CN116003449A - 一种具有c-b键的四氢喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有C‑B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，包括以下步骤：将Rh类催化剂、磷配体或NHC配体以及溶剂混合，再加入硼烷、喹啉或其衍生物，反应，降温至0‑5℃，加入酰化试剂和碱，升至室温，再次反应，得到具有C‑B键的四氢喹啉类化合物。本发明的合成方法为两步一锅法，以金属Rh作为催化剂，在不需要预先底物活化的情况下，在温和的条件中进行高化学选择性、高区域和立体选择性的喹啉的两次脱芳香还原反应，一步实现喹啉的两次硼氢化，得到具有C‑B键的四氢喹啉类化合物。该方法的底物适用广泛，官能团耐受性好，并且通过手性配体的使用可以获得相应的含手性C‑B键的四氢喹啉类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法。
背景技术
以吡啶、喹啉为代表的氮杂环类物质在自然界中含量丰富，种类多样。因具有特殊的化学性质及生物活性，氮杂环类物质被广泛应用在化学和药学等领域，特别是吡啶及其衍生物的还原脱芳香化产物二氢吡啶、二氢喹啉、四氢喹啉等，作为合成天然产物及药物的重要中间体及有机还原试剂而被研究者广泛关注。例如，1,2-二氢吡啶作为起始原料应用于抗病毒药物奥司他韦的合成；1，4-二氢吡啶被用于钙离子通道阻断剂以及作为治疗高血压，冠心病，阿尔兹海默症和癌症等多种疾病药物的合成模块。现有研究大都集中于通过硼烷或者硅烷进行一步还原反应得到脱芳香性的二氢喹啉环，所得到的二氢喹啉的双键可以再做进一步的化学转化。少数研究小组成功地采用分步的方法实现了具有(手性)C-X分子的四氢喹啉的合成路径，涉及喹啉的1,2-脱芳烃化，然后在金属(Cu,Ni)催化下对1,2-二氢中间体进行(对映选择性)氢化官能团化。尽管此分步反应的策略能够在3或4位上安装各种功能团，但两步合成过程中产生大量的盐废物，第一步的反应中间体不稳定，不易存储。采用三(五氟苯基)硼烷(BCF)作为催化剂可以实现一锅法获得两步还原产物，但反应存在以下缺陷：1、BCF作为催化剂，官能团耐受性差，例如含醚基团，酯基团及氟基团的底物不适用于该催化体系；2、无法实现手性控制，BCF反应体系中的BCF结构特性及反应的机理为Out-sphere决定了其无法引入手性诱导因素进行不对称反应获得手性产物；3、反应温度高，能耗高，硅氢化的反应温度需要达到100℃，硼氢化的温度需要85℃。
现有技术(论文)参考：
a
b
c
(1)E.Kim,H.J.Jeon,S.Park,S.Chang,Adv.Synth.Catal.2020,362,308-313.
(2)N.Gandhamsetty,S.Park,S.Chang,J.Am.Chem.Soc.2015,137,15176-15184.
(3)H.Ito,et al.J.Am.Chem.Soc.2016,138,4338-4341.
(4)H.Ito,et al.Adv.Synth.Catal.2016,358,2379-2384.
(5)J.Zhang,et al.J.Org.Chem.2018,83,1924-1932.
(6)S.-L.You,et al.Org.Lett.2019,21,5357-5362.
(7)S.-L.You,et al.Org.Lett.2020,22,1530-1534.
(8)X.Fang,et al.Org.Lett.2020,22,8566-8571.
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法。本发明的合成方法为两步一锅法，以Rh类作为催化剂，在不需要预先底物活化的情况下，在温和的条件中进行高化学选择性、高区域-和立体选择性的喹啉的两次脱芳香还原反应，一步实现喹啉的两次硼氢化，得到具有C-B键的四氢喹啉化合物。该方法的反应底物适用广泛，官能团耐受性好，并且通过手性配体的使用可以获得相应的含手性C-B键的四氢喹啉类化合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，包括以下步骤：将Rh类催化剂、磷配体或NHC配体以及溶剂混合，再加入硼烷、喹啉或其衍生物，反应，获得两步硼氢化产物，降温至0～5℃，加入酰化试剂和碱，升至室温，再次反应，水洗，纯化，得到具有C-B键的四氢喹啉类化合物。
合成方法的具体合成路线如下：
其中，R为2位取代的饱和烷烃基团；R’为6，7位单取代或者双取代烷烃基团、卤素、酯基、氧烷烃；R”为苯甲酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、氯乙酰基。
优选地，所述四氢喹啉类化合物的合成在氮气保护下进行。
优选地，所述Rh类催化剂的用量为喹啉或其衍生物摩尔数的1％-5％。
优选地，所述磷配体或NHC配体的用量为喹啉或其衍生物摩尔数的2％-10％。
优选地，所述溶剂为非极性溶剂，例如甲苯、苯、正己烷；更优选地，所述非极性溶剂中添加含氧的极性溶剂，例如四氢呋喃、1，4环氧六环；最优选地，所述非极性和极性溶剂的体积比为4-8:1。
优选地，所述喹啉或其衍生物在反应体系中的浓度为0.3-1mol/l。
优选地，所述混合为搅拌5-30min。
优选地，所述硼烷为频那醇硼烷(HBpin)。
优选地，所述碱为三乙胺。
优选地，所述硼烷、喹啉或其衍生物、酰化试剂、碱的摩尔比为2-5：1：1-3：1-5。
优选地，所述反应为25～50℃反应24-72h。
优选地，所述再次反应为室温反应12-24h。
优选地，所述纯化采用抽滤后重结晶或者柱层析。
优选地，所述柱层析采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷或者二氯甲烷/甲醇；更优选地，所述乙酸乙酯/正己烷的体积比为2-4:1；所述二氯甲烷/甲醇的体积比为90-99：1-10。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的合成方法为两步一锅法，在不需要预先底物活化的情况下，以Rh作为催化剂进行两次脱芳香还原反应，一步实现喹啉的两次硼氢化，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉化合物，反应条件温和，室温下即可进行。
2、通过本发明的合成方法得到的反应产物为全新产物，产物结构中的C-B键可以及其方便地进行化学反应，转化为-COOH、-F、-OH、-NH2等十几种其他基团，这种结构的多变性将使得该底物在已知药物合成及新的药物结构研发中具有重大意义，可极大减少反应步骤并方便快捷地进行活性分子结构改造。
3、本发明的合成方法可以实现手性控制，通过使用手性的配体对反应进行手性控制，进而得到含手性C-B键的四氢喹啉类化合物，并且可以在手性保持的情况进行下一步的化学转化。
4、本发明的合成方法的官能团耐受性好，含有醚基团，酯基团及氟基团的底物适合采用此合成方法。
5、本发明的合成方法具有较高的区域及立体选择性，所有的产物均为4位C-B键产物，在2-甲基喹啉为底物时候，dr>96％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂42mg、三苯基膦48mg称于反应器中，加入无水甲苯12mL后搅拌5min，再加入HBpin 3.9mL、喹啉1.07mL，25℃反应36h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯2.1g，三乙胺3mL，缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物3g，产率80％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物，产率75％，80％ee。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL Chiral CAD-H 5u 250×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：次要峰11.31min，主要峰13.90min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.70–7.62(m,2H),7.19(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.02(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.30–4.18(m,1H),3.62(ddd,J＝12.8,7.0,4.0Hz,1H),2.66(t,J＝5.1Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),1.95(dddd,J＝12.9,9.6,7.0,5.8Hz,1H),1.21(d,J＝4.5Hz,12H)..13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.70,148.35,142.43,137.79,130.24,128.04,125.93,125.55,125.37,123.09,84.14,44.28,26.39,25.08,24.58.
实施例2
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、7-氯喹啉49mg，25℃反应24h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯68mg，三乙胺100uL,缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物103mg，产率78％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物,产率70％，72％ee。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL Chiral CAD-H 5u 250×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：次要峰11.01min，主要峰13.61min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.52(m,2H),7.52–7.37(m,1H),7.37–7.30(m,2H),6.84(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.59–6.52(m,1H),4.23(ddd,J＝12.8,9.6,7.0Hz,1H),3.71(ddd,J＝12.8,6.8,4.1Hz,1H),2.68(t,J＝5.1Hz,1H),2.51–2.39(m,1H),1.99(dddd,J＝12.8,9.6,6.8,5.7Hz,1H),1.30(d,J＝1.6Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.08,137.35,136.78,135.80,130.29,129.83,129.11,128.01,127.74,126.95,125.21,84.19,44.32,26.29,25.06,24.51.
实施例3
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、6-氟喹啉44mg，25℃反应24h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯68mg，三乙胺100uL，缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物90mg，产率70％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率55％，39％ee。(柱层析条件：色谱柱OXH0CE-PB001，0.46cm I.D.×25cm L×5μmn；流动相：正己烷/乙醇/乙二胺＝90/10/0.05(v/v/v)；流速1ml/min；出峰时间：次要峰5.73min，主要峰6.21min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.69–7.61(m,2H),6.93(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.67–5.94(m,2H),4.22(s,1H),3.59(ddd,J＝12.9,6.9,4.0Hz,1H),2.63(t,J＝5.1Hz,1H),2.39(s,1H),1.93(dddd,J＝13.0,9.5,7.0,5.8Hz,1H),1.21(d,J＝4.8Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.54,161.33,158.89,148.42,142.14,133.81,130.15,127.06,126.98,123.21,114.94,114.72,112.43,112.20,84.33,44.16,26.18,25.10,24.55.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-116.39.
实施例4
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、6-羧甲基喹啉56mg，25℃反应24h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯68mg，三乙胺100uL,缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物89mg，产率68％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率70％，77％ee。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL Chiral CAD-H 5u 250×4.6mm；流动相正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：次要峰22.04min，主要峰23.41min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝2.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.24(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(ddd,J＝12.8,9.9,7.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.80–3.70(m,1H),2.73(t,J＝5.0Hz,1H),2.44(ddt,J＝13.2,7.0,4.1Hz,1H),1.95(dddd,J＝12.7,9.9,6.8,5.5Hz,1H),1.25(d,J＝1.3Hz,11H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.48,166.89,143.09,135.70,134.88,130.51,129.34,129.17,128.05,126.56,125.80,125.58,84.16,52.01,44.64,26.24,25.05,24.52.
实施例5
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、7-甲氧基喹啉35.5uL，25℃反应24h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯68mg，三乙胺100uL,缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物86mg，产率70％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率40％，80％ee。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL Chiral CAD-H 5u 250×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：主要峰17.46min次要峰21.06min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.69–7.61(m,2H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),6.46–6.01(m,2H),4.24(s,1H),3.73(s,3H),3.57(ddd,J＝12.8,7.1,3.9Hz,1H),2.60(t,J＝5.1Hz,1H),2.39(s,1H),1.92(dddd,J＝12.9,9.5,7.1,5.7Hz,1H),1.21(d,J＝4.9Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.31,157.20,148.24,142.61,130.87,130.25,126.75,123.07,113.19,110.69,84.16,55.33,44.08,26.32,25.10,24.59.
实施例6
氮气保护下将Rh(COD)2OTf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、7-甲基喹啉43mg，25℃反应24h，反应完成后降温至0℃，加入对硝基苯甲酰氯68mg，三乙胺100uL，缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷，体积比＝4/1)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物89mg，产率85％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率36％，86％ee。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL Chiral CAD-H 5u 250×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：次要峰：8.86min，主要峰11.33min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.70–7.61(m,2H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.22(s,1H),4.23(q,J＝9.9Hz,1H),3.58(ddd,J＝12.9,7.1,3.8Hz,1H),2.59(t,J＝5.0Hz,1H),2.46–2.34(m,1H),2.24(s,3H),1.97–1.84(m,1H),1.21(d,J＝5.3Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.54,148.28,142.59,135.30,135.18,130.24,128.59,126.10,125.68,123.07,84.11,44.23,26.43,25.08,24.58,20.99.
实施例7
氮气保护下将Rh(COD)2Otf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、2-甲基喹啉53mg，50℃反应48h，反应完成后降温至0℃，加入三乙胺100uL，氯乙酰氯67mg，缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇，体积比＝95/5)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物90mg，产率85％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率70％，44％ee，dr为96.8:3.2。(柱层析条件：色谱柱ECOSIL ChiralCAD-H 5u 250×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速1ml/min，出峰时间：主要峰4.54min,，次要峰：5.15min。)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(m,3H),5.14–4.59(m,1H),4.33(d,J＝13.4Hz,1H),3.98–3.89(m,1H),2.53(ddd,J＝12.8,8.1,3.1Hz,1H),2.42(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),1.41(s,1H),1.31–1.10(m,15H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.66,135.96,127.42,126.75,126.08,125.36,83.96,50.33,,42.94,35.80,25.10,24.50,20.65.
实施例8
氮气保护下将Rh(COD)2Otf催化剂7mg、三苯基膦8mg称于反应器中，加入无水甲苯0.5mL后搅拌5min，再加入HBpin 128uL、7-氯-2-甲基喹啉53mg，50℃反应48h，反应完成后降温至0℃，加入三乙胺100uL，氯乙酰氯67mg，缓慢升至25℃反应24h，水洗后柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇，体积比＝95/5)，得到C-4位具有C-B键的四氢喹啉类化合物90mg，产率78％。四氢喹啉类化合物的结构式为：
相同的实验方法，采用手性的S-Binap作为配体，获得含手性且C-4位C-B键的四氢喹啉类化合物，产率69％，47％ee，dr为99％。柱层析条件：OXH0CE-PB0010.46cm I.D.×25cm L×5μmn：流动相：正己烷/乙醇/乙二胺＝90/10/0.05(v/v/v)1ml/min，出峰时间：次要峰5.58min，主要峰：5.97min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.08(m,3H),4.73(d,J＝9.5Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),3.92(d,J＝13.3Hz,1H),2.52(ddd,J＝11.7,7.9,3.0Hz,1H),2.40(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),1.39(s,1H),1.20–1.11(m,15H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.54,141.52,134.60,132.09,127.51,126.39,126.20,84.15,50.36,42.64,35.62,25.10,24.61,24.49,20.62.
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：将Rh类催化剂、磷配体或NHC配体以及溶剂混合，再加入硼烷、喹啉或其衍生物，反应，获得两步硼氢化产物，降温至0-5℃，加入酰化试剂和碱，升至室温，再次反应，水洗，纯化，得到具有C-B键的四氢喹啉类化合物；
具体合成路线如下：
其中，R为2位取代的饱和烷烃基团；R’为6，7位单取代或者双取代烷烃基团、卤素、酯基、氧烷烃；R”为苯甲酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、氯乙酰基。
2.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述Rh类催化剂的用量为喹啉或其衍生物摩尔数的1％-5％。
3.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述磷配体或NHC配体的用量为喹啉或其衍生物摩尔数的2％-10％。
4.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述硼烷、喹啉或其衍生物、酰化试剂、碱的摩尔比为2-5：1：1-3：1-5。
5.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下各项中的至少一项：
所述溶剂为非极性溶剂；
所述硼烷为频那醇硼烷；
所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求5所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述非极性溶剂中添加含氧的极性溶剂。
7.根据权利要求6所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述非极性和极性溶剂的体积比为4-8:1。
8.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下各项中的至少一项：
所述四氢喹啉类化合物的合成在氮气保护下进行；
所述喹啉或其衍生物在反应体系中的浓度为0.3-1mol/l；
所述纯化采用抽滤后重结晶或者柱层析。
9.根据权利要求1所述具有C-B键的四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下各项中的至少一项：
所述混合为搅拌5-30min；
所述反应为25～50℃反应24-72h；
所述再次反应为室温反应12-24h。
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