų; tinkamesnės iki 15 anglies atomų ir dar labiau tinkamos iki 12 anglies atomų. Tinkamos angliavandenilio grupės apima Cx_6 alkilą, C2_6 alkenilą, C2_g alkinilą, C3_7 cikloalkilą, C3_7 cikloalkil (C^g) alkilą, arilą, aril (C^g) alkilą, aril (C2.g) alkenilą ir aril (C2_6) alkinilą.
Išsireiškimas heterociklinė grupė čia apima ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų, ir geriau, kai nors vienas heteroatomas atrinktas iš deguonies, azoto ir sieros. Tinkamesnė grupė turi iki 15 anglies atomų ir dar labiau tinkama - iki 12 anglies atomų ir geriau surišta per anglies atomą. Tinkamesnių hetrociklinių grupių pavyzdžiai yra C3.7 heterocikloalkilo, C3.7 heterocikloalkil (C^g)alkilo, heteroarilo ir heleroaril (C^g) alkilo grupės.
Tinkamos alkilo grupės apima linijines ar šakotas alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra metilo ir etilo grupės bei linijinės grandinės ar šakotos propilo ir butilo grupės. Ypatingos alkilo grupės yra metilas, etilas ir t-butilas.
Tinkamos alkenilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkenilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra vinilo ir alilo grupės.
Tinkamos alkinilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkinilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra etinilo ir propargilo grupės.
Tinkamos cikloalkilo grupės yra grupės, turinčios nuo 3 iki 7 anglies atomų. Ypatingoj cikloalkilo grupės yra ciklopropilas ir cikloheksilas.
Tinkamos arilo grupės yra fenilo ir naftilo grupės.
Ypatinga arilo (C^g) alkilo grupė yra benzilas.
Ypatinga arilo (C2_6) alkenilo grupė yra feniletenilas .
Ypatinga arilo (C2_6) alkinilo grupė yra feniletinilas .
Tinkamos heterocikloalkilo grupės yra piperidilo, piperazinilo ir morfolinilo grupės.
Ypatinga heterocikloalkil(C^g)alkilo grupė yra morfoliniletilas.
Tinkamos heteroarilo grupės yra piridilo, chinolilo, izochinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirolilo, indolilo, piranilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benztienilo, imidazolilo, oksadiazolilo ir tiadiazolilo grupės. Ypatingos heteroarilo grupės yra piridilas, pirolilas, indolilas, furilas, benzofurilas, tienilas, benztienilas ir oksadiazolilas.
Ypatingos heteroarilo(C^g)alkilo grupės yra piridilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, furilmetilas ir tienilmetilas.
Kai R ir R kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną, žiedas gali būti sotus arba nesotus. Tinkamas gali būti 4-ių ar 9-ių narių žiedas, bet geriau 5-ių ar 6-ių narių žiedas. Kai R1 ir R kartu reiškia heterociklinio žiedo liekaną, šis žiedas gali turėti iki keturių heteroatomų, atrinktų iš deguonies, azoto ir sieros. Tinkami karbocikliniai žiedai, kur R1 ir R2 kartu reiškia liekaną, yra cikloheksano, ciklohekseno, cikloheksadieno ir benzpireno žiedai. Tinkami heterocikliniai žiedai, kur R1 ir R kartu reiškia liekaną, yra dioksolano, dioksano, piridino, furano, tiofeno, pirolo, tiazolo ir tiadiazolo žiedai.
Angliavandenilinės ir heterociklinės grupės, kaip ir karbociklinis ar heterociklinis žiedas, turintis R1 ir 2
R , gali tikslingai nebūtinai būti pakeistos viena ar daugiau grupių, atrinktų iš Οχ.6 alkilo, adamantilo, fenilo, halogeno, Cx.6 halogenalkilo, morfolinil (Cx.g) alkilo, trifluormetilo, hidroksilo, Cx_8 alkoksilo, C^.g alkoksi (C^g)-alkilo, C^g alkoksi (CT ^) alkoksilo, ariloksilo, keto, alkilendioksilo, nitro, ciano, karboksilo, C2-6 alkoksikarbonilo, C2_6 alkoksikarbonil (C^.g) alkilo, C2.6 alkilkarboniloksilo, arilkarbonilcksilo, C2_g alkilkarbonilo, arilkarboniio, C^.g aikiitio, C^g alkilsulf inilo, Cj.g alkilsulfonilo, amino, mono- ar di (Cx_6) alkilamino, C2_6 alkilkarbonilamino ir alkoksikarbonilamino.
Terminas halogenas čia apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą, ypač chlorą.
Tinkamos reikšmės pakaitams R1 ir R2 yra C^g alkilas, arilas, aril (C^.g) alkilas, aril (C2-6) alkenilas, aril (C2_6)
-alkinilas, hetaroaril (Cx_g) alkilas, Cx_6 alkoksilas,
C2_6 alkeniloksilas, ariloksilas, aril (Cx_g) alkoksilas, heteroariloksilas, ariltio, arilsulfonilas, arilamino, io aril (Cx_6) alkilamino, di (CĄJ alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilas ar hetaroarilkarbonilas, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; taip pat vandenilis, halogenas, trifluormetilas ar nitro. Pasirinktinų pakaitų pavyzdžiai R1 ir/arba R2 grupėse yra C^g alkilas, morfolinil (Cx_g)-alkilas, hidroksilą., Cx_6 alkoksilas, C^.g alkoksi (Cx_6) alkilas, C1.6 alkoksi (Cx.6) alkoksilas, Cx.g alkiltio ir di (C^g)-alkilamino .
Ypatingos reikšmės pakaitams R ir R yra radikalai vandenilis, metilas, fenilas, benzilas, metoksimetilbenzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksi-benzilas, metiltiobenzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metil-aliloksilas, fenoksilas, metil-fenoksilas, metoksi-fenoksilas, dimetilaminofenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas.
Gerai, kai kuris nors iš R1 ir R2 reiškia vandenilį. Geriau, kai nors vienas iš R ir R yra kas nors kiLas, ne vandenilis.
Kai R ir R kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną, tai ypač gali būti dioksolanas ar pasirinktinai pakeistas benzolo žiedas.
Benzo dalelė 4-hidroksi-2(1H)-chinolono žiedo sistemoje, anksčiau parodyta 1-oje formulėje, gali būti pakeista ar nepakeista. Ypatingi pakaitai yra halogenas, cianas, trifluormetilas, nitro, hidroksilas, amino, karboksilas, Cx_g alkilas, C2.6 alkenilas, Cx_g alkoksilas, C^.g alkiltio ir C2_7 alkoksikarbonilas.
u
R yra vandenilis ir R , R ir
RJ nepriklausomai reiškia vandenili, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, alkilą ar C2.6 alkenilą, pageidaujant, kad nors vienas iš R3, R4 ir R5 būtų kas Geriau, kai iš R4 ir
Tinkamas ,5 ne vandenilis.
R” kiekvienas klausomai reiškia vandenili, cianą, trifluormetilą, nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Ypatingu atveju R5 reiškia cianą, trifluormetilą, nitro ar halogeną, ypač chlorą; ir R yra vandenilis ar etilas.
nors kitas, ,6 reiškia vandenilį, o R3 ir R5 nepriAteities požiūriu, išradimas pateikia farmacinę kompoziciją, apimančią junginį, kurio formulė IA ar farmakologiniu požiūriu pirminę vaisto formą:
priimtiną jo druską ar jo
(IA) kurioje
R11 ir R12 nepriklausomai reiškia radikalus angliavandenilį, heterociklinę grupę, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CONRaRb; arba R11 ,12 vandenilį, halogeną, cianą, -SORa, -SO2Ra, -CORa, -CO2Ra ar ir R“ kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
,13 .14 ,16
RiJ, R”, R15 ir RiD nepriklausomai reiškia radikalus:
vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, SRa,
-SORa, -SO2R\ -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb; ir
Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenili, angliavandenili ar heterociklinę grupę;
su sąlyga, kai R11, R12, R13, R14, ir R16 kiekvienas reiškia vandenilį, tada R15 nereiškia nepakeistos linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų ar linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 1 iki 6 anglies atomų ir turinčios nors vieną pakaitą, atrinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo; kartu su vienu ar daugiau farmakologiškai priimtinų nešėjų ir/ar inertinių užpildų.
Išradime taip pat pateiktas junginys, kurio formulė IA, kaip minėta anksčiau, arba farmakologiškai priimtina jo druska ar pirminė vaisto forma, skirta terapiniam vartoj imui.
Ankstesnėje išlygoje junginių, kurių formulė IA, pakaitai nuo R11 iki R16 atitinka aprašytų junginių, kurių formulė I, pakaitus nuo R1 iki R6.
Atskirose farmakologinėse kompozicijose, sutinkamai su išradimu, aktyvus ingredientas yra nors vienas iš sekančių junginių:
4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metilfenil)-2(1H)-chinolonas:
7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenil)-2(1H)-chinolonas;
4-hidroksi-3-fenil-7-trifluormetil-2(IH)-chinolonas;
6,7-dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolonas;
ir farmakologiškai priimtinos jų druskos bei jų pirminės vaistų formos.
Kai kurie junginiai, kuriuos aprašo minėta formulė I, yra nauji. Sutinkamai su dar kitu aspektu, aprašomas išradimas apima IB formulės junginį ar jo druską arba jo pirminę vaisto formą:
kurioj e
R21 ir R22 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SR=, -SOR“, -SO2R“, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO,Ra arba -CONRaRb; arba R21 bei R22 kartu reiškia karbociklinio arba heterociklinio žiedo liekaną;
R , R , R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenili, angliavandenili, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra arba -CONRaRb; ir
Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį arba heterociklinę grupę;
su sąlyga, kai R21 ir R22 kiekvienas reiškia vandenilį, tada:
(i) R24 nėra vandenilis, metilas, chloras, hidroksilas, metoksilas ar acetoksilas, kai R23, R25 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį; ir (ii) R25 nėra metilas, chloras, trifluormetilas, hidroksilas, benzoiloksilas ar nepakeista linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 10 anglies atomų arba linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų bei turinti bent vieną pakaitą, pasirinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo, kai R23, R24 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį; ir
6 (iii) R nėra metilas, fenilas, chloras arba metoksi23 24 25 las, kai R , R , R kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iv) R25 nėra chloras, kai R23 ir R24 kiekvienas reiškia vandenilį ir R yra metoksilas arba kai R ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį ir R24 yra chloras; ir (v) R nėra chloras, kai R ir R kiekvienas reiškia vandenilį ir R24 yra chloras arba kai R24 ir R25 kiekvienas reiškia vandenilį ir R23 yra chloras;
su sąlyga, kai vienas iš R21 ir R22 reiškia hidroksilą arba žemesnįjį alkoksilą ir kitas reiškia vandenilį, hidroksilą ar žemesnįjį alkoksilą, ir R23, R24 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį, tada R25 nereiškia hidroksilo ar žemesniojo alkoksilo;
taip pat su sąlyga, kai R21 yra 2'-metilas ir R22 yra vandenilis, tada:
(i) R nereiškia vandenilio, chloro ar metoksilo, kai R23, R25 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį; ir (ii) R25 nereiškia chloro ar metoksilo, kai R23, R24 ir
6
R kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iii) R26 nereiškia chloro, kai R23, R24 ir R25 kiekvienas reiškia vandenilį;
taip pat su sąlyga, kai R21 ir R23 kiekvienas reiškia vandenilį, vienas iš pakaitų R24, R25 ir R26 yra chloras ir likęs reiškia vandenilį, tada R22 nėra 4’-metilas;
taip pat su sąlyga, kai R21 yra 2'-metoksilas ir R22,
25 26
R , R ir R kiekvienas reiškia vandenili, tada
R nėra vandenilis, fluoras, chloras ar bromas;
toliau su sąlyga, kai R21, R23, R24, R25 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį, tada R22 nereiškia 2'-fluoro, 2'nitro, 2'-amino, 4'-chloro, 4'-hidroksilo ar 4'metoksilo radikalų.
Ankstesnėje išlygoje junginių, kurių formulė IB, pakaitai nuo R iki R atitinka aprašytų junginių, kurių formulė I, pakaitus nuo R1 iki R6.
Vartojant medicinoje, IB formulės junginių druskos būtų netoksiškos farmakologiškai priimtinos druskos. Tačiau kitos druskos gali būti naudingos, gaminant šiame išradime aprašytus junginius arba jų netoksiškas farmakologiškai priimtinas druskas.
Minėtų junginių, kurių formulės I, IA, ir IB, tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos yra šarminių metalų druskos, pvz., ličio, natrio ar kalio druskos; žemės šarminių metalų druskos, pvz., kalcio ar magnio druskos; ir druskos, susidariusios su tinkamais organiniais ligandais, pvz., ketvirtinės amonio druskos. Kur tinka, druskos, susidarančios pridedant rūgšties, gali būti, pavyzdžiui, pagamintos sumaišant šiame išradime aprašyto junginio tirpalą su tirpalu farmakologiškai priimtinos netoksiškos rūgšties, kaip antai druskos rūgšties, fumaro rūgšties, maleino rūgšties, gintaro rūgšties, acto rūgšties, citrinų rūgšties, vyno rūgšties, anglies rūgšties ar fosforo rūgšties.
Aprašomas išradimas aprėpia minėtų I, IA ir IB formulių junginių pirmines vaistų formas. Apskritai tokios pirminės vaistų formos būtų I, IA ir IB formulių junginių funkciniai dariniai, kurie greitai pervedami in vivo į reikiamą junginį. Įprastiniai tinkamų pirminių vaistų formų darinių atrinkimo ir pagaminimo būdai yra aprašyti, pavyzdžiui, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Kai šio išradimo junginiai turi bent vieną asimetrinį centrą, jie gali atitinkamai egzistuoti kaip enantiomerai. Kai šio išradimo junginiai turi du ar daugiau asimetrinių centrų, jie gali dar egzistuoti kaip diastereoizomerai. Turėtų būti suprantama, kad aprašomas išradimas apima visus tokius izomerus ir jų mišinius.
Vienas šio išradimo junginių poklasis yra pateikiamas kaip IIA formulės junginiai ir jų druskos bei jų pirminės vaistų formos:
(HA) kurioj e
32
R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: Cy.g alkilą, C2-6 alkenilą, C2.6 alkinilą, arilą, aril (Cy.g) alkilą, aril (C2.6) alkenilą, (aril (c2.6) alkinilą, heteroaril (Cy.g) alkilą, Cy.g alkoksilą, C2_6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (Cx_6) alkoksilą, heteroariloksilą, C©g alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilaminą, aril ((©.g) alkilamino, di (Cr_6) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2_7 alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenili, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino arba karboksilą; arba ir
R32 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
R33 ir R35 nepriklausomai reiškia cianą, trifluormetilą, karboksilą, Cv_6 alkilą, nitro, '2-6 radikalus: halogeną, hidroksilą, amino, alkenilą, C7_6 alkoksilą,
Cy.g alkiltio arba C2.7 alkoksikarbonilą; ir
R34 reiškia vandenilį ar halogeną h-6 alkilas, morfolinil (C7_g) alkilas, hidroksilas,
C],.g alkoksilas, C7_g alkoksi (Cx_6) alkilas, Cy.galkoksi (Cy.6)-alkoksilas, Cx.6 alkiltio ir di (Cy.g) alkilamino .
32
Grupių R ir/arba R nebūtinų pakaitų pavyzdžiai yra «32
Ypatingos R31 ir/arba RJi reikšmės, sutinkamai su formule IIA, yra vandenilis, metilas, fenilas, benzilas, metoksimetil-benzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksibenzilas, metiltio-benzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metilaliloksilas, fenoksilas, metil-fenoksilas, metoksifenoksilas, dimetilamino-fenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas.
Tinka, kai vienas iš R31 ir R32 reiškia vandeniliTeikiama pirmenybė, kai bent vienas is R ir R yra kitas, ne vandenilis. Ypatingu atveju vienas iš R31 ir R yra vandenilis, o kitas yra vandenilis ar fenoksilas.
3
Tinka, kai R reiškia nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Pirmenybė teikiama, kai R33 yra etilas ar jodas.
Tinka, kai R34 reiškia vandenilį ar chlorą, geriau vandenili·
Tinka, kai R35 reiškia cianą, trifluormetilą, nitro, metilą ar halogeną, geriau chlorą.
Kitas šio išradimo junginių poklasis yra pateikiamas kaip IIB formulės junginiai ir jų druskos bei jų pirminės vaistų formos:
H (IIB) kurioje . v .
R reiškia radikalus: C^g alkilą, C2_6 alkenilą,
C2_g alkinilą, arilą, aril (C^g) alkilą, aril (C2_6) alkenilą, aril (C2.6) alkinilą, heteroaril (¢^.6) alkilą, Οχ_6 alkoksilą, C2-6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (C^g) alkoksilą, heteroariloksilą, C1.6 alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (ΟΣ_6) alkilamino, di (C^.g) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2_7 alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; arba, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino ar karboksilą; ir
R reiškia radikalus: C^.g alkilą, C2_6 alkenilą,
C2-6 alkinilą, arilą, aril (Cj. J alkilą, aril (C2_6) alkenilą, aril (C2_6) alkinilą, heteroaril (C1.ę) alkilą, C1.6 alkoksilą, C2_6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (Cx.6) alkoksilą, heteroariloksilą, C^g alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (C^.g) alkilamino, di(C^g)alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2.7 alkoksikarbonilą, bet kuri ši grupė gali būti pasirinktinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino arba karboksilą; arba
41· 42
R ir R kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
R43 ir R44 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, Cx_g alkilą, C2_6 alkenilą,
Cx_6 alkoksilą, C1_6 alkiltio ar C2_7 alkoksikarbonilą; ir
R45 reiškia vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, Cr_6 alkilą, C2_6 alkenilą, CT.6 alkiltio ar C2.7 alkoksikarbonilą.
Pasirinktinų pakaitų pavyzdžiai grupėse R41 ir/arba R42 yra Cx.6 alkilas, morfolinil (Cx.6) alkilas, hidroksilas, Cx_g alkoksilas, CT^6 alkoksi (Cx_6) alkilas, Cx.6 alkoksi (Cj^.g) alkoksilas, C^g alkiltio ir di (Οχ_6) alkilamino.
R41 ir/arba R42 ypatingos reikšmės sutinkamai su IIA formule yra metilas, fenilas, benzilas, metoksimetilbenzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksi-benzilas, metiltiobenzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metil-aliloksilas, fenoksilas, metilfenoksilas, metoksi-fenoksilas, dimetilaminofenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas.
R42 dar reiškia vandenilį. Be to, R41 ir R42 gali atitinkamai kartu reikšti dioksalano ar nebūtinai pakeisto benzolo žiedo liekaną.
Tinka, kai R42 reiškia vandenilį ar metoksilą, geriau vandenilį.
Tinka, kai R43 ir R44 nepriklausomai reiškia vandenilį, nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Geriau, kai R43 yra vandenilis, etilas ar jodas. Geriau, kai R44 yra vandenilis.
Tinka, kai R45 reiškia vandenilį, cianą, trifluormetilą, nitro ar halogeną, geriau chlorą.
Ypatingas IIB formulės, minėtos anksčiau, junginių poklasis yra aprašomas IIC formulės junginiais ir jų druskomis bei pirminėmis vaistų formomis;
H kurioje
44 . 45
R , R ir R yra apibrėžti anksčiau, aprašant formulę IIB;
X reiškia formulės dalelę -CH2~, -CH=CH-, -C=C-, -0-,
-OCH2-, -S-, -SO-, -NH-, -NHCH2-, -NHCO- ar -CO-; ir
Y reiškia grupę, kurios formulė (i), (ii), (iii) ar (iv)) :
(i)
(ii) (iii) (iv) kur Z reiškia deguonį, sierą ar NH; ir
R47 ir R48 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, Οχ_6 alkilą, morfolinil (C·,.6) alkilą, hidroksilą, Cx_6 alkoksilą, 0χ_6 alkoksi (C; . J alkilą, Cx.6 alkoksi(Οχ_6) alkoksilą, 0χ_6 alkiltio ar di (C^g) alkilamino; ar R47 ir R48 kartu reiškia benzolo žiedo liekaną.
Ypatingos R47 ir/ar R48 reikšmės yra vandenilis, metilas, morfoliniletilas, hidroksilas, metoksilas, metoksimetilas, metoksimetoksilas, metiltio ir , _ 47 4θ dimetilamino. Tinka, kai nors vienas iš R ir R yra vandenilis.
Specifiniai junginiai, kuriuos aprašo šis išradimas, yra:
7-chloro-4-hidroksi-3-(4-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(2-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(4-trifluormetilfenil)-2 (1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-metii fenil)-2(1H)-chinolonas;
3- (4-benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)chinolonas;
7-chloro-3- - (4-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3- • (4-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-metoksifenil)-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-jodofenil)-2(1H)-chinolonas;
3- (4-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas;
4- hidroksi-7-nitro-3-fenil-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3-(2,5-dimetoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)chinolonas;
3-(2-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
3-(3-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3- (2-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3- (3-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3-(2-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
3-(4'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3-(4-dimetilaminofenil)-4-hidroksi-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-2(IH)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(2-fenoksifenil)-2(IH)chinolonas;
7-chloro-4- -hidroksi-3-(2-naftil)-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4- -hidroksi-3-(1-naftil)-2(IH)-chinolonas;
3- (3-benziloksifenil)-7chloro-4-hidroksi-2(IH)chinolonas;
7-chloro-3- - (3-chlorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(IH)-
chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(4-fenoksifenil)-2(IH)chinolonas;
7-chloro-5- -etil-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4- -hidroksi-3-[ 3-(2-feniletinil) fenil] -2(1H)-
chinolonas;
7-chloro-4- -hidroksi-5-jodo-3-fenil-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4· -hidroksi-3-(3,4-metilendioksifenil)-2(IH)-
chinolonas;
7-chloro-4 -hidroksi-3-fenil-5-vinil-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4 -hidroksi-3-(4-jodofenil)-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-3-(3,5-dimetiifenil)-4-hidroksi-2(IH)chinolonas;
7-chloro-5-etil-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(IH)chinolonas;
4-hidroksi-7-metil-3-(3-fenoksifenil)-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilfenil)-2(IH)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-tienilkarbonil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-3-[ 3-(3-furilkarbonil)fenil] -4-hidroksi-2(IH)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-pirolilmetil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1 -indolilmetil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tienilmetil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetilbenzil) fenil] 2(IH)-chinolonas;
3-(3-benzilfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metiltiobenzil) fenil] 2-(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil) fenil] -2-(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil) fenil] 2-(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-[ 4-(2-morfolin-l-iletil) benzil] fenil] -2 (IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 4-(2-fenil-cis-etenil)fenil]2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-fenil-trans-etenil)fenil]2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil-cis-etenil) fenil] 2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolilmetil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-bromo-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-piridiloksi) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tieniloksi) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-3-[ 3-(3-furiloksi) fenil] -4-hidroksi-2 (IH)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilaminofenil)-2(IH)chinolonas;
7-chloro-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi) fenil] -4-hidroksi2(IH)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-metoksif enoksi) f enil] 2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metoksifenoksi) fenil] 2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metilfenoksi) fenil] -2(1H)~ chinolonas;
- (3'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil)-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilaminofenil)2(1H)-chinolonas;
3-(3-benzilaminofenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-propeniloksi) fenil] -2(1H)chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-metil-2-propeniloksi) fenil] -2(1H)-chinolonas;
7-chloro-3-(2,5-dimetoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)chinolonas;
7-chloro-3-(4-etoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksifenoksi) fenil] 2(1H)-chinolonas;
7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metilfenoksi) fenil] -2(1H)chinolonas ;
ir jų druskos bei pirminės vaistų formos.
tabletes, sumaišomas pvz. Įprastiniais kukurūzų krakmolu, talku, stearinine
Labiau pageidaujamos šio išradimo farmacinės kompozicijos yra vienetinių dozių formos, būtent tabletės, piliulės, kapsulės, milteliai, granulės, sterilūs tirpalai ar suspensijos bei supositorijos oraliniam, intraveniniam, parenteraliniam ar rektaliniam vartojimui. Ruošiant kietas kompozicijas, būtent pagrindinis aktyvus ingredientas yra su farmaciniu nešikliu, tabletavimo ingredientais, būtent laktoze, sacharozė, sorbitoliu, rūgštimi, magnio stearatu, dikalcio fosfatu ar dervomis ir kitais farmaciniais skiedikliais, pvz. vandeniu, kad būtų suformuota kieto ruošinio kompozicija, turinti homogeninį aprašomo išradimo junginio mišinį arba netoksišką farmakologiškai priimtiną jo druską. Kada minimos šios ruošinio kompozicijos kaip homogeninės, turima omenyje, kad aktyvus ingredientas yra pasiskirstęs kompozicijoje vienodai taip, kad kompozicija gali būti iš karto padalinta į lygias veiklias vienetines dozių formas, būtent tabletes, piliules ir kapsules. Ši kieta ruošinio kompozicija yra padalinama į vienetinių dozių formas, kurių tipai aprašyti anksčiau, turinčias nuo 0,1 iki maždaug 500 mg aprašomo išradimo aktyvaus ingrediento. Naujos kompozicijos tabletės ar piliulės gali būti padengiamos ar kitaip apjungiamos, kad užtikrintų dozavimo formą, suteikiančią prolonguoto veikimo privalumą. Pavyzdžiui, tabletė ar piliulė gali turėti vidinės dozės bei išorinės dozės komponentą, pastarajam esant apvalkalu ant pirmesniojo. Du komponentai gali būti atskirti enteriniu sluoksniu, kuris leidžia pasipriešinti dezintegracijai skrandyje ir leidžia vidiniam komponentui nepaliestam pereiti į dvylikapirštę žarną arba būti vėliau išlaisvintam. Eilė medžiagų gali būti vartojama tokiems enteriniams sluoksniams ar apvalkalams, tokios medžiagos aprėpia eilę polimerinių rūgščių ir polimerinių rūgščių mišinių su tokiomis medžiagomis kaip šelakas, cetilo alkoholis ir celiuliozės acetatas.
Skystos formos, į kurias gali būti įtrauktos aprašomo išradimo naujos kompozicijos oraliniam vartojimui ar injekcijoms, apima vandeninius tirpalus, tinkamus aromatinius sirupus, vandenines ar aliejines suspensijas bei aromatines emulsijas su valgomais aliejais, tokiais kaip medvilnės aliejus, sezamo aliejus, kokoso aliejus ar žemės riešutų aliejus, taip pat eliksyrus ir panašias farmacines priemones. Tinkamai disperguojantys ar suspenduojantys agentai vandeninėms suspensijoms aprėpia sintetines ar natūralias dervas, būtent tragakanto, akacijos, alginato, dekstrano, natrio karboksimetilceliuliozę, metilceliuliozę, polivinilpirolidoną ar želatiną.
Gydant neurodegeneraciją, tinkamas dozavimo lygis yra apie 0,01 iki 250 mg/kg per parą, geriau apie 0,05 iki 100 mg/kg ir ypač apie 0,05 iki 5 mg/kg per parą. Junginiai gali būti vartojami nuo 1 iki 4 kartų per dieną. Tam tikrais atvejais junginiai gali būti patogiai vartojami intraveninėms infuzijoms.
Minėtos I formulės junginiai, apimant naujus šiame išradime aprašomus junginius, gali būti paruošti ciklizuojant III formulės junginį:
kur R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 apibrėžti anksčiau; ir Qx reiškia aktyvią karboksilato dalelę. Reakcija gerai vyksta, esant bazei, toliau seka švelnus apdorojimas rūgštimi, kaip aprašyta, pavyzdžiui, J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 351. Tinkamos bazės reakcijai yra natrio hidridas ir kalio heksametildisilazidas.
Tinkamos aktyvios karboksilato dalelės Qx reikšmės yra esteriai, pavyzdžiui Cx.4 alkilo esteriai; rūgščių anhidridai, pavyzdžiui mišrūs anhidridai su Cx_4 alkanoinėmis rūgštimis; rūgščių halogenanhidridai, pavyzdžiui, rūgščių chloranhidridai; ortoesteriai; ir pirminiai, antriniai bei tretiniai amidai.
Pirmenybė teikiama, kai grupė Qx yra metoksikarbonilas ar etoksikarbonilas.
Minėtos III formulės tarpinius junginius gali būti patogu paruošti, reaguojant IV formulės junginiui su V formulės junginiu:
(IV) (V) kur R1, R2, R3, R4, R5, R6 ir QT yra apibrėžti anksčiau;
o Q2 reiškia aktyvią karboksilato dalelę.
Reakcija gerai vyksta, maišant reagentus inertiniame tirpiklyje, būtent dichlormetane ar 1,2-dichloretane, ir kaitinant reakcijos mišinį aukštesnėje temperatūroje, pavyzdžiui vartojamo tirpiklio virimo temperatūroj e.
Tinkamos reikšmės aktyviai karboksilato dalelei Q atitinka tas, kurios anksčiau apibrėžtos Q . Teikiama pirmenybė, kai grupė Q2 yra rūgšties halogenanhidrido grupė, ypač rūgšties chloranhidrido grupė. V formulės junginys, kur Q yra rūgšties chloranhidrido grupė, gali lengvai būti pagamintas iš atitinkamo V formulės junginio, kur Q2 yra karboksilo grupė -CO2H, reaguojant su aksalilchloridu ar tionilo chloridu įprastinėmis žinomomis sąlygomis.
Alternatyviniame procese I formulės minėti junginiai, įskaitant naujus šiame išradime aprašomus junginius, gali būti gaunami, ciklizuojant VI formulės junginį:
kurioje R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 yra apibrėžti anksčiau; ir Q3 reiškia aktyvią karboksilato dalelę.
Reakcija gerai vyksta, esant bazei, būtent kalio heksametildisilazidui.
Tinkamos reikšmės aktyviai karboksilato dalelei Q3 atitinka apibrėžtas anksčiau Qx. Geriau, kai grupė Q3 yra C1.4 alkil esterio grupė, būtent metoksikarbonilas ar etoksikarbonilas.
Kai Q3 reiškia Cx.4 alkilo esterio grupę, tarpiniai junginiai, kurių formulė VI, gali būti lengvai gauti
Klaiseno esterio kondensacijos būdu reaguojant IV formulės junginiui su V formulės junginiu, kai Q3 ir 2
Q abu yra alkilo esterio grupės. Tai vyksta, kaitinant reagentus kartu, esant stipriai bazei, būtent kalio heksametildisilazidui. Atitinkamomis sąlygomis reagentai gali būti paverčiami in situ tiesiog i pageidaujamą ciklizuotą I formulės produktą be būtinybės išskirti VI formulės tarpinį produktą.
Tolimesniame procese minėtos I formulės junginiai, įskaitant naujus šiame išradime aprašytus junginius, gali būti gauti, ciklizuojant VII formulės junginį:
kurioje R1, anksčiau.
R2, R3, R4, R5 ir R6 yra kaip apibrėžta
Ciklizaciją efektyviai veikia kaitinimas arba poveikis 5 į VII formulės junginį fosforo pentoksidu metanosulfoninėje rūgštyje kaip aprašyta, pavyzdžiui,
J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 857.
Minėti tarpiniai junginiai, kurių formulė VIII, gali
būti atitinkamai gauti, reaguojant VIII formulės
junginiui su junginio, kurio dariniu: formulė IX, malonato
R 5 1 C02R
R r 1 y c°’s
c /''b''' bb
R ' ' F' ' N H J
R6 R 1
(VIII) (ix)
kurioje R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 ir R reiškia alkilą. yra apibrėžti anksčiau;
Reakcija gerai vyksta, kaitinant reagentų mišinį kartu nuo 15 iki 20 valandų, kaip aprašyta, pavyzdžiui, J. Heterocycl. Chem., 198 8, 25, 857.
Minėti aromatiniai tarpiniai junginiai, kurių formulės IV, V, VIII ir IX, įskaitant V formulės pirmtakus, kur Q yra -CO2H, kada jie nėra komerciškai gaunami, gali būti gaunami būdais, aprašytais pateikiamuose pavyzdžiuose arba jiems analogiškais žinomais būdais.
Būtų gerai, kad bet kuris I, IA ar IB formulės junginys, pradžioje gaunamas pagal bet kurį anksčiau minėtą būdą, būtų, kur galima, vėliau perdirbamas į tolesni reikiamą I, IA ar IB formulės jungini, atitinkamai vartojant žinomus būdus.
Kai anksčiau minėti būdai gauti junginiams, aprašytiems šiame išradime, sąlygoja stereoizomerų mišinių susidarymą, tie izomerai gali būti atskirti įprastiniais būdais, tokiais kaip preparatyvinė chromatografija. Junginiai gali būti gauti raceminėje formoje arba atskiri enantiomerai gali būti gauti enantiospecifinės sintezės būdu arba atskirti. Pavyzdžiui, junginiai gali būti atskirti į jų komponentų enantiomerus standartiniais būdais, tokiais kaip diastereomerinių porų sudarymas, susidarant druskoms su optiškai aktyviomis rūgštimis, tokiomis kaip (-)-di-p-tolil-d-vyno rūgštis ir/arba (+)-di-ptolil-l-vyno rūgštis, toliau seka frakcinė kristalizacija ir laisvos bazės regeneracija. Junginiai taip pat gali būti atskirti, sudarant diastereomerinius esterius ar amidus, toliau seka chromatografinis atskyrimas ir chiralinės pagalbinės dalies pašalinimas.
Bet kuriose aukščiau minėtose sintezių sekose gali būti būtina ir/ar norima apsaugoti jautrias ar reaktyvias grupes bet kuriose dominančiose molekulėse. Tai gali būti pasiekta, naudojant įprastines apsaugines grupes, tokias kaip aprašytos Protective Groups in Organic Chemistry, leid. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ir T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1984. Apsauginės grupės gali būti pašalintos patogioje vėlesnėje stadijoje, naudojant žinomus metodus.
Toliau sekantys pavyzdžiai iliustruoja junginių, aprašytų šiame išradime, pagaminimą.
Šio išradimo junginiai naudingi tuo, kad gali ir selektyviai blokuoja atsakus į NMDA ir/ar AMPR žiurkės galvos smegenų pjūvyje ir inhibuoja agonistų ir antagonistų prijungimą prie strichninui nejautrių sričių, esančių ant NMDA receptoriaus, ir/ar AMPR prijungimą prie žiurkės priekinių smegenų membranų.
Žievės preparatų tyrimai
Junginių, aprašytų šiame išradime, poveikis į NMDA ir AMPR signalą buvo įvertintas, vartojant žiurkės smegenų žievės preparatą, kaip aprašyta Wong et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 7104. Tariamoji pusiausvyros konstanta (Kfc) apskaičiuota, remiantis NMDA arba AMPR koncentracijos-atsako kreivių poslinkiu į dešinę, sukeltu tiriamojo junginio. Nustatyta, kad visi junginiai, kurie buvo ištirti iš pateiktų pavyzdžių, turi Kb reikšmę dėl NMDA atsako mažiau 150 μΜ. Ištyrus 12 pavyzdžio junginį nustatyta, kad Kb reikšmė dėl AMPR atsako yra mažiau 150 μΜ.
Prijungimo tyrimai
Pagal Grimwood et ai., Proceedings of the British Pharmacological Society, July 1991, Abstract C78 metodą buvo nustatyta tirtų junginių savybė perkelti 3H-L-689,
560 (trans-2-karboksi-5,7-dichloro-4-fenil-aminokarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidrochinolino) prijungimą prie strichninui nejautrios vietos, esančios žiurkės priekinių smegenų membranų NMDA receptoriuose. Pavyzdžiuose pateiktų junginių koncentracija, reikalinga perkelti 50% specifinio prijungimo (IC50), kiekvienu atveju yra mažiau 50 μΜ. BMR spektrai buvo užrašyti prie 360 MHz, jei nenurodyta kitaip. Lydymosi taškai yra nepatikslinti.
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-metoksifenil)-2(IH)-chinolonas
3-Metoksifenilacetilchloridas (l,llg, 6mmol) sudėtas i metil 2-amino-4-chlorbenzoatą (0,93g, 5mmol) dichlormetane (30ml) ir tirpalas maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 18h. Alyvos liekana, kuri liko nugarinus tirpikli, buvo sutrinta su dietilo eteriu, gautas kietas bespalvis metil 4-chloro-2-(3-metoksifenil ) acetamido benzoatas (l,51g), l.t. 144-146°C.
Į aukščiau paminėto amido (0,50g, l,5mmol) tirpalą tetrahidrofurane (20ml) supiltas kalio heksametildisilazido tirpalas toluene (0,5M, oml, 4mmol) ir gautas mišinys maišytas Supiltas metanolis (3ml) Liekana frakcionuota su
1,5h azoto atmosferoje, ir tirpalas nugarintas. dietilo eteriu (lOml) ir vandeniniu natrio hidroksido tirpalu (0,5M, 20ml), vandeninis sluoksnis parūgštintas su druskos rūgštimi (5M) . Iškritę nuosėdos surinktos, praplautos vandeniu ir perkristalintos iš dimetilformamido, gautas bespalvis, kietas pavadinime nurodytas junginys; l.t. 320°C (skyla) (Rasta: C, 63,44; H, 3,89; N, 4,54.
(DMSOArH) ,
m.
C16H12C1NO3 yra: C, 63, 69; H, 4,01; N, 4,64%); δΗ d6) 3,76 (3H, s, OCH3), 6, 88-6, 94 (3H, m,
7,20 (IH, dd, J 8,7 ir 2, 1Hz, 6-H), 7, 28-7,32 (2H,
ArH), 7,91 (IH, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,24 (IH, pi s, OH) ir 11,48 (IH, s, NH) ; m/z 301 (M+) .
Jei nenurodyta kitaip, toliau sekantys pavyzdžiai buvo pagaminti analogišku būdu iš atitinkamo arilacetilchloranhidrido. Chloranhidridai galėtų būti pagaminti iš rūgščių, veikiant pertekliumi oksalilchlorido ir katalitiniu DMF dichlormetane kambario temperatūroje lh, toliau išgarinant.
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-jodofenil)-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 45, 56; H, 1,99; N, 3,39. C15H9C1NO2 yra: C, 45,31; H, 2,28; N, 3,52%); δΗ (DMSOd6) 7,19-7,24 (2H, m, ArH ir 6-H) , 7,32 (IH, d, J l, 9Hz, 8-H), 7,39 (IH, d, J 7, 8Hz, ArH), 7,69-7,71 (2H, m, 2'ir ArH), 7,94 (IH, d, J 9,4Hz, 5-H), 10,50 (IH, pi s, OH) ir 11,57 (IH, s, NH) ; m/z 397 (M+) .
PAVYZDYS
7- Chloro-4-hidroksi-3-(4-jodofenil)-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 45,51; H, 2,10; N, 3,45. C15H9C1NO2 yra: C, 45,31; H, 2,28; N, 3,52%); δΗ (DMSO-dg) 7,18-7,23 (3H, m, ArH), 7,31 (IH, d, J 1, 9Hz,
8- H), 7,75 (2H, d, J 8,3Hz, ArH), 7,93 (IH, d, J 8, 7Hz, 5-H), 10,42 (IH pi s, OH) ir 11,53 (IH, s, NH) ; m/z 397 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-fenoksifenil)-2(IH)-chinolonas
L.t. 284-288°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 68,77; H, 4,04; N, 3,94. C21H14C1NO3.0, 125H2O yra: C, 68,91; H, 3,92; N, 3,88%); δΗ (DMSO-dJ 6,87 (1H, d, J 7,7Hz, ArH), 6, 96-7,03 (3H, m, ArH), 7,16-7,20 (2H, m, ArH), 7,26-7,37 (5H, m, ArH), 7,87 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,29 (1H, pi s, OH) ir 11,41 (1H, s, NH); m/z 363 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil) -2(1H)-chinolonas
L.t. 303-306°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 69,09; H,
3,96; N, 3,82. C21 H14C1NO3 yra: C, 69, 33; H, 3,88; N,
3, 85%) ;δΗ (DMSO-d6) 6,96 (1H, dd, J 7, 4, 1,8Hz, 4 * —H),
7,01 (1H, s, 2 '-H) , 7,08-7,14 (4H, m, ArH), 7,20 (1H,
dd, J 8,8 , 2,OHz, 6-H), 7,31 (1H, d, J 2,OHz, 8-H),
7,36-7,43 (3H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,8Hz, 5-H),
10,40 (1H, pi s, OH) ir 11,53 (1H F s, NH) ; m/z
363 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas
L.t. 274-276°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 68,83; H,
3,93; N, 3,75. C21H14C1NO3. 0, 125H2O yra: C, 68,91; H,
3,92; N, 3,83%); δΗ (DMSO-dJ , 7,01-7,08 (4H, m, ArH),
7,15 (1H, t, J 7,5Hz, 4' '-H) , 7,21 (1H, dd, J 8,7 ir
2,1Hz, 6-H), 7,32 (1H, d, J 2,1H, 8-H), 7,37-7,44 (4H, m, ArH), 7,93 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,29 (1H, pi s,
OH) ir 11,55 (1H, s, NH) ; m/z 363 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletinilfenil)-2(1H)chinolonas
Į metil 2-(3-jodofenilacetamido)-4-chlorbenzoato tirpalą (l.t. 100-101°C, pagamintą žinomu būdu, aprašytu anksčiau; 860mg, 2mmol) trietilamine (20ml) ir tetrahidrofurane (5ml), buvo įdėta vario (I) jodidas (5mg), bis(trifenilfosfino) paladžio (II) dichloridas (20mg) ir fenilacetilenas (0,33ml, 306mg, 3mmol), ir tada mišinys maišytas per naktį kambario temperatūroje, ir po to 5h maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpikliai buvo pašalinti, liekana frakcionuota su etilo acetatu (30ml) ir vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu (10%, 25ml), organinis sluoksnis buvo praplautas vandeniu (25ml) ir druskos tirpalu (25ml). Išdžiovinus (MgSO4) tirpalas buvo išgarintas ir liekana apdorota chromatografiškai ant silikagėlio (4:1 petrolio eteris-etilacetatas kaip eliuentas), gautas bespalvės dervos pavidalo metil 4 chloro2-(3-feniletinilfenil)acetamido-benzoatas (824mg); δΗ (CDC13) 3,75 (2H, s, -CH2-) , 3,87 (3H, s, CO2Me) , 7,03 (1H, dd, J 9,4 ir 2,1Hz, 5-H), 7,33-7,38 (5H, m, ArH), 7,48-7,55 (4H, m, ArH), 7,91 (1H, d, J 9,4Hz,
6-H), 8,82 (1H, d, J 2,1Hz, 3-H) ir 11,14 (1H, pi s, NHCO-).
Dalis šio amido buvo ciklinta kaip anksčiau, kad gautume pavadinime nurodytą junginį, l.t. 297-300°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 74,18; H, 3,62; N, 3,69. C23H14C1NO2 yra: C, 74,30; H, 3,80; N, 3,77%); δΗ (DMSOd6) 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,33 (1H, d, J 2,0 Hz, 8-H), 7,41-7,51 (9H, m, ArH), 7,95 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,50 (1H, pi s, OH) ir 11,58 (1H, s, NH) ; m/z 371 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas
L.t. 298-300°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56,74; H,
2,86; N, 8,85; C15H9C1N2O4 yra: C , 56, 89; H, 2,86; N,
8,85%); δΗ (DMSO-d6) 7,26 (1H, dd, J 8,6 ir 2, 1Hz, 6-H),
7,33 (1H, d, J 2,1Hz, 8-H), 7,52 (1H, d, J 6,4Hz, 6'-
H), 7,60 (1H, t, J 7,6Hz, 5'-H), 7,75 (1H, t , J 7,6Hz,
4'* 7,96 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 8,06 (1H, d , J 7,1Hz,
3'-H) ir 11,63 (1H, s, NH) ; m/z 316 (M+) .
* tekste atomas nenurodytas
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2(1H)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens); δΗ (250MHz; DMSO-d6) 3,81 (3H, s, OCH3) ; 6,96 (2H, d, J 7,2Hz, 2’-H, 6'-H), 7,21 (1H, dd, J 8,6 ir 2,1Hz, 6-H) , 7,29 (2H, d, J 7,2Hz, 3'-H, 5'-H), 7,33 (1H, d, J 2,1Hz, 8-H),
7,96 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H) ir 11,49 (1H, s, NH) ; m/z 301 (M+) (Rasta: m/z 301,0478; C16H12C1NO3 yra m/z 301,0507) .
PAVYZDYS
3- (4-Bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 51,10: H, 2,55; N, 3,92; C15H9BrClNO2 yra C, 51,38; H, 2,58; N, 3,99%) δΗ (250MHz; DMSO-d6) 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2Hz, 6-H), 7,32-7,40 (3H, m, 2'-H, 8-H), 7,58 (2H, d, J 10Hz, 3'H, 5'-H), 7,90 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) ir 11,48 (1H, s,
NH) ; m/z 351 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas
L.t. 329-332°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56,63; H, 2,58; N, 8,66; C15H9C1N2O4 yra C, 56, 89; H, 2,86; N,
8,85%); δΗ (DMSO-d6) 7,26 (1H, dd, J 8, 6 ir 2Hz, 6-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,69 (1H, t, J 8Hz, 5’-H), 7,88 (1H, d, J 7,7Hz, 5-H) , 7,99 (1H, d, 8,7Hz, 6’-H), 8,17 (1H, d, J 9,6Hz, 4'-H), 8,26 (1H, s, 2’-H) ir 11,67 (1H, s,
NH) ; m/z 316 (M+) .
PAVYZDYS
4-Hidroksi-7-nitro-3-fenil-2(1H)-chinolonas
L.t.>330°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 62,98; H, 3,47; N, 9,82; C15H10N2O4.0,2H2O yra: C, 63, 02; H, 3,67; N,
9,80%); δΗ (DMSO-d6) 7,32-7, 45 (5H, m, ArH), 7,97 (1H, dd, J 8,8 ir 2,3Hz, 6-H), 8,13-8,16 (2H, m, 5-H, 8-H),
10,57 (1H, pi s, OH) ir 11,88 (1H, s, NH) ; m/z 282 (M+) .
PAVYZDYS
7- Chloro-4-hidroksi-3-(2,5-dimetoksifenil)-2(1H)chinolonas
L.t. 280-282°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 61,35; H, 4,14; N, 4,29; C17H14C1NO4.0,1H2O yra: C, 61,21; H, 4,29; N, 4,29%); δΗ (DMSO-dJ 3,71 (3H, s, OCH3) , 3,71 (3H, s, OCH3), 6,70 (1H, d, J 3Hz, 6’-H), 6,88 (2H, m, 3', 4'H), 7,19(1H, dd, J 8,6 ir 2, 1Hz, 6-H), 7,30 (1H, s,
8- H), 7,86 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 9,95 (1H, pi s, OH) , ir 11,42 (1H, s, NH) ; m/z 331 (M+) .
PAVYZDYS
3-(3-Benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1-H)chinolonas
L.t. 293-295°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 69,23; H, 4,39, N, 3,73; C22Hi6C1NO3.0,25H2O yra: C, 69,11; H, 4,35; N, 3,66%); δΗ (DMSO-d6) 5,10 (2H, s, CH^Ph) , 6, 93-7,08 (3H, m, ArH), 7,21 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz,
6-H) , 7,19-7,47 (7H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,26 (1H, pi s, OH) ir 11,52 (1H, s, NH) ; m/z 377 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(1-naftil)-2(1H)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C 70,83; H, 4,05;
N, 4,34; C19H12C1NO2 yra: C, 70, 92; H, 3,76; N, 4,35%);
δΗ (DMSO-d6) 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2, OHz, 6-H),
7, 36-7,58 (6H, m, ArH) , 7,92-7, 97 (3H, m, ArH),
10 ,17 (1H, pi s, OH) ir 11,58 (1H, s, NH); m/z
321 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-naftil)-2(1H)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 70,62; H, 4,14;
N, 4,37; r* u r· Ί \ιο , τ x . y -i- cl · τη f i U ,92; H, 3, 76; N, 4,35%);
δΗ (DMSO- dj 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H),
7,34 (1H, d, JI,7Hz, 8-H) , 7,48-7,52 (3H, m, ArH),
7,90-7,96 (5H, m, ArH) ir 11,58 (1H, s, NH) ; m/z
321 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3,4-metilendioksifenil)-2(1H)chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 60,61; H, 3,00,
N, 4,47; C16H10ClNO4 yra: C, 60,87; H, 3,19; N, 4,34%);
δΗ (DMSO-d6) 6,02 (2H, s, -OCH2O-) , 6,81 (IH, dd, J 8,0 ir 1,7Hz, 6’-H), 6,87 (IH, d, J 1,7Hz, 2'-H), 6,93 (IH, d, J 8,0Hz, 5'-H), 7,19 (IH, dd, J 8,6 ir
2,0Hz, 6-H), 7,30 (IH, d, J 2,OHz, 8-H), 7,90 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,16 (IH, pi s, OH) ir 11,49 (IH, s, NH) ; m/z 315 (M+) .
PAVYZDYS
3-(4-Benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 69, 69; H, 4,03; N, 3,60; Ο22Η16Ο1ΝΟ3 yra: C, 69,94; H, 4,27; N, 3,71%); δΗ (DMSOdg) 5,15 (2H, s, CH2Ph), 7,03 (2H, m, ArH) , 7,20 (IH, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,28-7,49 (8H, m, ArH), 7,91 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,13 (IH, pi s, OH) ir 11,49 (1H, s, NH) ; m/z 377 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-metilfenil)-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens)
N, 4,82; C16H12C1NO2 yra: C, δΗ (DMSO-d6) 2,35 (3H, s,
ArH), 7,26-7,31 (2H, m, ArH), ir 11,49 (IH, s, NH); m/z 285 (Rasta: C, 67,15; H, 4,11; 67,26; H, 4,23; N, 4,90%); PhCH3), 7,11-7,17 (4H, m, 7, 91 (IH, d, J 8, 6Hz 5-H) (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-trifluormetilfenil)-2(IH)chinolonas
L.t. 325-327°C (skyla) (iš DMF/vandens) (Rasta: C,
56, 43; H, 2,58; N, 4,03; C16HaClF3NO2 yra: C, 56,57; H,
2,67; N, 4,12%); δΗ (DMSO-d,) 7,23 (IH, dd, J 8, 6 ir
2,0Hz, 6-H), 7,34 (IH, d, J 2,0Hz, 8-H) , 7,61 (2H, d, J 8,0Hz, 2’-H, 6’-H), 7,74 (2H, d, J 8,0Hz, 3’-H, 5'-H),
7,98 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H) ir 11,64 (IH, s, NH) ; m/z 339 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-nitrofenil)-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56,08; H, 2,76; N, 8,63; C15H19C1N204.0,25H2O yra: C, 56, 09; H, 2,98; N, 8,72%); δΗ (DMSO-dg) 7,24 (IH, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,34 (IH, d, J 1,8Hz 8-H), 7,72 (2H, d, J 8,8Hz, 2’-H,
6'-H), 8,00 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H), 8,24 (2H, d, J
8,8Hz, 3'-H, 5'-H) ir 11,65 (IH, s, NH) ; m/z 316 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(4-chlorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas
L.t.>300°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 58,62; H, 2,94; N, 4,33; C15H9C12NO2 yra C, 58,85; H, 2,96; N, 4,58%); δΗ (DMSO-dg) 7,22 (IH, dd, J 8,6, 2,OHz, 6-H), 7,31 (IH, s, 8-H), 7,32-7,46 (4H, m, 2’-H, 3'-H, 5'-H, 6'-H),
7, 93-7, 95 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H), 10,43 (IH, pi s, OH) ir 11,57 (IH, s, NH); m/z 305 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(4-fluorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas
L.t. 335-337°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 62,09; H, 3,03; F. 6,25; N, 4,67 C15H9C1FNO2 yra: C, 62,19; H, 3,13; F, 6,56,; N, 4,84%) δΗ (DMSO-dg), 7,13-7,18 (3H, m, 6-H, 3 ’-H, 5'-H), 7,32 (IH, s, 8-H), 7,38-7,42 (2H, m, 3'-H, 5’-H), 7,92-7,94 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H),
10,19 (1H, pi s, OH) ir 11,54 (1H, s, NH) ; m/z 289 (M+) .
PAVYZDYS
3-(4-Bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L. t .>300°C (iš DMF) (Rasta; C, 72,15; H, 4, 01; N, 4.11.
C21H14C1NO2 yra: C, 72,50; H, 4,05; N, 4,03%) ; (DMSO-d6)
7,20-7,24 (1H, dd, J 8,6Hz , 6-H), 7 ,32 (1H, s, 8-H),
7,32-7,40 (1H, m Ar-H), 7,49-7,51 (4H, m, Ar-H),
7,68-7,72 (4H, m, Ar-H), , 7,94-7,98 (1H, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,37 (1H, pi s, OH) ir 11,56 (1H, s, NH) ; m/z
347 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-2(1H)-chinolonas
L.t.>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 63,26; H, 4,15; N, 4,52. C16H12C1NO3 yra C, 63, 69; H, 4,01; N, 4,64%); δΗ (DMSOd6) , 3,69 (3H, s, OCH3), 6, 94-6, 99 (1H, m, Ar-H) ,
7,03 (1H, d, J, 8,1Hz, Ar-H), 7,10 (1H, dd, J 7,4, 1,7Hz, Ar-H), 7,18 (1H, dd, J, 8,6, 2, 0Hz, 6-H) ,
7,30-7,36 (2H, m, Ar-H, 8-H) , 7,86 (1H, d, J 8, 6Hz,
5-H), 9,92 (1H, pi s, OH) ir 11,42 (1H, s, NH) ; m/z 301 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(4-dimetilaminofenil) -4-hidroksi-2(1H) chinolonas
L.t.>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 64,42; H, 5,02; N, 8,79.
C17H15C1N2O2 yra: C, 64,87; H, 4,80; N, 8,90%);δΗ (DMSOd6) 2,93 (6H, s, 2x CH3) , 6,76 (2H, d, J 8,7, 2'-H, 6'H) , 7,17-7,29 (4H, m, 3 '-H, 5'-H, 6-H, 8-H), 7,89 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 8,94 (1H, pi s, OH) ir 11,44 (1H, s, N-H) ; m/z 314 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(2-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L.t.>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 58,36; H, 3,19;N 4,54. C15H9C12NO2 yra: C 58,86; N 4,58%) ;δΗ (DMSO-d6) ,
7,21-7,53 (6H, m, Ar-H) , 7,93 (1H, d, J8, 6Hz, 5-H), 10,48 (1H, pi s, OH) ir 11,56 (1H, s, NH); m/z 306 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(3-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L.t.>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 58, 64; 3,06; N, 4,60. C15H9C12NO2 yra: C, 58, 84; H, 2,96; N, 4,57%) ;δΗ (DMSOd6), 7,22 (1H, dd, J 8,6, 2,0Hz, 6-H) , 7,32-7,45 (5H, m, 8-H, 3'-H, 4’-H, 5'-H, 6'-H), 7,94 (1H, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,54 (1H, pi s, OH) ir 11,60 (1H, s, NH) ; m/z
306 (M+) .
PAVYZDYS
3- (2-Bromfenil)-7-choro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L. t. 357-358°C (iš DMF) (Rasta: C, 51,58; H, 2,47; N, 3,86%); C15H9BrClNO2 yra: C 51,39; H, 2,59; N, 4,00;δΗ (DMSO-d6) 7,41 (6H, m, ArH, 6-H, 8-H), 7,91 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) ir 11,54 (1H, s, NH) ; m/z 351 (M+) .
PAVYZDYS
3-(3-Bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas
L.t.358°C (iš DMF) (Rasta: C, 49, 38; H, 2,54; N, 3,76; C15H9BrClNO2.7H2O yra: C, 49, 60; H, 2,89; N, 3,86%);δΗ
(DMSO-d6) 7,23 (IH, dd, J 8,5, 2,0Hz, 6-H), 7, 38 (3H,
m, ArH), 7,51 (IH, m, ArH), 7,54 (IH, d, J 2, 0 Hz,
8-H), 7,95 (IH, d, J 8, 5Hz, 5-H) ir 11,60 (IH, s, NH) ;
m/z 351 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(2-fluorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 60,87; H, 3,10; N, 4,65; C15H9C1NO2 yra: C, 60, 68; H, 3,33; N, 4,72);δΗ (DMSO-dg) 7,32 (6H, m, ArH, 6-H, 8-H), 7,94 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,59 (IH, s, NH) ; m/z 290 (M+) .
PAVYZDYS
7- Chloro-3-(3-fluorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas
L.t.>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 61,66; H, 3,14; N, 4,77;C15H9C1FNO2 yra: C, 61,43; H, 3,23; N, 4,78);δΗ (DMSO-dg) 7,22 (4H, m, ArH, 6-H), 7,33 (IH, d, J 2,2Hz,
8- H), 7,44 (IH, m, ArH), 7,95 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H) ir
11,60 (IH, s, NH) ; m/z 290 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(3,5-dimetilfenil)-4-hidroksi-2(IH)chinolonas
L.t.369°C (iš DMF) (Rasta: C, 67,91; H, 4,66; N, 4,61; C17H14C1NO2 yra: C, 68,12; H, 4,71; N, 4,67);δΗ (DMSO-d6) 2,29 (6H, s, 2 x CH3) , 6,94 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, dd, J 8,6 ir 1,9Hz, 6-H), 7,35 (IH, d, J 1,9Hz, 8-H),
7,90 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,50 (IH, s, NH) ; m/z (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-5-jodo-3-fenil-2(IH)-chinolonas
3-Chloro-5-jodoanilino (63,41g) tirpalas vandenyje (150ml), koncentruota druskos rūgštis (22,Imi) ir 1,4-dioksanas (60ml) buvo supiltas į chloralhidrato (90,24g) ir natrio sulfato (650g) tirpalo vandenyje (600ml) mišinį, kuris buvo pakaitintas iki 50°C. Tada buvo pridėta hidroksilamino hidrochlorido (110,56g) vandenyje (250ml) ir reakcijos mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 45 min., tada buvo leidžiama atšalti iki kambario temperatūros ir gautos 3-chloro5- jodofenilizonitrosoacetanilido geltonos nuosėdos buvo nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos vakuume ant silikagelio.
Izonitrosoacetanilido (45g) pavyzdys dalimis buvo sudėtas i pašildytą koncentruotą sieros rūgštį (175ml), 50°C) palaikant viduje temperatūrą nuo 50°C iki 70°C, vartojant ledo vonią. Visiškai sudėjus reakcijos mišinys buvo pakaitintas iki 80°C 10 minučių prieš leidžiant atvėsti iki kambario temperatūros ir išpiltas į dešimt kartų didesnį už reakcijos mišinį ledo tūrį. Gauta skysta masė buvo stipriai supurtyta ir palikta stovėti vieną valandą prieš nufiltruojant, gautos rūdžių spalvos nuosėdos praplautos vandeniu ir išdžiovintos vakuume ant fosforo pentoksido. Gautas
6- chloro-4-jodo ir 4-chloro-6-jodo izatinų mišinys. δΗ (DMSO-d6) 6,98 (IH, d, J 1,6Hz, H-5 ar H-7), 7,25 (IH, d, J 1,0Hz, H-5' ar H-7’), 7,50 (IH, d, J 1,0Hz, H-5' ar H-7'), 7,55 (IH, d, J 1, 6Hz, H-5 ar H-7 11,18 (IH, s, NH) ir 11,26 (IH, s, ΝΉ).
30% vandenilio peroksidas (35,7ml) dalimis buvo sudėtas į minėtų izatinų (53,68g) mišinio tirpalą IN natrio hidroksido tirpale (525ml), esant kambario temperatūrai. Kai baigėsi aktyvus dujų išsiskyrimas, reakcijos mišinys buvo atsargiai neutralizuotos 2N druskos rūgštimi ir nufiltruotas, kad būtų pašalintos netirpos medžiagos, prieš parūgštinant iki pH 2-3. Gautos smėlio geltonumo nuosėdos buvo nufiltruotos ir perplautos vandeniu prieš išdžiovinant vakuume ant fosforo pentoksido; gautas 2-amino-4-chloro-6-jodo ir
2-amino-6-chloro-4-j odobenzoinių_rūgščių mišinys (10,56g). Izomerų mišinys (8g) ištirpintas verdančiame acetone ir mažintas tūris, kol pradėjo kristalintis kieta medžiaga, susidarė Šifo bazė (praturtinta (10:1) labiau vyraujančiu 4-chloro-6-jodo izomeru). Imino hidrolizės su 2N druskos rūgštimi metu susidarė aminobenzoinė rūgštis. Kartojant šį procesą gauta >95% švarumo 2-amino-chloro-6-jodobenzoinė rūgštis (3,75g). δΗ (DMSO-dg) 6,79 (IH, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5) , 7,05 (IH, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5).
Paveikus rūgšties (2,68g) eterinį tirpalą diazometanu ir sukoncentravus vakuume, gautas norimas metil 2-amino-4-chloro-6-jodobenzoatas (2,81g). δΗ (DMSO-d6) 3,61 (3H, s, CH3), 5,89 (2H, s, NHZ) , 6,78 (IH, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5), 7,04 (IH, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5); kuris buvo vartotas, kaip aprašyta anksčiau, gauti metil 4-chloro-6-j odo-2-fenilacetamidobenzoatą, kurio ciklizacija anksčiau aprašytu būdu davė pavadinime nurodytą junginį; sublimuojasi 256°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 45, 77; H, 2,24; N, 3,41. C15H9C1NO?. 0,08 DMF yra:C, 45, 37; H, 2,39; N, 3,75%): δΗ (DMSO-d6)
7,30-7,42 (6H, m, ArH, ir 6-H ar 8-H) , 7,82 (IH, d, J 2,0Hz, 6-H ar 8-H), 10,28 (IH, pi s, OH) ir 11,62 (IH, s, NH) ; m/z 397 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-fenil-5-vinil-2(IH)-chinolonas
Bis (trifenilfosfino) paladžio (II) chloridas (0,lg) buvo sudėtas į tirpalą metil 2-amino-4-chloro6-jodobenzoato (0,52g), sauso ličio chlorido (0,25g) ir viniltributiltino (0,6ml) sausame DMF (lOml) azoto 45 minutes, praskiestas
60°C atmosferoje. Mišinys kaitinamas atšaldytas iki kambario temperatūros ir etilo acetatu. Organinės fazės praplautos vandeniu ir po to druskos tirpalu prieš išdžiovinant magnio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume, liko ruda alyva, kuri išvalyta chromatografija ant silicio dioksido, eliuuojant 10% etilo acetatu heksanų, gauta 0,26g reikiamo metil 2-amino-4-chloro-6-vinilbenzoato.
J
17,5Hz, , J
δΗ (250MHz; DMSO-dĘ) 3,80 (3H, s, CH3) , 5,2 6 (IH,
11,0Hz, CHaHb, Ha trans Ar) , 5, 62 (IH, d, J 1
CHaHb, Hb eis Ar), 6,02 (2H, s, NH2), 6,74 (IH,
2,5Hz, H-3 ar 5-H), 6,76 (IH, d, J 2,5Hz, H- 3 ar
6,84 (IH, dd, J 17,5 ir 11,0Hz, CH). Tai buvo panaudota gauti metil 4-chloro-2-fenilacetamido-6-vinilbenzoatui anksčiau aprašytu būdu. δΗ (250MHz, DMSO-d6) 3,65 (2H, s, CH2-Ph), 3,66 (3H, s, CO2CH3) , 5,41 (IH, d, J 11Hz, CHAHB, Ηλ trans Ar), 5,88 (IH, d, J 17,5Hz, CHAHB, H3 eis Ar), 6,76 (IH, dd, J 17,5Hz ir 11Hz, CH), 7,24-7,38 (5H, m, ArH), 7,57 (2H, m. H-3 ar H-5),
9, 93 (IH, s, NH) .
Šio amido ciklizacijos metu susidarė pavadinime nurodytas junginys, l.t. 240-244°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 68,61; H, 4,14; N, 4,79. C17H12C1NO2 yra: C, 68,58; H, 4,06; N, 4,70%); δ:, (DMSO-dJ 5,27 (IH, dd, J
CHAHB, Hr trans Ar) , 5,56 (IH, dd, J
aHr, Ha eis Ar) , 7, 16 (IH, d, J 2,1Hz,
!9-7,43 (6H, m, ArH ir H-6 ar H-8) ,
17,3 ir 11,0Hz, CH) , 9,99 )1H, pi s,
s, NH); m/z 297 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-5-etil-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas
Skysta platinos masė ant anglies sulfido (0,lg) etilo acetate sudėta azoto atmosferoje į meti! 2-amino4-chloro-6-vinilbenzoato (0,362g) tirpalą etilo acetate. Šis mišinys hidrintas esant 30psi* (206,84 kPa) 2h. Katalizatorius nufiltruotas ir, vakuume pašalinus tirpiklį, liko reikiamas geltonos alyvos pavidalo meti! 2-amino-4-chloro-6-etilbenzoatas (0,34g). δΗ (250MHz, DMSO-dJ 1,08 (3H, t, J 7,5Hz, CH2CH3), 2,60 (2H, q, J 7,5Hz, CH2CH3) , 3,81 (3H, s,
CO2CH3), 5,85 (2H, s, NH2) , 6,46 (1H, d, J 2,5Hz, H-3 ar H-5), 6,65 (1H, d, J 2,5Hz, H-3 ar H-5) .
*psi = svaras/colis2« 6,894 kPa
Metil 4-chloro-6-etil-2-fenilacetamido-benzoatas buvo pagamintas tokiu būdu, kaip aprašyta aukščiau d6) 1,12 (3H, t,
7,5Hz, CH2-CH3),
7,22-7,34 (6H, m, 2,5Hz, 3-H ar 5-H)
J 7,57Hz, 3,64 (5H,
ArH ir 3-H , 9,86 (1H,
CH2CH3), 2,62 s, CO2CH3 ir ar 5-H), 7,48 s, NH); m/z 332 . δΗ (DMSO(2H, q, J CH2-Ph), (1H, d, J (M+l) +) .
Pastarasis junginys buvo ciklintas, norint gauti pavadinime nurodytą junginį, l.t. 284-288°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 67,88; H, 4,62; N, 4,60. C17H14C1NO2 yra: C, 68,12; H, 4,71; N, 4,67%); δΗ (DMSOdg) 1,20 (3H, t, J 7,3Hz, CH2CH3) , 3,12 (2H, kv, J 7,3Hz, CH2CH3), 6,99 (1H, d, J 2,1Hz, H-6 ar H-8) , 7,2 (1H, d, J 2,1Hz, H-6 ar H-8), 7, 30-7, 43 (5H, m,
ArH), 9,83 (1H, pi s, OH) ir 11,49 (1H, s, NH) ; m/z
299 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-5-etil-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2- (IH)chinolonas
Dideli rusvai geltoni kubiniai kristalai, l.t. 222-224°C iš etilo acetato/heksano (Rasta: C, 70,30; H,
4, 44; N, 3, 30 • (323Η1Θ01Ν03 yra: C, 70, 50 , H, 4,63; N
3, 57%); δΗ (360MHz, DMSO-dg) 1,21 (3: H, t, J 7,4Hz, CH3)
3, 14 (2H, kv, J 7,4Hz, CH2), 6,97- 6, 99 (3H, m, Ar-H)
7, 08-7,13 (4H, m, ArH-H, 7,22 (IH, d, J 2,2 Hz, Ar-H)
7, 36-7,44 (3H, m, Ar-H) , 9,75-10,0 (IH, v pl s, OH)
11 ,35 (IH, pi s, NH) ; m/z (EI + ) 391 (M+) .
PAVYZDYS
5-Hidroksi-2-fenil-7-trifluorinetil-2 (IH) -chinolonas
L.t. 310°C (lėtai skyla, iš MeOH/H2O) (Rasta: C, 62,59; H, 3,04; N, 4,38; C16H10F3NO2 yra: C, 62, 96;H, 3,30; N,
4,59%); δΗ (DMSO-dg) 7,29-7, 62 (7H, m, 6H, 8H ir 5xArH) , 8,16 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H), 11,71 (IH, s, NH) ; m/z 305 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-benzoilbenzil)-2(IH)chinolonas m-Tolilacto rūgštis (50g) ir N-bromosukcinimidas (60g) buvo virinti su grįžtamuoju šaldytuvu anglies tetrachloride (400ml) 3h. Mišinys nufiltruotas, išgarintas vakuume, kieta masė iškristalinta iš tolueno ir heksano, gauta baltų adatų pavidalo
3-bromometilfenilacto rūgštis (28,6g). δΗ (250MHz, DMSOdg) 3,63 (2H, s, CH2CO), 4,28 (2H, s, CH2Br) ,
7,1-7,7 (4H, m, ArH) . Per šios rūgšties (25g) tirpalą metanolyje (500ml) 5 minutes barbatuotas vandenilio chloridas, po to tirpalas laikytas kambario temperatūroje lh, nugarintas vakuume, po to pripilta (300ml), ir tirpalas plautas su natrio hidrokarbonatu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas alyvos pavidalo 3-bromometilδΗ (360MHz, CDC13) s, Me), 4,47 (2H, vakuume ir gautas fenilacetatas (25g); CH2CO), 3,68 (3H, 7,2-7,4 (4H, m, ArH) hidrokarbonatą (5g)
3,58 (2H, s, s, CH2Br),
Esteris (2,5g) sudėtas i natrio dimetilsulfokside (35ml) esant 120uC. Po 20 minučių mišinys atšaldytas ledo vonioje, praskiestas vandeniu Eteriniai ekstraktai tirpalu, išdžiovinti, ir ekstrahuotas eteriu (x3). praplauti vandeniu ir druskos išgarinti vakuume impulsinės (flash) chromatografijos būdu, ir valyti eliuuojant
Alyva ištirpinta hidroksidas (6ml, heksanu: etilacetatu (4:1 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo metil 3-formilfenilacetatas (2,02g); δΗ (360MHz, CDC13) 3,71 (5H, s, CH2 ir Me) , 7,25-7,4 (2H, m, ArH), 7,8-7,85 (2H, m, ArH), 10,0 (IH, s, CHO); m/z (EI+) 178 (M+) . Į aldehido (l,02g) tirpalą eteryje (20ml) -78°C supiltas fenilmagnio bromidas (l,9ml, 3M eteryje). Mišinys pašildytas iki kambario temperatūros, atšaldytas iki -78°C ir supiltas fenilmagnio bromidas (l,9ml, 3M) , tada pašildyta iki kambario temperatūros.
Mišinys buvo praplautas su sočiu amonio chlorido tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas ir, išgarinus vakuume, gauta alyva. Į alyvą dichlormetane (20ml) sudėtas piridinio chlorochromatas (lg) ir mašyta lh. Supiltas eteris (50ml) ir mišinys filtruotas per silikagelį, P° to nugarintas ir gauta alyva (0,63g).
THF (15ml) ir supiltas ličio 0,5N vandenyje. Praėjus lh, pilta eterio ir vandens, mišinys atskirtas, vandeninis sluoksnis parūgštintas IN HCl, po to ekstrahuotas etilo acetatu (x3) . Etilo acetatas praplautas vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas ir išgarintas vakuume, gauta baltų plokštelių pavidalo 3-benzoilfenilacto rūgštis (310mg). L.t. 101-103 C; δΗ 3,76 (2H, s, CH2), 7,4-7,9 (9H, m, (250MHz, CDC13),
ArH) ; m/z (EI + ) būdu 'buvo pervesta į kuris turėjo blankiai 294-295°C (iš 68,94; H, 3,91;
L.t
240 (M+) . Rūgštis standartiniu pavadinime nurodytą junginį, gelsvų plokštelių pavidalą, dimetilformamido/vandens); (Rasta: C,
N, 3,60. C22H14NO3C1 + 0,4 H2O yra: C, 68, 98; H, 3,89; N, 3,65%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) -7,31 (1H, dd, J 8,7 ir 2,0Hz, H-6), 7,32 (1H, d, J 2,0 Hz, H-8), 7,5-7,9 (9H, m, ArH), 7,96 (1H, d, J 8,7 Hz, H-5) , 10,6 (1H, s, OH),
11,6 (1H, s, NH); m/z (EI+) 375 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tiofenkarbonil)fenil] 2(1H)-chinolonas
Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 287-290°C (iš dimetilformamido/acetono/vandens) (Rasta: C, 63,02; H, 2,94; N, 3,59. C20H12NO3SCl yra: C, 62,91; H, 3,17; N, 3,67%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 7,24 (1H, dd, J 2,0 ir 8,6Hz, H-6), 7,35 (1H, s, J 2,0Hz, H-8), 7,55-7, 65 (2H, m), 7,65-7,8 (3H, m), 7,84 (1H, d, J 1Hz, H-2'), 7,96 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 8,30 (1H, dd, J 1 ir 2Hz, tiofeno H-2), 10,6 (1H, s); m/z (EI + ) 381 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-furanilkarbonil) fenil] 2 (1H)-chinolonas
Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga l.t. 284-286°C (Rasta: C, 64, 98; H, 3,29; N, 3,69. C20H12NO4Cl + 0,2H2O yra: C, 65,03; H, 3,38; N, 3,79%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 6,94 (1H, d, J 1,5Hz furano H-4), 7,24 (1H, dd, J
1,3 ir 6,7Hz, H-6), 7,34 (1H, d, J 1,3Hz, H-8),
7,59 (1H, t, J 8Hz, H-5'), 7,74 (1H, d su kitais smulkiais asociatais, J 8Hz, H-4' ar H-6'), 7,77 (IH, d su kitais smulkiais asociatais, J 8Hz, H-6’ ar H-4’), 7,90-7,9 (2H, m, H-2' ir furano H-5) , 7,99 (IH, d, J
6,7Hz, H-5), 8,41 (IH, s, furano H-2), 10,6 (IH, pi s), 11,62 (IH, s); m/z (Cl+, NH3) 366 (M++H) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-pirometil) fenil] -2(1H)chinolonas
Į tirpalą 3-brommetilfenilacto rūgšties (20g) ir dimetilformamido (4 lašai) dichlormetane (350ml) kambario temperatūroje supiltas oksalilchloridas (15,2ml). Po lh tirpalas išgarintas vakuume, tada sudėta 4-chloroantranilatas (10,6g) bei dichloretanas (300ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 35 minutes, tada atšaldytas, mišinys praplautas su natrio hidrokarbonato tirpalu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir, perkristalinus iš etilo acetato/heksano, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo metil 2-(3-brommetil-fenilacetamido)-4-chlorbenzoatas: δΗ (360MHz, CDC13) 3,75 (2H, s, CH2CO) ,
3,86 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s, CH2Br), 7,03 (IH, dd, J 8,7 ir 1,90Hz, H-5), 7,2-7.4 (4H, m, ArH), 7,91 (IH, d, J 8,7Hz, H-6), 8,80 (IH, d, J 1,9Hz, H-3) , 11,15 (IH, s, NH); m/z (EI + ) 397 (M+) . į pirolo (0,74g) tirpalą THF (20ml) -78°C supiltas kalio heksametildisilazidas (22 ml, 0,5M toluene), pašildyta iki kambario temperatūros, po to vėl atšaldyta iki -30°C. Sudėtas aukščiau paminėtas amidas (2g) THF (20ml) , tirpalas laikytas -30°C lh, po to dėta sotaus amonio chlorido. Mišinys praskiestas etilo acetatu, atskirtas ir organinis sluoksnis praplautas su vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės (fiash) chromatografijos būdu, eliuuojant su heksanu: etilo acetatu (5:1 tūris/tūris), gautas metil
2-[ 3- (1-pirolo metil) fenilacetamido] -4-chlorbenzoatas; δΗ (360MHz, CDC13) 3,65 (2H, s, CH2CO) , 3,86 (3H, s,
Me), 5,08 (2H, s, CH2N) , 6,16 (2H, t, J 2Hz, pirolo H3), 6,69 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-2) , 7,0-7,3 (5H, m,
ArH), 7,91 (1H, d, J 8,4Hz, CHCCO), 8,8 (1H, s, CHCN),
11,1 (1H, s, NH). Pastarasis buvo ciklintas Įprastiniu būdu ir gautas baltos kietos medžiagos pavidalo galutinis junginys, l.t.>300°0 (iš dimetilformamido/ vandens); (Rasta: C, 68,35; H, 4,03; N, 8,23.
C2ūH15N2O2C1 yra: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99%); δΗ (250MHz, DMSO-d6) 5,11 (2H, s, CH2) , 6,01 (2H, t, J
2Hz, pirolo H-3) , 6,86 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-2),
7,1-7,4 (6H, m, ArH), 7,96 (1H, d, J 9Hz, H-5) , 10,3 (1H, s, OH) , 11,52 (1H, s, NH) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-indolmetil) fenil] -2(1H)chinolonas
Balta granulių pavidalo kieta medžiaga, l.t. 285-287°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 72,08; H, 4,23; N, 7,11. C24H17N2O2C1 yra: C, 71,91; H, 4,28; N,
6,99%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 5,43 (2H, s, CH2) , 6,47 (1H, d, J 4,2Hz, indolo H-3), 7,00 (1H, t, J 7,1Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J 2,1 ir 8,6Hz, H-6), 7,24-7,31 (3H, m), 7,34-7,55 (4H, m), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,3 (1H, pi s, OH) ,
11,51 (1H, s NH) ; m/z (EI) 400 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tiofenmetil)fenil] -2(1H)chinolonas
Į 3-bromtiofeno (24g, 147 mmol) tirpalą eteryje (200ml) -78°C per 10 minučių supiltas n-butillitis (92ml, 1,6M heksane, 147mmol). Po 30 minučių mišinys buvo suleistas i metil 3-formilfenilacetato (20g, 113mmol) tirpalą eteryje (200ml) prie - 78°C, o po to mišinys pašildytas iki kambario temperatūros. Mišinys plautas vandeniu ir druskos tirpalu išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su heksanų: etilo acetatu (5:2 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo metil 3-(3-tiofenhidroksimetil) fenilacetatas (17,4g); δΗ(360ΜΗζ, CDC13) 3,50 (2H, s, CH2), 3,66 (3H, s, Me), 5,87 (IH, s, CHO), 6,9-7,3 (7H, m, ArH). Alyva ištirpinta dichlormetane (200ml) su trietilsilanu (20,8ml), atšaldyta iki 0°C ir sudėta trifluoracto rūgštis (lOml). Po 45 minučių tirpalas praplautas su sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės chromatografijos būdu, eliuuojant heksanų: etilo acetatu (8:1 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo 3-(3-tiofenmetil)fenilacetatas (9,4g); δΗ(360ΜΗζ, CDC13) 3,54 (2H, s, CH2CO) , 3,68 (3H, s, Me) , 3,88 (2H, s, ArCH2Ar) , 6,8-7,3 (7H, m, ArH).
Pastarasis buvo apdorotas Įprastiniu būdu, gautas pavadinime nurodytas junginys (4,10g), turintis gelsvų adatų pavidalą; l.t. 320-322°C (iš dimetilformamido); Rasta: C, 64, 96; H, 3,82; N, 4,17. C20H14ClNO2S yra: C, 65, 30; H, 3,83; N, 3,81%; δΗ(360ΜΗζ, DMSO-d6) 3,96 (2H, s, CH2) , 6,99 (IH, d, J 8,5Hz, tiofeno H-4),
7,1-7,3 (7H, m, ArH), 7,43 (IH, dd, J 3,0 ir 8,5Hz, tiofeno H-5) , 7,91 (IH, d, J 8, 6Hz, H-5) , 10,2 (IH, s,
OH) , 11,49 (IH, s, NH);m/z (EI + ) 367 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetilbenzil)-fenil] 2(IH)-chinolonas
4-Brombenzilalkoholis (5,0g, 26,7mmol) ištirpintas THF (130ml) ir supiltas metiljodidas (6,7ml, 107,0mmol).
Maišant kambario temperatūroje azoto atmosferoje per du kartus sudėtas natrio hidridas (l,20g, 80% dispersijos alyvoje, 40,lmmol). Pamaišius 2 valandas, tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana frakcionuota su vandeniu ir eteriu. Vanduo dar kartą ekstrahuotas eteriu, po to sujungtos organinės frakcijos praplautos su vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas (Na2SO4) ir išgarintos vakuume, gautas oranžinio skysčio pavidalo 4-brombenzilmetileteris (5,3g, 26,4mmol). δΗ (250MHz, CDC13)
3,39 (3H, s, CH3), 4,40 (2H, s, CH2) , 7,21 (2H, d, J
7,5Hz, Ar-H), 7,48 (2H, d, J 7,5Hz, Ar-H) .
Brombenzilmetileteris (2,28g, ll,35mmol) ištirpintas bevandeniame eteryje (40ml) ir atšaldytas iki -78°C, maišant azoto atmosferoje. Sulašintas tret-butillitis (13,4ml, 1.7M tirpalas pentane, 22,7mmol) per 5 minutes ir maišyta 45 minutes. Šis mišinys suleistas į vario pentinilo (l,48g, ll,35mmol) suspensiją bevandeniame eteryje (40ml) -78°C ir leista šilti iki -40°C, maišant azoto atmosferoje. Nuo šviesos apsaugota su aliuminio folija. Po 15 minučių supiltas metil 2-(3-brommetilfenilacetamido)-4-chlorbenzoato (l,5g, 3,78mmol) tirpalas bevandeniame THF (lOml). Jeigu reikalinga, mišinys maišytas rankiniu būdu. Po maišymo -40°C
1,5 valandos, reakcijos mišiniui leista šilti iki kambario temperatūros ir toliau maišyta 1 valandą. Piltas sotus amonio chlorido tirpalas ir mišinys filtruotas per celitą tam, kad būtų pašalintos vario liekanos. Organinis sluoksnis atskirtas, praplautaas su vandeniu ir druskos tirpalu, džiovintas (Na2SO4) ir, išgarinus vakuume, gauta geltona alyva. Pastaroji valyta impulsinės chromatografijos būdu, eliuuoj ant su 15% etilo acetatu heksane, gautas skaidrios bespalvės alyvos pavidalo metil 2-[ 3-(4-metoksimetilbenzil)-fenil acetamido] -4-chlorbenzoatas (0,81g, l,85mmol); δΗ (360MHz, CDC13) 3,36 (3H, s, CH2OCH3) , 3,71 (2H, s,
NHCOCH2), 3,84 (3H, s, COOCH3) , 3,99 (2H, s, ArCH2Ar) ,
4,41 (2H, s, ArCH2O), 7,03 (1H, dd, J 8,6 ir 2, 1Hz,
5-H), 7,1 (1H, d, J 7,5Hz, Ar-H), 7,16-7,30 (7H, m, ArH) , 7,91)1H, d, J 8,6 Hz, 6-H), 8,81 (1H, d, J 2,1 H2,
3-H) , 11,06 (1H, pi s, NH) ; m/z (EI + ) 437 (M+) .
Acetamido esteris buvo ciklintas įprastiniu būdu ir
gautas baltas amorfinis kietas pavadinime n urodytas
junginys, l.t. 276-278°C (DMF/acetonas/vanduo) (Rasta:
C, 71,35; H, 4, 87;N, 3,37 . C24H20ClNO3 yra: C, 71,20;H,
4,73; N, 3 ,46%) δΗ (360MHz, , DMSO-dg), 3,25 (3H, s, CH3),
3,96 (2H, s, ArCH2Ar), 4,35 (2H, s, ArCH2O) ,
7,14-7,33 (10H, m, 8 x Ar- -H, 6-H ir 8-H), 7,92 (1H, d,
J 8,6Hz, i >-H), 10,0-10,4 (1H, 1 pi s, OH) , 11 ,50 (1H,
pi, s, NH) ; m/z (EI+) 450 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro -4-hidroksi-3-(3-benzilfenil)-2(1H)-chinolonas
Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 304-306°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 71,43; H, 4,42; N, 3,46%). C22H16NO2C1 + 0,5 H2O yra: C, 71,26; H, 4,62; N, 3,77%); δΗ (360MHz, DMSO-dg) 3,96 (2H, s, CH2) ,
7.1- 7,4 (11H, m, ArH) , 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,2 (1H, s, OH), 11,50 (1H, s, NH) ; m/z (Cl+, NH3) 362 (M++H) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metiltiobenzil) fenil] 2(1H)-chinolonas
Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 296-297°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 67,85; H, 4,42; N, 3,44. C23H18NO?SC1 yra C, 67,72; H, 4,45; N, 3,43%); δΗ (DMSO-dg) 2,43 (3H, s, Me) , 3,92 (2H, s, CH2) ,
7.1- 7,3 (10H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,7Hz, H-5),
10,1 (1H, pi s, OH), 11,51 (1H, s, NH) ; m/z (EI+) 407 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil)fenil] -2 (1H)-chinolonas
Balta amorfinė medžiaga, l.t. 261-264°C (iš DMF/acetono/H20) (Rasta: C, 68,72; H, 4,88; N, 3,33. C24H20ClNO4 yra C, 68,33; H, 4,78; N, 3,32%). δΗ (360Hz, DMSO-d6) 3,35 (3H, s, CH-;) , 3,90 (2H, s, ArCH2Ar) , 5,13 (2H, s, OCH2O), 6,93 (2H, d, J 8,6Hz, 3' '-H) , 7,13-7,22 (6H, m, 6xAr-H), 7,28-7,32 (2H, m, 2xAr-H), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,0-10,3 (1H, v pi s, OH) ,
11,51 (1H, pi s, NH) ; m/z (EI + ) 421 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil)-fenil] 2(1H)-chinolonas
Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga, l.t. 288-292°C (iš dimetilformamido/acetono/vandens) (Rasta: C, 68,76; H, 4,37; N, 3,69. C22Hi6NO3Cl + 0,3 H2O yra C, 68, 95; H,
4,37; N, 3,66%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) , 3,84 (2H, s,
CH2) , 6, 66 (2H, d, J 8,4Hz, H-3’’), 7,04 (2H, d, J
8,4Hz, H-2 ”), 7,11 (1H, d, J 7Hz), 7,17 (1H, d, J
7Hz) , 7, 18 (1H, s, H- -2'), 7,2 (1H, dd, J 8,6 ir 1,87Hz,
H-6) , 7,29 (1H, t, J 7Hz, H-5'), 7,31 (1H, d, J 1,8Hz,
H-8) , 7, 91 (1H, d, J 8, 6Hz, H-5), 9,14 (1H, s, OH) ,
10,21 (1H, pi s, NH) , 11,50 (1H, s, OH) ; m/z (Cl\ NH3)
378 (M++H).
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-morfolin-2-etil)benzil)fenil]-2-(1H)-chinolonas
TBDMS apsaugoto 4-bromofenilalkoholio (15,89g, 50,4mmol) ir metil 4-chloro-2-(3-brommetilfenilacetamido)-benzoato (6,68g,— 16,9mmol) sujungimui aukščiau aprašytu būdu buvo panaudotas 1-pentinil varis (6,61g, 50,6mmol). Impulsinės (flash) chromatografijos būdu (5% etilo acetatas/heksanas) gautas geltonos alyvos pavidalo metil 4-chloro-2-[ 3-(4- (tretbutildimetilsililoksi-2-etil)benzil)-fenilacetamido] benzoatas (8,02g); δΗ (250MHz, CDC13) 0,02 (6H, s,
OSiCH3CH3) , ArCH2CH3) ,
0,88 (9H, s, χΒυ), 2,80 (2H, t, J 7,0Hz,
3,74 (2H, s, ArCH3CONH) , 3,80 (2H, t, J
7,0Hz, CH2OSi), 3,87 (3H, s, CO2Me) , 3,99 (2H, s,
ArCH2Ar), 7, 02-7, 32 (9H, m, ArCH2Ar ir 5-H), 7,92 (1H, d, J 8,4Hz, 6-H), 8,85 (1H, d, J 2,8Hz, 3-H) ,
11,07 (1H, pi s, NH) ; m/z (EI + ) 552 (M+) .
Amidas (8,02g, 14,54mmol) ištirpintas mišinyje sauso metanolio (60ml) ir sauso dichlormetano (lOml). Tada į šį tirpalą sudėta Dowex 50 W x 8 rūgštinė jonų mainų derva (praplauta su metanoliu ir išdžiovinta siurblio pagalba, 16g) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 16 valandų. Dowexs'as nufiltruotas, o filtratas išdžiovintas vakuume. Produktas išskirtas, naudojant impulsinę (flash) chromatografiją (2% metanolis/dichlormetanas) , gautas klampios geltonos alyvos pavidalo 4-chloro-2-[ 3-(4-(2-hidroksietil) benzil)fenilacetamido] benzoatas (5,38g); δΗ (250MHz, CDC13) 2,83 (2H, d, J 6,5Hz, ArCH2CH2) , 3,71 (2H, s,
ArCH2CONH) , 3,84 (2H, t, J 6,5Hz, ArCH2CH2OH) , 3,84 (3H, s, CO2Me), 3,97 (2H, s, ARCH2Ar) , 7,03 (1H, dd, J 8,6 ir
2,1Hz, 5-H), 7,10-7,32 (8H, m, ArCH2Ar) , 7,91 (1H, d, J
8,6Hz, 6-H), 8,82 (IH, d, 1Hz, 3-H) , 11,06 (IH, pi s,
NH) ; m/z (EI + ) 438 (M+) .
Šis alkoholis buvo metilsulfonilintas, pridedant metano sulfonilchlorido (0,186ml, 2,40mmol) i tirpalą alkoir trietilamino (0,48ml, dietilo eterio (10 ml) ir holio (l,017g, 2,32mmol)
3,44 mmol) mišinyje sauso sauso tetrahidrofurano (4ml) stzoto atmosferoje, 0°C. Reakcijos mišiniui leista šilti iki kambario temperatūros ir, prieš nufiltruojant baltas trietilamino hidrochlorido nuosėdas, maišyta 30 minučių, filtratas sukoncentruotas vakuume, gauta bespalvės alyvos pavidalo metilsulfonilinta tarpinė medžiaga.
Ši alyva ištirpinta mišinyje sauso metanolio (5ml) ir sauso dichlormetano (2ml). 1 tirpalą kambario temperatūroje azoto atmosferoje įterptas morfolinas (4ml, 45,87mmol) ir reakcijos mišinys maišytas valandas, po to sukoncentruotas vakuume. Nuosėdos perkeltos į etilo acetatą, praplautos su sočiu natrio bikarbonato tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, po to išdžiovintos (MgSO4) . Sukoncentravus organinį sluoksnį vakuume, gauta geltona alyva, kuri buvo valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją (2% metanolis/dichloretanas), gautas bespalvės alyvos pavidalo metil 4-chloro-2-[ 3-(4-(N-morfolino2-etil)benzil)fenilacetamido] benzoatas (0,417g); δΗ (250MHz, CDC13) 2,53-2,61 (6H, m, NCH2CH2O ir NCH2CH2Ar) , 2,74-2,80 (2H, m, NCH2CH2Ar) , 3,71 (2H, s, ArCH2CONH) , t, J 4,7Hz, OCH2CH2N) , 3,84 (3H, s, CO2Me) ,
3,75 (4H, 3,96 (2H, dd, J 8,7 ir 2,1 Hz, s, ArCH2Ar) , 7,03 (IH,
5- H), 7,07-7,31 (8H, m, ArCH2Ar) , 7,91 (IH, d, J 8,7Hz,
6- H), 8,82 (IH, d, J 2,1Hz, 3-H), 11,06 (IH, pi s, NH) ; m/z 507 (EI + ) M+.
Aukščiau minėtas amidas ciklizuotas sąlygomis. Reakcijos mišinys buvo standartinėmis atšaldytas su metanoliu, sukoncentravus vakuume liko geltona derva. Liekana frakcionuota su etilo acetatu ir 2N natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė frakcija parūgštinta su 2N druskos rūgštimi iki pH 1, o susidariusi emulsija sumažinta suspensija (bet ne iki sausumo) nufiltruota, o kieta vandeniu, džiovinta naudojant siurblį, liko balta kieta medžiaga. Kieta masė iškristalinta iš metanolio, gautas baltų plokštelių pavidalo pavadinime nurodytas junginys; l.t. 273-276°C (iš MeOH); (Rasta: C, 65,86; H, 5,54; N, 5,38. C28H27C1N2O3. HCl yra: C, 65,76; H,
5,52; N, 5,48%; δΗ (360MHz, 80°C, DMSO-d6)
2,94-3,10 (6H, m, NCH2CH2O ir NCH2CH2Ar) , 3,10-3,30 (2H, m, NCH2CH2Ar), 3, 84-3, 94 (4H, m, NCH2CH2O) , 3,97 (2H, s, ArCH2Ar), 7,14-7,33 (9H, m, ArCH2Ar ir 6-H), 7,38 (IH, d, J 2,0Hz, 8-H), 7,95 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H),
11,52 (IH, s, NH) ; m/z 475 (Cl + ) .
vakuume. Gauta masė praplauta
PAVYZDYS
6,7-Dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolonas
Baltos adatos; l.t. 347-349°C (iš DMSO); Rasta: C, 58,29; H, 2,81; N, 4,35. C15H9C12NO2.0,1H2O yra : C,
58,50; H, 3,01; N, 4,55%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 7,29-7,42 (5H, m, Ph), 7,48 (IH, s, 5-H ar 8-H),
8,11 (IH, s, 5-H ar 8-H), 11,62 (IH, s, NH) ; m/z (EI+)
305 (M+) .
PAVYZDYS eis 7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-feniletilfenil)-2(IH)chinolonas
4-Bromometilfenilacto rūgštis (20g, 8,7mmol) buvo suspenduota toluole (300ml). Sudėtas trifenilfosfinas (45g, 170mmol) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 valandų, susidarė tankios baltos nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, praplauta eteriu 3 kartus ir išdžiovinta giliame vakuume, gautas 4-trifenilfosfinmetilfenilacto rūgšties bromidas (42g, 86mmol); δΗ (250MHz, DMSO-dJ 3,52 (2H, s, CH2COOH) , 5,12 (2H, d, J 15Hz, CH2P) , 6,92 (2H, dd, J 8 ir 2Hz,
PCH2CCH) , 7,12 (2H, d, J 8Hz, HOOCCH2CCH) ,
7,61-7,79 (12H, m, Ph-H) , 7,90 (3H, dt, J 7 ir 2Hz) ,
PPh(4)H). Fosfonio druska (40g, 81,5mmol) suspenduota bevandeniame THF (300ml) ir sudėtas diizopropilaminas (35,4ml, 187mmol). Mišinys atšaldytas iki -78°C ir i ji pamažu, laikant mišinio temperatūrą -60°C, sudėtas nbutillitis (70ml, 2,5M tirpalo heksanuose, 175mmol).
Stebėtas spalvos pasikeitimas, buvo geltona, oranžinė ir tapo ruda. Reakcijos indas pašildytas iki 0°C ir maišyta 30 minučių. Vėl atšaldžius iki -78°C, buvo dėtas šviežiai distiliuotas benzaldehidas (10,4g, 97,4mmol), kol spalva tapo oranžinė. Prieš leidžiant atšilti iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys maišytas 30 minučių ir dar 30 minučių, spalvai keičiantis į geltoną. Reakcijos mišinys vakuume nugarintas iki lOOml, tada praskiestas su etilo acetatu ir praplautas vandeniu ir druskos tirpalu^ džiovintas (Na2SO4) ir išgarinus gauta balta kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga ekstrahuota karštu toluenu ir karštu eteriu. Sujungti organiniai ekstraktai išgarinti vakuume. Liekana (20,5g) ištirpinta metanolyje (250ml) ir atšaldyta iki 0°C. Per tirpalą 5 minutes barbatuotas dujinis chloro vandenilis, po to mišinys maišytas kambario temperatūroje 16 valandų. Susidarius kieta medžiaga pašalinta filtruojant. Filtratas išgarintas, praplautas eteriu, vėl nufiltruora ir nugarinta vakuume. Liekana atskirta sausa impulsine (flash) chromatografija, eliuuojant su 0-8% etilo acetato heksane, gautas eis ir trans metil 4-stilbeno acetatų mišinys (3,9g). Šis mišinys atskirtas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su 6% etilo
acetato/heksane, gauta 65 stereoizomeras A (l,45g) ir
stereoizomeras B (l,25g) . Izomeras A (1,Og, 4,Ommol)
ištirpintas THF (15ml) ir vandenyje (lOml). Sudėtas
ličio hidroksidas (9,52ml, 0,5M tirpalo, 4,8mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje 45 minutes. THF pašalintas vakuume, o vandeninė liekana frakcionuota eteriu ir natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė frakcija grąžinta ir parūgštinta iki pH 1 (druskos rūgštimi), susidarė baltos nuosėdos, kurios ekstrahuotos 2 kartus etilo acetatu. Sujungtos organinės frakcijos buvo plautos vandeniu ir druskos tirpalu, džiovintos (Na2SO4) ir nugarintos vakuume, gauta skaidrios alyvos pavidalo cis 4-stilbeno acto rūgštis (0,95g, 4,0mmol). δΗ (360MHz, DMSO-d6) 3,52 (2H, s, CH2) , 6,59 (IH, d, J
12,4Hz, ArCH:CHAr), 6,64 (IH, d, J 12,4Hz, ArCH:CHAr), 7,11-7,30 (9H, m, Ar-H); m/z (EI^) 238 (M+) . [Izomeras B veiktas su ličio hidroksidų taip, kaip ir izomeras A, gautas trans 4-stilbeno acto rūgštis. δΗ (250MHz, DMSOdg) 7,14 (IH, d, J 15,5Hz, ArCH:CHAr)] . Izomeras A toliau apdorotas, kad būtų gauta pavadinime nurodytas junginys, tamsiai geltona amorfinė kieta medžiaga; l.t. 284-286°C (iš dimetilformamido/acetono/vandens) (Rasta: C, 73, 80; H, 3,97; N, 3,69. Ο23Η16Ο1ΝΟ2 yra: C, 73, 90; H, 4,31; N, 3,75%); δΗ (360MHz, DMSO-dg) 6,64 (2H, s, ArCH:CHAr), 7,20-7,35 (11H, m, Ar-H, 6-H ir 8-H), 7,93 (IH, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,1-10,5 (IH, 1 pi s, OH) ,
11,53 (IH, pi s, NH) ; m/z (EI + ) 273 (M+) .
PAVYZDYS trans-7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletilfenil)-2(IH)chinolonas
Baltos adatos, l.t. 320-324°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 73,66; H, 4,35;N, 3,68.
C23H16NO2C1 yra: C, 73, 90; H, 4,31; N, 3,75%); δΗ (360MHz, DMSO-dg) 7,2-7,7 (13H, m, ArH ir CH=CH) ,
7,94 (IH, d, 8,7Hz, H-5) , 10,33 (IH, s, OH) , 11,6 (IH, s, NH) ; m/z (C1+NH3) , 374 (M++H) .
PAVYZDYS cis-7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletilfenil)-2(IH)chinolonas
Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga, l.t. 247-249°C (iš metanolio) (Rasta: C, 72,98; H, 4,30; N, 3,71/ C23H16NO2C1 + 0,2H2O yra: C, 73,19; H, 4,38; N, 3,71%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 6,60 (IH, d, J 12, 6Hz, CHA=CHB) ,
6,64 (IH, d, J 12,6Hz, CHA=CHB) , 7,1-7,5 (11H, m, ArH),
7,92 (IH, d, 8,7Hz, H-5), 10,3 (IH, s, OH) , 11,5 (IH, s, NH) ; m/z (Cl+, NH3) 374 (M++H) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolmetil)fenil)]-2(1H)chinolonas
Indolas (2,53g, 21,6mmol) buvo ištirpintas bevandeniame THF (lOOml) ir atsargiai pridėtas etilmagnio bromidas (7,2ml, 3M tirpalas eteryje, 21mmol), maišant azoto atmosferoje kambario temperatūroje. Pamaišius 30 minučių mišinys buvo virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Šaldant buvo pridėtas metil 3-bromometilfenilacetatas (3,33ml, 20,6mmol) ir reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 72 valandas. Tirpiklis pašalintas rotoriniu garintuvu ir liekana dar kartą ištirpinta etilacetate, praplauta su citrinų rūgštimi (0,5M), prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu prieš džiovinant (Na2SO4) ir išgarinant. Produktas buvo iš dalies išvalytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su 15% etilacetato heksane, gauta oranžinė alyva (750 mg) . Alyva (740 mg) ištirpinta THF (12 ml) ir vandenyje (6ml), pridėtas 0,5M ličio hidroksido tirpalas (6,37ml, 3,18mmol) ir reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 valandas. THF pašalintas vakuume ir vandeninė liekana frakcionuota eteriu ir natrio hidroksido tirpalu. Organinis sluoksnis dar kartą ekstrahuotas šarmu ir sujungtos vandeninės frakcijos parūgštintos (pH 1, druskos rūgštis) . Nuosėdos ekstrahuotos etilo acetatu (x 2) . Organinės frakcijos praplautos su vandeniu ir druskos tirpalu prieš džiovinant (Na2SO4) ir tirpikli pašalint vakuume, gauta alyvos pavidalo 3-indol metilfenilacto rūgštis (571mg, 2, 15mmol) ; δΗ (250MHz, DMSO-d6)
3,49 (2H, s, ArCH2COOH) , 4,01 (2H, s, ArCH2Ar) ,
6,91 (IH, t, J 7,5Hz, Ar-H) , 7,01-7,22 (6H, m, Ar-H) ,
7,33 (IH, d, J 8,0 Hz, Ar-H), 7,42(1H, d, J 7,5Hz, ArH) ; m/z (EI + ) 265 (M+) . Pastaroji pervesta Įprastiniu būdu i oranžinės amorfinės kietos medžigos pavidalo galutini jungini/ l.t. 293-295°C (iš metanolis/vanduo) (Rasta: C, 68,95; H, 4,33; N, 6,35. C24H17C1N2O2 .H2O yra C, 68, 82; H, 4,57; N, 6,69%); δΗ (360MHz, DMSO-de) 4,06 (2H, s, CH2), 6,93 (IH, d, J 7,2Hz, indolo 6-H ar indolo 7-H), 7,04 (IH, t, J 7,5Hz, indolo 6-H ar indolo 7-H), 7,13-7,34 (8H, m, Ar-H), 7,51 (IH, d, 7,8Hz,
Ar-H), 7,91 (IH, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,15-10,3 (IH, pi s, OH), 10,81 (IH, pi s, NH) , 11,50 (IH, pi s, NH); m/z (EI+) 400 (M+) .
PAVYZDYS
7-Bromo-4- hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolonas
Baltos adatos; l.t. 343-345°C (iš DMF); (Rasta: C, 56,71; H, 3,21; N, 4,40. C15H10BrNO2 yra: C, 56, 99; H, 3,19; N, 4,43%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) , 7, 29-742 (6H, m,
Ph ir 6-H), 7,47 (IH, d, J 1,8Hz, 8-H), 7,86 (IH, d, J
8, 6Hz, 5-H), 10,29 (IH, pl s, OH) , 11,52 (IH, s, NH) ;
m/z (EI + ) 315 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-piridiloksi) fenil] -2(1H)chinolonas
Katalitinis koncentruotos sieros rūgšties kiekis sudėtas į (17,38g, 0,114mmol) Reakcijos mišinys (3-hidroksi)fenilacto tirpalą metanolyje maišytas 3 valandas (1, Oml) rūgšties (lOOml). kambario temperatūroje ir tada sukoncentruotas vakuume. Liekana ir sočiu vandeniniu (200ml). Eterinis frakcionuota dietilo eteriu (200ml) natrio hidrokarbonato tirpalu sluoksnis atskirtas ir praplautas su nesočių natrio hidrokarbonato tirpalu (200ml) ir sočiu druskos tirpalu (lOOml), sulfatu. gautas
Eterinis ekstraktas išdžiovintas magnio Tirpiklia išgarintas ir liekana išdžiovinta, gintarinės
3-hidroksifenilacetatas CDC13) 3,58 (2H, s, alyvos pavidalo metil (18,61g, 98%); δΗ (360MHz,
CH2), 3,70 (3H, s, COOCH3),
5,54 (1H, pi s, OH), 6,74 (2H, m, ArH) , 6,81 (1H, d, J
8Hz, ArH), 7,17 (1H, t, J 8Hz, ArH).
2-Bromopiridinas (l,lml, ll,5mmol) ir kalio karbonatas (2,76g, 20,0mmol) buvo sudėti į metil 3-hidroksifenilacetato (l,66g, 9,99mmol) tirpalą bevandeniame piridine (12ml). Stipriai maišant reakcijos mišinys kaitinamas iki 90°C azoto atmosferoje ir tada sudėtas vario (II) oksidas (l,99g, 25,0mmol), leidžiant srove azotą. Reakcijos mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 valandų, atvėsintas dichlormetanu. Mišinys nufiltruotas ir praskiestas per hyflo ir sukoncentruotas vakuume. Liekana išvalyta impulsinės (flash) chromatografijos būdu ant silicio dioksido, eliuuojant 1:3 etilacetatu/petrolio eteriu (60-80°C) , paskui 1:2 etilacetatu/petrolio eteriu (60-80°C), gauta blyškios šiaudų spalvos alyva, metil [ 3-(2-piriLT 3305 B diloksi)-fenil] acetatas (l,85g, 78%); δΗ (360MHz, CDC13) 3,63(2H, s, CH2), 3,69 (3H, s, COOCH3) , 6,90 (IH, d, J 8Hz, ArH), 6,99 (IH, m, ArH), 7,06 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, d, J 8Hz, ArH), 7,34 (IH, t, J 8Hz, 5'-H), 7,67 (lH,m, ArH), 8,19 (IH, m, 6”-H), m/z 243 (M+) .
Kalio bis(trimetilsilil)amidas toluene (0,5M, 10,8ml,
5,4mmol) sulašintas į tirpalą metil [ 3-(2-piridiloksi)fenil] acetato (0,52g, 2,14mmol) ir metil 2-amino4-chlorbenzoato (0,43g, 2,32mmol) sausame THF (30ml).
Reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje 3 valandas, po to pridėtas metanolis (lOml). Tirpalas sukoncentruotas vakuume, liekana ištirpinta 0,5M natrio hidrokside (25ml) ir praplauta su dietilo eteriu (2 x 25ml). Vandeninė fazė parūgštinta 5M druskos rūgštimi. Gautos nuosėdos surinktos ir perkristalintos iš dimetilformamido/vandens, gautas pavadinime nurodytas junginys, blyškios kreminės spalvos kieta medžiaga (0,463g, 59%). Po kito perkristalinimo iš propan-2-olio gauta analitiškai švari medžiaga; l.t. 269-271°C (iš propan-2-olio) (Rasta: C, 65,92; H, 3,71; N, 7,59. C20H13ClN2O3 yra: C, 65, 85; H, 3,71; N,
7,68%); δΗ (360MHz, DMSO-dę) , 7,03-7,14 (4H, m, ArH) ,
7, 23 (IH, d, J 2, 8,5Hz, ArH, 7,32(1H, d, J 2Hz, ArH) ,
7, 43(1H, t, J 8Hz, 5’-H), 7,85 (1H, m, ArH), 7,94 (IH,
d, 8,7Hz, 5-H), 8, 18 (1H, dd, J 5,2Hz, 6' ’-H),
10 , 46 (IH, pi s, OH) , 11,55 (IH, pi s, NH) ; m/ z
364 (M+) .
Sekantys junginiai buvo pagaminti analogišku būdu, naudojant atitinkamą heteroarilbromidą Ullman kondensacijos reakcijoje.
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tieniloksi) fenil] -2(1H)chinolonas
L.t. > 315°C (skyla) (iš dimetilformamido/vandens)
(Rasta: C, 61,57; H, 2,88; N, 3, 74 . C19H12C1NO3S yra: C,
61,71; H, 3,27; N, 3,79%) ; δΗ (360MHz, DMSO-d6) ,
6,93 (3H, m, ArH) , (IH, br s, ArH), 7,14 (IH, pi
d, J 8Hz, ArH), 7,21 (IH, dd, J 8,6Hz, 2Hz, 6-H),
7,31 (IH, d, 2Hz , 8-H), 7,37 (IH, t, J 8Hz, 5'-H),
7,56 (IH, dd, J 5, 3Hz, ArH), 7,93 (IH, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,37 (IH, pi s, OH) , 11,52 (IH, pi s, NH) ; m/z 369 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-3-[ 3-(3-furiloksi) fenil] -4-hidroksi-2(IH)chinolonas
L.t. > 260°C (skyla) (džiovintas šaltyje) ; δΗ (360MHz,
DMSO-d6) 6,50 (IH, m, 4-H), 6,99 (lH,dd, J 8 ,2Hz, 4'-
H), 7,08 (IH, Pi s, 2’-H), 7,13 ( IH, pi d, J 8Hz, 6'-
H), 7,20 (IH, dd, J 8 ,6, 2Hz, 6-H) , 7,30 (IH, d, J 2Hz,
8-H), 7,36 (IH, t, J 8Hz, 5'-H), 7,63 (IH, t, J 1,8Hz,
5-H), 7,70 (1H, pi s, 2”-H), 7,93 (1H, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,36 (IH, pi s, OH) , 11,45 (IH, pi s, NH) ; m/z
353 (M+), (Rasta: M+ 353, 0446. C19H12 C1NO4 yra M,
353, 0455) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilamino)fenil-2(IH)chinolonas natrio metoksido (251mg, 4,65mmol) tirpalą sausame metanolyje (20ml) supiltas metil 3-hidroksifenilacetato (716mg, 4,65mmol) tirpalas metanolyje (5ml). Po to greitai sudėtas benzanilino chloridas (lg, 4,65mmol) eteryje/metanolyje (10ml:2ml). Šis reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje per naktą. Tirpiklis nugarintas, o liekana išfrakcionuota su vandeniu (20ml) ir dichlormetanu (20ml). Vandeninė fazė toliau ekstrahuota dichlormetanu (2 x 40ml), po to sujungtos organinės fazės išdžiovintos ir išgarintos. Liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuojant su 25% etilo acetatu/60-80° petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo N-fenilbenzimino-3-(karbometoksimetil)fenilo eteris (lg); δΗ (CDC13) 3,55 (2H, s, CH2CO2Me), 3,66 (3H, s, CO2Me), 6, 94-6, 98 (5H, m, ArH), 7,15-7,19 (5H, m, ArH), 7,35-7,41 (4H, m, ArH).
Pastarasis imidatas (lg, 3,lmmol) difenilo eteryje (20ml) buvo kaitintas 240°C 72 valandas. Reakcijos mišinys atšaldytas, praskiestas acetonitrilu (lOOml) ir ekstrahuotas 60-80° petrolio eteriu (5 x lOOml). Acetonitrilo fazė išgarinta, o liekana chromatografuota ant silicio dioksido eliuuojant 25% etilo acetatu/60-80° petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo 3-(N-benzoilanilino)fenilacetatas (800mg); δΗ (CDC13) 3,54 (2H, s, CH2CO2Me), 3,64 (3H, s, CO2Me) , 7,04-7,29
12H, m, ArH), 7,42 (2H, d, J 7,2Hz, ArH).
Esteris (600mg, l,9mmol) 4N natrio šarme (20ml) ir metanolis (20ml) maišytas kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis išgarintas, o liekana ištirpinta vandeyje (lOml) ir parūgštinta 5N druskos rūgštimi. Rūgštus tirpalas ekstrahuotas dichlormetanu (3 x50ml), surinkti organiniai sluoksniai išdžiovinti ir išgainti, gauta alyvos pavidalo 3-(N-benzoilanilino) enilacto rūgštis (550mg) ; δΗ (CDC13) 3,59 (2H, s, CH2CO2H), 6,83-7,29 (10H, m, ArH). 7,42-7,48 (3H, m, ArH), 8,09 (2H, d, J 7,2Hz, ArH).
Pavadinime nurodytas junginys pagamintas iš pastarosios acto rūgšties; l.t. 259-262°C (iš DMF/H2O) (Rasta: C,
68,51; H, 3,5; N, 7,21. C21H15C1N2O2 yra: C, 69,52; H,
4,16; N, 7,75%); δΗ (DMSO-d6) , 6, 77-6, 82 (IH, m, ArH),
7,03 (1H, d, J 7,2Hz, ArH), 7,08-7,11 (2H, m, ArH), 7,19-7,31 (5H, tn. ArH), 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 8,15 (1H, s, ArH), 10,21 (1H, pi s, OH), 11,52 (1H, pi s, NH) ; m/z 362 (M*) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi)] fenil2(1H)-chinolonas
2- Fluornitrobenzoatas (4,2ml, 40mmol), metil 3-hidroksifenilacetatas (5g, 32,5mmol) ir kalio karbonatas (6,9g, 50mmol) kartu buvo pakaitinti DMF (lOOml) 100°C 36 valandas. Išgarinus tirpiklį, liekana frakcionuota su vandeniu (lOOml) ir dichlormetanu (lOOml), vandeninė fazė toliau ekstrahuota dichlormetanu (2 x lOOml). Sujungtos organinės fazės išdžiovintos ir išgarintos, liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuota 25% etilo acetato/60-80° petrolio eteriu, gautas metil
3- (2-nitrofeniloksi)fenilacetatas (4g); δΗ (CDC13)
3,62 (2H, s, CH2CO2Me), 3,69 (3H, s, CO2Me) , 6,94 (1H, d, J 7,2Hz, ArH), 7,00-7,04 (2H, m, ArH), 7,O9(1H, t, J 8,3Hz, ArH), 7,19 (1H, t, J 8,3Hz, ArH), 7,32 (1H, t, J 7,9Hz, ArH), 7,5 (1H, t, J 7,2Hz, ArH), 7,94 (1H, d, J 8,2Hz, ArH).
Esterio (lg) tirpalas etanolyje (20ml), turinčiame formaldehido (37% vandeninis tirpalas, 5ml) buvo hidrintas ant 10% Pd/C (150ml) esant 50 psi (344,74 kPa) 5 valandas. Pašalinus katalizatorių ir išgarinus tirpiklį, liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuojant su 25% etilo acetato/ 60-80° petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo metil 3-(2-dimetilaminofenoksi)fenilacetatas (800mg); δΗ (CDC13) 2,60 (6H, s, NMe2) , 3,58 (2H, s, CH2CO2Me) ,
3,66 (3H, s, CO2Me), 6, 62-6, 90 (4H, m, ArH),
6, 95-7,00 (IH, m, ArH), 7,04-7,11 (IH, m, ArH), 7,23 (IH, t, J 7,8Hz, ArH), m/z (M+) .
Esteris (lg) maišytas metanolio (20ml) ir 4N natrio hidroksido (20ml) mišinyje 3 valandas. Tirpiklis išgarintas, į liekaną pripilta vandens (lOml) ir mišinys parūgštintas 5N druskos rūgštimi. Rūgštus tirpalas ekstrahuotas dichlormetanu (3 x 50ml), organinės fazės sujungtos, išdžiovintos ir išgarintos. Gauta 3-(2-dimetilaminofenoksi)fenilacto rūgštis (650mg); δΗ (CDC13) 2,99 (6H, s, NMe2) , 3,62 (2H, s, CH2CO2MH), 6, 87-6, 95 (4H, m, ArH), 7,03-7,13 (3H, m, ArH), 7,25-7,31 (IH, m, ArH).
Pavadinime nurodytas junginys pagamintas iš aukščiau aprašytos acto rūgšties. L.t. 269-271°C (iš DMF/H2O) (Rasta: C, 67, 98; H, 4,83; N, 6,96; C23H19C1N2O3 yra: C, 67, 90; H, 4,71; N, 6,88%); δΗ (DMSO-d6) 2,75 (6H, s, NMe2) , 6,78 ( IH, dd, J 7,7 ir 1,9Hz, ArH), 6,87-6,94 (3H, m, ArH), 7,00-7,10 (3H, m, ArH), 7,19 (IH, dd, J
8,6 ir 2,0Hz, ArH), 7,29-7,35 (2H, m, ArH), 7,92 (IH, d, J 8,4Hz, 5-H), 11,48 (IH, pi s, NH) ; m/z 406 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil) fenil[ -2(1H)chinolonas
Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 282-284°C (iš dimetilformamido); (Rasta: C, 70,65; H, 4,28; N, 3,70. C23H18NO3C1 yra: C 70,50; H, 4,63: N, 3,57%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 3,71 (3H, s, OMe) , 3,90 (2H, s, CH2) , 6,83 (2H, d, J 7Hz, ArH, H o- OMe atžvilgiu), 7,1-7,3 (8H, m, ArH), 7,91 (IH, d, J 8,6Hz, H-5), 10,23 (IH, pi s, OH), 11,50 (IH, s, NH); m/z (EI + ) 391 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-metoksifenoksi) f enil] 2(1H)-chinolonas
Į 3-hidroksibenzilo alkoholio natrio druskos (8,lg, 50mmol) tirpalą N-metilpirolidone (20ml) sudėta 3-bromoanizolas (ll,22g, 60mmol), vario (I) chloridas (0,lg, lmmol) ir p-hidroksichinolinas (0,lg, lmmol) ir reakcijos mišinys kaitintas 170°C penkiasdešimt valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, praskiestas vandeniu (150ml) ir ekstrahuotas eteriu (5 x 50ml). Ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti. Liekana valyta impulsinės (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant 10% etilo acetatu/60-80° petrolio eteriu), gautas blankios alyvos pavidalo 3-(3-metoksifenoksi)benzilo alkoholis 6,0 g (52%); (CDC13) 3,80 (3H, s, OCH3) ,
4,64 (2H, s, CHgOH) , 6, 54-6, 70 (3H, m, ArH),
6,88-7,10 (3H, m, ArH), 7,18-7,36 (2H, m, ArH).
Alkoholis (5,31g, 23mmol) ištirpintas dichlormetane (40ml) ir veiktas tionilo chloridu (2,6ml, 35mmol) ir dimetilformamidu (5 katalitiniai lašai). Mišinys maišytas per naktį. Po to reakcijos mišinys išgarintas vakuume ir aceotropintas su toluenu (2 x lOml), gautas šviesiai rudos alyvos pavidalo 3(3-metoksifenoksi) benzilo chloridas 5,57g, 97%). Chloridas (5,30g, 21,3mmol) ištirpintas dimetilsulfokside (20ml), dėka kalio cianido (l,45g, 22,4mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu (lOOml) ir ekstrahuotas eteriu. Ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinus gautas rudos alyvos pavidalo
3-(3-metoksifenoksi)fenilacetonitrilas (4,04g, 79%).
Nitrilas (4,0g, 16,7mmol) ištirpintas etanolyje (20ml), pilta vandeninio natrio hidroksido (5M, 7ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu dvi valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana praskiesta su vandeniniu natrio hidroksidu (IN, 40ml) ir plauta eteriu (40ml, 2 x 20ml). Vandeninis sluoksnis parūgštintas (5N, HCl) ir susidariusi derva suekstrahuota į dichlormetaną (3 x 25ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti, gauta lengvai takios rudos alyvos pavidalo 3-(3-metoksifenoksi)fenilacto rūgštis (2,36g, 55%). (CDC13)
3,61 (2H, s, CH2CO2H), 3,77 (3H, s, OCH3) , 6,55-6,70 (3H, m, ArH), 6,88-7,02 (3H, m, ArH), 7,14-7,29 (2H, m, ArH) ; m/z 258 (M+) .
Pavadinime nurodytas junginys pagamintas naudojant būdus, analogiškus aukščiau aprašytiems.
L.t. 268-270°C (iš DMF/H2O) . (Rasta: C, 66,81; H, 3,95; N, 3,67. C22H16C1NO4 yra: C, 67,10; H, 4,10. N, 3,56%); δΗ (DMSO-d6) 3,73 (3H, s, OCH3) , 6,63 (2H, m, ARH), 6,69 (IH, dd, J 7,9 ir 2,1 Hz, ArH), 6,94 (IH, dd, J 8,0 ir 2,0Hz, 6-H), 7,0 (IH, s, ArH), 7,15-7,14 (5H, m, ArH), 7,92 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H), 11,37 (IH, s, NH) ;
m/z 392 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metoksifenoksi) fenil] 2 (IH)-chinolonas
Šis junginys pagamintas analogišku būdu iš
2-bromanizolo.
L.t. 258-260°C (iš DMF/H2O) . (Rasta: C, 67,05; H, 3,73;
N, 3,29. C22H16C1NO4 yra: C, 67,10; H, 4,10; N, 3,56%);
δΗ (MDSO-d6) 3,78 (3H, s, OCH3) , 6,75 (1H, dd, J 10,2 ir
2, 09 Hz, ArH) , 6,89 (1H, s, ArH) , 6,96 (1H, m, ArH) ,
7, 05 (2H, d, J 7,2Hz, ArH), 7 ,17 (3H, m, ArH) ,
7, 30 (2H, m, ArH), 7, 92 (H, d, J 8,7Hz, 5-H),
11 ,48 (1H, pi s, NH); m/z (Cl+, NH3) 394 (M++H) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metilfenoksi) fenil] -2(1H)chinolonas
Šis junginys pagamintas analogišku budu iš 2-bromtolueno.
l.t. 288-290°C (iš DMF/H2O) . (Rasta: C, 69,21; H, 3,92; N, 3,99. C22H16C1N03.0, 15H2O yra: C, 69, 44; H, 4,32. N, 3,68%); δΗ (DMSO-dg) 2,22 (3H, s, CH3) , 6,84 (1H, dd, J 8,0 ir 1,7Hz, ArH), 6,89 (1H, s, ArH), 6,96 (1H, d, J 8,0Hz, Ar-H), 7,05-7,10 (2H, m, ArH), 7,18-7,22 (2H, m, ArH), 7,30-7,36 (3H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 11,49 (1H, s, NH) ; m/z 377 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3'-bifenil)-2(1H)-chinolonas
l.t. >345°C (skyla) (iš DMF/H2O) (Rasta: C, 71,58; H, 4,17; N, 4,10. C21H14C1NO2.0,25H2O yra: C, 71,59; H,
4,15; N, 3,98%); δΗ (MDSO-d6) 7,22 (1H, dd, J 8, 6 ir
1,9Hz, 6-H), 7,34-7,38 (3H, m, ArH), 7,45-7,52 (3H, m,
ArH), 7,60-7, 68 (4H, m, ArH), 7,96 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H),
10,39 (1H, pi s, OH), 11,57 (1H, s, NH); m/z 347 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil)-2(1H)chinolonas
Į 3-brombenzilaldehido tirpalą (14,22g, 77mmol) toluene (lOOml) pridėta para-toluensulfoninės rūgšties (760mg, 4mmol) ir etilenglikolio (9,5g, 154mmol). Šis mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu Dean-Stark sąlygomis šešiolika valandų. Reakcijos mišinys atšadytas iki kambario temperatūros ir praplautas natrio karbonatu (2 x 40ml) ir vandeniu (2x 40ml). Organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti vakuume, gautas 3-brombenzilaldehido etilenglikolio acetalis, šviesiai geltonos alyvos pavidalo (17,5g, 100%). Aukščiau minėto bromido (5,5g, 24mmol) tirpalas tetrahidrofurane (80ml) atšaldytas iki -78°C (cardice/acetonas) ir paveiktas butilličiu (48mmol pentane), po to fenidisulfidu (5g, 25mmol) THF (40ml). Sudėjus priedus, reakcijos mišinys buvo maišomas -78°C vieną valandą ir po to leista sušilti iki kambario temperatūros, praėjus vienai valandai kambario temperatūroje, reakcijos mišinys buvo sukoncentruotas vakuume ir liekana ekstrahuota eteriu (5 x 25ml). Sujungti ekstraktai išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti vakuume. Mišinys išvalytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant su 10% etilacetatu/ 60-80° petrolio eteriu) , gautas alyvos pavidalo (3-feniltio)benzaldehido etilenglikolio acetalis (5,40g, 87%). Į aukščiau minėto tioeterio (5,3g, 20,5mmol) tirpalą tetrahidrofurane pridėta druskos rūgšties (5M, 8ml) ir mišinys maišomas 15 valandų. Dar pridėta rūgšties porcija (4ml) ir dar maišyta dvidešimt valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, praskiestas vandeniu (25ml) ir ekstrahuotas dichlormetanu (5 x 25ml). Sujungti ekstraktai praplauti natrio karbonatu (50ml), išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti vakuume, gautas geltonos alyvos pavidalo 3-feniltiobenzaldehidas (4,21g, 89%), δΗ (CDC13) 7, 25-7,58 (7H, m, ArH), 7, 66-7, 80 (2H, m, ArH), 9,92 (1H, s, CHO).
Anksčiau minėtas aldehidas (4,21g, 18,3mmol) buvo ištirpintas tetrahidrofurane (40ml), buvo pridėta
Triton B (2ml 40% tirpalo metanolyje) ir metiltiometilsulfoksido (4,2ml, 40,3mmol), ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu šešiasdešimt penkias valandas. Mišinys atvėsintas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana praskiesta dichlormetanu (40ml), praplauta vandeniu (15ml), natrio ir vandeniu (15 ml) prieš ir išgarinant vakuume. Mišinys (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant su 25% etilacetatu/petrolio eteriu 60-80°) , gautas blankios alyvos pavidalo 1-metilsulfonill-metiltio-2-(3-feniltio)-feniletilenas (4,97g, 85%). Į pastarojo etileno tirpalą (4,9g, 15,3mmol)
1,2-dimetoksietane (40ml) buvo pridėta koncentruota druskos rūgštis (lOml) ir mišinys virintas su bisulfatu (2x15 ml) išdžiovinant (MgSO4) valytas impulsinės grįžtamuoju šaldytuvu dvi mišinys atvėsintas iki sokoncentruotas vakuume.
valandas. Po to reakcijos kambario temperatūros ir
Liekana ištirpinta vandeniniame natrio hidrokside (IN, 50ml) ir praplauta
Vandeninis sluoksnis parūgštintas gautos nuosėdos suekstrahuotos eteriu (3 x 15ml) (5N, HCl) ir dichlormetanu (4 x 15ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti vakuume, gauta blankios alyvos pavidalo 3-feniltiofenilacto rūgštis, kuri išsikristalino bestovėdama (2,29g, 61%).
δΗ (CDC13) 3,59 (2H, s, CH2CO2H), 7,14-7,43 (9H, m, ArH).
Pavadinime nurodytas junginys buvo pagamintas naudojant būdus, analogiškus nurodytiems anksčiau.
L.t. 291-293°C (skyla) (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 66.62; H, 3,75; N, 3,96. C21H14NC1O2S yra: C, 66, 40; H, 3,72; N, 3,69%); δΗ (DMSO-d6) 7,21 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,35 (9H, m, ArH), 7,93 (1H, d, J 8,6Hz,
5-H), 10,45 (1H, pi s, OH) , 11,55 (1H, s, NH) ; m/z
379 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(1H)chinolonas
Į metil-4-chloro-2-[ (3-feniltio)fenilacetamido] benzoato tirpalą (513mg, l,25mmol) (tarpinis junginys iš anksčiau minėto pavyzdžio) dichlormetane (20ml) pridėta meta-chlorperoksibenzoinės rūgšties (616mg, 70% kietos medžiagos, 2,5mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje tris valandas. Reakcijos mišinys praplautas natrio karbonatu (25ml) ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu (3 x 15ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti vakuume. Mišinys valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu ant silicio dioksido (eliuuojant su 10% etilacetatu/petrolio eteriu 60-80°) , gautas baltos kietos medžiagos pavidalo metil-4-chloro2-[ (3-fenilsulfonil) f enilacetamido] benzoatas . δΗ (CDC13) 3.73 (2H, s, CH2Ph), 3,76 (3H, s, CO2Me), 7,03 (1H, dd, J 8,4 ir 2,1 Hz, 5-H), 7,19-7,37 (9H, m, ArH),
7,90 (1H, d, J 8,6Hz, 6-H), 8,79 (1H, d, J 2,1Hz, 3-H) .
Amidas buvo ciklintas, gautas pavadinime nurodytas junginys, l.t. 260°C lėtai skyla (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 61,54; H, 3,53; N, 3,80. C21H14NC1O4 yra: C, 61,24; H, 3,43; N, 3,40%); δΗ (DMSO-d6) 7,24 (1H, dd, J
8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,34 (1H, d, J 8,6 ir 2,0Hz, 8-H), 7, 60-7,72 (5H, m, ArH), 7,88 (1H, m, ArH), 7,96-7, 99 (4H, m, ArH), 10,74 (1H, 1 pi s, OH) ,
11,63 (1H, s, NH); m/z 411 (M+) .
PAVYZDYS
3-(3-Benzoilamino)fenil-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)chinolonas
Platinos oksido suspensija (0,35g), etilacetate (lOOml) turinti metil 4-chloro-2-(3-nitrofenil)acetamidobenzoato (9,96g, 28,6mmol) purtoma vandenilio atmosferoje, esant 40 psi (275, 79kPa), kol baigėsi vandenilio išsiskyrimas. Suspensija nufiltruota ir filtratas išgarintas, gautas blankiai žalios kietos medžiagos pavidalo metil 2-(3-aminofenil)acetamido-4-chlorben-
zoatas (9,22g); (CDC13) 3,65 (2H, s, CH2), 3,66 (3H, s,
OCH3) , 6, 61 (1H, dd J 7,9 ir 2,1Hz, ArH), 6,70 (1H, s,
ArH) , 6,74 (1H, d, J 7,6Hz , ArH) , 7,01 (1H, dd, J
8,6 ir 2, 0Hz, 5-H), 7,14 (1H, d, J 7,7Hz, ArH), 7,89 (
1H, d, J 8,6Hz, 6-H), 8,81 (1H, d, J 2,0Hz, 3-H) ir
11,03 (1H, pi s, CONH) .
Pastaroj o amino pavyzdys (900mg, 2,8mmol) maišytas
5 valandas su benzoi1chloridu (4,23mg, 3mmol)
dichlormetane (20ml), turinčiu piridino (Imi). Mišinys praplautas HCl (1M, 15ml), išdžiovintas (MgSO4) , nufiltruotas ir filtratas išgarintas, liko kieta medžiaga, kuri perskristalinta iš metanolio, gautas bespalvės kietos medžiagos pavidalo metil 2-(3benzoilamino)acetamido-4-chlorbenzoatas (901mg); l.t. 156-157°C.
Anksčiau minėtos ciklizacijos metu gautas pavadinime nurodytas junginys, kuris turėjo tamsiai geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalą; l.t. 310-312°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 67,88; H, 3,62; N, 7,08. C22H15C1N2O3 yra: C, 67,61; H, 3,87; N, 7,17%); δΗ (DMSOdg) 7,09 (1H, d, J 7,7Hz, 6’-H), 7,21 (1H, dd, J 9,0 ir 2,0Hz, 4'-H), 7,32 (1H, d, J 2,OHz, 2'-H), 7,37 (1H, t, J 7,8Hz, 5'-H), 7,50-7,61 (3H, m, ArH), 7,78-7,81 (2H, m, ArH), 7,93-7,78 (3H, m, ArH), 10,26 (1H, pi s, NHCOPh) ir 11,53 (1H, pi s, NHCO); m/z 391 (M+) .
PAVYZDYS
3(3-N-Benzilamino)fenil-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)chinolonas
Metil 2(3-aminofenilacetamido)-4-chloro-benzoato (l,80g, 5,6mmol) ir benzaldehido (0,62g, 5,8mmol) tirpalas toluene (60ml), turintis p-toluensulfoninės rūgšties pėdsakus, maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 50min. ir esant Dean ir Stark gaudyklei. Atšaldant tirpiklis išgarintas, liekana ištirpinta THF (15ml) ir pridėta kalio heksametildilisilazido tirpalas toluene (0,5M, 25ml) . Pamaišius 1,5h, pridėtas pakankamas metanolio kiekis į suspensiją, kad pilnai ištirptų nuosėdos, susidaręs tirpalas išgarintas, liko geltona kieta medžiaga. Pastaroji ištirpinta metanolyje (50ml) ir pridėtas acto rūgšties perteklius. Palaikius 0,5h, iškritusi kieta medžiaga surinkta, plauta metanoliu ir išdžiovinta, gauti tamsiai geltoni atitinkamo imino milteliai (l,81g).
Pavyzdys (300mg, 0,8mmol) ištirpintas acto rūgšties (lOml) ir DMF (5ml) mišinyje ir sudėtas natrio cianoborhidridas (150mg, 2,4mmol). Pamaišius 1,5h, tirpalas buvo išgarintas, o liekana ištirpinta praskiestame natrio hidrokside, turinčiame truputį metanolio. Pridėjus 10% vandeninės citrinų rūgšties, susidarė nuosėdos, kurios surinktos ir iškristalintos, gautas tamsiai geltonų plokštelių pavidalo pavadinime nurodytas junginys; l.t. 259-260°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 70,20; H, 4,35; N, 7,22. C22H17C1N2O2 yra: C, 70,12; H, 4,55; N, 7,43%); δΗ (DMSO-d6) 4,27 (2H, d, J 4,5Hz, -NHCH2Ph) , 6,16 (1H, t, J 5, 9Hz, -NHCH2Ph) , 6,50 (2H, dd, J 7,7 ir 1,7Hz ArH), 6,62 (1H, s, 2'-H),
7,06 (IH, t, J 7,7Hz, ArH), 7,17-7,24 (2H, m, ArH), 7,28-7,39 (5H, m, ArH), 7,88 (IH, d, J 8,7Hz, ArH), 10,00 (IH, pi s, OH) ir 11,44 (IH, pi s, NH) ; m/z 377 (M+) .
PAVYZDYS
3-(3'-Aliloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)chinolonas
L.t. >300°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 65,63; H, 4,32; N, 4,08. C18H14C1NO3 yra: C, 65, 96; H, 4,31; N, 4,27%); δΗ (DMSO-d6) 4,56 (2H, d, J 5,2 H2, OCH2CH:CH2), 5,26 (IH, dd, J 10,5 ir 2,1Hz, OCH2CH:CH2), 5,42 (IH, dd, J 17,3 ir 2,1Hz, OCH2:CH2), 6,06 (IH, M, OCH2CH:CH2), 6, 90-6,94 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, dd, J
8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,28-7,31 (2H, m, ArH ir 8-H),
7,29 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H), 10,22 (IH, pi s, OH) ir
11,51 (IH, pi s, NH).
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-(2-metilprop-2-eniloksi))fenil-2(IH)-chinolonas
L.t. 297-299°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 66,58; H 4,88; N, 4,15. C19H16C1NO3 yra: C, 66, 77; H, 4,72; N 4,10%); δΗ (DMSO-dg) 1,23 (3H, s, CH3) , 4,40 (2H, s OCH2) , 4,96 (IH, s, C:CH2), 5,08 (IH, S, C:CH2)
6, 70-6, 94 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, dd J 8,6 ir 1,9 Hz
6-H), 7,27-7,31 (2H, m, ArH) ir 8-H, 7,92) (IH, d, 8,6Hz, 5-H) ir 11,50 (IH, pi s, NH) ; m/z 342 (M+) .
PAVYZDYS
4-Hidroksi-7-metil-3-(3-fenoksifenil)-(IH)-chinolonas
l. t. 299, 3-300,5°C (iš DMF/H2O) (Rasta: C, 76, 66; H, 4,79; N, 4,01. C22H17NO3 yra: C, 76, 95; H, 4,99; N, 4,08%); δΗ (DMSO-dg) 2,37 (3H, s, CH3) , 6, 94-7,42 (11H, m, 6H, 8H ir 9 x ArH), 7,83 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H),
10,10 (IH, pl s, OH), 11,36 (IH, s, NH); m/z 344 (M+l).
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3,4-dimetoksifenil)-2(IH)chinolonas
l. t. 312-314°C (iš DMF/H2O) ; δΗ (360MHz, DMSO-dg)
3,74 (3H, s, OCH3), 3,79 (3H, s, OCH3) , 6, 87-7,00 (3H, m, ArH), 7,19 (IH, d, J 8,6Hz, 6-H), 7,31 (IH, s, 8-H), 7,90 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H), 11,48 (IH, pl s, NH) ; m/z 331 (M+) (Rasta: m/z 331,0613; C17H14C1NO4 yra 331,0611.
PAVYZDYS
7-Chloro-3-(4-etoksifenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolonas
l.t. >320°C (iš DMF/Η-,Ο) (Rasta: C, 64, 60%; H, 4,35%; N, 4,32%. C17H16C1NO3 yra: C, 64, 67%; H, 4,47%; N, 4,44%); δΗ (360MHz, DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J 6, 9Hz, CH2CH3) , 4,05 (2H, kv, J 6,9Hz, CH2CH3) , 6,92 (2H, d, J 8,7Hz, 2'-H, 6'-H), 7,17 (IH, dd, j 8,6Hz ir 2,0Hz, 6-H), 7,28 (IH, s, 8-H), 7,30 (IH, dd, J 8,6Hz, ir 2,0Hz, 3'H, 5’-H), 7,90 (IH, d, J 8,7Hz, 5-H), 11,39 (IH, pl s,
NH) ; m/z 315 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-metoksifenoksi)fenil)-2(IH)chinolonas
l.t. 291-293°C (iš DMF/H2O) ) (Rasta: C, 66, 04%; H,
4,43%; N, 3,45%; Cl, 9,17%; C22H16C1NO4.0,25H2O) yra: C,
66, 33%; H, 4,17%; N, 3,52%; Cl, 8,90%); δΗ (DMSO-d6)
3,74 (3H, s, OCH3), 6, 86-6, 98 (7H, m, ArH), 7,03-7,08 (3H, m, ArH), 6-H), 7,20 (IH, dd, J 8, 6Hz, ir 2,0Hz, ArH), 7,30 (IH, br s, 8-H), 7,36 (IH, t, J 7,89Hz,
ArH), 7,92 (IH, d, J 8,6Hz, 5-H), 11,52 (IH, pl s, NH); m/z 393 (M+) .
PAVYZDYS
7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenoksi)fenil)-2(IH)chinolonas
l.t. 296-298°C (iš DMF/H2O) ) (Rasta: C, 69, 37%; H, 4,45%; N, 3,52%; C22H16C1NO3.0, 15H2O yra: C, 69, 44%; H, 4,32%; N, 3,68%;); δΗ (DMSO-d6) 2,28 (3H, s, CH3) , 6, 90-6, 99 (4H, m, ArH), 7,11 (IH, d, J 6, 6Hz, 6-H), 7,17-7,22 (3H, m, ArH), 7,31 (IH, s, 8-H), 7,38 (IH, t, J 7,9Hz, ArH), 7,92 (IH, d, J 8, 6Hz, 5-H), 11,53 (IH, pl s, NH) ; m/z 376 (M+) .
PAVYZDYS
Tablečių pagaminimas
Tabletės, turinčios atitinkamai 1,0, 2,0, 25,0, 26,0,
50,0 ir 100,Omg išvardintų junginių, pagamintos kaip aprašyta toliau:
7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(IH)-chinolonas
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil)fenil) -2(IH)-chinolonas
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil)fenil)-2(IH)chinolonas
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi)fenil)-2(IH)chinolonas
7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi)fenil)-2(IH)chinolonas
AKTYVAUS JUNGINIO l-25mg DOZAVIMO LENTELĖ
Kiekis, mg
Aktyvus junginys 1,0 2,0 25 ,0
Mikrokristalinė celiuliozė 49,25 48,75 37, 25
Modifikuotas maistinių
kukurūzų krakmolas 49, 25 48,75 37, 25
Magnio stearinas 0.50 0, 50 o, 50
AKTYVAUS JUNGINIO 26-100mg DOZAVIMO LENTELĖ
Kiekis, mg
Aktyvus junginys 26, 0 50,0 100, 0
Mikrokristalinė celiuliozė 52,00 100, 0 200,0
Modifikuotoas maistinių
kukurūzų krakmolas 2,21 4,25 8,5
Magnio stearinas 0.39 0,75 1,5
Aktyvus junginys, celiuliozė ir dalis kukurūzų krakmolo sumaišoma kartu ir granuliuojama su 10% kukurūzų krakmolo pasta. Gautos granulės nusijojamos, išdžiovinamos ir sumaišomos su kukurūzų krakmolo ir magnio stearino likučiu. Po to gautos granulės supresuojamos i tabletes, turinčias l,0mg, 2,0mg, 25,0mg, 26, Omg, 50,0mg ir 100,Omg aktyvaus ingrediento tabletėje.

Claims (11)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Panaudojimas junginio, kurio formulė I, arba jo farmakologiškai priimtinos druskos ar jo pirminės vaisto formos:
    kurioje
    1 2
    R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, - SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb; arba R1 ir R2 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
    R3, R4, R5 ir R6 nepriklausomai reiškia radikalus:
    vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb; ir
    Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį ar heterociklinę grupę;
    pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti būsenų, kai reikalinga vartoti selektyvius nekonkurencinius Nmetil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonistus.
  2. 2. Junginio pagal 1 punktą, kurio formulė I, arba farmakologiškai priimtinos jo druskos ar jo pirminės vaisto formos panaudojimas, besiskiriantis tuo, kad jį naudoja pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti būsenų, kai reikalinga vartoti 2-mino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPR) receptorių antagonistus.
  3. 3. Farmakologinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra junginys, kurio formulė IA, arba farmakologiškai priimtina jo druska ar jo pirminė vaisto forma:
    kurioje
    11 12
    R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -0Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb; arba R11 ir R12 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną; 13
    13 14 15 16
    R , R , R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra ar -CONRaRb; ir
    Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį ar heterociklinę grupę;
    su sąlyga, kad, kai R11, R12, R13, R14 ir R16 kiekvienas reiškia vandenilį, tada R15 negali būti nepakeista linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 2 iki 10 anglies atomų ar linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų ir turinti nors vieną pakaitą, atrinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo;
    kartu su vienu ar daugiau farmakologiškai priimtinų nešiklių ir/arba inertinių užpildų.
  4. 4. Junginys, kurio formulė IA, pagal 3 punktą arba farmakologiškai priimtina jo druska ar jo pirminė vaisto forma, skirta naudoti terapijoje.
  5. 5. Kompozicija pagal 3 punktą, besiskiriant i tuo, kad aktyvus ingredientas yra atrinktas iš:
    4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metilfenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenil)-2(IH)-chinolono;
    4-hidroksi-3-fenil-7-trifluormetil-2(IH)-chinolono;
  6. 6,7-dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    ir farmakologiškai priimtinų jų druskų bei jų pirminių vaistų formų.
    6. Junginys, kurio formulė IB arba jo druska ar pirminė vaisto forma:
    kurioje
    R21 ir R22 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra arba -CONRaRb; arba R21 bei R22 kartu reiškia karbociklinio arba heterociklinio žiedo liekaną;
    R23, R24, R25 ir R26 nepriklausomai reiškia radikalus:
    vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, NRaCO2Rb, -CORa, -COzRa arba -CONRaRb; ir
    Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį arba heterociklinę grupę;
    su sąlyga, kai R21 ir R22 kiekvienas reiškia vandenilį, tai:
    (i) R nėra vandenilis, metilas, chloras, hidroksilas, metoksilas ar acetoksilas, kai R23, R25 ir R26 kiekvienas reiškia vandenili; ih (ii) R25 nėra metilas, chloras, trifluormetilas, hidroksilas, benziloksilas ar nepakeistos linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 1 iki 10 anglies atomų arba linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 1 iki 6 anglies atomų bei turinčios bent vieną pakaitą, pasirinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo, kai R , R ir R kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iii) R26 nėra metilas, fenilas, chloras arba metoksilas, kai R23, R24, R25 kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iv) R25 nėra chloras, kai R23 ir R24 kiekvienas reiškia vandenilį ir R26 yra metoksilas arba kai R23 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį ir R24 yra chloras; ir (v) R26 nėra chloras, kai R23 ir R25 kiekvienas reiškia vandenilį ir R24 yra chloras arba kai R24 ir R25 kiekvienas reiškia vandenilį ir R23 yra chloras;
    taip pat su sąlyga, kai vienas iš radikalų R ir R22 reiškia hidroksilą arba žemesnįjį alkoksilą ir kitas reiškia vandenilį, hidroksilą ar žemesnįjį alkoksilą, ir R23, R24 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį, tai
    R25 nereiškia hidroksilo ar žemesniojo alkoksilo;
    21 . 22 taip pat su sąlyga, kai R yra 2'-metilas ir R yra vandenilis, tai:
    (i) R24 nereiškia vandenilio, chloro ar metoksilo, kai
    R , R ir R kiekvienas reiškia vandenilį; ir
    25 23 24 (ii) R nereiškia chloro ar metoksilo, kai R , R ir
    R kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iii) R26 nereiškia chloro, kai R23, R24 ir R25 kiekvienas reiškia vandenilį;
    taip pat su sąlyga, kai R21 ir R23 kiekvienas reiškia vandenilį ir vienas iš pakaitų R24, R25 ir R26 yra chloras ir likęs reiškia vandenilį, tai R22 nėra 4’metilas;
    taip pat su sąlyga, kai R21 yra 2'-metoksilas ir R22,
    23 2 5 2 6 24
    R , R ir R kiekvienas reiškia vandenilį, tai R nėra vandenilis, fluoras, chloras ar bromas;
    toliau su sąlyga, kai R21, R23, R24, R25 ir R26 kiekvienas reiškia vandenilį, tada R22 nėra 2'-fluoro, 2'-nitro, 2'-amino, 4'-chloro, 4'-hidroksilo ar 4'-metoksilo radikalai.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIA, ir jo druskos bei pirminės vaisto formos:
    H kurioje
    31 32
    R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: alkilą,
    C2_6 alkenilą, C2_6 alkinilą, arilą, aril (C^g) alkilą, aril (C2.6) alkenilą, aril (C2_6) alkinilą, heteroaril (Ο3_6) alkilą, C^g alkoksilą, C2.6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (C^g) alkoksilą, heteroariloksilą, C^.g alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (Cx_6) alkilamino, di(C^g)alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2-7 alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; arba vandenili, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino arba karboksilą; arba
    R31 ir R32 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
    n33 '
    R ir ,35
    R nepriklausomai cianą, trifluormetilą, karboksilą, Cx.6 alkilą, reiškia radikalus: halogeną, nitro, hidroksilą, amino, C2-6 alkenilą, Οχ.6 alkoksilą,
    Cx-6 alkiltio arba C2-7 alkoksikarbonilą; ir
    R34 reiškia vandenili ar halogeną.
  8. 8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIB, ir jo druskos ir pirminės vaisto formos:
    (IIB) kurioje
    R41 reiškia radikalus: alkilą, alkinilą, arilą, aril (Cį.g) alkilą, aril (C2_6) alkinilą, C2.6 alkeniloksilą, roariloksilą, C
    1-6
    C2.6 alkenilą, C2.6 aril (C2_6) alkenilą, heteroaril (Cr_6) alkilą, Cx_6 alkoksilą, ariloksilą, aril (Cx.6) alkoksilą, hetealkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (C^6) alkilamino, di (CL_6) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2-7 alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; arba halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino ar karboksilą; ir
    R42 reiškia radikalus: Cx_6 alkilą, C2,6 alkenilą, C2-6 alkinilą, arilą, aril (C1_6) alkilą, aril (C2_6) alkenilą, aril (C2_6) alkinilą, heteroaril (Cx_g) alkilą, Cx_6 alkoksilą, C2_6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (Cx.6) alkoksilą, heteroariloksilą, Cx.6 alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (C^.g) alkilamino, di (C^g)alkilamino, arilkarboniloamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C2_7 alkoksikarbonilą, bet kuri grupė gali būti pasirinktinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino ar karboksilą; arba
    4 i · 42
    R ir R kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;
    R43 ir R44 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, Cx_6 alkilą, C2_6 alkenilą, Cį.g alkoksilą, Cx.6 alkiltio ar C2.7 alkoksikarbonilą; ir
    R45 reiškia radikalus: vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, C^g alkilą, C2_6 alkenilą, Cx_6 alkiltio ar C2.7 alkoksikarbonilą.
  9. 9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIC, ir jo druskos bei pirminės vaisto formos:
    kurioje
    R43, R44 ir R45 yra apibrėžti anksčiau 8 punkte;
    X reiškia formulės dalelę -CH2-, -CH=CH-, -OC-, -0-,
    -OCH2-, -S-, -S0-, -NH-, -NHCH2-, -NHCO- ar -CO-; ir Y reiškia grupę, kurios formulė (i) , (ii), (iii) ar (iv) :
    kur Z reiškia deguonį, sierą ar NH; ir
    R47 ir R48 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį,
    C1.6 alkilą, morfolinil (Cį.g) alkilą, hidroksilą, Cy.g alkoksilą, C1.6 alkoksi (C^g) alkilą, C1_6 alkoksi (C^g)
    4 7 alkoksilą, C^g alkiltio ar di (C^g) alkilamino; ar R ir 4 8
    R kartu reiškia benzolo žiedo liekaną.
  10. 10. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra atrinktas iš:
    7-chloro-4-hidroksi-3-(4-nitrofenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4- -hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4- -hidroksi-3-(2-nitrofenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4- -hidroksi-3-(4-trifluormetilfenil)-2(1H)- chinolono;
    7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-metilfenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-metilfenil)-2(1H)-chinolono;
    3- (4-benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)chinolono;
    7-chloro-3- -(4-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-3- -(4-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-metoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-jodofenil)-2(1H)-chinolono;
    3-(4-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;
    7-chloro-4- -hidroksi-3-(3-nitrofenil)-2(1H)-chinolono; 4-hidroksi- -7-nitro-3-fenil-2(1H)-chinolono; 7-chloro-3- -(2,5-dimetoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)- chinolono;
    3-(2-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;
    3-(3-bromfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;
    7-chloro-3-(2-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;
    7-chloro-3-(3-fluorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolono;
    3- (4’-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-3-(4-dimetilaminofenil)-4-hidroksi-2(IH)chinolono;
    7-chloro-3-(2-chlorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(2-fenoksifenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(2-naftil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(1-naftil)-2(IH)-chinolono;
    3-(3-benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)chinolono;
    7-chloro-3-(3-chlorfenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(4-fenoksifenil)-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-5-etil-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-feniletinil) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-5-jodo-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(3, 4-metilendioksifenil)-2(IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-5-vinil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(4-jodofenil)-2(1H)-chinolono;
    7-chloro-3-(3,5-dimetilfenil)-4-hidroksi-2(1H)chinolono;
    7-chloro-5-etil-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)chinolono;
    4-hidroksi-7-metil-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilfenil)-2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tienilkarbonil) fenil] 2(1H)-chinolono;
    7-chloro-3-[ 3-(3-furilkarbonil) f enil] -4-hidroksi-2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (1-pirolilmetil) fenil] -2 (1H) chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-indolilmetil) fenil] —2 (1H) — chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tienilmetil) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetilbenzil) fenil] 2(1H)-chinolono;
    3- (3-benzilfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metiltiobenzil) fenil] 2-(1H)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil)fenil2- (1H)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil) fenil] 2-(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-[ 4-(2-morfolin-l-iletil)benzil] fenil] -2 (IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 4- (2-fenil-cis-etenil) fenil] 2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil-trans-etenil) fenil] 2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil-cis-etenil) fenil] 2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolilmetil) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-bromo-4-hidroksi-3-fenil-2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-piridiloksi) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tieniloksi) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-3-[ 3-(3-furiloksi) fenil] -4-hidroksi-2 (IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilaminofenil)-2(IH)chinolono;
    7-chloro-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi) fenil] -4-hidroksi2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil) fenil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-metoksif enoksi) fenil] 2(IH)-chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metoksifenoksi)fenil-2(IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metilfenoksi) fenil] -2(1H)chinolono;
    3- (3'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(IH)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil)-2(IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilaminofenil)2(IH)-chinolono;
    3-(3-benzilaminofenil)-7-chloro-4-hidroksi-2 (IH)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi) f enil] -2(1H)chinolono;
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metil-2-propeniloksi)fenil] 2(IH)-chinolono;
    7-chloro-3-(2,5-dimtoksifenil)-4-hidroksi-2(IH)chinolono;
    7-chloro-3-(4-etoksifenil)-4-hidroksi-2(IH)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksifenoksi) fenil] 2(IH)-chinolono;
    100
    7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metilfenoksi) fenil] -2(1H)chinolono;
    ir jų druskų bei pirminių vaistų formų.
  11. 11. Junginio, kurio formulė I pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:
    (A) ciklizaciją junginio, kurio formulė III:
    kurioje R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 yra apibrėžti 1 punkte; 10 ir Qx reiškia aktyvią karboksilato dalelę; arba (B) ciklizaciją junginio, kurio formulė VI:
    (VI) kur R1, R2, R3, R4
    Q3 reiškia aktyvią n5 · r.6
    R ir R yra karboksilato punkte;
    ir (C) ciklizaciją junginio, kurio formulė VII:
    apibrėžti 1 dalelę; arba
    101 (VII) kurioje R1, R2, R4,
    R ir R yra apibrėžti 1 punkte ir (D) kur tinkama, pervedimą pradžioje gauto junginio, kurio formulė I, į kitą junginį, kurio formulė I, naudojant žinomus metodus.
LTIP491A 1990-10-19 1993-04-19 Hydroxyquinolone derivatives LT3305B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909022785A GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-10-19 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP491A LTIP491A (en) 1994-11-25
LT3305B true LT3305B (en) 1995-06-26

Family

ID=10684029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP491A LT3305B (en) 1990-10-19 1993-04-19 Hydroxyquinolone derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5348962A (lt)
EP (1) EP0481676B1 (lt)
JP (1) JPH0780853B2 (lt)
AT (1) ATE148458T1 (lt)
CA (1) CA2053465A1 (lt)
DE (1) DE69124454T2 (lt)
GB (1) GB9022785D0 (lt)
IE (1) IE913671A1 (lt)
LT (1) LT3305B (lt)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5622965A (en) * 1993-03-12 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 4-hydroxy-3-nitro-1,2-dihydroquinolin-2-ones and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
GB9311948D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Zeneca Ltd Substituted nitrogen heterocycles
EP0685466A1 (de) * 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate
US5801168A (en) * 1994-06-09 1998-09-01 Zeneca Limited Substituted nitrogen heterocycles
FR2722786B1 (fr) * 1994-07-20 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)- one, leur preparation et les medicaments les contenant
DE4444815A1 (de) * 1994-12-15 1996-06-20 Merck Patent Gmbh Thienopyridone
US5773434A (en) * 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
JP2943725B2 (ja) 1996-01-17 1999-08-30 大日本インキ化学工業株式会社 キノリノン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤
DE19601782A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Merck Patent Gmbh Chinolin-2-(1H)one
GB9604400D0 (en) 1996-03-01 1996-05-01 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
PT901487E (pt) 1996-05-15 2003-08-29 Pfizer 4(3h)-quinazolinonas 2,3,6-trissubstituidas
US6147088A (en) * 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2254769A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU706818B2 (en) * 1996-05-20 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6306864B1 (en) * 1997-02-28 2001-10-23 Pfizer Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
ATE229004T1 (de) * 1997-03-31 2002-12-15 Korea Res Inst Chem Tech Chinolinische sulfid-derivate als nmda rezeptor- antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung
US6962930B1 (en) 1997-06-06 2005-11-08 Lohocla Research Corporation Compounds, compositions and method suitable for amelioration of withdrawal syndromes and withdrawal-induced brain damage
US6627755B1 (en) 1997-06-09 2003-09-30 Pfizer Inc Quinazolin-4-one AMPA antagonists
EP0884310B1 (en) * 1997-06-09 2005-09-07 Pfizer Products Inc. Quinazolin-4-one ampa antagonists
US5783700A (en) * 1997-07-03 1998-07-21 Nichols; Alfred C. Quinolic acid derivatives
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6323208B1 (en) 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
WO2001039664A1 (en) * 1999-12-02 2001-06-07 The General Hospital Corporation Method and apparatus for measuring indices of brain activity
US6907280B2 (en) * 1999-12-02 2005-06-14 The General Hospital Corporation Method and apparatus for objectively measuring pain, pain treatment and other related techniques
AU2001234089B2 (en) * 2000-02-15 2005-08-11 Teijin Limited Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient
US6602182B1 (en) 2000-11-28 2003-08-05 Abiomed, Inc. Cardiac assistance systems having multiple fluid plenums
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
DE10135466A1 (de) * 2001-07-20 2003-02-06 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte 4-Hydroxy-chinolone
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
GB0325175D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2006119148A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor - tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
WO2007089634A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of fatty acid synthase (fas)
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN110143918B (zh) * 2019-06-19 2020-08-04 青岛农业大学 3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1h)-喹啉酮活性骨架及合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63295561A (ja) 1987-05-26 1988-12-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−キノロン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093521B1 (en) * 1982-05-04 1988-08-24 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
EP0293146A1 (en) * 1987-05-26 1988-11-30 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH01242585A (ja) * 1988-03-23 1989-09-27 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法
DK0420806T3 (da) * 1989-09-26 1995-10-16 Ciba Geigy Ag Phosphonsyrer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
US5039528A (en) * 1989-12-11 1991-08-13 Olney John W EAA antagonists as anti-emetic drugs
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63295561A (ja) 1987-05-26 1988-12-01 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−キノロン誘導体

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTHONY H. DICKENSON AND EBRU AYDAR: "Antagonism at the glycine site on the NMDA receptor reduces spinal nociception in the rat", NEUROSCIENCE LETTERS, pages 263 - 266
BAGETTA ET AL.: "Prevention by the NMDA receptor antagonist, MK801 of neuronal loss produced by tetanus toxin in the rat hippocampus", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 1990, pages 776 - 780
C.J. WOOLF AND S. W.N. THOMPSON: "The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-d-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states", PAIN, pages 293 - 299
CH. W. MURRAY ET AL.: "Neurokinin and NMDA antagonists (but not a kainic acid antagonist) are antinociceptive in the mouse formalin model", PAIN, pages 179 - 185
J.H.KEHNE ET AL.: "NMDA receptor complex antagonists have potential anxiolytic effects as measured with separation-induced ultrasonic vocalizations", EUR. J. PHARMACOL., 1991, pages 283, XP025545116, DOI: doi:10.1016/0014-2999(91)90141-C
TRULLAS R. AND SKOLNICK P.: "Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions", EUR. J. PHARMACOL., 1990, pages 185
TURSKI L. ET AL.: "Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antagonists", NATURE (LONDON), 1991, pages 414 - 8
VAN DEN POL ET ASL.: "Glutamate, the dominant excitatory transmitter in neuroendocrine regulation", SCIENCE, 1990, pages 1276 - 1278
WERLING ET AL.: "Regulation of [3H]dopamine release from guinea pig striatum by NMDA receptor/channel activators and inhibitors.", J. PHARMACOL. EXP. THER., 1990, pages 40 - 45

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05112531A (ja) 1993-05-07
CA2053465A1 (en) 1992-04-20
LTIP491A (en) 1994-11-25
JPH0780853B2 (ja) 1995-08-30
GB9022785D0 (en) 1990-12-05
EP0481676B1 (en) 1997-01-29
IE913671A1 (en) 1992-04-22
EP0481676A1 (en) 1992-04-22
DE69124454D1 (de) 1997-03-13
ATE148458T1 (de) 1997-02-15
US5559125A (en) 1996-09-24
US5348962A (en) 1994-09-20
DE69124454T2 (de) 1997-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3305B (en) Hydroxyquinolone derivatives
CN109942523A (zh) 一类苯并呋喃及苯并呋喃香豆素衍生物及其制备方法和应用
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US6184231B1 (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
JP3168565B2 (ja) ３−アミドインドリル誘導体類
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
WO1993011115A2 (en) Quinolone derivatives and their use as nmda and ampa receptor antagonists
JPS626703B2 (lt)
CS228917B2 (en) Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPH04502322A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
AU639337B2 (en) Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
US5268378A (en) Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
JPH0550512B2 (lt)
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
JPH0433794B2 (lt)
US5231102A (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
KR100237264B1 (ko) 트립토판 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
NZ233645A (en) 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
BG61364B2 (bg) Заместени бета-дикетони
JPH09502199A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
AU594858B2 (en) Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives
US5500442A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
SI9300202A (sl) Derivati hidroksikinolona
JP2749884B2 (ja) ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970419