CN110143918B

CN110143918B - 3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1h)-喹啉酮活性骨架及合成方法和应用

Info

Publication number: CN110143918B
Application number: CN201910530179.4A
Authority: CN
Inventors: 李帅帅; 胡方芝; 王亮; 徐鲁斌; 杨晓宇
Original assignee: Qingdao Agricultural University
Current assignee: Qingdao Agricultural University
Priority date: 2019-06-19
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2020-08-04
Anticipated expiration: 2039-06-19
Also published as: CN110143918A

Abstract

本发明公开了一种3,4‑二氢‑3‑(2‑羟基苯甲酰)‑2(1H)‑喹啉酮生物活性骨架及其合成方法和应用，所述3,4‑二氢‑3‑(2‑羟基苯甲酰)‑2(1H)‑喹啉酮生物活性骨架的结构式为

式中，R1为甲基、乙基中任意一种；R2为氢原子、甲基、卤素中任意一种；R3为氢原子、卤素中任意一种。上述生物活性骨架的合成方法为：将邻胺基苯甲醛类化合物与4‑羟基香豆素类化合物以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在70～90℃条件下反应，制得3,4‑二氢‑3‑(2‑羟基苯甲酰)‑2(1H)‑喹啉酮化合物。本发明提供了一种无需催化剂的在绿色乙醇溶剂中一步反应高效合成3,4‑二氢‑3‑(2‑羟基苯甲酰)‑2(1H)‑喹啉酮化合物的方法，首次实现了天然产物分子4‑羟基香豆素参与的氢迁移反应合成3,4‑二氢‑3‑(2‑羟基苯甲酰)‑2(1H)‑喹啉酮化合物。

Description

3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮活性骨架及合成方法和应用

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架及其合成方法和应用。

背景技术

喹啉酮及其衍生物一类重要杂环化合物，具有良好的生物活性，在医药领域的应用广泛，在癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神分裂、帕金森、阿尔茨海默病等疾病的治疗中发挥着重要作用。例如，阿立哌唑一个新型非典型抗精神病药，于2002年在美国上市，用于治疗精神分裂症；瑞巴匹特在促进粘膜组织再生，减轻组织炎症反应，增强粘膜屏障功能等方面有重要作用，是新型抗溃疡药，于1990年在日本上市；替吡法尼是一种新型抗肿瘤药，可用于治疗骨髓瘤及其他癌症，目前已在美国进入Ⅲ期临床研究，上述药物都是2(1H)-喹啉酮类衍生物。鉴于2(1H)-喹啉酮骨架在医药领域的重要性，对该骨架的高效合成成为有机合成领域的研究热点。

2014年河南工业大学的肖咏梅教授通过硝酸银催化的苯甲酰甲酸和烯基酰胺参与的自由基反应，合成了3,4-二氢-3-苯甲酰基-2(1H)-喹啉酮骨架(J.Org.Chem.,2014,79,8094-8102)。但反应需要2当量的硫代硫酸钾作为氧化剂，且需要100度的高温反应才可进行。

2015年，瑞典化学家Carl-Johan Wallentin教授课题组报道了光促进的苯甲酸参与的自由基反应，同样合成了3,4-二氢-3-苯甲酰基-2(1H)-喹啉酮骨架(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,14066-14069)。但是此反应对于该骨架的合成仅有32％的收率，且反应需要昂贵的三联吡啶铱作为光催化剂。

最近，中央民族大学生命与环境科学学院罗斐贤博士报道了过渡金属Pd/Cu协同催化串联碳氢键芳基化和分子内胺化反应，采用一锅法合成了3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架(Org.Lett.,2019,21,1668-1671)。该反应不仅需要价格相对较贵的金属催化剂，还需要在140度条件下进行反应。

上述反应虽然可高效合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架，但是昂贵的金属催化剂或者高温反应条件大大限制这些反应的应用，尤其是限制了医药生产企业的进一步工业化。

因此，如何利用廉价易得的原料，绿色温和的反应条件，高效构建2(1H)-喹啉酮骨架，解决目前有机合成方法中存在的问题，合成一系列2(1H)-喹啉酮衍生物是目前需要解决的问题。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种基于氢迁移过程的绿色高效合成的3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架及其合成方法。本发明提供的合成方法操作简单实用，产率好，且反应以乙醇为溶剂，具有绿色经济性、环境友好的特点；此外，所述合成方法采用廉价的原料，反应条件温和，不需要催化剂，降低了产物的制备成本，便于工业化应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架，其结构式如下：

式中，R¹为甲基、乙基中任意一种；R²为氢原子、甲基、卤素中任意一种；R³为氢原子、卤素中任意一种。

本发明还提供上述3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：

将邻胺基苯甲醛类化合物与4-羟基香豆素类化合物以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在70～90℃条件下反应，制得3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮化合物；

其中，上述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：

其中，R¹为甲基、乙基中任意一种；R²为氢原子、甲基、卤素中任意一种。

其中，上述4-羟基香豆素类化合物的结构式如下：

其中，R³为氢原子、卤素中任意一种。

可通过薄层色谱法检测上述反应情况，待反应完毕进行纯化，得到3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮化合物的纯化产物。

上述反应过程具体为：

邻胺基苯甲醛类化合物与4-羟基香豆素类化合物通过Knoevenagel缩合反应形成中间产物缺电子烯烃，缺电子烯烃作为驱动力引发分子内氢迁移形成亚胺中间体，继而通过酮-烯醇互变和亚胺水解，生成含有胺基和内酯的中间体，最后通过分子内的胺酯交换，生成最后产物3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮。合成路线具体如下(邻胺基苯甲醛类化合物以

为例)：

优选地，上述反应中使用的溶剂，采用绿色无污染的乙醇。溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8～15L溶剂。

可选地，上述合成反应可不采用催化剂，有效降低产物合成成本。

其他情况下，反应前加入催化剂，催化剂为布朗斯特酸或布朗斯特碱。具体地，所述催化剂为对甲苯磺酸、三乙胺、吗啉中任意一种。

优选地，所述催化剂的用量为15～50mol％。

本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。这些异构体包括这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。

本发明还提供上述3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架在制备治疗癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神分裂、帕金森、阿尔茨海默病的药物中的应用。

本发明实施例具有以下有益效果：

1、本发明在绿色溶剂中，温和的温度条件下，一步反应高效合成了2(1H)-喹啉酮骨架，本发明的技术方案为2(1H)-喹啉酮骨架提供了绿色、方便、简洁的合成方法，首次实现了通过氢迁移过程高效构建2(1H)-喹啉酮骨架。

2、本发明发展了一种无需催化剂的在绿色乙醇溶剂中合成3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮化合物的方法。首次实现了天然产物分子4-羟基香豆素参与的氢迁移反应合成3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮化合物。

3、该方法反应条件温和，在乙醇中通过一步反应合成3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮化合物，底物普适性好，底物取代基可以是吸电子基或供电子基，且取代基的位置对反应产率没有明显的影响。本发明为具有良好生物活性的2(1H)-喹啉酮骨架的高效构建提供了实验依据，具有很好的实践意义和应用价值。

附图说明

图1为本发明的合成工艺路线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：

1、本实施例提供一种3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：

取0.1mmol N-二乙基取代的邻胺基苯甲醛类化合物于反应瓶中，依次加入1mL溶剂，加入0.12mmol 4-羟基香豆素，最后再加入催化剂。控制体系的反应温度，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，将纯化后的产品旋蒸得目标产物。反应式如下：

2、按照上述方法，设立7组平行试验组，分别采用不同的催化剂、溶剂。催化剂分别为对甲苯磺酸一水合物TsOH·H₂O、三乙胺Et₃N、吗啉Morpholine。溶剂分别为乙醇，四氢呋喃，乙腈和水。试验组具体使用的催化剂、溶剂种类及对应产率如表1所示：

表1不同催化剂条件下邻胺基苯甲醛类化合物与4-羟基香豆素反应产率表

注：上述产率为分离产率。制备不同目标物，上述催化剂的催化效果都表现为：吗啡林〉对甲苯磺酸〉无催化剂〉三乙胺。

根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以乙醇作为溶剂时，不加任何催化剂反应也可进行，只是产物收率稍低；而采用布朗斯特酸和路易斯特碱作催化剂时，反应都可进行，而吗啉的催化效果最好；以水作为溶剂时，反应不可进行；四氢呋喃和乙腈都可作为反应溶剂，不过收率稍低。

4.按照上述方法，设置以下8组平行试验组，分别采用不同的反应条件，如：不同的原料比例、不同的溶剂体积、不同的反应温度。催化剂统一采用吗啉(15mol％)。溶剂为乙醇。不同试验组的具体设置见表2：

表2不同反应条件下邻胺基苯甲醛类化合物与4-羟基香豆素反应产率表

根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以乙醇作为溶剂时，每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8-15L溶剂，反应都可进行，当每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10L溶剂时，收率最高；在70～90℃条件下反应都可进行，其中80℃的转化效果最好。

下列实施例2-9中，按照实施例1的操作步骤进行反应；反应体系中，原料邻胺基苯甲醛类化合物与4-羟基香豆素分别为0.1mmol、0.12mmol，在15mol％Morpholine(吗啉)催化下，以1mL乙醇作溶剂，在80℃温度下持续搅拌反应至原料反应完全，分别得到相应的目标产物。

实施例2

原料：N-二甲基取代的邻胺基苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₇H₁₅NO₃

分子量：281.1052

结构式：

产率：80％

¹H NMRδ11.96(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),4.63(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.49(dd,J＝15.6,10.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.10(dd,J＝15.7,5.9Hz,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ201.8,167.3,162.9,140.0,136.8,130.8,128.0,127.9,124.2,123.4,119.4,119.1,118.7,114.9,48.3,30.0,28.7.HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₁₅NO₃Na[M+Na]⁺:304.0950,found:304.0948.

实施例3

原料：N,N-二乙基-6-氨基-2-氯苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆ClNO₃

分子量：329.0819

结构式：

产率：70％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.92(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.23(t,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.96–6.90(m,1H),4.60(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),4.02(tq,J＝14.2,7.2Hz,2H),3.50(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),3.33(dd,J＝16.4,6.2Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.3,166.0,162.9,140.1,136.9,133.6,130.8,128.3,124.3,123.0,119.3,119.2,118.7,113.4,47.6,38.4,25.6,12.6.HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₁₆ClNO₃Na[M+Na]⁺:352.0711,found:352.0708.

实施例4

原料：N,N-二乙基-2-氨基-5-氯苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆ClNO₃

分子量：329.0819

结构式：

产率：40％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.89(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.93(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),4.60(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.00(dt,J＝22.1,7.1Hz,2H),3.40(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),3.09(dd,J＝15.8,6.0Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.4,166.3,162.9,139.9,136.9,133.6,130.6,129.2,123.0,122.8,119.2,119.1,118.7,115.2,48.2,38.1,28.5,12.5.HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₁₆ClNO₃Na[M+Na]⁺:352.0711,found:352.0708.

实施例5

原料：N,N-二乙基-6-氨基-2-溴苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆BrNO₃

分子量：373.0314

结构式：

产率：60％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.92(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),6.96–6.91(m,1H),4.60(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),4.02(dt,J＝12.2,7.1Hz,2H),3.52(dd,J＝16.4,10.1Hz,1H),3.33(dd,J＝16.4,6.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.1,166.1,162.9,140.1,136.9,130.8,128.6,127.5,124.8,123.9,119.3,119.1,118.7,114.1,47.8,38.4,28.6,12.6.HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₁₆BrNO₃Na[M+Na]⁺:396.0206,found:396.0208.

实施例6

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-氯苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆ClNO₃

分子量：329.0819

结构式：

产率：62％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.89(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.96–6.90(m,1H),4.60(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.00(ddt,J＝21.5,14.3,7.1Hz,2H),3.39(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),3.09(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.32–1.26(m,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.4,166.3,162.9,139.9,136.9,133.6,130.6,129.2,123.0,122.8,119.2,119.1,118.7,115.2,48.2,38.1,28.5,12.5.HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₁₆ClNO₃Na[M+Na]⁺:352.0711,found:352.0709.

实施例7

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-溴苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆BrNO₃

分子量：373.0314

结构式：

产率：42％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.89(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.96–6.90(m,1H),4.59(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.00(ddt,J＝21.5,14.3,7.1Hz,2H),3.38(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),3.07(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.3,166.2,163.0,140.1,136.9,130.6,129.5,126.0,123.3,119.1,118.7,117.9,48.2,38.1,28.6,12.5.HRMS(ESI):calcd forC₁₈H₁₆BrNO₃Na[M+Na]⁺:396.0206,found:396.0208.

实施例8

原料：N,N-二乙基-2-氨基-6-氟苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆FNO₃

分子量：313.1114

结构式：

产率：50％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.91(s,1H),7.80(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.00(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.95–6.91(m,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(t,J＝8.5Hz,1H),4.60(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),4.03(qd,J＝14.3,7.1Hz,2H),3.40(dd,J＝16.3,9.6Hz,1H),3.21(dd,J＝16.3,6.3Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ201.3,166.0,163.0,159.9(d,J＝243.7Hz),140.48(d,J＝6.3Hz),136.9,130.7,128.60(d,J＝9.5Hz),119.19(s),118.72(s),111.9(d,J＝21.2Hz),110.5,110.3,47.6,38.3,21.16(d,J＝4.1Hz),12.6.HRMS(ESI):calcd forC₁₈H₁₆FNO₃Na[M+Na]⁺:336.1006,found:336.1008.

实施例9

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-甲基苯甲醛，4-羟基香豆素

产物：化学式：C₁₉H₁₉NO₃

分子量：309.1365

结构式：

产率：40％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.97(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(dt,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.58(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.02(dt,J＝12.6,7.1Hz,2H),3.39(dd,J＝15.6,10.1Hz,1H),3.06(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.33–1.28(m,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ202.1,166.6,162.9,138.6,137.8,136.8,130.7,128.1,123.9,121.4,119.3,119.1,118.6,115.6,48.7,37.9,28.6,21.6,12.8.HRMS(ESI):calcdfor C₁₉H₁₉NO₃Na[M+Na]⁺:332.1257,found:332.1259.

实施例10

原料：N-二乙基取代的邻胺基苯甲醛，4-羟基-6-氟香豆素

产物：化学式：C₁₈H₁₆FNO₃

分子量：313.1114

结构式：

产率：60％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ11.72(s,1H),7.45(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.12–7.03(m,2H),6.97(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),4.49(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(dd,J＝15.6,11.0Hz,1H),3.06(dd,J＝15.7,5.8Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ201.1,166.2,159.0,154.9(d,J＝239.4Hz),138.6,128.3,128.0,124.5(d,J＝20.2Hz),124.4,123.4,119.97(d,J＝7.3Hz),119.07(d,J＝6.4Hz),115.7(d,J＝23.9Hz),114.9,48.5,38.0,28.6,12.7.HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₁₆FNO₃Na[M+Na]⁺:336.1012,found:336.1015.

可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims

1.3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，上述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：

其中，R¹为甲基、乙基中任意一种；R²为氢原子、甲基、卤素中任意一种；

其中，上述4-羟基香豆素类化合物的结构式如下：

其中，R³为氢原子、卤素中任意一种；

上述3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的结构式如下：

式中，R¹为甲基、乙基中任意一种；R²为氢原子、甲基、卤素中任意一种；R³为氢原子、卤素中任意一种；

上述溶剂为乙醇或乙腈；反应前加入催化剂，催化剂为对甲苯磺酸、三乙胺、吗啉中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8～15L溶剂。