CN117185999A

CN117185999A - 3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮生物活性骨架的绿色合成方法

Info

Publication number: CN117185999A
Application number: CN202310095571.7A
Authority: CN
Inventors: 李帅帅; 胡方芝; 王鹏; 张思雨
Original assignee: Qingdao Agricultural University
Current assignee: Qingdao Agricultural University
Priority date: 2023-02-01
Filing date: 2023-02-01
Publication date: 2023-12-08
Anticipated expiration: 2043-02-01

Abstract

本发明公开了一种3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮生物活性骨架的绿色合成方法，所述3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮骨架的结构式为式中，R¹为乙基、正丙基、苄基中任意一种；R²为氢原子、烷基、卤素中任意一种。上述生物活性骨架的合成方法为：将邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸(丙二酸亚异丙酯)以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在100℃条件下反应，制得3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮化合物。本发明提供了一种无需催化剂，在绿色水溶剂中一步反应高效合成3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮化合物的方法，首次实现了基于氢迁移策略的廉价易得的麦氏酸参与的3,4‑二氢2(1H)‑喹啉酮化合物的合成。

Description

3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的绿色合成方法。

背景技术

喹啉酮及其衍生物是一类重要杂环化合物，天然的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类物质广泛存在于天然植物中，因其具有良好的生物活性，因此，在医药领域的应用广泛。例如，在治疗高血压、癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神分裂、帕金森、阿尔茨海默病等疾病方面发挥着重要作用。例如，阿立哌唑一个新型非典型抗精神病药，于2002年在美国上市，用于治疗精神分裂症；强心药维司力农通过增强心肌收缩力和延长动作电位过程，并且对心率及心肌耗氧量影响较小，在低剂量时可用于治疗慢性充血性心力衰竭，具有良好的正性肌力作用，该药于1990年在日本首先上市；滴眼液卡替洛尔，对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效，对于某些继发性青光眼，高眼压症，手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，也有降低眼压的效果。鉴于3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架在医药领域的重要性，对该骨架的高效合成成为有机合成领域的研究热点。

2013年，加拿大化学家Mark Lautens教授报道了过渡金属铑和钯共催化的氯代芳基硼酸和丙烯酰胺的偶联/环化反应，合成了3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架(Org.Lett.,2013,15,2128-2131)。反应不仅需要昂贵的过渡金属和配体，还要在较高温度下才可进行，这限制该策略在工业化生产中的应用。

2015年，韩国化学家Sukbok Chang教授课题组报道了过渡金属铱配合物促进的分子内胺化/环化反应，通过二氧化碳的脱除，一步合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,13565-13569)。同样的，昂贵的金属铱配合物以及需要多步制备的反应原料制约了该方法的应用。

最近，中科院兰州化物所的李福伟研究员报道了过渡金属Pd催化的邻硝基苯乙烯参与的插羰反应，一步合成了3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架(ACS Catal.,2018,8,10340-10348)。该反应不仅需要价格相对较贵的金属催化剂，还需要35标准大气压的一氧化碳加压环境下进行。

上述反应虽然可高效合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架，但是昂贵的金属催化剂或者难以操作的反应条件大大限制了其应用，尤其是限制了医药生产企业的进一步工业化。

因此，如何利用廉价易得的原料，绿色温和的反应条件，高效构建3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架，解决目前有机合成方法中存在的问题，合成一系列3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮衍生物具有重要意义。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种基于氢迁移过程的绿色高效合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的方法。本发明提供的合成方法操作简单实用，产率好，且反应以水为溶剂，具有绿色经济性、环境友好的特点；此外，所述合成方法采用的原料廉价，反应条件温和，降低了产物的制备成本，便于工业化应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架，其结构式如下：

式中，R¹为乙基、正丙基、苄基中任意一种；R²为氢原子、烷基、卤素中任意一种。

本发明还提供上述3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：

将邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在100℃条件下反应，制得3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物；

其中，上述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：

其中，R¹为乙基、正丙基、苄基中任意一种；R²为氢原子、烷基、卤素中任意一种。

其中，上述麦氏酸的结构式如下：

可通过薄层色谱法检测上述反应情况，待反应完毕进行纯化，得到3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物的纯化产物。

上述反应过程具体为：

邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸通过Knoevenagel缩合反应形成中间产物缺电子烯烃，缺电子烯烃作为驱动力引发分子内氢迁移形成亚胺中间体，继而通过酮-烯醇互变和亚胺水解，生成含有胺基和内酯的中间体，最后通过分子内的胺酯交换，生成最后产物3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。合成路线具体如下：

优选地，上述反应中使用的溶剂，采用绿色无污染的水。溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8～15L溶剂。

可选地，上述合成反应可不采用催化剂，有效降低产物合成成本。

其他情况下，反应前加入催化剂，催化剂为路易斯碱。具体地，所述催化剂为三乙胺、吗啉中任意一种。

优选地，所述催化剂的用量为5～50mol％。

本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括几何异构体。这些异构体包括这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。

本发明实施例具有以下有益效果：

1、本发明在绿色溶剂中，温和条件下，一步反应高效合成了3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架，本发明的技术方案为3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架提供了绿色、方便、简洁的合成方法，首次实现了通过水促进的氢迁移过程高效构建2(1H)-喹啉酮骨架。

2、本发明发展了一种无需催化剂，在绿色水溶剂中合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物的方法。首次实现了麦氏酸参与的氢迁移反应合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物。

3、该方法反应条件温和，在水中通过一步反应合成3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物，底物普适性好，底物取代基可以是吸电子基或供电子基，且取代基的位置对反应产率没有明显的影响。本发明为具有良好生物活性的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮骨架的高效构建提供了实验依据，具有很好的实践意义和应用价值。

附图说明

图1为本发明的合成工艺路线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：

1、本实施例提供一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：

取0.1mmol N-二乙基取代的邻胺基苯甲醛类化合物于反应瓶中，依次加入1mL溶剂，加入0.12mmol麦氏酸。控制体系的反应温度，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，将纯化后的产品旋蒸得目标产物。反应式如下：

2.按照上述方法，设置以下6组平行试验组，分别采用不同的反应条件，如：不同的原料比例、不同的催化剂、反应温度，溶剂为水。不同试验组的具体设置见表1：

表1不同反应条件下邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸反应产率表

根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以水作为溶剂时，每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8-15L溶剂，反应都可进行；当邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸以1∶1.2的摩尔比，每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10L溶剂，100℃，收率最高。

下列实施例2-13中，按照实施例1的操作步骤进行反应；反应体系中，原料邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸分别为0.1mmol、0.12mmol，以水作溶剂，在100℃温度下持续搅拌反应至原料反应完全，分别得到相应的目标产物。

实施例2

原料：N-二乙基取代的邻胺基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₃NO

分子量：175.0997

结构式：

产率：93％

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.24(td，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-6.96(m，2H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.63(dd，J＝8.5，6.3Hz，2H)，1.33-1.20(m,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.8,139.5,127.9,127.4,126.5,122.6,114.6,37.6,37.3,31.9,25.5,12.7.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₄NO[M+H]⁺:176.1075,found:176.1077.

实施例3

原料：N,N-二乙基-2-氨基-6-氟苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂FNO

分子量：193.0903

结构式：

产率：80％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.20(td,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝8.5Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.88(m,2H),2.63(dd,,J＝8.4,6.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.4,159.7(d,J＝244.4Hz),141.3(d,J＝6.3Hz),128.1(d,J＝8.8Hz),113.6(d,J＝21.4Hz),110.3(d,J＝2.5Hz),109.8(d,J＝22.7Hz),37.6,30.9,17.6,12.7.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃FNO[M+H]⁺:194.0981,found:194.0985.

实施例4

原料：N,N-二乙基-2-氨基-6-氯苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂ClNO

分子量：209.0607

结构式：

产率：90％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.07–2.98(m,2H),2.69–2.58(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.4,141.0,133.3,127.9,124.6,123.6,113.2,37.7,31.0,22.3,12.7.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃ClNO[M+H]⁺:210.0686,,found:210.0690.

实施例5

原料：N,N-二乙基-2-氨基-6-溴苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂BrNO

分子量：253.0102

结构式：

产率：75％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.28–7.24(m,1H),7.11(t,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.08–3.00(m,2H),2.63(dd,J＝8.4,6..6Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.5,140.9,128.3,126.8,126.4,123.7,113.9,37.7,31.1,25.4,12.7.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃BrNO[M+H]⁺:254.0181,found:254.0184.

实施例6

原料：N,N-二乙基-2-氨基-5-氯苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂ClNO

分子量：209.0607

结构式：

产率：70％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.20(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.83(m,2H),,2.66–2.58(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.4,138.2,128.3,127.9,127.7,127.2,115.8,37.4,31.5,25.4,12.6.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃ClNO[M+H]⁺:210.0686,found:210.0688.

实施例7

原料：N,N-二乙基-2-氨基-5-溴苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂BrNO

分子量：253.0102

结构式：

产率：92％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),2.91–2.83(m,2H),2.62(dd,J＝8.5,6.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.4,138.6,130.7,130.2,128.6,116.2,115.2,37.4,31.5,25.3,12.6.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃BrNO[M+H]⁺:254.0181,,found:254.0186.

实施例8

原料：N,N-二乙基-2-氨基-5-氰基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₂H₁₂N₂O

分子量：200.0950

结构式：

产率：62％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),2.99–2.89(m,2H),2.68(dd,J＝8.5,6.4Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.4,143.4,132.0,131.4,127.3,118.8,114.9,105.7,37.5,31.2,25.2,12.5.HRMS(ESI):calcd.for C₁₂H₁₃N₂O[M+H]⁺:201.1028,found:201.1030.

实施例9

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-氯苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₁H₁₂ClNO

分子量：209.0607

结构式：

产率：88％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.80(m,2H),2.62(dd,J＝8.5,6.3Hz,2H),1..26(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ169.6,140.7,133.0,128.9,124.8,122.4,114.9,37.5,31.7,25.1,12.6.HRMS(ESI):calcd.for C₁₁H₁₃ClNO[M+H]⁺:210.0686,found:210.0689.

实施例10

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-氰基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₂H₁₂N₂O

分子量：200.0950

结构式：

产率：92％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33–7.28(m,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),2.74–2.63(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.1,140.4,131.8,128.8,126.3,118.7,117.4,111.4,37.5,31.0,25.7,12.5.HRMS(ESI):calcd.for C₁₂H₁₃N₂O[M+H]⁺:201.1028,found:201.1026.

实施例11

原料：N,N-二乙基-2-氨基-4-甲基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₂H₁₅NO

分子量：189.1154

结构式：

产率：65％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.79(m,2H),2.68–2.55(m,2H),2.36(s,3H),1.26(t,,J＝7.1Hz,3H)；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ170.0,139.4,137.2,127.8,123.5,123.2,115.4,37.3,32.1,25.2,21.5,12.8.HRMS(ESI):calcd.for C₁₂H₁₆NO[M+H]⁺:190.1232,found:190.1233.

实施例12

原料：N,N-二正丙基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₂H₁₅NO

分子量：189.1154

结构式：

产率：82％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(dd,J＝7.7,5.4Hz,2H),3.93–3.86(m,2H),2.92–2.85(m,2H),2.68–2.60(m,2H),1.71–1.63(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ170.2,139.6,127.9,127.4,126.6,122.6,114.9,43.7,31.9,25.6,20.4,11.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]⁺calcd forC₁₂H₁₅NO190.1226；found:190.1233.

实施例13

原料：N,N-二苄基苯甲醛，麦氏酸

产物：化学式：C₁₆H₁₅NO

分子量：237.1154

结构式：

产率：90％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.7Hz,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.03–2.93(m,2H),2.79(dd,J＝8.4,6.3Hz,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ170.5,139.9,137.0,128.7,127.8,127.4,127.0,126.3,122.9,115.6,46.2,31.9,25.5.HRMS(ESI):calcd.for C₁₆H₁₆NO[M+H]⁺:238.1232,found:238.1235.

可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims

1.3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架，其特征在于，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮生物活性骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，上述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：

其中，上述麦氏酸的结构式如下：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，上述溶剂为水，四氢呋喃或乙腈。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加8～15L溶剂。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应前加入催化剂，催化剂为布朗斯特酸或路易斯碱。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为5～50mol％。