WO2024108774A1 - Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics - Google Patents

Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics Download PDF

Info

Publication number
WO2024108774A1
WO2024108774A1 PCT/CN2023/075744 CN2023075744W WO2024108774A1 WO 2024108774 A1 WO2024108774 A1 WO 2024108774A1 CN 2023075744 W CN2023075744 W CN 2023075744W WO 2024108774 A1 WO2024108774 A1 WO 2024108774A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
nhc
alkenyl
alkynyl
bis
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/075744
Other languages
French (fr)
Inventor
Sehoon Park
Ruibin WANG
Original Assignee
Guangdong Technion-Israel Institute Of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Technion-Israel Institute Of Technology filed Critical Guangdong Technion-Israel Institute Of Technology
Priority to IL301586A priority Critical patent/IL301586A/en
Publication of WO2024108774A1 publication Critical patent/WO2024108774A1/en

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the invention generally contemplates processes for preparing borylated nitrogen heterocycles.
  • Nitrogen heteroaromatics represented by pyridines and quinolines are rich in nature and diverse in their function and use. Due to their special chemical properties and biological activities, nitrogen heterocyclic materials have been widely utilized as precursor materials in the synthesis of many naturally derived materials. In particular, the heterocyclic reduction products --dihydropyridines, dihydroquinolines, tetrahydroquinolines, and others --are important intermediates for the synthesis of natural products and drugs.
  • 1, 2-dihydropyridine (1, 2-DHP) is used as a starting material in the synthesis of the antiviral drug oseltamivir
  • 1, 4-dihydropyridines (1, 4-DHP) are used as a calcium channel blocker and as a synthetic motif for drugs useful in treating multiple diseases such as hypertension, coronary heart disease, Alzheimer's disease, and cancer.
  • Tris (pentafluorophenyl) borane (BCF) has been used as a single catalyst for double hydroboration and hydrosilylation of quinolines and/or pyridines, while its poor functional group tolerance and synthetic difficulty for chiral boranes limit its catalytic scope.
  • asymmetric reduction control is likely challenging to achieve with boron-based chiral catalysts.
  • the inventors of the technology disclosed herein have developed a one-step and one-pot metal-catalyzed synthetic method which transforms a variety of unsaturated nitrogen heterocycles, e.g., pyridines and quinolines, bearing any atom or group substitution, into a corresponding 3-and/or 4-borylated hydro-derivatives.
  • unsaturated nitrogen heterocycles e.g., pyridines and quinolines, bearing any atom or group substitution
  • Tetrahydroquinoline, tetrahydropyridine bearing a 3-or 4-sp 3 C-B bond as well as de-aromatized pyridine derivatives have been efficiently prepared.
  • a one-step, one-pot process of the invention involves treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated heterocycle into the corresponding N-substituted or N-protected borylated saturated compound.
  • the N-substituted or N-protected borylated saturated compound may be isolated and used as such or may be further chemically manipulated, as may be the case.
  • the “unsaturated nitrogen heterocycle” used as a precursor in processes of the invention is an unsaturated heterocyclic compound containing one or more unsaturated ring structures having at least one nitrogen heteroatom occupying a ring position.
  • the unsaturated heterocycle may be a ring structure comprising one or more 5-and/or 6-memebered heteroaryl rings comprising one or more nitrogen atoms.
  • the ring structure may be a fused ring structure comprising two or more ring structures sharing a bond; or a multi-ring structure comprising one or more 5-membered and/or 6-memebered heteroaryl.
  • the unsaturated nitrogen heterocyclic compounds may be selected amongst 6-membered heteroaromatic compounds comprising one or two ring nitrogen atoms.
  • Non-limiting examples include pyridines, quinolines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, 1, 7-phenanthrolines and others.
  • the unsaturated nitrogen heterocycles may be selected amongst pyridine-based compounds, including substituted and fused multi-ring pyridine systems, generally of the structure (I) :
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein below.
  • the pyridine-based material may be substituted at position 2 with a substituent R 1 , at position 5 with a substituent R 2 , and at position 6 with a substituent R 3 .
  • Positions 3 and 4 are substituted with a hydrogen atom each. Hydrogen substitutions at the 3 and/or 4 position allows for conversion of the pyridine-based heterocycle into a corresponding saturated borylated heterocycle of structure (IA) or (IA) :
  • R 1 , R 2 and R 3 remains the same, R is a variant which may be H or as defined herein, and [B] is a boron atom-containing functionality, as defined herein.
  • a product of a process of the invention may be of the form: As further exemplified herein.
  • processes of the invention are not limited solely to borylation products wherein the borane functionality [B]is at positions 3 and/or 4.
  • the “saturated borylated heterocycle” is a de-aromatized compound of the general formula (IA) or (IB) , or the partially saturated dihydro compound of the structure (IC) or the tetrahydro compounds of structures (ID) and (IE) :
  • the saturated borylated heterocycle may be of the structure (IF) and (IG) :
  • each or R 1 , R and [B] is as defined herein, and wherein the fused aromatic ring is optionally substituted.
  • the saturated borylated heterocycle may be as disclosed herein.
  • the invention provides a process for preparation of a borylated saturated nitrogen heterocycle, the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding saturated borylated nitrogen compound.
  • the invention further provides a process for converting an unsaturated nitrogen heterocycle to a fully (de-aromatized derivative) or partially (dihydro-or tetrahydro derivative) saturated borylated nitrogen heterocycle having an sp 3 carbon ring atom substituted to a boron functionality (i.e., forming an C (sp 3 ) -B bond) , the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst (or a pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding saturated borylated nitrogen compound, as defined.
  • the unsaturated nitrogen heterocycle is a pyridine-based compound of structure (I) :
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure (e.g., comprising one or more fused 5-or 6-membered aromatic or heteroaromatic rings) , optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S;
  • each of R 1 , R 2 and R 3 is different.
  • each of R 1 , R 2 and R 3 is same.
  • each of R 1 , R 2 and R 3 is -H, or each is different from -H.
  • R 1 is selected to be different from -H and each of R 2 and R 3 is -H.
  • R 2 is selected to be different from -H and each of R 1 and R 3 is -H.
  • R 3 is selected to be different from -H and each of R 1 and R 2 is -H.
  • At least one of R 1 , R 2 and R 3 is -H.
  • a compound of structure (I) in a compound of structure (I) , at least two of R 1 , R 2 and R 3 is -H.
  • R 1 is a -C 1 -C 20 alkyl.
  • the -C 1 -C 20 alkyl is a -C 1 -C 5 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure, optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they bond form a 6-membered ring structure containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S.
  • a compound of structure (I) is a compound of structure (II) :
  • R 5 may be one or more substituents provided on any of the ring carbon atoms
  • R 5 is 1 or 2 or 3 or 4 substituents as demonstrated in a compound of structure (IIA) :
  • R 1 is as defined above,
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is -H.
  • At least one of, or at least two of, or at least three of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is -H.
  • each of R 5a and R 5d is -H, and each of R 5b and R 5c is different from -H.
  • a compound of structure (IIA) is a compound of structure (IIB) :
  • R 5b and R 5c are selected as above.
  • the halide is Br, Cl or F.
  • any of the C 1 -C 5 alkyl is a methyl, an ethyl or a propyl.
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they bond form a multicycle fused ring structure comprising one of more fused aromatic or heteroaromatic 6-membered ring structure.
  • the multicycle fused ring structure comprising with the structure (I) a compound selected from pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, and phenanthrolines.
  • compounds of structure (I) may be any one or more of the following: wherein each of R 1 , R 2 and R 3 is as defined herein, and wherein each ring structure may be substituted by one or more R 5 groups, as defined herein.
  • Variables R 4 , R’, R” and R”’, where relevant, are also, each, as defined herein.
  • any of the unsaturated heterocycle may be selected from pyridine-based materials of structure (I) , from quinoline-based materials of structure (II) or pyridazine-based materials, pyrimidine-based materials, pyrazine-based materials, benzoquinoline-based materials, and phenanthroline-based materials as disclosed above.
  • pyridine-based material encompasses, unless otherwise specifically noted, any of the compounds encompassed by a compound of structure (I) , including substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines.
  • borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material encompasses borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-structures which may be a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro form of substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines
  • a process of the invention is for preparation of a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted pyridine-based material, as defined, having a C 3 -H and C 4 -H bonds (or having one or more C (sp 2 ) -H bonds) in presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted pyridine into the borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material.
  • a process of the invention is for preparation of a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted pyridine (having a C 3 -H and C 4 -H bonds) in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted pyridine into the borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine.
  • a process of the invention is for preparation of a borylated tetrahydroquinoline, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted quinoline (having a C 3 -H and C 4 -H bonds) in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted quinolone into the borylated tetrahydroquinoline.
  • a precursor solution comprises the metal catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base.
  • the precursor solution comprises unsaturated heterocycle, the metal catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base.
  • the process comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle, being a pyridine or a quinoline or any other heterocycle derivative as disclosed herein, in the presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a double hydroboration product.
  • the nitrogen heterocycle material undergoes catalysed hydroboration in the presence of at least one borane reagent, as defined herein, e.g., pinacolborane, and a metal catalyst.
  • the catalysed reaction may proceed in the presence of any chiral or achiral metal catalyst known in the art, and including, for example, zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel catalysts, as well as a variety of organolanthanide catalysts.
  • the metal catalyst is typically provided in a form of a metal pre-catalyst that is converted to the metal catalyst during the course of the catalysed reaction.
  • the pre-catalyst is a homogenous pre-catalyst that is soluble in a solvent of choice and further soluble with the borane reagent used. Such homogenous pre-catalysts may be selected from transition metal catalysts.
  • Metal pre-catalysts may be of the form M-L, wherein M is a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and L is a ligand structure (comprising one or more same or different ligand groups) associated with the metal ion.
  • the ligand structure may comprise one or more organic ligands, which is optionally selected amongst chiral ligands.
  • the ligand structure may comprise at least one organic ligand group and at least one inorganic ligand atom or group.
  • the metal pre-catalyst comprises a metal selected from rhodium (Rh (I) ) , cobalt, ruthenium, iridium, palladium, and nickel.
  • the pre-catalyst is formed in situ by combining a metal salt or a metal complex, e.g., [Rh (cod) 2 ] OTf and a ligand material such as a phosphine (provided as a e.g., bisphosphine, DPEPhos) .
  • a metal salt or a metal complex e.g., [Rh (cod) 2 ] OTf
  • a ligand material such as a phosphine (provided as a e.g., bisphosphine, DPEPhos) .
  • the organic ligand typically a chiral ligand, may be selected amongst phosphine ligands, N-heterocyclic carbene (NHC) ligands, and diimine ligands (including phenanthroline, bipyridine, ⁇ -diimine) .
  • the metal ligand may be selected amongst phosphine ligands such as tri-phenylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 2-bis (diphenylphosphino) benzene, bis [ (2-diphenylphosphino) phenyl] ether, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, 2, 3-O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butan
  • the organic ligand is an N-heterocyclic carbene (NHC) .
  • the NHC may be derived from azolium cations provided from imidazolium, triazolium, benzimidazolium, imidazolinium or thiazolium salts or derived by reductive desulfurization of imidazol-, benzimidazol-and imidazolin-2-thiones.
  • the NHC ligand may be derived from imidazolidines by thermally induced ⁇ -elimination reactions.
  • the NHC ligand contains imidazol-2-ylidene, benzimidazol-2-ylidene, imidazolin-2-ylidene, imidazol-4-ylidene, 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene (SIMes) , 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene, 1,
  • the NHC ligand is selected from 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-bis (4-bromo-2, 6-diisopropylphenyl) imidazole-2-ylidene, 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) , 1, 3-dibenzylbenzimidazol-2-ylidene (IBz) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-
  • the metal pre-catalyst is formed of a metal salt or a complex and a ligand material, wherein the metal salt or complex is of a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and wherein the ligand material is selected from:
  • phosphine ligands such as tri-phenylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 2-bis (diphenylphosphino) benzene, bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether, 4, 5- bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, 2, 3-O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7
  • N-heterocyclic carbene (NHC) ligands such as ligands derived from azolium cations provided from imidazolium, triazolium, benzimidazolium, imidazolinium or thiazolium salts; or derived by reductive desulfurization of imidazol-, benzimidazol-and imidazolin-2-thiones; or derived from imidazolidines by thermally induced ⁇ -elimination reactions; or NHC ligands selected from imidazol-2-ylidene, benzimidazol-2-ylidene, imidazolin-2-ylidene, imidazol-4-ylidene, 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-bis (2, 6-diis
  • diimine ligands such as phenanthroline, bipyridine, and ⁇ -diimine.
  • the metal pre-catalyst is a rhodium (Rh) pre-catalyst formed by mixing a rhodium metal salt or complex with a phosphine or NHC selected as above.
  • the metal salt or metal complex may be selected amongst the following salts and complexes:
  • the metal precursor is selected from (M is a metal atom in a neutral or charged state) :
  • -chlorides e.g., selected from MCl, MCl 2 , MCl 3 , and MCl 4 ;
  • -chlorides hydrates e.g., selected from MCl ⁇ xH 2 O, MCl 2 ⁇ xH 2 O, MCl 3 ⁇ xH 2 O, and MCl 4 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • RCO 2 - -carboxylates
  • RCO 2 - -carboxylates
  • MRCO 2 M (RCO 2 ) 2
  • M (RCO 2 ) 3 M (RCO 2 ) 4
  • M (RCO 2 ) 4 M (RCO 2 ) 4 ;
  • RCO 2 - -carboxylates hydrates
  • RCO 2 - e.g., selected from MRCO 2 ⁇ xH 2 O, M (RCO 2 ) 2 ⁇ xH 2 O, M (RCO 2 ) 3 ⁇ xH 2 O, and M (RCO 2 ) 4 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -acetates e.g., (the group CH 3 COO - , abbreviated AcO - ) selected from AcOM, AcO 2 M, AcO 3 M, and AcO 4 M;
  • -acetates hydrates (the group CH 3 COO - , abbreviated AcO - ) , e.g., selected from AcOM ⁇ xH 2 O, AcO 2 M ⁇ xH 2 O, AcO 3 M ⁇ xH 2 O, and AcO 4 M ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • AcAc -acetylacetonates (the group C 2 H 7 CO 2 - , abbreviated AcAc - ) , e.g., selected from AcAcM, AcAc 2 M, AcAc 3 M, and AcAc 4 M;
  • -acetylacetonate hydrates (the group C 2 H 7 CO 2 - , abbreviated AcAc - ) , e.g., selected from AcAcM ⁇ xH 2 O, AcAc 2 M ⁇ xH 2 O, AcAc 3 M ⁇ xH 2 O, and AcAc 4 M ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -nitrates e.g., selected from MNO 3 , M (NO 3 ) 2 , M (NO 3 ) 3 , and M (NO 3 ) 4 ;
  • -nitrates hydrates e.g., selected from MNO 3 ⁇ xH 2 O, M (NO 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, M (NO 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, and M (NO 3 ) 4 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -nitrites e.g., selected from MNO 2 , M (NO 2 ) 2 , M (NO 2 ) 3 , and M (NO 2 ) 4 , ;
  • -nitrites hydrates e.g., selected from MNO 2 ⁇ xH 2 O, M (NO 2 ) 2 ⁇ xH 2 O, M (NO 2 ) 3 ⁇ xH 2 O, and M (NO 2 ) 4 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -cyanates e.g., selected from MCN, M (CN) 2 , M (CN) 3 , and M (CN) 4 ;
  • -cyanates hydrates e.g., selected from MCN ⁇ xH 2 O, M (CN) 2 ⁇ xH 2 O, M (CN) 3 ⁇ xH 2 O, and M (CN) 4 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -sulfides e.g., selected from M 2 S, MS, M 2 S 3 , MS 2 , and M 2 S 2 ;
  • -sulfides hydrates e.g., selected from M 2 S ⁇ xH 2 O, MS ⁇ xH 2 O, M 2 S 3 ⁇ xH 2 O, MS 2 ⁇ xH 2 O, and M 2 S 2 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -sulfites e.g., selected from M 2 SO 3 , MSO 3 , M 2 (SO 3 ) 3 , M (SO 3 ) 2 , M 2 (SO 3 ) 2 , and M (SO 3 ) 3 ;
  • -sulfites hydrates selected from M 2 SO 3 ⁇ xH 2 O, MSO 3 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, M (SO 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, and M (SO 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -hyposulfite e.g., selected from M 2 SO 2 , MSO 2 , M 2 (SO 2 ) 3 , M (SO 2 ) 2 , M 2 (SO 2 ) 2 , and M (SO 2 ) 3 ;
  • -hyposulfite hydrates e.g., selected from M 2 SO 2 ⁇ xH 2 O, MSO 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 2 ) 3 ⁇ xH 2 O, M (SO 2 ) 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 2 ) 2 ⁇ xH 2 O, and M (SO 2 ) 3 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -sulfate e.g., selected from M 2 SO 3 , MSO 3 , M 2 (SO 3 ) 3 , M (SO 3 ) 2 , M 2 (SO 3 ) 2 , and M (SO 3 ) 3 ;
  • -sulfate hydrates e.g., selected from M 2 SO 3 ⁇ xH 2 O, MSO 3 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, M (SO 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (SO 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, and M (SO 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -thiosulfate e.g., selected from M 2 S 2 O 3 , MS 2 O 3 , M 2 (S 2 O 3 ) 3 , M (S 2 O 3 ) 2 , M 2 (S 2 O 3 ) 2 , and M (S 2 O 3 ) 3 ;
  • -thioulfate hydrates e.g., selected from M 2 S 2 O 3 ⁇ xH 2 O, MS 2 O 3 ⁇ xH 2 O, M 2 (S 2 O 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, M (S 2 O 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (S 2 O 3 ) 2 ⁇ xH 2 O, and M (S 2 O 3 ) 3 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -dithionites e.g., selected from M 2 S 2 O 4 , MS 2 O 4 , M 2 (S 2 O 4 ) 3 , M (S 2 O 4 ) 2 , M 2 (S 2 O 4 ) 2 , and M (S 2 O 4 ) 3 ;
  • -dithionites hydrates e.g., selected from M 2 S 2 O 4 ⁇ xH 2 O, MS 2 O 4 ⁇ xH 2 O, M 2 (S 2 O 4 ) 3 ⁇ xH 2 O, M (S 2 O 4 ) 2 ⁇ xH 2 O, M 2 (S 2 O 4 ) 2 ⁇ xH 2 O, and M (S 2 O 4 ) 3 ⁇ xH 2 O, wherein x varies based on the nature of M;
  • -organic functionalities such as triphenylphosphine, 1, 2-diphenylphosphinobenzene (1, 2-DPPB) , o-bipyridyl, (plus or minus) -2, 2'-bis (diphenyl-phosphino) -l, l'-binaphthalene, l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, diphenyl-2-pyridylphosphine, oxydi-2, 1 -phenylenebis (diphenylphosphine) , tris (4-trifluoromethylphenyl) -phosphine, tris (l-naphthyl) phosphine, tris (2, 4, 6-trimethoxyphenyl) phosphine, tris (4-methoxyphenyl) phosphine,
  • the metal pre-catalyst is a rhodium pre-catalyst such as 1, 1'-bis (diisopropylphosphino) ferrocene (cod) Rh-phosphotungstic acid, [l, 4-bis (diphenylphosphino) butane] (l, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate, bis (l, 5-cyclooctadiene) dirhodium (I) dichloride, tetrarhodium dodecacarbonyl, dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer, methoxy (cyclooctadiene) rhodium (I) dimer, rhodium (II) acetate dimer, bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) trifluoromethanesulf
  • the metal complex formed following interaction between the metal pre-catalyst and the heterocycle may be a rhodium complex of the form Rh- (Q) 2 , wherein Rh is a rhodium with a ligand and Q is quinoline.
  • examples of such complexes include (PPh 3 ) 2 Rh + (Q) 2 , (DPEPhos) Rh + (Q) 2 , (BINAP) Rh + (Q) 2 .
  • the metal complex formed of the metal complex, ligand material and the borane reganet is:
  • the process of the invention provides the ability to realize asymmetric hydroboration by using chiral ligands. Compounds containing an enantioenriched sp 3 C-B bond may be efficiently obtained.
  • the process demonstrates high regio-and stereoselectivities.
  • regio-and stereoselectivity may be achievable by utilizing chiral ligands such as 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7, 7′-bis (diphenylphosphino) -2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-1, 1′-spirobiindene [SDP] , (R, R) -2, 3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline (QuinoxP) , (2R, 2’R, 5R, 5′R) -tetramethyl-1, 1′- (o-phenylene) diphospholane (Me-DUPH
  • the borane reagent is a reactive borane reagent acting as a source for a boron (B) atom.
  • the borane reagent is an organic borane hydride of the form HB-L, wherein H is a hydride atom, B is a boron atom and L is an organic ligand structure comprising or selected from alkyl ligand groups.
  • the borane reagent is selected amongst dialkyl boranes.
  • the borane reagent may be selected from catecholborane (HBcat) , pinacolborane (HBpin) , 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN-H) , diisopinocampheyl borane (Ipc 2 BH) and others.
  • the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
  • the boron functionality designated [B] is wherein “C” is the C4 or C3 of the ring. In some embodiments, in the compound of structure (I) or (II) , the boron functionality designated [B] is Bpin.
  • the metal pre-catalyst and the borane reagent are pre-mixed together in a solvent or a liquid carrier to form a homogenous solution of the two components.
  • the solvent or liquid carrier may be an organic solvent.
  • the organic solvent may be a non-polar solvent.
  • the non-polar solvent may be selected from toluene, benzene, n-hexane, and others.
  • the solvent is a solvent mixture comprising a non-polar solvent and a cosolvent.
  • the cosolvent is an oxygen-containing polar solvent.
  • the solvent mixture comprises an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, propylene glycol methyl ether, and others.
  • an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, propylene glycol methyl ether, and others.
  • the metal pre-catalyst and the borane reagent are dissolved in a solvent mixture comprising a non-polar solvent selected from toluene, benzene, and n-hexane, and an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, and propylene glycol methyl ether.
  • a solvent mixture comprising a non-polar solvent selected from toluene, benzene, and n-hexane, and an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, and propylene glycol methyl ether.
  • the solvent mixture comprises at least one non-polar solvent and at least one oxygen-containing polar solvent, wherein the volume ratio of a non-polar solvent and an oxygen-containing polar solvent is between 4: 1 to 8: 1.
  • the solvent mixture comprises at least one non-polar solvent that is THF and at least one oxygen-containing polar solvent, wherein the volume ratio of THF to the oxygen-containing polar solvent is between 4: 1 to 8: 1.
  • the solvent further comprises at least one base.
  • the base is typically an organic base selected from organic amine bases. Non-limiting examples include triethylamine and 4-methylmorpholine.
  • a process of the invention for preparing the borylated saturated nitrogen heterocycle comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle of structure (I) or (II) in the presence of a metal pre-catalyst capable of converting into a metal catalyst and a borane reagent,
  • the metal pre-catalyst comprising a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and a ligand selected amongst phosphine ligands and NHC ligands, and
  • borane reagent is of the form HB-L, wherein L is an organic ligand such as pinacol and catechol.
  • the pre-catalyst is a rhodium catalyst.
  • the rhodium pre-catalyst is formed of Rh (COD) 2 OTf with PPh 3 .
  • the amount of the metal complex in a solution comprising same is typically between 1mol%and 5mol%of the unsaturated heterocycle, in molar mass. In some embodiments, the amount is between 1 and 5, 1 and 4, 1 and 3, 1 and 2, 2 and 5, 2 and 4, 3 and 5, or between 3 and 4 mol%.
  • the amount of the ligand, e.g., phosphorus-based or NHC is between 2mol%and 10mol%of the unsaturated heterocycle, or twice the amount of the metal complex, in molar mass.
  • the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
  • the amount of the borane reagent is typically between 2 and 5 as much as the molar amount of the unsaturated heterocycle. In some embodiments, the molar ratio borane: heterocycle is between 3: 1 to 2: 1.
  • the double hydroboration product is obtained under conditions which involve adding (at a temperature between, e.g., room temperature (25-30°C) and 50 °C) the unsaturated heterocycle into a pre-formed solution of the metal complex, e.g., rhodium pre-catalyst such as Rh (COD) 2 OTf, triphenylphosphine or NHC and the borane reagent in a solution or a solution mixture, under room temperature.
  • the double hydroboration product is typically the saturated heterocycle having two or more borane functionalities, one substituting a N atom of the heterocycle and another forming the C (sp 3 ) -B bond at position C3 and/or C4 of the saturated ring structure.
  • the borylated product may be characterized by one or more N-B functionalities and one or more C (sp 3 ) -B functionalities.
  • the double or multi-hydroboration product is thus of the general structures:
  • each of structures (IN-1) through (IN-18) the carbon atom at either position 3 or 4 forms a C (sp 3 ) - [B] bond and wherein [B] is a boron-containing functionality.
  • the two or more [B] functionalities are typically the same, e.g., Bpin.
  • the product may be converted into the saturated N-substituted borylated compound by cooling the medium comprising the product (s) to a temperature between 0 and 5°C, when an amine protecting group is added to allow N-substitution.
  • the amine protecting group is an amide group.
  • the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the protecting group attached is independently selected from formamide, acetamide, 2-chloroacetamide, trichloroacetamide, trifluoroacetamide, phenylacetamide, 3- phenylpropanamide, picolinamide, 3-pyridylcarboxamide, N-benzoylphenylalanyl derivatives, benzamide, p-phenylbenzamide, o-nitrophenylacetamide, p-nitrophenylacetamide, o-nitrophenoxyacetamide, acetoacetamide, (N’-dithiobenzyloxyacylamino) acetamide, 3- (p-hydroxyphenyl) propanamide, 3- (o-nitrophenyl) propanamide, 2-methyl-2- (o-nitrophenoxy) propanamide, 2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propanamide, 4-chloro
  • the amine protecting group is a carbamate group.
  • the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the protecting group is attached is independently selected from methyl carbamate, ethyl carbamate, 9-fluorenylmethyl carbamate (Fmoc) , 9- (2-sulfo) fluorenylmethyl carbamate, 9- (2, 7-dibromo) fluoroenylmethyl carbamate, 2, 7-di-t-butyl- [9- (10, 10-dioxo-10, 10, 10, 10-tetrahydrothioxanthyl) ] methyl carbamate (DBD-Tmoc) , 4-methoxyphenacyl carbamate (Phenoc) , 2, 2, 2-trichloroethyl carbamate (Troc) , 2-trimethylsilylethyl carbamate (Teoc) , 2-phenylethyl carbamate (hZ) , 1–
  • the amine protecting group is a sulfonamide group such that the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the nitrogen protecting group is attached is independently selected from p-toluenesulfonamide (Ts) , benzenesulfonamide, 2, 3, 6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Mtr) , 2, 4, 6-trimethoxybenzenesulfonamide (Mtb) , 2, 6-dimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Pme) , 2, 3, 5, 6-tetramethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Mte) , 4-methoxybenzenesulfonamide (Mbs) , 2, 4, 6-trimethylbenzenesulfonamide (Mts) , 2, 6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide (iMds) , 2, 2, 5, 7, 8-pentamethylchroman-6-sulfonamide
  • the amine protecting group is benzyl (Bn) , t-butyl carbamate (Boc) , benzyl carbamate (Cbz) , 9-fluorenylmethyl carbamate (Fmoc) , trifluoroacetyl, triphenylmethyl, acetyl, or p-toluenesulfonamide (Ts) .
  • the amine protecting group is derived from acylating reagents, sulfonylating reagents, carbamate reagents, and others.
  • the amine protecting reagent is derived from tert-butoxycarbonylation (Boc) reagents, 9-fluorenylmethyloxycarbonylation (Fmoc) reagents, allyloxycarbonylation (Alloc) reagents, benzyloxycarbonylation (Cbz) reagents, benzylation (Bn) reagents, allylation (All) reagents, 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonylation (Troc) reagents, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonylation (Teoc) reagents and silylation reagents.
  • R 6 is an aryl, e.g., a phenyl.
  • the amine protecting groups is an aromatic acyl chloride or an aromatic sulfonyl chloride.
  • the amount of the amine protecting material is typically based on the amount of the unsaturated heterocycle used. In some embodiments, the molar ratio of the amine protecting material to the unsaturated heterocycle is 1: 1 to 2: 1.
  • the mole ratio of borane reagent: unsaturated heterocycle: amine protecting material is 2-3: 1: 1-2.
  • the temperature may be raised, e.g., to room temperature (25 to 30°C) , to allow N-protection.
  • the reaction medium may be allowed to still over a period of several minutes to several hours (between 10 minutes and 48 hours) .
  • the N-protected borylated saturated heterocycle may be purified and isolated, e.g., by recrystallization or column chromatography or any other purification methods.
  • the product may be further manipulated to remove the N-protecting group, and/or react the borylated product to obtain a substituted saturated nitrogen containing heterocycles.
  • processes of the invention are carried out under an inert atmosphere.
  • R’ represents one or more variants R 5 as defined herein, R is R 1 as defined herein, and the position of R and R 5 on the ring structure is as defined for c compound of structure (I) .
  • the process depicted in Scheme 2 is identically equivalent to pyridine derivatives of structure (I) , quinolines of structure (II) and any of the three-ring structures such as substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines.
  • the process comprises converting the saturated N-substituted borylated compound to the borylated saturated nitrogen heterocycle, e.g., having a N-H bond or any other final compound derived from conversion of the C-B bond.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of the other, is as disclosed herein, R may be H or an amine protecting group, as disclosed, and [B] is a boron atom-containing functionality, as defined herein. In compounds containing two N- [B] functionalities, each may be same or different.
  • [B] is -BPin.
  • the invention thus provides a compound as disclosed herein, wherein the compound is formed by a process of the invention.
  • the invention further provides a compound: wherein each of R 1 , R 2 , R 3 and [B] , independently, is as defined herein.
  • [B] is Bpin.
  • compounds of the invention include:
  • Compounds of the invention can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and/or diastereomers.
  • the compounds can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer.
  • Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts.
  • HPLC high-pressure liquid chromatography
  • isomers can be prepared by asymmetric syntheses, utilizing precursors and reagents as disclosed herein, or as disclosed in the art, for example by Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; and others.
  • the invention encompasses compounds in any form or in any mixture or as individual isomers substantially free of other isomers.
  • X is a negatively charged counterion, thus providing an electrically neutral compound.
  • Salts of compounds of the invention include acid addition salts formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid or by using other methods known in the art such as ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid
  • organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid or by using other methods known in the art such as ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2–hydroxy–ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, pers
  • a -C 1 -C 25 alkyl is an aliphatic moiety, which may be linear, branched or cyclic and may optionally be substituted by one or more substituents as defined herein.
  • -C 1 -C 25 alkyl is a linear alkyl comprising a number of carbon atoms selected from between 1 and 25, 1 and 20, 1 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 10 and 25, 10 and 20, 15 and 25, 15 and 20 or between 20 and 25 carbon atoms.
  • the linear alkyl comprises 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms.
  • the linear alkyl comprises 6, 10, 16 or 18 carbon atoms.
  • the -C 2 -C 25 alkenyl may be linear, branched or cyclic and may comprise one or more double bonds in cis or trans configuration.
  • the double bond may be a mid-chain double bond or a terminal double bond.
  • -C 2 -C 25 alkenyl is a cyclic alkenyl
  • the double bond may be endocyclic or exocyclic.
  • -C 2 -C 25 alkenyl is a linear alkenyl comprising a number of carbon atoms selected from between 2 and 25, 2 and 20, 2 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 5 and 25, 5 and 20 or between 10 and 25 carbon atoms.
  • the linear alkenyl comprises 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkenyl comprises between 1 and 10 double bonds, each double bond may independently be in a cis or trans configuration. Where the alkenyl group is substituted on both ends, it may be regarded as an alkenylene group.
  • the -C 2 -C 25 alkynyl may be linear, branched or cyclic and may comprise one or more triple bonds.
  • the triple bond may be a mid-chain bond or a terminal bond.
  • the triple bond may be endocyclic or exocyclic.
  • -C 2 -C 25 alkenyl is a linear alkynyl comprising a number of carbon atoms selected from between 2 and 25, 2 and 20, 2 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 5 and 25, 5 and 20 or between 10 and 25 carbon atoms.
  • the linear alkynyl comprises 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkynyl comprises between 1 and 5 triple bonds. Where the alkynyl group is substituted on both ends, it may be regarded as an alkynylene group.
  • the alkyl, alkenyl or alkynyl may be selected from CH 3 (CH 2 ) 3 -, CH 3 (CH 2 ) 4 -, CH 3 (CH 2 ) 5 -, CH 3 (CH 2 ) 6 -, CH 3 (CH 2 ) 7 -, CH 3 (CH 2 ) 8 -, CH 3 (CH 2 ) 9 -, CH 3 (CH 2 ) 10 -, CH 3 (CH 2 ) 11 -, CH 3 (CH 2 ) 12 -, CH 3 (CH 2 ) 13 -, CH 3 (CH 2 ) 14 -, CH 3 (CH 2 ) 15 -, CH 3 (CH 2 ) 16 -, CH 3 (CH 2 ) 17 -, CH 3 (CH 2 ) 18 -, CH 3 (CH 2 ) 19 -, CH 3 (CH 2 ) 20 -, CH 3 (CH 2 ) 21 -, CH 3 (CH 2 ) 22 -, CH 3 (CH 2 ) 23 -,
  • the group -C 6 -C 10 aryl may be any aromatic system comprising between 6 and 10 atoms, typically carbon atoms.
  • the aryl group may be a single aromatic ring, such as a phenyl or a benzyl ring; a group containing two or more ring structures, one or more of which being aromatic, such as a diphenyl group; or a fused ring system comprising at least one aromatic ring, such as fused phenyl rings and naphthyl groups.
  • the -C 5 -C 10 heteroaryl comprises one or more heteroatom in the ring structure.
  • Such groups may contain nitrogen, oxygen or sulfur atoms as ring atoms.
  • Non-limiting examples include pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzdioxolyl, benzothiophenyl and others.
  • Substitution of the heteroaryl group may be at any position, typically at any carbon atom of the heteroaryl group.
  • the pyridyl group may be substituted ortho, meta or para to the N atom.
  • the group -NR'R”R”' designates an amine which may be a primary amine, a secondary amine, a tertiary amine or a quaternary amine. Where the group is a qurternary amine, it may be designated – [NR'R”R”'] + X-, wherein X is a counter ion, as known in the art.
  • Each of the R groups may be selected as disclosed herein.
  • the group designates a charged nitrogen atom (an ammonium) the three R groups are presented and may be selected as indicated.
  • one of R', R” and R”' is absent and the remaining two groups may be each selected as indicated herein.
  • the halogen may be selected from I, Br, Cl and F.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, as disclosed herein, are optionally substituted such that at least one hydrogen atom present on the group is replaced with a substituent, which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction.
  • the process of the present invention is a two-step one-pot method without which requires no prior substrate activation.
  • the catalyst being optionally a Rh catalyst, is used as a catalyst to carry out double hydroboration and obtain a compound bearing a C-B bond at the C-4 or C-3 position.
  • the reaction conditions are mild and can be carried out at room temperature.
  • the reaction product obtained by the synthetic method of the present invention is a brand-new and unprecedented product.
  • the C-B in the product structure can be in principle extremely convenient to be transformed to more than a dozen other functional groups such as -COOH, -F, -OH, -NH 2 , etc.
  • the variability of this structure makes it useful in the synthesis of known drugs and the development of new drug structures. It is of great significance that it can greatly reduce the reaction steps and perform the structural modification of the product molecules conveniently and quickly.
  • the synthetic method of the present invention can realize asymmetric double hydroboration by using chiral ligands to provide compounds containing an enantioenriched sp 3 C-B bond, and can maintain chirality even upon further chemical transformations.
  • the process has high regio-and stereoselectivities, and all products possess the C-B bond in the 4 or 3 position.
  • 2-methylquinoline is used as the substrate, the C4-borylated products show high diastereomeric ratio (trans-selective) more than 96%.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 6-chloro-2-methylquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 53 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 7-chloroquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 49 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 6-fluoroquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 44 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • methyl quinoline-6-carboxylate 0.3 mmol, 1 equiv, 56 mg
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 7-methoxyquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 48 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 7-methylquinoline 0.3 mmol, 1 equiv, 43 mg
  • Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 2-methylquinoline 0.3 mmol, 1 equiv, 43 mg was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 ⁇ L) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • 6, 7-dimethoxyquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 57 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 °C for 24 ⁇ 48 h.
  • hydroorganoborane (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of a metal precatalyst (0.0075 ⁇ 0.03 mmol, 2.5 ⁇ 10 mol%) , phosphine ligand (0.015 ⁇ 0.03 mmol, 5 ⁇ 10 mol%) , and the optionally additive (0.015 ⁇ 0.036 mmol, 5 ⁇ 12 mol%) in (deuterated) solvent (s) (0.6 ⁇ 0.65 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • quinoline 0.3 mmol, 1 equiv was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J.
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%) in THF/C 6 D 6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • the quinoline substrates (0.3 mmol, 1 equiv) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ⁇ 50 °C for 24 ⁇ 96 h.
  • N-PNB-4-ol-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3a‘) NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 167.93, 148.53, 142.13, 137.10, 132.82, 129.54, 127.87, 127.71, 125.69, 125.03, 123.56, 65.78, 41.36, 32.73; MALDI-TOF: calcd. for C 16 H 15 N 2 O 4 [M+H] + : 299.1032, Found: 298.9834
  • HBpin (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of [Rh (cod) 2 ] OTf (0.015 mmol, 5 mol%) and (S) -BINAP (0.015 mmol, 5 mol%) in THF/C 6 D 6 (0.09/0.36 mL) in a 5 mL-screw capped vial.
  • the quinoline substrates (0.3 mmol, 1 equiv) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 °C for 40 h ⁇ 7 days.
  • N-PNB-4-Bpin-6, 7-di-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3q) (Isolated MHz, CDCl 3 ) ⁇ 167.17, 148.10, 146.75, 146.06, 142.94, 130.15, 130.01, 123.17, 110.99, 110.69, 110.24, 84.04, 56.01, 55.75, 43.83, 26.29, 24.93, 24.73; 11 B NMR (128 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 33.60; MALDI-TOF: calcd.
  • HBpin 0.8 mmol, 2 equiv
  • a Rh precatalyst 0.008 ⁇ 0.016 mmol, 2 ⁇ 4 mol%)
  • phosphine ligand 0.016 ⁇ 0.032 mmol, 4 ⁇ 8 mol%)
  • deuterated benzene 0.5 mL
  • pyridine 0.4 mmol
  • Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 °C for 24 h.
  • an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene 0.1 mmol was added in order to calculate the crude 1 H NMR yields.
  • HBpin 0.8 mmol, 2 equiv
  • a solution of bis (1, 5-cyclooctadiene) -dirhodium (I) dichloride 0.008 mmol, 2 mol%) and triphenylphosphine (0.016 mmol, 4 mol%) in deuterated benzene (0.5 mL) in a 5 mL screw-cap vial.
  • pyridine 0.4 mmol
  • an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added to calculate the crude 1 H NMR yields of 1, 2-DHP ( ⁇ 1%) , 1, 4-DHP (21%) , G (50%) , and R (11%) .
  • another HBpin (0.4 mmol, 1equiv) was added into the catalytic reaction mixture to react at 23 °C for another 24 h.
  • the crude 1 H NMR yields of each products were determined on the basis of the internal standard: 1, 2-DHP ( ⁇ 1%) , 1, 4-DHP (20%) , G (51%) , and R (12%) .
  • HBpin 0.8 mmol, 2 equiv
  • a solution of bis (1, 5-cyclooctadiene) -dirhodium (I) dichloride 0.008 mmol, 2 mol%) and triphenylphosphine (0.032 mmol, 8 mol%) in deuterated benzene (0.5 mL) in a 5 mL screw-cap vial.
  • pyridine 0.4 mmol
  • Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 °C for 24 h.
  • an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene 0.1 mmol was added to directly calculate the crude 1 H NMR yields of reduction products.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

It is disclosed a method for synthesizing borylated saturated pyridine and quinoline compounds.

Description

METAL-CATALYZED DOUBLE HYDROBORATION OF NITROGEN HETEROCYCLICS
TECHNOLOGICAL FIELD
The invention generally contemplates processes for preparing borylated nitrogen heterocycles.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Nitrogen heteroaromatics represented by pyridines and quinolines are rich in nature and diverse in their function and use. Due to their special chemical properties and biological activities, nitrogen heterocyclic materials have been widely utilized as precursor materials in the synthesis of many naturally derived materials. In particular, the heterocyclic reduction products --dihydropyridines, dihydroquinolines, tetrahydroquinolines, and others --are important intermediates for the synthesis of natural products and drugs. For example, 1, 2-dihydropyridine (1, 2-DHP) is used as a starting material in the synthesis of the antiviral drug oseltamivir, while 1, 4-dihydropyridines (1, 4-DHP) are used as a calcium channel blocker and as a synthetic motif for drugs useful in treating multiple diseases such as hypertension, coronary heart disease, Alzheimer's disease, and cancer.
Many of the existing research utilizing organohydro-boranes or -silanes as a reducing agent have been focused on the de-aromatization of pyridines and quinolines by one-step reduction pathways to provide a broad range of corresponding dihydropyridines and dihydroquinolines. A handful of research groups have recently developed synthetic routes towards tetrahydropyridines and teterahydroquinolines bearing a (chiral) sp3 C-X bond by taking a stepwise approach, involving 1, 2-de-aromatization of pyridines or quinolines, followed by metal (Cu or Ni) -catalyzed (enantioselective) formal hydroelementation of the 1, 2-dihydro intermediates. Although this strategy enables the installation of various functional groups in the 3 or 4 position, a large amount of salt waste is generated during the two-step synthetic process, and the reaction intermediates of the first step are unstable and not easily prepared or isolated.
Tris (pentafluorophenyl) borane (BCF) has been used as a single catalyst for double hydroboration and hydrosilylation of quinolines and/or pyridines, while its poor  functional group tolerance and synthetic difficulty for chiral boranes limit its catalytic scope. In this regard, asymmetric reduction control is likely challenging to achieve with boron-based chiral catalysts. In addition, the structural characteristics of BCF and the outer-sphere mechanism involving a boronium or silylium ion also hamper the introduction of chiral-inducing factors for asymmetric reactions to obtain chiral products bearing a stereogenic sp3 C-E bond (E = B, Si-based moiety) .
PUBLICATIONS
[1] S. Park, S. Chang, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7720-7738.
[2] S. Park, Chin. J. Chem. 2019, 37, 1057-1071.
[3] S. Park, ChemCatChem 2020, 12, 3170-3185.
[4] K. Kubota, Y. Watanabe, K. Hayama, H. Ito, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4338-4341.
[5] K. Kubota, Y. Watanabe, H. Ito, Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2379-2384.
[6] D. Kong, S. Han, G. Zi, G. Hou, J. Zhang, J. Org. Chem. 2018, 83, 1924-1932. [7]Q. -F. Xu-Xu, X. Zhang, S. -L. You, Org. Lett. 2019, 21, 5357-5362.
[8] Q. -F. Xu-Xu, X. Zhang, S. -L. You, Org. Lett. 2020, 22, 1530-1534.
[9] M. Jiao, J. Gao, X. Fang, Org. Lett. 2020, 22, 8566-8571.
[10] E. Kim, H. J. Jeon, S. Park, S. Chang, Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 308-313.
[11] N. Gandhamsetty, S. Joung, S. -W. Park, S. Park, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16780-16783.
[12] N. Gandhamsetty, S. Park, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15176-15184.
[13] M. Zhou, S. Park, L. Dang, Org. Chem. Front. 2020, 7, 944-952.
[14] N. Gandhamsetty, S. Park, S. Chang, Synlett 2017, 28, 2396-2400.
[15] US Patent No. 9,745,329.
GENERAL DESCRIPTION
In contrast to processes of the prior art for achieving efficient borylation of nitrogen heterocycles, the inventors of the technology disclosed herein have developed a one-step and one-pot metal-catalyzed synthetic method which transforms a variety of unsaturated nitrogen heterocycles, e.g., pyridines and quinolines, bearing any atom or group substitution, into a corresponding 3-and/or 4-borylated hydro-derivatives.  Tetrahydroquinoline, tetrahydropyridine bearing a 3-or 4-sp3 C-B bond as well as de-aromatized pyridine derivatives have been efficiently prepared.
In most general terms, a one-step, one-pot process of the invention involves treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated heterocycle into the corresponding N-substituted or N-protected borylated saturated compound. The N-substituted or N-protected borylated saturated compound may be isolated and used as such or may be further chemically manipulated, as may be the case.
The “unsaturated nitrogen heterocycle” used as a precursor in processes of the invention is an unsaturated heterocyclic compound containing one or more unsaturated ring structures having at least one nitrogen heteroatom occupying a ring position. The unsaturated heterocycle may be a ring structure comprising one or more 5-and/or 6-memebered heteroaryl rings comprising one or more nitrogen atoms. The ring structure may be a fused ring structure comprising two or more ring structures sharing a bond; or a multi-ring structure comprising one or more 5-membered and/or 6-memebered heteroaryl.
The unsaturated nitrogen heterocyclic compounds may be selected amongst 6-membered heteroaromatic compounds comprising one or two ring nitrogen atoms. Non-limiting examples include pyridines, quinolines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, 1, 7-phenanthrolines and others.
The unsaturated nitrogen heterocycles may be selected amongst pyridine-based compounds, including substituted and fused multi-ring pyridine systems, generally of the structure (I) :
wherein each of R1, R2 and R3 is as defined herein below.
As may be noted, the pyridine-based material may be substituted at position 2 with a substituent R1, at position 5 with a substituent R2, and at position 6 with a substituent R3. Positions 3 and 4 are substituted with a hydrogen atom each. Hydrogen  substitutions at the 3 and/or 4 position allows for conversion of the pyridine-based heterocycle into a corresponding saturated borylated heterocycle of structure (IA) or (IA) : 
wherein each of R1, R2 and R3 remains the same, R is a variant which may be H or as defined herein, and [B] is a boron atom-containing functionality, as defined herein.
In some cases, wherein R1 is -H, a product of a process of the invention may be of the form: As further exemplified herein. Thus, processes of the invention are not limited solely to borylation products wherein the borane functionality [B]is at positions 3 and/or 4.
The “saturated borylated heterocycle” is a de-aromatized compound of the general formula (IA) or (IB) , or the partially saturated dihydro compound of the structure (IC) or the tetrahydro compounds of structures (ID) and (IE) :
wherein for each of structures (IA) through (IE) , the carbon atom at either position 3 or 4 (or in some cases in position 2) forms a C (sp3) - [B] bond.
In some cases, wherein the pyridine-based heterocycle (I) is quinoline, the saturated borylated heterocycle may be of the structure (IF) and (IG) :
wherein each or R1, R and [B] is as defined herein, and wherein the fused aromatic ring is optionally substituted.
In some cases, where the pyridine-based heterocycle (I) is selected amongst pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, and phenanthrolines, the saturated borylated heterocycle may be as disclosed herein.
In a first aspect, the invention provides a process for preparation of a borylated saturated nitrogen heterocycle, the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding saturated borylated nitrogen compound.
The invention further provides a process for converting an unsaturated nitrogen heterocycle to a fully (de-aromatized derivative) or partially (dihydro-or tetrahydro derivative) saturated borylated nitrogen heterocycle having an sp3 carbon ring atom substituted to a boron functionality (i.e., forming an C (sp3) -B bond) , the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst (or a pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding saturated borylated nitrogen compound, as defined.
Further provided is a process for converting an unsaturated nitrogen heterocycle to a saturated borylated heterocycle having an sp3 carbon ring atom substituted to a boron functionality, the process comprising
-treating the unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding double hydroboration product;
-treating the double hydroboration product under conditions sufficient to convert the product into a saturated N-substituted borylated compound; and
-optionally treating the saturated N-substituted borylated compound to yield the borylated saturated nitrogen heterocycle.
As disclosed and further detailed, a general process of the invention may be depicted as shown in Scheme 1 below:
Scheme 1
The process depicted in Scheme 1 is presented for the purpose of clarity and should not be taken to limit the invention to pyridine, nor to include any number or plurality of process steps. The process is equally applicable to any pyridine-based materials, as disclosed herein, wherein some of the process steps shown in Scheme 1 occur spontaneously or under conditions of the process as disclosed herein.
As stated herein, the unsaturated nitrogen heterocycle is a pyridine-based compound of structure (I) :
wherein
each of R1, R2 and R3, independently of the other, may be selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1- C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, -NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”';
or
R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure (e.g., comprising one or more fused 5-or 6-membered aromatic or  heteroaromatic rings) , optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S;
R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”'; and wherein
each of R', R” and R”'is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”'is absent.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , each of R1, R2 and R3 is different.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , each of R1, R2 and R3 is same.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , each of R1, R2 and R3 is -H, or each is different from -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R1 is selected to be different from -H and each of R2 and R3 is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R2 is selected to be different from -H and each of R1 and R3 is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R3 is selected to be different from -H and each of R1 and R2 is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , at least one of R1, R2 and R3 is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , at least two of R1, R2 and R3 is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R1 is a -C1-C20alkyl. In some embodiments, the -C1-C20alkyl is a -C1-C5alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R1 and R2 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure, optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 6-membered ring structure containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 6-membered carbocyclic ring structure. In some embodiments, the 6-membered carbocyclic ring structure is an aromatic ring structure. Thus, a compound of structure (I) is a compound of structure (II) : 
wherein
R1 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, -NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH- C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”';
R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”';
R5 may be one or more substituents provided on any of the ring carbon atoms; and wherein
each of R', R” and R”'is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and -C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”'is absent.
In some embodiments, R5 is 1 or 2 or 3 or 4 substituents as demonstrated in a compound of structure (IIA) :
wherein
R1 is as defined above,
each of R5a, R5b, R5c and R5d, independently, is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, -NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”';
R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected  from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”'; and wherein
each of R', R” and R”'is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”'is absent.
In some embodiments, each of R5a, R5b, R5c and R5d is -H.
In some embodiments, at least one of, or at least two of, or at least three of R5a, R5b, R5c and R5d is -H.
In some embodiments, in a compound of structure (IIA) , each of R5a and R5d is -H, and each of R5b and R5c is different from -H.
In some embodiments, a compound of structure (IIA) is a compound of structure (IIB) :
wherein each of R5b and R5c is selected as above.
In some embodiments, each of R5b and R5c is selected from -C1-C25alkyl, -C6-C10aryl, halide, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl and -O-C1-C5alkyl. In some embodiments, the halide is Br, Cl or F. In some embodiments, any of the C1-C5alkyl is a methyl, an ethyl or a propyl.
In some embodiments, in a compound of structure (I) , R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a multicycle fused ring structure comprising one of more fused aromatic or heteroaromatic 6-membered ring structure.
In some embodiments, the multicycle fused ring structure comprising with the structure (I) a compound selected from pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, and phenanthrolines. Thus, compounds of structure (I) may be any one or more of the following:
wherein each of R1, R2 and R3 is as defined herein, and wherein each ring structure may be substituted by one or more R5 groups, as defined herein. Variables R4, R’, R” and R”’, where relevant, are also, each, as defined herein.
Thus, any of the unsaturated heterocycle may be selected from pyridine-based materials of structure (I) , from quinoline-based materials of structure (II) or pyridazine-based materials, pyrimidine-based materials, pyrazine-based materials, benzoquinoline-based materials, and phenanthroline-based materials as disclosed above.
For the sake of brevity, reference to a “pyridine-based material” encompasses, unless otherwise specifically noted, any of the compounds encompassed by a compound of structure (I) , including substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines. Similarly, the expression “borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material” encompasses borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-structures which may be a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro form of substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted  pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines
In some embodiments, a process of the invention is for preparation of a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted pyridine-based material, as defined, having a C3-H and C4-H bonds (or having one or more C (sp2) -H bonds) in presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted pyridine into the borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine-based material.
In some embodiments, a process of the invention is for preparation of a borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted pyridine (having a C3-H and C4-H bonds) in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted pyridine into the borylated de-aromatized, dihydro-and/or tetrahydro-pyridine.
In some embodiments, a process of the invention is for preparation of a borylated tetrahydroquinoline, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted quinoline (having a C3-H and C4-H bonds) in the presence of a metal catalyst (or a metal pre-catalyst) and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted quinolone into the borylated tetrahydroquinoline.
In some embodiments, the process comprising providing the precursor materials and the reagents used in the chemical conversion and forming a precursor solution. In some embodiments, a precursor solution comprises the metal catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base. In some embodiments, the precursor solution comprises unsaturated heterocycle, the metal catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base.
In some embodiments, the process comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle, being a pyridine or a quinoline or any other heterocycle derivative as disclosed herein, in the presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a double hydroboration product.
As disclosed herein, the nitrogen heterocycle material undergoes catalysed hydroboration in the presence of at least one borane reagent, as defined herein, e.g.,  pinacolborane, and a metal catalyst. The catalysed reaction may proceed in the presence of any chiral or achiral metal catalyst known in the art, and including, for example, zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel catalysts, as well as a variety of organolanthanide catalysts.
The metal catalyst is typically provided in a form of a metal pre-catalyst that is converted to the metal catalyst during the course of the catalysed reaction. The pre-catalyst is a homogenous pre-catalyst that is soluble in a solvent of choice and further soluble with the borane reagent used. Such homogenous pre-catalysts may be selected from transition metal catalysts. Metal pre-catalysts may be of the form M-L, wherein M is a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and L is a ligand structure (comprising one or more same or different ligand groups) associated with the metal ion. The ligand structure may comprise one or more organic ligands, which is optionally selected amongst chiral ligands. The ligand structure may comprise at least one organic ligand group and at least one inorganic ligand atom or group.
In some embodiments, the metal pre-catalyst comprises a metal selected from rhodium (Rh (I) ) , cobalt, ruthenium, iridium, palladium, and nickel.
The pre-catalyst is formed in situ by combining a metal salt or a metal complex, e.g., [Rh (cod) 2] OTf and a ligand material such as a phosphine (provided as a e.g., bisphosphine, DPEPhos) .
The organic ligand, typically a chiral ligand, may be selected amongst phosphine ligands, N-heterocyclic carbene (NHC) ligands, and diimine ligands (including phenanthroline, bipyridine, α-diimine) .
The metal ligand may be selected amongst phosphine ligands such as tri-phenylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 2-bis (diphenylphosphino) benzene, bis [ (2-diphenylphosphino) phenyl] ether, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, 2, 3-O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7, 7′-bis (diphenylphosphino) -2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-1, 1′-spirobiindene [SDP] , (R, R) -2, 3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline (QuinoxP) , (2R, 2’R, 5R, 5′R) -tetramethyl-1, 1′- (o-phenylene) diphospholane (Me-DUPHOS) , (1S, 2S) -bis [ (2-methoxyphenyl)  phenylphosphino] ethane (DIPAMP) , (R) -5, 5′-bis (diphenylphosphino) -4, 4′-bi-1, 3-benzodioxole (SEGPHOS) , (R) -1, 13-bis (diphenylphosphino) -7, 8-dihydro-6H-dibenzo [f, h] [1, 5] dioxonine (C3-TunePhos) , (S) -2, 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1, 1′-binaphthyl (TolBINAP) , (R) -2, 2'-bis [di (3, 5-xylyl) phosphino] -1, 1'-binaphthyl (XylBINAP) , (2S, 2′S, 3S, 3′S) -3, 3′-di-tert-butyl-4, 4′-dimethoxy-2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-2, 2′-bibenzo [d] [1, 3] oxaphosphole (MeO-BIBOP) , 2, 3-bis (diphenylphosphino) butane, 1, 2-bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane, and 2, 4-bis (diphenylphosphino) pentane) .
In some embodiments, the organic ligand is an N-heterocyclic carbene (NHC) . The NHC may be derived from azolium cations provided from imidazolium, triazolium, benzimidazolium, imidazolinium or thiazolium salts or derived by reductive desulfurization of imidazol-, benzimidazol-and imidazolin-2-thiones. Alternatively, the NHC ligand may be derived from imidazolidines by thermally induced α-elimination reactions. In some embodiments, the NHC ligand contains imidazol-2-ylidene, benzimidazol-2-ylidene, imidazolin-2-ylidene, imidazol-4-ylidene, 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene (SIMes) , 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene (ICy) , 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) .
In some embodiments, the NHC ligand is selected from 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-bis (4-bromo-2, 6-diisopropylphenyl) imidazole-2-ylidene, 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) , 1, 3-dibenzylbenzimidazol-2-ylidene (IBz) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene (ICy) .
In some embodiments, the metal pre-catalyst is formed of a metal salt or a complex and a ligand material, wherein the metal salt or complex is of a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and wherein the ligand material is selected from:
(i) phosphine ligands such as tri-phenylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 2-bis (diphenylphosphino) benzene, bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether, 4, 5- bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, 2, 3-O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7, 7′-bis (diphenylphosphino) -2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-1, 1′-spirobiindene [SDP] , (R, R) -2, 3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline (QuinoxP) , (2R, 2’R, 5R, 5′R) -tetramethyl-1, 1′- (o-phenylene) diphospholane (Me-DUPHOS) , (1S, 2S) -bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane (DIPAMP) , (R) -5, 5′-bis (diphenylphosphino) -4, 4′-bi-1, 3-benzodioxole (SEGPHOS) , (R) -1, 13-bis (diphenylphosphino) -7, 8-dihydro-6H-dibenzo [f, h] [1, 5] dioxonine (C3-TunePhos) , (S) -2, 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1, 1′-binaphthyl (TolBINAP) , (R) -2, 2'-bis [di (3, 5-xylyl) phosphino] -1, 1'-binaphthyl (XylBINAP) , (2S, 2′S, 3S, 3′S) -3, 3′-di-tert-butyl-4, 4′-dimethoxy-2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-2, 2′-bibenzo [d] [1, 3] oxaphosphole (MeO-BIBOP) , 2, 3-bis (diphenylphosphino) butane, 1, 2-bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane, and 2, 4-bis (diphenylphosphino) pentane) ;
(ii) N-heterocyclic carbene (NHC) ligands such as ligands derived from azolium cations provided from imidazolium, triazolium, benzimidazolium, imidazolinium or thiazolium salts; or derived by reductive desulfurization of imidazol-, benzimidazol-and imidazolin-2-thiones; or derived from imidazolidines by thermally induced α-elimination reactions; or NHC ligands selected from imidazol-2-ylidene, benzimidazol-2-ylidene, imidazolin-2-ylidene, imidazol-4-ylidene, 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene (SIMes) , 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene (ICy) , 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) ;
(iii) diimine ligands such as phenanthroline, bipyridine, and α-diimine.
In some embodiments, the metal pre-catalyst is a rhodium (Rh) pre-catalyst formed by mixing a rhodium metal salt or complex with a phosphine or NHC selected as above.
The metal salt or metal complex may be selected amongst the following salts and complexes:
In some embodiments, the metal precursor is selected from (M is a metal atom in a neutral or charged state) :
-chlorides, e.g., selected from MCl, MCl2, MCl3, and MCl4;
-chlorides hydrates, e.g., selected from MCl·xH2O, MCl2·xH2O, MCl3·xH2O, and MCl4·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-carboxylates (abbreviated RCO2 -, and including acetates) , e.g., selected from MRCO2, M (RCO2) 2, M (RCO2) 3, and M (RCO2) 4;
-carboxylates hydrates (abbreviated RCO2 -) , e.g., selected from MRCO2·xH2O, M (RCO2) 2·xH2O, M (RCO2) 3·xH2O, and M (RCO2) 4·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-carboxylate (the group RCOO-, R is aliphatic chain, which may be saturated or unsaturated) , e.g., selected from CH3CH=CHCOOM (metal crotonate) , CH3 (CH2) 3CH=CH (CH2) 7COOM (metal myristoleate) , CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 7COOM (metal palmitoleate) , CH3 (CH2) 8CH=CH (CH2) 4COOM (metal sapienate) , CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7COOM (metal oleate) , CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7COOM (metal elaidate) , CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 9COOM (metal vaccinate) , CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 11COOM (metal erucate) , C17H35COOM (metal stearate) ;
-acetates, e.g., (the group CH3COO-, abbreviated AcO-) selected from AcOM, AcO2M, AcO3M, and AcO4M;
-acetates hydrates, (the group CH3COO-, abbreviated AcO-) , e.g., selected from AcOM ·xH2O, AcO2M ·xH2O, AcO3M ·xH2O, and AcO4M·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-acetylacetonates (the group C2H7CO2 -, abbreviated AcAc-) , e.g., selected from AcAcM, AcAc2M, AcAc3M, and AcAc4M;
-acetylacetonate hydrates (the group C2H7CO2 -, abbreviated AcAc-) , e.g., selected from AcAcM·xH2O, AcAc2M·xH2O, AcAc3M·xH2O, and AcAc4M·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-nitrates, e.g., selected from MNO3, M (NO3) 2, M (NO3) 3, and M (NO3) 4;
-nitrates hydrates, e.g., selected from MNO3·xH2O, M (NO3) 2·xH2O, M (NO3) 3·xH2O, and M (NO3) 4·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-nitrites, e.g., selected from MNO2, M (NO2) 2, M (NO2) 3, and M (NO2) 4, ;
-nitrites hydrates, e.g., selected from MNO2·xH2O, M (NO2) 2·xH2O, M (NO2) 3·xH2O, and M (NO2) 4·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-cyanates, e.g., selected from MCN, M (CN) 2, M (CN) 3, and M (CN) 4;
-cyanates hydrates, e.g., selected from MCN·xH2O, M (CN) 2·xH2O, M (CN) 3·xH2O, and M (CN) 4·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-sulfides, e.g., selected from M2S, MS, M2S3, MS2, and M2S2;
-sulfides hydrates, e.g., selected from M2S ·xH2O, MS ·xH2O, M2S3·xH2O, MS2·xH2O, and M2S2·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-sulfites, e.g., selected from M2SO3, MSO3, M2 (SO3) 3, M (SO3) 2, M2 (SO3) 2, and M (SO3) 3;
-sulfites hydrates selected from M2SO3 ·xH2O, MSO3 ·xH2O, M2 (SO3) 3·xH2O, M (SO3) 2·xH2O, M2 (SO3) 2·xH2O, and M (SO3) 3·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-hyposulfite, e.g., selected from M2SO2, MSO2, M2 (SO2) 3, M (SO2) 2, M2 (SO2) 2, and M (SO2) 3;
-hyposulfite hydrates, e.g., selected from M2SO2·xH2O, MSO2·xH2O, M2 (SO2) 3·xH2O, M (SO2) 2·xH2O, M2 (SO2) 2·xH2O, and M (SO2) 3·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-sulfate, e.g., selected from M2SO3, MSO3, M2 (SO3) 3, M (SO3) 2, M2 (SO3) 2, and M (SO3) 3;
-sulfate hydrates, e.g., selected from M2SO3·xH2O, MSO3·xH2O, M2 (SO3) 3·xH2O, M (SO3) 2·xH2O, M2 (SO3) 2·xH2O, and M (SO3) 3·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-thiosulfate, e.g., selected from M2S2O3, MS2O3, M2 (S2O3) 3, M (S2O3) 2, M2 (S2O3) 2, and M (S2O3) 3;
-thioulfate hydrates, e.g., selected from M2S2O3·xH2O, MS2O3·xH2O, M2 (S2O3) 3·xH2O, M (S2O3) 2·xH2O, M2 (S2O3) 2·xH2O, and M (S2O3) 3·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-dithionites, e.g., selected from M2S2O4, MS2O4, M2 (S2O4) 3, M (S2O4) 2, M2 (S2O4) 2, and M (S2O4) 3;
-dithionites hydrates, e.g., selected from M2S2O4·xH2O, MS2O4·xH2O, M2 (S2O4) 3·xH2O, M (S2O4) 2·xH2O, M2 (S2O4) 2·xH2O, and M (S2O4) 3·xH2O, wherein x varies based on the nature of M;
-Metal alkyls;
-Metal-aryls;
-Metal π-allyls;
-Metal alkoxides;
-Metal thiolates;
-Metal alkenes:
-Metal dienes;
-Metal-π-arenes;
-Metal amines;
-Metal phosphines;
-Combined cation-anion single source precursors, i.e., molecules that include both cation and anion atoms, for example of the formula M (E2CNR2) 2 (M = is a metal, E = is for example a chalcogenide, and R = alkyl, amine alkyl, silyl alkyl, phosphoryl alkyl, phosphyl alkyl) ; and
-organic functionalities such as triphenylphosphine, 1, 2-diphenylphosphinobenzene (1, 2-DPPB) , o-bipyridyl, (plus or minus) -2, 2'-bis (diphenyl-phosphino) -l, l'-binaphthalene, l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, diphenyl-2-pyridylphosphine, oxydi-2, 1 -phenylenebis (diphenylphosphine) , tris (4-trifluoromethylphenyl) -phosphine, tris (l-naphthyl) phosphine, tris (2, 4, 6-trimethoxyphenyl) phosphine, tris (4-methoxyphenyl) phosphine, diphenyl-2-pyridylphosphine, and others.
In some embodiemnts, the metal pre-catalyst is a rhodium pre-catalyst such as 1, 1'-bis (diisopropylphosphino) ferrocene (cod) Rh-phosphotungstic acid, [l, 4-bis (diphenylphosphino) butane] (l, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate,  bis (l, 5-cyclooctadiene) dirhodium (I) dichloride, tetrarhodium dodecacarbonyl, dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer, methoxy (cyclooctadiene) rhodium (I) dimer, rhodium (II) acetate dimer, bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) trifluoromethanesulfonate, bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate, chlorobis (cyclooctene) rhodium (I) dimer, di-μ-chloro-tetracarbonyldirhodium (I) , bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate, and bis (acetonitrile) (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate.
The metal complex formed following interaction between the metal pre-catalyst and the heterocycle, e.g., quinoline, may be a rhodium complex of the form Rh- (Q) 2, wherein Rh is a rhodium with a ligand and Q is quinoline. Examples of such complexes include (PPh3) 2Rh+ (Q) 2, (DPEPhos) Rh+ (Q) 2, (BINAP) Rh+ (Q) 2.
In some embdiemnts, the metal complex formed of the metal complex, ligand material and the borane reganet is:
The process of the invention provides the ability to realize asymmetric hydroboration by using chiral ligands. Compounds containing an enantioenriched sp3 C-B bond may be efficiently obtained. The process demonstrates high regio-and stereoselectivities. In some embodiments, regio-and stereoselectivity may be achievable by utilizing chiral ligands such as 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7, 7′-bis (diphenylphosphino) -2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-1, 1′-spirobiindene [SDP] , (R, R) -2, 3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline (QuinoxP) , (2R, 2’R, 5R, 5′R) -tetramethyl-1, 1′- (o-phenylene) diphospholane (Me-DUPHOS) , (1S, 2S) -bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane (DIPAMP) , (R) -5, 5′-bis (diphenylphosphino) -4, 4′-bi-1, 3-benzodioxole (SEGPHOS) , (R) -1, 13-bis (diphenylphosphino) -7, 8-dihydro-6H-dibenzo [f, h] [1, 5] dioxonine (C3-TunePhos) , (S) -2, 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1, 1′-binaphthyl (TolBINAP) , (R) -2, 2'-bis [di (3, 5-xylyl)  phosphino] -1, 1'-binaphthyl (XylBINAP) , (2S, 2′S, 3S, 3′S) -3, 3′-di-tert-butyl-4, 4′-dimethoxy-2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-2, 2′-bibenzo [d] [1, 3] oxaphosphole (MeO-BIBOP) .
The borane reagent is a reactive borane reagent acting as a source for a boron (B) atom. The borane reagent is an organic borane hydride of the form HB-L, wherein H is a hydride atom, B is a boron atom and L is an organic ligand structure comprising or selected from alkyl ligand groups.
In some embodiments, the borane reagent is selected amongst dialkyl boranes.
The borane reagent may be selected from catecholborane (HBcat) , pinacolborane (HBpin) , 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN-H) , diisopinocampheyl borane (Ipc2BH) and others. In some embodiments, the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
In some embodiments, in a compound of structure (I) or (II) , the boron functionality designated [B] is wherein “C” is the C4 or C3 of the ring. In some embodiments, in the compound of structure (I) or (II) , the boron functionality designated [B] is Bpin.
In some embodiments, the metal pre-catalyst and the borane reagent are pre-mixed together in a solvent or a liquid carrier to form a homogenous solution of the two components. The solvent or liquid carrier may be an organic solvent. The organic solvent may be a non-polar solvent. The non-polar solvent may be selected from toluene, benzene, n-hexane, and others.
In some embodiments, the solvent is a solvent mixture comprising a non-polar solvent and a cosolvent. In some cases, the cosolvent is an oxygen-containing polar solvent.
In some embodiments, the solvent mixture comprises an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, propylene glycol methyl ether, and others.
In some embodiments, the metal pre-catalyst and the borane reagent are dissolved in a solvent mixture comprising a non-polar solvent selected from toluene,  benzene, and n-hexane, and an oxygen-containing polar solvent selected from tetrahydrofuran (THF) , 1, 4-dioxane, and propylene glycol methyl ether.
In some embodiments, the solvent mixture comprises at least one non-polar solvent and at least one oxygen-containing polar solvent, wherein the volume ratio of a non-polar solvent and an oxygen-containing polar solvent is between 4: 1 to 8: 1.
In some embodiments, the solvent mixture comprises at least one non-polar solvent that is THF and at least one oxygen-containing polar solvent, wherein the volume ratio of THF to the oxygen-containing polar solvent is between 4: 1 to 8: 1.
In some embodiments, the solvent further comprises at least one base. The base is typically an organic base selected from organic amine bases. Non-limiting examples include triethylamine and 4-methylmorpholine.
In a process of the invention for preparing the borylated saturated nitrogen heterocycle, the process comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle of structure (I) or (II) in the presence of a metal pre-catalyst capable of converting into a metal catalyst and a borane reagent,
wherein the metal pre-catalyst comprising a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and a ligand selected amongst phosphine ligands and NHC ligands, and
wherein the borane reagent is of the form HB-L, wherein L is an organic ligand such as pinacol and catechol.
In some embodiments, the pre-catalyst is a rhodium catalyst.
In some embodiments, the rhodium pre-catalyst is formed of Rh (COD) 2OTf with PPh3.
The amount of the metal complex in a solution comprising same is typically between 1mol%and 5mol%of the unsaturated heterocycle, in molar mass. In some embodiments, the amount is between 1 and 5, 1 and 4, 1 and 3, 1 and 2, 2 and 5, 2 and 4, 3 and 5, or between 3 and 4 mol%. The amount of the ligand, e.g., phosphorus-based or NHC is between 2mol%and 10mol%of the unsaturated heterocycle, or twice the amount of the metal complex, in molar mass.
In some embodiments, the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
The amount of the borane reagent is typically between 2 and 5 as much as the molar amount of the unsaturated heterocycle. In some embodiments, the molar ratio borane: heterocycle is between 3: 1 to 2: 1.
The double hydroboration product is obtained under conditions which involve adding (at a temperature between, e.g., room temperature (25-30℃) and 50 ℃) the unsaturated heterocycle into a pre-formed solution of the metal complex, e.g., rhodium pre-catalyst such as Rh (COD) 2OTf, triphenylphosphine or NHC and the borane reagent in a solution or a solution mixture, under room temperature. The double hydroboration product is typically the saturated heterocycle having two or more borane functionalities, one substituting a N atom of the heterocycle and another forming the C (sp3) -B bond at position C3 and/or C4 of the saturated ring structure. Where the heterocycle contains two or more nitrogen ring atoms, the borylated product may be characterized by one or more N-B functionalities and one or more C (sp3) -B functionalities. The double or multi-hydroboration product is thus of the general structures:

In each of structures (IN-1) through (IN-18) , the carbon atom at either position 3 or 4 forms a C (sp3) - [B] bond and wherein [B] is a boron-containing functionality. The two or more [B] functionalities are typically the same, e.g., Bpin.
Once the double or multiple hydroboration product (s) is formed, the product may be converted into the saturated N-substituted borylated compound by cooling the medium comprising the product (s) to a temperature between 0 and 5℃, when an amine protecting group is added to allow N-substitution.
In some embodiments, the amine protecting group is an amide group. In some embodiments, the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the protecting group attached is independently selected from formamide, acetamide, 2-chloroacetamide, trichloroacetamide, trifluoroacetamide, phenylacetamide, 3- phenylpropanamide, picolinamide, 3-pyridylcarboxamide, N-benzoylphenylalanyl derivatives, benzamide, p-phenylbenzamide, o-nitrophenylacetamide, p-nitrophenylacetamide, o-nitrophenoxyacetamide, acetoacetamide, (N’-dithiobenzyloxyacylamino) acetamide, 3- (p-hydroxyphenyl) propanamide, 3- (o-nitrophenyl) propanamide, 2-methyl-2- (o-nitrophenoxy) propanamide, 2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propanamide, 4-chlorobutanamide, 3-methyl-3-nitrobutanamide, o-nitrocinnamide, N-acetylmethionine derivatives, o-nitrobenzamide, p-nitrobenzamide, and o- (benzoyloxymethyl) benzamide.
In some embodiments, the amine protecting group is a carbamate group. In some embodiments, the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the protecting group is attached is independently selected from methyl carbamate, ethyl carbamate, 9-fluorenylmethyl carbamate (Fmoc) , 9- (2-sulfo) fluorenylmethyl carbamate, 9- (2, 7-dibromo) fluoroenylmethyl carbamate, 2, 7-di-t-butyl- [9- (10, 10-dioxo-10, 10, 10, 10-tetrahydrothioxanthyl) ] methyl carbamate (DBD-Tmoc) , 4-methoxyphenacyl carbamate (Phenoc) , 2, 2, 2-trichloroethyl carbamate (Troc) , 2-trimethylsilylethyl carbamate (Teoc) , 2-phenylethyl carbamate (hZ) , 1– (1-adamantyl) -1-methylethyl carbamate (Adpoc) , 1, 1-dimethyl-2-haloethyl carbamate, 1, 1-dimethyl-2, 2-dibromoethyl carbamate (DB-t-BOC) , 1, 1-dimethyl-2, 2, 2-trichloroethyl carbamate (TCBOC) , 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyl carbamate (Bpoc) , 1- (3, 5-di-t-butylphenyl) -1-methylethyl carbamate (t-Bumeoc) , 2- (2'-and 4'-pyridyl) ethyl carbamate (Pyoc) , 2- (N, N-dicyclohexylcarboxamido) ethyl carbamate, t-butyl carbamate (BOC or Boc) , 1-adamantyl carbamate (Adoc) , vinyl carbamate (Voc) , allyl carbamate (Alloc) , 1-isopropylallyl carbamate (Ipaoc) , cinnamyl carbamate (Coc) , 4-nitrocinnamyl carbamate (Noc) , 8-quinolyl carbamate, N-hydroxypiperidinyl carbamate, benzyl carbamate (Cbz) , p-methoxybenzyl carbamate (Moz) , p-nitobenzyl carbamate, p-bromobenzyl carbamate, p-chlorobenzyl carbamate, 2, 4-dichlorobenzyl carbamate, 4-methylsulfinylbenzyl carbamate (Msz) , 9-anthrylmethyl carbamate, diphenylmethyl carbamate, 2-methylthioethyl carbamate, 2-methylsulfonylethyl carbamate, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl carbamate, [2- (1, 3-dithianyl) ] methyl carbamate (Dmoc) , 4-methylthiophenyl carbamate (Mtpc) , 2, 4-dimethylthiophenyl carbamate (Bmpc) , 2-phosphonioethyl carbamate (Peoc) , 2-triphenylphosphonioisopropyl carbamate (Ppoc) , 1, 1-dimethyl-2-cyanoethyl carbamate, m-chloro-p-acyloxybenzyl carbamate, p- (dihydroxyboryl) benzyl carbamate, 5-benzisoxazolylmethyl carbamate, 2-  (trifluoromethyl) -6-chromonylmethyl carbamate (Tcroc) , m-nitrophenyl carbamate, 3, 5-dimethoxybenzyl carbamate, o-nitrobenzyl carbamate, 3, 4-dimethoxy-6-nitrobenzyl carbamate, phenyl (o-nitrophenyl) methyl carbamate, t-amyl carbamate, S-benzyl thiocarbamate, p-cyanobenzyl carbamate, cyclobutyl carbamate, cyclohexyl carbamate, cyclopentyl carbamate, cyclopropylmethyl carbamate, p-decyloxybenzyl carbamate, 2, 2-dimethoxyacylvinyl carbamate, o- (N, N-dimethylcarboxamido) benzyl carbamate, 1, 1-dimethyl-3- (N, N-dimethylcarboxamido) propyl carbamate, 1, 1-dimethylpropynyl carbamate, di (2-pyridyl) methyl carbamate, 2-furanylmethyl carbamate, 2-iodoethyl carbamate, isoborynl carbamate, isobutyl carbamate, isonicotinyl carbamate, p- (p’-methoxyphenylazo) benzyl carbamate, 1-methylcyclobutyl carbamate, 1-methylcyclohexyl carbamate, 1-methyl-1-cyclopropylmethyl carbamate, 1-methyl-1- (3, 5-dimethoxyphenyl) ethyl carbamate, 1-methyl-1- (p-phenylazophenyl) ethyl carbamate, 1-methyl-1-phenylethyl carbamate, 1-methyl-1- (4-pyridyl) ethyl carbamate, phenyl carbamate, p- (phenylazo) benzyl carbamate, 2, 4, 6-tri-t-butylphenyl carbamate, 4- (trimethylammonium) benzyl carbamate, and 2, 4, 6-trimethylbenzyl carbamate.
In some embodiments, the amine protecting group is a sulfonamide group such that the amine protecting group together with the nitrogen atom to which the nitrogen protecting group is attached is independently selected from p-toluenesulfonamide (Ts) , benzenesulfonamide, 2, 3, 6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Mtr) , 2, 4, 6-trimethoxybenzenesulfonamide (Mtb) , 2, 6-dimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Pme) , 2, 3, 5, 6-tetramethyl-4-methoxybenzenesulfonamide (Mte) , 4-methoxybenzenesulfonamide (Mbs) , 2, 4, 6-trimethylbenzenesulfonamide (Mts) , 2, 6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide (iMds) , 2, 2, 5, 7, 8-pentamethylchroman-6-sulfonamide (Pmc) , methanesulfonamide (Ms) , β-trimethylsilylethanesulfonamide (SES) , 9-anthracenesulfonamide, 4- (4', 8'-dimethoxynaphthylmethyl) benzenesulfonamide (DNMBS) , benzylsulfonamide, trifluoromethylsulfonamide, and phenacylsulfonamide.
In some embodiments, the amine protecting group is benzyl (Bn) , t-butyl carbamate (Boc) , benzyl carbamate (Cbz) , 9-fluorenylmethyl carbamate (Fmoc) , trifluoroacetyl, triphenylmethyl, acetyl, or p-toluenesulfonamide (Ts) .
In some embodiments, the amine protecting group is derived from acylating reagents, sulfonylating reagents, carbamate reagents, and others.
In some embodiments, the amine protecting reagent is derived from tert-butoxycarbonylation (Boc) reagents, 9-fluorenylmethyloxycarbonylation (Fmoc) reagents, allyloxycarbonylation (Alloc) reagents, benzyloxycarbonylation (Cbz) reagents, benzylation (Bn) reagents, allylation (All) reagents, 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonylation (Troc) reagents, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonylation (Teoc) reagents and silylation reagents.
In some embodiments, the amine protecting group is selected to provide an N-substitution that is R6-C (=O) -N or R6-SO2-N, wherein R6 is selected from -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, and -C5-C10heteroaryl. In some embodiments, R6 is an aryl, e.g., a phenyl.
In some embodiments, the amine protecting groups is an aromatic acyl chloride or an aromatic sulfonyl chloride.
In some embodiments, the amine protecting group is -C (=O) -CH2-Cl, -C (=O) -phenyl, -C (=O) -phenyl-4-NO2, and others.
The amount of the amine protecting material is typically based on the amount of the unsaturated heterocycle used. In some embodiments, the molar ratio of the amine protecting material to the unsaturated heterocycle is 1: 1 to 2: 1.
In some embodiments, the mole ratio of borane reagent: unsaturated heterocycle: amine protecting material is 2-3: 1: 1-2.
Following addition of the amine protecting reagent, the temperature may be raised, e.g., to room temperature (25 to 30℃) , to allow N-protection. The reaction medium may be allowed to still over a period of several minutes to several hours (between 10 minutes and 48 hours) .
The N-protected borylated saturated heterocycle may be purified and isolated, e.g., by recrystallization or column chromatography or any other purification methods.
Following isolation, the product may be further manipulated to remove the N-protecting group, and/or react the borylated product to obtain a substituted saturated nitrogen containing heterocycles.
In some embodiments, processes of the invention are carried out under an inert atmosphere.
A detailed process according to the invention is depicted in Scheme 2:
Scheme 2
As depicted in Scheme 2, R’ represents one or more variants R5 as defined herein, R is R1 as defined herein, and the position of R and R5 on the ring structure is as defined for c compound of structure (I) . The process depicted in Scheme 2 is identically equivalent to pyridine derivatives of structure (I) , quinolines of structure (II) and any of the three-ring structures such as substituted or unsubstituted pyridines, substituted or unsubstituted quinolines, substituted or unsubstituted pyridazines, substituted or unsubstituted pyrimidines, substituted or unsubstituted pyrazines, substituted or unsubstituted benzoquinoline, and substituted or unsubstituted phenanthrolines.
In some embodiments, the process comprises converting the saturated N-substituted borylated compound to the borylated saturated nitrogen heterocycle, e.g., having a N-H bond or any other final compound derived from conversion of the C-B bond.
Compounds of the invention are any of the de-aromatized, dihydro or tetrahydro compounds prepared by utilizing processes of the invention. As disclosed herein, compounds of the invention are represented by any of the following structures:


wherein each of R1, R2 and R3, independently of the other, is as disclosed herein, R may be H or an amine protecting group, as disclosed, and [B] is a boron atom-containing functionality, as defined herein. In compounds containing two N- [B] functionalities, each may be same or different.
In some embodiments, [B] is -BPin.
The invention thus provides a compound as disclosed herein, wherein the compound is formed by a process of the invention.
The invention further provides a compound:
wherein each of R1, R2, R3 and [B] , independently, is as defined herein. In some embodiments, [B] is Bpin.
In some embodiments, compounds of the invention include:

Compounds of the invention can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and/or diastereomers. For example, the compounds can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and  crystallization of chiral salts. Specific isomers can be prepared by asymmetric syntheses, utilizing precursors and reagents as disclosed herein, or as disclosed in the art, for example by Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; and others.
The invention encompasses compounds in any form or in any mixture or as individual isomers substantially free of other isomers.
Each of the compounds of the invention has one or more nitrogen atom which may be neutral or may be of the form N-R’R” +X, wherein each of R’ and R”, independently, may be same or different, and may be selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and -C2-C25alkynyl. X is a negatively charged counterion, thus providing an electrically neutral compound.
Salts of compounds of the invention include acid addition salts formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid or by using other methods known in the art such as ion exchange. Other salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2–hydroxy–ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3–phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, hippurate, and the like.
As used herein, a -C1-C25alkyl is an aliphatic moiety, which may be linear, branched or cyclic and may optionally be substituted by one or more substituents as defined herein. In some embodiments, -C1-C25alkyl is a linear alkyl comprising a number of carbon atoms selected from between 1 and 25, 1 and 20, 1 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 10 and 25, 10 and 20, 15 and 25, 15 and 20 or between 20 and 25 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkyl comprises 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,  12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkyl comprises 6, 10, 16 or 18 carbon atoms.
Where the -C1-C25alkyl group is substituted on both ends, it may be regarded as an alkylene group.
The -C2-C25alkenyl may be linear, branched or cyclic and may comprise one or more double bonds in cis or trans configuration. The double bond may be a mid-chain double bond or a terminal double bond. Where -C2-C25alkenyl is a cyclic alkenyl, the double bond may be endocyclic or exocyclic. In some embodiments, -C2-C25alkenyl is a linear alkenyl comprising a number of carbon atoms selected from between 2 and 25, 2 and 20, 2 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 5 and 25, 5 and 20 or between 10 and 25 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkenyl comprises 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkenyl comprises between 1 and 10 double bonds, each double bond may independently be in a cis or trans configuration. Where the alkenyl group is substituted on both ends, it may be regarded as an alkenylene group.
The -C2-C25alkynyl may be linear, branched or cyclic and may comprise one or more triple bonds. The triple bond may be a mid-chain bond or a terminal bond. Where the -C2-C25alkenyl is a cyclic alkynyl, the triple bond may be endocyclic or exocyclic. In some embodiments, -C2-C25alkenyl is a linear alkynyl comprising a number of carbon atoms selected from between 2 and 25, 2 and 20, 2 and 10, 5 and 25, 5 and 20, 5 and 25, 5 and 20 or between 10 and 25 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkynyl comprises 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. In some embodiments, the linear alkynyl comprises between 1 and 5 triple bonds. Where the alkynyl group is substituted on both ends, it may be regarded as an alkynylene group.
In some embodiments, the alkyl, alkenyl or alkynyl may be selected from CH3 (CH2) 3-, CH3 (CH2) 4-, CH3 (CH2) 5-, CH3 (CH2) 6-, CH3 (CH2) 7-, CH3 (CH2) 8-, CH3 (CH2) 9-, CH3 (CH2) 10-, CH3 (CH2) 11-, CH3 (CH2) 12-, CH3 (CH2) 13-, CH3 (CH2) 14-, CH3 (CH2) 15-, CH3 (CH2) 16-, CH3 (CH2) 17-, CH3 (CH2) 18-, CH3 (CH2) 19-, CH3 (CH2) 20-, CH3 (CH2) 21-, CH3 (CH2) 22-, CH3 (CH2) 23-, (CH3) 2CHCH2-, CH3 (CH2) 3CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 8CH=CH (CH2) 4-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 9-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 4CH= CHCH2CH=CH (CH2) 7-,  CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH=CH) 2-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CHCH2-CH=CHCH2CH=CH (CH2) 3-, CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2-CH=CH (CH2) 3-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 11-, CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH-CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 2-, CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH-CH2CH=CH (CH2) 4-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 4-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 6-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2-CH=CH (CH2) 5-, CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 11-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 9-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 13-, CH3 (CH2) 7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 3-, C6H5CH=CH-, CH3 (CH2) 3C≡C (CH2) 7-, CH3 (CH2) 5C≡C (CH2) 7-, CH3 (CH2) 8C≡C (CH2) 4-, CH3 (CH2) 7C≡C- (CH2) 7-, CH3 (CH2) 7C≡C (CH2) 7-, CH3 (CH2) 5C≡C (CH2) 9-, CH3 (CH2) 4C≡CCH2CH=CH (CH2) 7-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2C≡C (CH2) 7-, CH3 (CH2) 4C≡CCH2C≡C (CH2) 7-, CH3CH2C≡CCH2CH=CHCH2CH=CH (CH2) 7-, CH3 (C≡C) 2-, CH3 (CH2) 4C≡CCH2CH=CHCH2-CH=CHCH2CH=CH (CH2) 3-, CH3 (CH2) 4CH=CHCH2CH=CHCH2C≡CCH2CH=CH (CH2) 3-, CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2C≡CCH2CH=CHCH2-CH=CH (CH2) 3-, CH3 (CH2) 7C≡C (CH2) 11-, CH3CH2C≡CCH2CH=CHCH2C≡CCH2CH=CHCH2C≡CCH2-CH=CH (CH2) 2-, CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2C≡C-CH2C≡C (CH2) 4-, CH3 (CH2) 4C≡CCH2CH=CHCH2C≡C (CH2) 4-, CH3 (CH2) 4CH= CHCH2CH=CHCH2C≡C (CH2) 6-, CH3 (CH2) 4C≡CCH2CH=CHCH2C≡CCH2-CH=CH (CH2) 5-, CH3 (CH2) 5C≡C (CH2) 11-, CH3 (CH2) 7C≡C (CH2) 9-, CH3 (CH2) 7C≡C (CH2) 13-, CH3 (CH2) 7C≡CCH2CH=CH-CH2C≡C (CH2) 3-C6H5C≡C-and others.
The group -C6-C10aryl may be any aromatic system comprising between 6 and 10 atoms, typically carbon atoms. The aryl group may be a single aromatic ring, such as a phenyl or a benzyl ring; a group containing two or more ring structures, one or more of which being aromatic, such as a diphenyl group; or a fused ring system comprising at least one aromatic ring, such as fused phenyl rings and naphthyl groups.
The -C5-C10heteroaryl comprises one or more heteroatom in the ring structure. Such groups may contain nitrogen, oxygen or sulfur atoms as ring atoms. Non-limiting examples include pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzdioxolyl, benzothiophenyl and others. Substitution of the heteroaryl group may be  at any position, typically at any carbon atom of the heteroaryl group. For example, the pyridyl group may be substituted ortho, meta or para to the N atom.
The group -NR'R”R”'designates an amine which may be a primary amine, a secondary amine, a tertiary amine or a quaternary amine. Where the group is a qurternary amine, it may be designated – [NR'R”R”'] +X-, wherein X is a counter ion, as known in the art. Each of the R groups may be selected as disclosed herein. In some embodiments, each of R', R” and R”'is independently -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl or -C2-C25alkynyl. In cases where the group designates a charged nitrogen atom (an ammonium) , the three R groups are presented and may be selected as indicated. In cases where the group designates a neutral nitrogen atom, one of R', R” and R”'is absent and the remaining two groups may be each selected as indicated herein.
The halogen may be selected from I, Br, Cl and F.
All variant groups as exemplified and detailed herein may be substituted, or are optionally substituted unless expressly provided otherwise. The term "optionally substituted" or “may be substituted” refers to being substituted or unsubstituted. In some embodiments, the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, as disclosed herein, are optionally substituted such that at least one hydrogen atom present on the group is replaced with a substituent, which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction.
Optional substituents may include any one or more of -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, - NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R’”, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R’”, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”', as defined herein.
DETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS
The process of the present invention is a two-step one-pot method without which requires no prior substrate activation. The catalyst, being optionally a Rh catalyst, is used as a catalyst to carry out double hydroboration and obtain a compound bearing a C-B bond at the C-4 or C-3 position. The reaction conditions are mild and can be carried out at room temperature.
The reaction product obtained by the synthetic method of the present invention is a brand-new and unprecedented product. The C-B in the product structure can be in principle extremely convenient to be transformed to more than a dozen other functional groups such as -COOH, -F, -OH, -NH2, etc. The variability of this structure makes it useful in the synthesis of known drugs and the development of new drug structures. It is  of great significance that it can greatly reduce the reaction steps and perform the structural modification of the product molecules conveniently and quickly.
The synthetic method of the present invention can realize asymmetric double hydroboration by using chiral ligands to provide compounds containing an enantioenriched sp3 C-B bond, and can maintain chirality even upon further chemical transformations. The process has high regio-and stereoselectivities, and all products possess the C-B bond in the 4 or 3 position. When 2-methylquinoline is used as the substrate, the C4-borylated products show high diastereomeric ratio (trans-selective) more than 96%.
The technical solutions in embodiments of the present invention will be clarified below in conjunction with the following non-limiting examples and figures.
Example 1: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 6-chloro-2-methylquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 53 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which 4-methylmorpholine (0.6 mmol, 2.0 equiv) as a base and Cl (C=O) CH2-Cl (0.60 mmol, 2.0 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 66%yield (76 mg) .
Example 2:
The similar experimental method as described in Example 1 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 92 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 57%yield with 48%ee and >99: 1 dr. The ee and dr values were determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: OXH0CE-PB001 5 μm, 250 × 4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1 ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 5.58 min and tR =5.96 min.
White solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 –7.08 (m, 3H) , 4.73 (s, 1H) , 4.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.52 (s, 1H) , 2.43 –2.36 (m, 1H) , 1.39 (s, 1H) , δ 1.17 (d, J = 2.1 Hz, 12H) , 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.56, 141.49, 134.60, 132.11, 127.52, 126.40, 126.21, 84.16, 50.35, 42.63, 35.57, 25.10, 24.49, 20.61; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.27; MALDI-TOF: calcd. for C18H24BCl2NO3K [M+K] +: 422.0863, Found: 421.9869; [α] D 21 = -185 (c = 1.0 in CH2Cl2, 48%ee and >99: 1 dr) .
Example 3: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 7-chloroquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 49 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 65%yield (86 mg) .
Example 4:
The similar experimental method as described in Example 3 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 52 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 72%yield with 72%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 10.94 min and tR =13.44 min.
Yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.22 –4.10 (m, 1H) , 3.61 (ddd, J = 12.9, 6.6, 4.2 Hz, 1H) , 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 2.00 –1.86 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 4.1 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.72, 148.51, 141.80, 138.71, 133.75, 130.47, 130.02, 129.12, 125.64, 125.47, 123.33, 84.24, 44.42, 26.11, 25.01, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.47; MALDI-TOF: calcd. for C22H23BClN2O5 [M-H] -: 441.1389 Found: 441.0250; [α] D 21=-47 (c = 1.0 in CH2Cl2, 72%ee) .
Example 5: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 6-fluoroquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 44 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was  evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 66%yield (84 mg) .
Example 6:
The similar experimental method as described in Example 5 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 72 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 66%yield with 39%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: OXH0CE-PB001 5 μm, 250 ×4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1 ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 7.85 min and tR =9.01 min.
Yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.39 (s, 1H) , 1.93 (dddd, J = 13.0, 9.5, 7.0, 5.8 Hz, 1H) , 1.21 (d, J = 4.8 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.54, 161.33, 158.89, 148.42, 142.14, 133.81, 130.15, 127.06, 126.98, 123.21, 114.94, 114.72, 112.43, 112.20, 84.33, 44.16, 26.18, 25.10, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.42; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -116.39; MALDI-TOF: calcd. for C22H25BFN2O5 [M+H] +: 427.1835. Found: 427.0284; [α] D 21 = -106 (c = 1.0 in CH2Cl2, 39%ee) .
Example 7: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, methyl quinoline-6-carboxylate (0.3 mmol, 1 equiv, 56 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24～48 h. Then,  it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 42%yield (59 mg) .
Example 8:
The similar experimental method as described in Example 7 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 64 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 71%yield with 77%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 22.04 min and tR =23.36 min.
White solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.89 (d, J =1.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.17 (ddd, J = 12.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.71 (ddd, J = 12.8, 7.1, 3.1 Hz, 1H) , 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 2.46 (ddt, J = 14.2, 7.4, 3.6 Hz, 1H) , 1.93 (ddd, J = 11.6, 6.2, 4.1 Hz, 1H) , 1.30 –1.18 (m, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.00, 166.57, 148.59, 141.91, 141.79, 135.81, 130.20, 129.45, 126.77, 126.74, 125.55, 123.29, 84.31, 52.15, 44.73, 26.15, 25.05, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.41; MALDI-TOF: calcd. for C24H26BN2O7 [M-H] -: 465.1833, Found: 465.0244; [α] D 21 = -217 (c = 1.0 in CH2Cl2, 77%ee) .
Example 9: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 7-methoxyquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 48 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 82%yield (108 mg) .
Example 10:
The similar experimental method as described in Example 9 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 36 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 65%yield with 80%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 17.46 min and tR =21.05 min.
Yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.75 –4.08 (m, 1H) , 3.60 (ddd, J = 12.1, 6.7, 4.5 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.02 –1.89 (m, 1H) , 1.21 (d, J = 3.5 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.69, 157.00, 148.26, 142.53, 138.34, 130.03, 128.59, 127.34, 123.16, 111.90, 111.48, 84.01, 55.18, 44.26, 26.34, 25.00, 24.60; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.50; MALDI-TOF: calcd. for C23H26BN2O6 [M-H] -: 437.1884, Found: 437.0833; [α] D 21 = -124 (c = 1.0 in CH2Cl2, 80 %ee) .
Example 11: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 7-methylquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 43 mg) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 68%yield (86 mg) .
Example 12:
The similar experimental method as described in Example 11 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 7 d) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 39%yield with 86%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 8.86 min and tR =11.33 min.
Yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.94 –6.64 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 4.21 (t, J =9.7 Hz, 1H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.50 –2.17 (m, 1H) , 2.01 –1.87 (m, 4H) , 1.21 (d, J = 4.1 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.61, 148.23, 142.59, 137.58, 135.00, 132.51, 130.15, 127.80, 126.51, 126.29, 122.99, 84.03, 44.28,  26.37, 25.03, 24.59, 20.85; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.85; MALDI-TOF: calcd. for C23H26BN2O5 [M-H] -: 421.1935, Found: 421.0642; [α] D 21= -88 (c = 1.0 in CH2Cl2, 86 %ee) .
Example 13: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 2-methylquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 43 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which 4-methylmorpholine (0.6 mmol, 2.0 equiv) as a base and Cl (C=O) CH2-Cl (0.60 mmol, 2.0 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 54%yield (57 mg) .
Example 14:
The similar experimental method as described in Example 13 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 52 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 39%yield with 44%ee and >99: 1 dr. The ee and dr values were determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR =4.54 min and tR =5.15 min.
White solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 –7.16 (m, 4H) , 4.76 –4.74 (m, 1H) , 4.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 2.57 –2.47 (m, 1H) , 2.42 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 1H) , 1.44 –1.37 (m, 1H) , 1.17 (d, J = 2.3 Hz, 12H) , 1.14 (d, J = 6.3 Hz,  3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.66, 139.66, 135.96, 127.41, 126.74, 126.08, 125.36, 83.96, 50.33, 42.94, 35.80, 25.10, 24.50, 20.64; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ33.00; MALDI-TOF: calcd. for C18H25BClNO3Na [M+Na] +: 372.1514, Found: 372.0193; [α] D 21= -182 (c = 1.0 in CH2Cl2, 44 %ee and >99: 1 dr) .
Example 15: Synthesis of
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv, 131 μL) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%, 7 mg) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%, 8 mg) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, 6, 7-dimethoxyquinoline (0.3 mmol, 1 equiv, 57 mg) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24～48 h. Then, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) as a base and PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding C4-borylated tetrahydroquinolines in 85%yield (119 mg) .
Example 16:
The similar experimental method as described in Example 15 was applied by using a chiral ligand (S) -BINAP (50 ℃ for 36 h) . Upon column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) , the desired chiral C4-borylated tetrahydroquinoline was obtained in 61%yield with 56%ee. The ee value was determined by chiral HPLC analysis under the following conditions: ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 29.51 min and tR =34.44 min.
Yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.56 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 2.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.00 (ddd, J = 13.1, 8.6, 6.4 Hz, 1H) , 1.23 (d, J = 4.3 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ167.17, 148.10, 146.75, 146.06, 142.94, 130.15, 130.01, 123.17, 110.99, 110.69, 110.24, 84.04, 56.01, 55.75, 43.83, 26.29, 24.93, 24.73; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.60; MALDI-TOF: calcd. for C24H28BN2O7 [M-H] -: 467.1990, Found: 467.0894; [α] D 21 = -133 (c = 1.0 in CH2Cl2, 56 %ee) .
I. General Considerations
Unless otherwise stated, all catalytic reactions were carried out in J-Young NMR tubes in a nitrogen-filled ‘Mbraun’ glovebox with a medium capacity recirculator (0.1-1 ppm of O2) . Toluene-d8, benzene-d6, and chloroform-d1 purchased from Cambridge Isotope Laboratories, Inc., and benzene-d6 was predried bymolecular sieves for the catalytic double hydroboration and mechanistic studies. Other common solvents including THF for (catalytic) reactions were provided directly from solvent purification systems (Pure SolvTM) . All other commercial reagents from standard suppliers (Sigma Aldrich, TCI, Alfa Aesar, Macklin) were directly used as received without further purification unless otherwise stated. Analytical thin layer chromatography (TLC) was performed on pre-coated silica gel 60 F254 plates. Visualization on TLC was achieved by the use of UV light (254 nm) , exposure to treatment with acidic anisaldehyde, phosphomolybdic acid, ninhydrin, or ceric ammonium molybdate stain followed by heating. Column chromatography was undertaken on silica gel (300-400 mesh) using a proper eluent. 1H NMR was recorded on Bruker Ascend-400 (400 MHz) for routine characterization of compounds and mechanistic studies. 1H Chemical shifts were quoted in parts per million (ppm) referenced to the appropriate solvent peak (CHCl3 in CDCl3: 7.26 ppm; C6H6 in C6D6: 7.16 ppm) . The following abbreviations were used to describe peak splitting patterns when appropriate in 1H NMR: br = broad, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, p = pentet, dd =doublet of doublet, td = triplet of doublet, ddd = doublet of doublet of doublet, m = multiplet. Coupling constants, J, were reported in hertz unit (Hz) . 13C {1H} NMR was recorded on Bruker Ascend-400 (101 MHz) and fully decoupled by broad band proton decoupling. Chemical shifts were reported in ppm referenced to the center  of a multiplet at 77.16 ppm of CDCl3.31P {1H} NMR was recorded on Bruker Ascend-400 (162 MHz) , while the chemical shifts were reported in ppm referenced to external H3PO4 at 0 ppm. 11B {1H} NMR was recorded on Bruker Ascend-400 (128 MHz) , and its chemical shifts were reported in ppm referenced to external BF3-OEt2 at 0 ppm. 19F {1H} NMR was recorded on Bruker Ascend-400 (376 MHz) , and its chemical shifts were reported in ppm referenced to external α, α, α-trifluorotoluene at -63.72 ppm. Mass spectra were obtained by using Bruker MALDI-TOF mass spectrometry. Specific optical rotation measurements were obtained from CH2Cl2 or CHCl3 solution having a concentration of 1 mg/mL using a INESA WZZ-2B polarimeter operating at 589 nm. HPLC analyses with chiral stationary phase were carried out using a Shimazdu LC-20 AD with SPD-20A Prominence UV/VIS detector. X-ray diffraction data was collected on a Bruker SMART APEX II coated with Paraton-N oil under a stream of N2 (g) at 120 K.
II. Optimization of Metal-Catalyzed Borylative Reduction of Quinoline (Table 1)
In glove box, hydroorganoborane (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of a metal precatalyst (0.0075～0.03 mmol, 2.5～10 mol%) , phosphine ligand (0.015～0.03 mmol, 5～10 mol%) , and the optionally additive (0.015～0.036 mmol, 5～12 mol%) in (deuterated) solvent (s) (0.6～0.65 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, quinoline (0.3 mmol, 1 equiv) was added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23～60 ℃ for 24～48 h. At the end of the catalytic reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added into the catalytic reaction solution to calculate the 1H NMR yields of the dearomaized products (A～E) in crude.
Table 1. Optimization of Metal-Catalyzed Borylative Reduction of Quinolinea aReaction conditions: 1a (0.3 mmol, 1 equiv) , HBpin (3 equiv) , [M] precursor (2.5～10 mol%) , phosphine ligand (5～10 mol%) , additive (5～12 mol%) , solvent (0.6 mL for toluene-d8; 0.15/0.5 mL for THF/C6D6) , 23～60 ℃, 24 h unless otherwise stated. bDetermined by crude 1H NMR based on 1, 3, 5-trimethoxybenzene as an internal standard. cIntractable side-products were observed. dReaction for 48 h. eIsolated in 73%yield as an N-benzoyl form.
III. Rh-Catalyzed Borylative Reduction of Quinoline (Scheme 2)
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%) and DPEPhos (0.015 mmol, 5 mol%) in THF/C6D6 (0.15/0.5 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, the quinoline substrates (0.3 mmol, 1 equiv) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23～50 ℃ for 24～96 h. At the end of the catalytic reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added into the catalytic reaction solution in order to calculate the 1H NMR yields of the C4-borylated N-Bpin products (2) in crude.
-route a: Following the 1H NMR analysis of this crude reaction solution, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) or 4-methylmorpholine (0.6 mmol, 2.0 equiv) as a base, and the protection reagent containing PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) , Bz-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) , or Cl (C=O) CH2-Cl (0.60 mmol, 2.0 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/1 ～ 1/5 or MeOH/DCM = 1/99 ～ 5/99) to give the corresponding N-protected C4-borylated tetrahydroquinolines (3) in 42～85%yields.
-route b: Following the 1H NMR analysis of this crude reaction solution, (i) it was evaporated under reduced pressure to remove volatiles. The product residue was then dissolved in THF/H2O (4/2 mL) , into which 4 equivalents of NaBO3·4H2O was added and stirred at 23 ℃ overnight to oxidize the sp3 C-Bpin moiety. Subsequently, the resulting solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with CH2Cl2 (5 mL ×3 times) . (ii) The organic phase was dried over MgSO4, and slightly evaporated under reduced pressure to have DCM (～ 2 mL) left, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) or 4-methylmorpholine (0.6 mmol, 2.0 equiv) as a base, and the protection reagent containing PNB-Cl (0.36 mmol, 1.2 equiv) or Cl (C=O) CH2-Cl (0.60 mmol, 2.0 equiv) were added in order at 0 ℃. The mixture was then warmed to react overnight at 23 ℃. After that, the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles, and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/1 ～ 1/5) to give the corresponding pure products [3a ‘and 3n ‘in 78%and 60%yields, respectively, over two steps] .
N-PNB-4-Bpin-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3a) (Isolated yield =75%) δ 167.67, 148.31, 142.38, 137.74, 135.88, 130.20, 128.00, 125.90, 125.52, 125.33, 123.06, 84.11, 44.25, 26.35, 25.05, 24.54; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.79; HRMS: calcd. for C22H26BN2O5 [M+H] +: 409.1935, Found: 409.1953.
N-Bz-4-Bpin-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, Bz-3a-CCDC2234025) (Isolated yield = 73%) 127.78, 127.74, 125.96, 125.03, 124.65, 83.95, 44.20, 26.49, 25.05, 24.49; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.76; HRMS calcd. for C22H26BO3Na [M+Na] +: 386.1903, Found: 386.1616.
N-PNB-4-ol-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3a‘)  NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.93, 148.53, 142.13, 137.10, 132.82, 129.54, 127.87, 127.71, 125.69, 125.03, 123.56, 65.78, 41.36, 32.73; MALDI-TOF: calcd. for C16H15N2O4 [M+H] +: 299.1032, Found: 298.9834
N-PNB-4-Bpin-6-F-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3b-CCDC2234024) (Isolated yield = 66%) 130.15, 127.06, 126.98, 123.21, 114.94, 114.72, 112.43, 112.20, 84.33, 44.16, 26.18, 25.10, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.73; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -116.39; HRMS: calcd. for C22H25BFN2O5 [M+H] +: 427.1835. Found: 427.1844.
N-Bz-4-Bpin-6-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, Bz-3c-CCDC2234024) (Isolated yield = 75%) CDCl3) δ 170.08, 137.35, 136.78, 135.80, 130.29, 129.83, 129.11, 128.01, 127.74, 126.95, 125.21, 84.19, 44.32, 26.29, 25.06, 24.51; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.08; HRMS calcd. for C22H26BClO3 [M+H] +: 398.1694, Found: 398.1710.
N-PNB-4-Bpin-6-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3c) (Isolated yield = 71%)  J = 12.8, 7.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 2.49 –2.29 (m, 1H) , 1.91 (ddt, J =12.9, 10.0, 6.4 Hz, 1H) , 1.21 (d, J = 5.4 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ167.61, 148.48, 141.93, 137.76, 136.32, 130.81, 130.15, 128.00, 126.83, 125.49, 123.27, 84.34, 44.36, 26.17, 25.07, 24.54; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.52; MALDI-TOF: calcd. for C22H25BClN2O5 [M+H] +: 443.1525, Found: 443.0423
N-Bz-4-Bpin-6-Br-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, Bz-3d) (Isolated yield =1H) , 1.21 (d, J = 1.8 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.08, 137.88, 137.22, 135.77, 130.65, 130.32, 129.12, 128.13, 128.03, 127.31, 117.76, 84.20, 44.29, 26.32, 25.06, 24.52; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.96; HRMS: calcd. for C22H26BBrNO3 [M+H] +: 442.1189, Found: 442.1196.
N-PNB-4-Bpin-6-Br-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3d) (Isolated yield = 60%) 136.83, 130.91, 130.16, 128.42, 127.16, 123.29, 118.74, 84.35, 44.36, 26.19, 25.06, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.80; MALDI-TOF: calcd. for C22H24BBrN2O5Na [M+Na] +: 509.0859, Found: 508.9534.
N-PNB-4-Bpin-6-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3e) (Isolated yield = 81%)  135.18, 130.24, 128.59, 126.10, 125.68, 123.07, 84.11, 44.23, 26.43, 25.08, 24.58, 20.99; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.61; HRMS: calcd. for C23H28BN2O5 [M+H] +: 423.2091, Found: 423.2122.
N-PNB-4-Bpin-6-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3f) (Isolated yield = 80%) 137.58, 130.87, 130.25, 126.75, 123.07, 113.19, 110.69, 84.16, 55.33, 44.11, 26.32, 25.10, 24.59; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.52; MALDI-TOF: calcd. for C23H27BN2O5K [M+K] +: 461.1650, Found: 461.0593.
N-Bz-4-Bpin-6-COOMe-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, Bz-3g-CCDC2234023) (Isolated yield = 78%) MHz, CDCl3) δ 170.48, 166.89, 143.09, 135.70, 134.88, 130.51, 129.34, 129.17, 128.05, 126.56, 125.80, 125.58, 84.16, 52.01, 44.64, 26.24, 25.05, 24.52; 11B NMR (128 MHz,  CDCl3) δ 32.78; HRMS: calcd. for C24H28BNO5Na [M+Na] +: 444.1958 , Found: 444.1995.
N-PNB-4-Bpin-6-COOMe-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, PNB-3g) (Isolated yield = 42%) J = 5.0 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.98, 166.55, 148.61, 141.93, 141.81, 135.74, 130.18, 129.47, 126.76, 125.53, 123.28, 84.30, 52.11, 44.71, 26.14, 25.03, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.41; MALDI-TOF: calcd. for C24H27BN2O7Na [M+Na] +: 489.1809, Found: 489.0116.
N-PNB-4-Bpin-7-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3h) (Isolated yield =12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.69, 148.52, 141.82, 138.74, 133.69, 130.47, 130.01, 129.12, 125.64, 125.45, 123.32, 84.24, 44.41, 26.10, 25.01, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.47; MALDI-TOF: calcd. for C22H25BClN2O5 [M+H] +: 443.1545, Found: 443.0352.
N-PNB-4-Bpin-7-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3i) (Isolated yield =68%)  1H) , 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.50 –2.17 (m, 1H) , 2.01 –1.87 (m, 4H) , 1.21 (d, J = 4.1 Hz, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.60, 148.20, 142.56, 137.54, 134.98, 132.50, 130.14, 127.77, 126.50, 126.29, 122.98, 84.02, 44.26, 26.36, 25.02, 24.56, 20.84; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.36; MALDI-TOF: calcd. for C23H28BN2O5 [M+H] +: 423.2091, Found: 423.0642.
N-PNB-4-Bpin-7-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3j) (Isolated yield = 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.68, 157.00, 148.25, 142.54, 138.34, 130.03, 128.59, 127.35, 123.16, 111.90, 111.48, 84.01, 55.18, 44.25, 26.34, 25.00, 24.60; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.12; MALDI-TOF: calcd. for C23H27BN2O6K [M+K] +: 477.1599, Found: 477.0501.
N-Bpin-2-Bpin-8-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 2k) (Crude NMR yield 86%) 1H) , 3.09 (dt, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H) , 2.99 –2.90 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.48 (dq, J =12.5, 7.2 Hz, 1H) , 2.35 (dddd, J = 12.7, 7.6, 6.2, 5.3 Hz, 1H) , 1.39 –1.40 (m, 12H) ; 11B NMR (128 MHz, C6D6) δ 33.91 (C-Bpin) , 22.61 (N-Bpin) , 21.83.
N-Bpin-8-Cl-1, 2-dihydroquinoline (Scheme 2, 2l) (Crude NMR yield 92%) 
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3m) (Isolated yield = 54%) 76.73, 50.32, 42.94, 35.80, 25.10, 24.50, 20.64; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.64; MALDI-TOF: calcd. for C18H25BClNO3K [M+K] +: 388.1253, Found: 388.0601.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3n) (Isolated yield = 80%) CDCl3) δ 165.62, 158.19, 141.18, 128.81, 126.18, 112.95, 110.95, 83.98, 55.41, 50.13, 42.95, 35.75, 25.15, 24.49, 20.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.06; MALDI-TOF: calcd. for C19H28BClNO4 [M+H] +: 380.1800, Found: 380.0542.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-O (C=O) CH2Cl-6-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3n ‘) (Isolated yield = 60%) 115.32, 114.33, 70.89, 55.69, 41.72, 40.87, 37.28, 20.93; MALDI-TOF: calcd. for C15H17Cl2NO4Na [M+Na] +: 368.0432, Found: 367.8848.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-F-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3o-CCDC2234027) (Isolated yield = 60%) 84.14, 50.15, 42.69, 35.56, 25.13, 24.46, 20.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.92; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.98; MALDI-TOF: calcd. for C18H24BClFNO3K [M+K] +: 406.1153, Found: 405.8824.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3p-CCDC2234028) (Isolated yield = 66%) 24.59, 24.49, 20.62; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.02; MALDI-TOF: calcd. for C18H24BCl2NO3Na [M+Na] +: 406.1124, Found: 405.7565.
N-PNB-4-Bpin-6, 7-di-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 2, 3q-CCDC2234034) (Isolated yield = 85%)  123.17, 110.70, 110.26, 98.87, 84.04, 55.92, 55.75, 43.81, 24.92, 24.72; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.32; MALDI-TOF: calcd. for C24H28BN2O7 [M-H] -: 467.1990, Found: 467.0894.
N-PNB-3-Bpin-5-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydro quinoline (Scheme 2, 3r) (Isolated yield =30%) 148.28, 142.90, 138.45, 136.70, 130.44, 129.80, 126.72, 125.15, 123.44, 123.22, 83.83, 45.32, 25.52, 24.82, 24.67, 19.49; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.89; MALDI-TOF: calcd. for C23H28BN2O5 [M+H] +: 423.2091, Found: 423.0881.
N-PNB-3-ol-1, 2, 3, 4-tetrahydro benzo [f] quinoline (Scheme 2, 3s) [4] (Isolated yield =3.26 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 3.01 (s, 1H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.45, 148.45, 142.21, 135.06, 132.15, 131.07, 129.71, 128.62, 127.03, 126.31, 125.83, 123.96, 123.45, 122.72, 122.02, 64.97, 50.41, 32.64; MALDI-TOF: calcd. for C20H17N2O4 [M+H] +: 349.1188, Found: 348.9737.
VII. Rh-Catalyzed Enantioselective Borylative Reduction of Quinolines (Scheme 5)
In glove box, HBpin (0.9 mmol, 3 equiv) was added to a solution of [Rh (cod) 2] OTf (0.015 mmol, 5 mol%) and (S) -BINAP (0.015 mmol, 5 mol%) in THF/C6D6 (0.09/0.36 mL) in a 5 mL-screw capped vial. After shaking briefly, the quinoline substrates (0.3 mmol, 1 equiv) were added to the above solution, and subsequently the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 ℃ for 40 h～7 days. At the end of the catalytic reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added into the catalytic reaction solution to calculate the 1H NMR yields of the chiral C4-borylated N-Bpin products (2) in crude. Following the 1H NMR analysis of this crude reaction solution, it was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and cooled to 0 ℃, to which triethylamine (0.36 mmol, 1.2 equiv) and PG-Cl (PG = protecting group, 0.36 mmol, 1.2 equiv) were added in order. The mixture solution was then allowed to react at 23 ℃ overnight, and the resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove volatiles and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding enantioenriched C4-borylated tetrahydroquinolines (3) in 23～77%yields with up to 94%ee and 99: 1 dr. The ee and dr values of 3 were determined by chiral HPLC analysis.
The N-protected C4-Bpin-THQ (0.19 mmol) was dissolved in THF/H2O (4/2 mL) , into which NaBO3·4H2O (4 equiv) was added and stirred at 23 ℃ overnight to oxidize the sp3 C-Bpin moiety. The resulting crude solution was then diluted with H2O (5 mL) and extracted with CH2Cl2 (5 mL × 3 times) . The combined organic phase was dried over MgSO4 and purified by column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1/5) to give the corresponding enantioenriched C4-hydroxylated tetrahydroquinoline (3a ‘) in 89%yield with complete chirality retention (81%ee) . [2]
N-PNB-4-Bpin-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3a) (Isolated yield = 55%, 81%ee) NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.77; MALDI-TOF: calcd. for C22H26BN2O5 [M+H] +: 409.1935, Found: 408.9839; [α] D 25 = -100 (c = 1.0 in CH2Cl2, 81%ee) . ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 10.82 min and tR = 13.22 min.
N-PNB-4-OH-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3a ‘) (Isolated yield = 89%, 81%ee)  2.07 (m, 2H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.92, 148.54, 142.13, 137.12, 132.73, 129.55, 127.90, 127.71, 125.70, 125.04, 123.58, 65.80, 41.30, 32.74; MALDI-TOF: calcd. for C16H14N2O4Na [M+Na] +: 321.0851, Found: 320.9547; [α] D 25 = +64 (c = 1.0 in CH2Cl2, 81%ee) ; ECOSILOD-3 3 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 25.44 min and tR =32.07 min.
N-PNB-4-Bpin-6-F-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3b) (Isolated yield = 66%) 130.15, 127.06, 126.98, 123.21, 114.94, 114.72, 112.43, 112.20, 84.33, 44.16, 26.18, 25.10, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.42; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -116.39; MALDI-TOF: calcd. for C22H25BFN2O5 [M+H] +: 427.1835. Found: 427.0284; [α]D 21 = -106 (c = 1.0 in CH2Cl2, 39%ee) ; OXH0CE-PB001 5 μm, 250 × 4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1 ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 7.85 min and tR =9.01 min.
N-PNB-4-Bpin-6-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3c) (Isolated yield = 54%) 141.94, 137.59, 136.35, 130.82, 130.14, 128.02, 126.80, 125.49, 123.25, 84.34, 44.36, 29.71, 26.15, 25.05, 24.87, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.32; MALDI-TOF: calcd. for C22H24BClN2O5Na [M+Na] +: 465.1364, Found: 465.0258; [α] D 21 = -89 (c = 1.0 in CH2Cl2, 5%ee) ; OXH0CE-PB001 5 μm, 250 × 4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 8.10 min and tR = 9.25 min.
N-PNB-4-Bpin-6-Br-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3d) (Isolated yield = 66%) 141.88, 138.15, 136.83, 130.91, 130.16, 128.42, 127.17, 123.29, 118.74, 84.35, 44.36, 26.19, 25.06, 24.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.04; MALDI-TOF: calcd. for C22H24BBrN2O5Na [M+Na] +: 509.0859, Found: 508.9019; [α] D 21 = -69 (c = 1.0 in CH2Cl2, 39%ee) ; ECOSILOD-3 3 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 3/97, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 21.89 min and tR =23.77 min.
N-PNB-4-Bpin-6-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3e) (Isolated yield = 23%) 142.68, 135.96, 135.42, 135.26, 130.34, 128.69, 126.21, 125.79, 123.18, 84.22, 44.32, 26.53, 25.18, 24.68, 21.10; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.44; MALDI-TOF: calcd. for C23H28BN2O5 [M+H] +: 423.2091, Found: 423.0306; [α] D 21 = -113 (c = 1.0 in CH2Cl2, 94%ee) ; ECOSILOD-3 3 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 3/97, 0.7 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 16.14 min and tR =17.27 min.
N-PNB-4-Bpin-6-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3f) (Isolated yield = 58%) 137.60, 130.90, 130.28, 126.78, 123.10, 113.21, 110.71, 84.19, 55.36, 44.13, 26.34, 25.13, 24.62; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.37; MALDI-TOF: calcd. for C23H27BN2O5K [M+K] +: 461.1650, Found: 461.0445; [α] D 21= -438 (c = 1.0 in CH2Cl2, 67%ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 20.54 min and tR =23.66 min.
PNB-4-Bpin-6-COOMe-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, PNB-3g) (Isolated yield = 71%) 1.30 –1.18 (m, 12H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.00, 166.57, 148.59, 141.91, 141.79, 135.81, 130.20, 129.45, 126.77, 126.74, 125.55, 123.29, 84.31, 52.15, 44.73, 26.15, 25.05, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.41; MALDI-TOF: calcd. for C24H26BN2O7 [M-H] -: 465.1833, Found: 465.0244; [α] D 21 = -217 (c = 1.0 in CH2Cl2, 77%ee); ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 22.04 min and tR =23.36 min.
N-PNB-4-Bpin-7-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3h) (Isolated yield =72%) 133.75, 130.47, 130.02, 129.12, 125.64, 125.47, 123.33, 84.24, 44.42, 26.11, 25.01, 24.57; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.47; MALDI-TOF: calcd. for C22H23BClN2O5 [M-H] -: 441.1389 Found: 441.0250; [α] D 21= -47 (c = 1.0 in CH2Cl2, 72%ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 10.94 min and tR =13.44 min.
N-PNB-4-Bpin-7-Me-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3i) (Isolated yield =39%) 130.15, 127.80, 126.51, 126.29, 122.99, 84.03, 44.28, 26.37, 25.03, 24.59, 20.85; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 32.85; MALDI-TOF: calcd. for C23H26BN2O5 [M-H] -: 421.1935, Found: 421.0642; [α] D 21= -88 (c = 1.0 in CH2Cl2, 86 %ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 8.86 min and tR =11.33 min.
N-PNB-4-Bpin-7-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3j) (Isolated yield =65%) 148.26, 142.53, 138.34, 130.03, 128.59, 127.34, 123.16, 111.90, 111.48, 84.01, 55.18, 44.26, 26.34, 25.00, 24.60; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.50; MALDI-TOF: calcd. for C23H26BN2O6 [M-H] -: 437.1884, Found: 437.0833; [α] D 21 = -124 (c = 1.0 in CH2Cl2, 80 %ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 17.46 min and tR =21.05 min.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3m) (Isolated yield = 63%) 35.80, 25.10, 24.50, 20.64; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.00; MALDI-TOF: calcd. for C18H25BClNO3Na [M+Na] +: 372.1514, Found: 372.0193; [α] D 21= -182 (c = 1.0 in CH2Cl2, 44 %ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane =10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 4.54 min and tR =5.15 min.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3n) (Isolated yield = 77%)  50.13, 42.93, 35.72, 25.13, 24.47, 20.55; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.57; MALDI-TOF: calcd. for C19H26BClNO4Na [M+Na] +: 402.1619, Found: 402.0164; [α]D 21 = -43 (c = 1.0 in CH2Cl2, 34 %ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR = 5.38 min and tR =6.52 min.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-F-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3o) (Isolated yield = 72%) 112.67, 84.14, 50.16, 42.70, 35.57, 25.14, 24.46, 20.56; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ32.92; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.98; MALDI-TOF: calcd. for C18H25BClFNO3 [M+H] +: 368.1600, Found: 368.0052; [α] D 21 = -128 (c = 1.0 in CH2Cl2, 47%ee) ; OXH0CE-PB001 5 μm, 250 × 4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1 ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 5.73 min and tR = 6.21 min.
N- (C=O) CH2Cl-2-Me-4-Bpin-6-Cl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3p) (Isolated yield = 57%) CDCl3) δ 33.27; MALDI-TOF: calcd. for C18H24BCl2NO3K [M+K] +: 422.0863, Found: 421.9869; [α] D 21 = -185 (c = 1.0 in CH2Cl2, 48%ee) ; OXH0CE-PB001 5 μm, 250 × 4.6 mm, 25 ℃, n-Hexane/Ethanol/Diethylamine = 80/20/0.1 (v/v/v) , 1 ml/min, two enantiomers (R/S) : tR = 5.58 min and tR =5.96 min.
N-PNB-4-Bpin-6, 7-di-MeO-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (Scheme 5, 3q) (Isolated MHz, CDCl3) δ 167.17, 148.10, 146.75, 146.06, 142.94, 130.15, 130.01, 123.17, 110.99, 110.69, 110.24, 84.04, 56.01, 55.75, 43.83, 26.29, 24.93, 24.73; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.60; MALDI-TOF: calcd. for C24H28BN2O7 [M-H] -: 467.1990, Found: 467.0894; [α] D 21 = -133 (c = 1.0 in CH2Cl2, 56 %ee) ; ECOSIL Chiral CAD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm, 2-PrOH/Hexane = 10/90, 1 mL/min, 25 ℃, two enantiomers (R/S) : tR =29.51 min and tR =34.44 min.
II. General Procedure: Rh-Catalyzed Double Hydroboration of Pyridine (Table 1)
General procedure for double hydroboratioin of pyridine:
In glove box, HBpin (0.8 mmol, 2 equiv) was added to a solution of a Rh precatalyst (0.008～0.016 mmol, 2～4 mol%) and phosphine ligand (0.016～0.032 mmol, 4～8 mol%) in deuterated benzene (0.5 mL) in a 5 mL screw-cap vial. After shaking briefly, pyridine (0.4 mmol) was added to the above solution, and the whole mixture solutuon was carefully then transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24 h. At the end of the catalytic reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added in order to calculate the crude 1H NMR yields.
Table 2. Variable reaction conditions for the Rh-catalyzed double hydroboration of pyridine. a. aPyridine (0.4 mmol, 1 equiv) , HBpin (0.8 mmol, 2 equiv) , cat. [Rh] (2～4 mol%) , and P ligand (4～8 mol%) in C6D6 (0.5 mL) at 23 ℃ for 24 h unless otherwise specified. bDetermined by crude 1H NMR based on an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) . cCrude yields after another 24 h-reaction with additional HBpin (1 equiv) . d22%of the piperidin-N-tosyl-2-imine bearing a C (sp3) -B bond in the 4 (G’) or 3 (R’) position was obtained as a mixture upon the reaction with TsN3 following the Rh catalysis in one-pot. e3 equivalents of HBpin applied. fAt 50 ℃.
III. 1H NMR for Entry 1 in Table 1 (Crude yields of A, B, G, and R)
In glove box, HBpin (0.8 mmol, 2 equiv) was added to a solution of bis (1, 5-cyclooctadiene) -dirhodium (I) dichloride (0.008 mmol, 2 mol%) and triphenylphosphine (0.016 mmol, 4 mol%) in deuterated benzene (0.5 mL) in a 5 mL screw-cap vial. After shaking briefly, pyridine (0.4 mmol) was added to the above solution, and the whole mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 23 ℃ for 24 h. At the end of the catalytic reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added to calculate the crude 1H NMR yields of 1, 2-DHP (<1%) , 1, 4-DHP (21%) , G (50%) , and R (11%) . After measuring the 1H NMR, another HBpin (0.4 mmol, 1equiv) was added into the catalytic reaction mixture to react at 23 ℃ for another 24 h. Then, the crude 1H NMR yields of each products were determined on the basis of the internal standard: 1, 2-DHP (<1%) , 1, 4-DHP (20%) , G (51%) , and R (12%) .
IV. Full NMR Assignments of G and R (Table 2, entry 10)
In glove box, HBpin (0.8 mmol, 2 equiv) was added to a solution of bis (1, 5-cyclooctadiene) -dirhodium (I) dichloride (0.008 mmol, 2 mol%) and triphenylphosphine (0.032 mmol, 8 mol%) in deuterated benzene (0.5 mL) in a 5 mL screw-cap vial. After shaking briefly, pyridine (0.4 mmol) was added to the above solution, and the whole  mixture solution was carefully transferred to a medium-walled J. Young NMR tube to conduct the catalytic reaction at 50 ℃ for 24 h. At the end of the reaction, an internal standard 1, 3, 5-trimethoxybenzene (0.1 mmol) was added to directly calculate the crude 1H NMR yields of reduction products.
V. Generation of G' and R' in One-Pot (Table 1, entry 3)
The catalytic reaction procedure using tris (4-trifluoromethylphenyl) phosphine as a ligand was the same as described in the general procedure (vide supra) . To the resulting mixture containing G (41%) and R (47%) was added tosyl azide (0.4 mmol, 1.0 equiv) at 0 ℃, which was then warmed up to r. t. to react for 2 h. After being quenched with MeOH, the solvent was removed under reduced pressure and the crude products were purified by column chromatography on silica gel to give the mixture of G' and R' as a colorless solid in 22% (34 mg) of the combined isolated yield. G' and R' could not be clearly and completely separated due to their similar polarities.
77.06, 76.74, 42.69, 32.23, 24.86, 24.71, 24.69, 24.60, 22.83, 21.47, 14.96; 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.00; MALDI-TOF: Calculated for C18H27BKN2O4S [M+K] +: 417.1422, Found: 417.0321.
δ 166.16, 142.45, 140.04, 129.25, 126.28, 83.90, 43.88, 31.20, 24.74, 24.69, 21.47, 21.09, 17.47.11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 33.19; MALDI-TOF: Calculated for C18H27BKN2O4S [M+K] +: 417.1422, Found: 417.0359.

Claims (46)

  1. A process for preparation of a borylated partially or fully saturated nitrogen heterocycle, the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst or a metal pre-catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding partially or fully saturated borylated nitrogen compound.
  2. A process for converting an unsaturated nitrogen heterocycle to a fully (de-aromatized derivative) or partially (dihydro-or tetrahydro derivative) saturated borylated nitrogen heterocycle having an sp3 carbon ring atom substituted to a boron functionality, the process comprising treating an unsaturated nitrogen heterocycle in the presence of a metal catalyst or a pre-catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding borylated fully or partially saturated nitrogen compound.
  3. A process for converting an unsaturated nitrogen heterocycle to a borylated partially or fully saturated heterocycle having a sp3 carbon ring atom substituted to a boron functionality, the process comprising
    -treating the unsaturated nitrogen heterocycle in presence of a metal catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into a corresponding double or multi-hydroboration product;
    -treating the double or multi-hydroboration product under conditions sufficient to convert the product into a saturated N-substituted borylated compound; and
    -optionally treating the saturated N-substituted borylated compound to yield the borylated partially or fully saturated nitrogen heterocycle.
  4. The process according to any one of claims 1 to 3, wherein the unsaturated nitrogen heterocycle is of structure (I)
    wherein
    each of R1, R2 and R3, independently of the other, is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, -NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and-NR'R”R”';
    or
    R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure, optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S;
    R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”'; and wherein
    each of R', R” and R”' is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and -C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”' is absent.
  5. The process according to claim 4, wherein each of R1, R2 and R3 is different or same.
  6. The process according to claim 4, wherein each of R1, R2 and R3 is -H, or each is different from -H.
  7. The process according to claim 4, wherein at least one of R1, R2 and R3 is -H or at least two of R1, R2 and R3 is -H.
  8. The process according to claim 4, wherein R1 is a -C1-C20alkyl.
  9. The process according to claim 4, wherein R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 5-or 6-membered ring structure, optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S.
  10. The process according to claim 4, wherein R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a 6-membered carbocyclic ring structure.
  11. The process according to claim 10, wherein the 6-membered carbocyclic ring structure is an aromatic ring structure.
  12. The process according to any one of claims 4 to 11, wherein the compound of structure (I) is a compound of structure (II) :
    wherein
    R1 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, -NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”';
    R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”';
    R5 is one or more substituents provided on any of the ring carbon atoms; and wherein
    each of R', R” and R”' is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and -C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”' is absent.
  13. The process according to claim 12, wherein R5 is 1 or 2 or 3 or 4 substituents as depicted in a compound of structure (IIA) :
    wherein
    R1 is as defined in claim 12,
    each of R5a, R5b, R5c and R5d, independently, is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, -C5-C10heteroaryl, -C1-C25heteroalkyl, -C2-C25heteroalkenyl, -C2-C25heteroalkynyl, -C3-C14carbocyclyl, hydroxyl, amine, halide, -CN, -N3, -ONO2, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SH, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C2-C5alkenyl, -S-C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -OH, -C (=O) -H, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C2-C5alkenyl, -C (=O) -O-C2-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -C (=O) -NR'-C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkenyl, -C (=O) -NR'-C (=O) -C2-C25alkynyl, -C (=O) -OR4, -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -P (=O) (C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (C1-C25alkyl) 2, -OP (=O) (O-C1-C25alkyl) 2, -P (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -OP (=O) (N (C1-C25alkyl) 2) 2, -NH-NH2, -NH-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkenyl, -NH-NH-C (=O) -C2-C25alkynyl, - NH-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -OH, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -OH, -NH-C1-C25alkyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynyl-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkyl-NH2, -NH-C2-C25alkenyl-NH2, -NH-C2-C25alkynyl-NH2, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C1-C25alkyl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C6-C10aryl, -NH-C1-C25alkyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkenyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C2-C25alkynyl-NH-C (=O) -C3-C10heteroaryl, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -NR’R”R”’, -NH-C1-C25alkylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkenylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NH-C2-C25alkynylene-C (=O) -O-C1-C25alkyl, -NHC (=O) C1-C25alkyl, -NHC (=O) C2-C25alkenyl, -NHC (=O) C2-C25alkynyl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-NR’R”R”’, -NHC (=O) C1-C25alkylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-OH, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-OH, -NHC (=O) C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C6-C10aryl, -NHC (=O) C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C1-C25alkylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkenylene-C3-C10heteroaryl, -NHC (=O) C2-C25alkynylene-C3-C10heteroaryl and -NR'R”R”';
    R4 is selected from –H, -C1-C25alkyl, -C2-C25alkenyl, -C2-C25alkynyl, -C6-C10aryl, each of which being optionally substituted by at least one functionality selected from an hydroxyl, an amine, a halide, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -, -C (=O) -C1-C25alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkyl, -C (=O) -O-C1-C5alkenyl, -C (=O) -O-C1-C5alkynyl, -C (=O) -NR'R”R”', -O-C1-C5alkyl, -O-C1-C5alkenyl, -O-C1-C5alkynyl, -S-, -S-C1-C5alkyl, -S-C1-C5alkenyl, -S-C1-C5alkynyl, -ONO2, -NO2, and -NR'R”R”'; and wherein
    each of R', R” and R”' is independently selected from -H, -C1-C5alkyl, -C2-C5alkenyl, -C2-C5alkynyl, -C (=O) -C2-C25alkyl, -C (=O) -C2-C25alkenyl and -C2-C25alkynyl; or wherein one of R', R” and R”' is absent.
  14. The process according to claim 13, wherein each of R5a, R5b, R5c and R5d is -H, or at least one of, or at least two of, or at least three of R5a, R5b, R5c and R5d is -H.
  15. The process according to claim 4, wherein R2 and R3 together with the atoms to which they bond form a multicycle fused ring structure comprising one of more fused aromatic or heteroaromatic 6-membered ring structure.
  16. The process according to claim 15, wherein the multicycle fused ring structure is a compound selected from pyridazines, pyrimidines, pyrazines, benzoquinolines, and phenanthrolines.
  17. The process according to any one of claims 1 to 16, for preparation of a borylated tetrahydroquinoline, the process comprising treating a substituted or an unsubstituted quinoline in presence of a metal pre-catalyst and a borane reagent under conditions sufficient to convert the substituted or unsubstituted quinolone into the borylated tetrahydroquinoline.
  18. The process according to any one of the preceding claims, the process comprising providing a precursor solution.
  19. The process according to claim 18, wherein the precursor solution comprises the metal pre-catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base; or wherein the precursor solution comprises the unsaturated nitrogen heterocycle, the metal pre-catalyst and the borane reagent in a medium, optionally in presence of a base.
  20. The process according to any one of the preceding claims, the process comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle in presence of the metal pre-catalyst and the borane reagent under conditions sufficient to convert the unsaturated nitrogen heterocycle into the double or a multi hydroboration product.
  21. The process according to any one of the preceding claims, wherein the metal pre-catalyst is a chiral or an achiral metal catalyst comprising a metal atom selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel.
  22. The process according to claim 21, wherein the metal pre-catalyst is of a form M-L, wherein M is a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and L is a ligand structure comprising one or more same or different ligand groups associated with the metal ion.
  23. The process according to claim 21 or 22, wherein the metal pre-catalyst comprises a rhodium atom.
  24. The process according to claim 22, wherein the metal pre-catalyst is formed in situ by combining [Rh (cod) 2] OTf and a ligand material.
  25. The process according to claim 21 or 22, wherein the ligand structure comprising an organic ligand selected from phosphine ligands, N-heterocyclic carbene (NHC) ligands, and diimine ligands.
  26. The process according to claim 25, wherein the organic ligand is selected amongst phosphine ligands.
  27. The process according to claim 26, wherein the phosphine ligand is selected from tri-phenylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 2-bis (diphenylphosphino) benzene, bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, 2, 3-O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane, 2, 2-bis (diphenyl-phosphanyl) -1, 1-binaphthyl (BINAP) , 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butane, (R, R) -O-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1, 4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP) , (R) -7, 7′-bis (diphenylphosphino) -2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-1, 1′-spirobiindene [SDP] , (R, R) -2, 3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline (QuinoxP) , (2R, 2’R, 5R, 5′R) -tetramethyl-1, 1′- (o-phenylene) diphospholane (Me-DUPHOS) , (1S, 2S) -bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane (DIPAMP) , (R) -5, 5′-bis (diphenylphosphino) -4, 4′-bi-1, 3-benzodioxole (SEGPHOS) , (R) -1, 13-bis (diphenylphosphino) -7, 8-dihydro-6H-dibenzo [f, h] [1, 5] dioxonine (C3-TunePhos) , (S) -2, 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1, 1′-binaphthyl (TolBINAP) , (R) -2, 2'-bis [di (3, 5-xylyl) phosphino] -1, 1'-binaphthyl (XylBINAP) , (2S, 2′S, 3S, 3′S) -3, 3′-di-tert-butyl-4, 4′-dimethoxy-2, 2′, 3, 3′-tetrahydro-2, 2′-bibenzo [d] [1, 3] oxaphosphole (MeO-BIBOP) 2, 3-bis (diphenylphosphino) butane, 1, 2-bis [ (2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane, and 2, 4-bis (diphenylphosphino) pentane) .
  28. The process according to claim 25, wherein the organic ligand is an N-heterocyclic carbene (NHC) .
  29. The process according to claim 28, wherein the NHC ligand contains imidazol-2-ylidene, benzimidazol-2-ylidene, imidazolin-2-ylidene, imidazol-4-ylidene, 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (IPr) , 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , SIMes, 1, 3-di-tert-butylimidazol-2-ylidene (ItBu) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene (ICy) , or 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) .
  30. The process according to claim 28, wherein the NHC ligand is selected from 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene (SIPr) , 1, 3-di-tert-butylimidazol- 2-ylidene (ItBu) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (Ipr) , 1, 3-bis (4-bromo-2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene, 1, 3-dimesitylimidazol-2-ylidene (IMes) , 1, 3-dimethylbenzimidazol-2-ylidene (IMe) , 1, 3-dibenzylbenzimidazol-2-ylidene (IBz) , 1, 3-diadamantylimidazol-2-ylidene (IAd) , and 1, 3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene (ICy) .
  31. The process according to any one of claims 1 to 30, wherein the metal pre-catalyst is formed of a metal salt or a metal complex and a ligand material, wherein the metal salt or complex is of a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, iridium, palladium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and wherein the ligand material is selected from:
    (i) phosphine ligands;
    (ii) N-heterocyclic carbene (NHC) ligands; and
    (iii) diimine ligands.
  32. The process according to claim 31, wherein the metal pre-catalyst is a rhodium (Rh) pre-catalyst formed by mixing a rhodium metal salt or complex with a phosphine or NHC ligand.
  33. The process according to claim 23, wherein the rhodium pre-catalyst comprises an organic ligand selected from triphenylphosphine, 1, 2-diphenylphosphinobenzene (1, 2-DPPB) , o-bipyridyl, (plus or minus) -2, 2'-bis (diphenyl-phosphino) -l, l'-binaphthalene, l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene, diphenyl-2-pyridylphosphine, oxydi-2, 1-phenylenebis (diphenylphosphine) , tris (4-trifluoromethylphenyl) -phosphine, tris (l-naphthyl) phosphine, tris (2, 4, 6-trimethoxyphenyl) phosphine, tris (4-methoxyphenyl) phosphine, diphenyl-2-pyridylphosphine, and others.
  34. The process according to any one of the preeding claims, wherein the metal pre-catalyst is a rhodium pre-catalyst selected from 1, 1'-bis (diisopropylphosphino) ferrocene (cod) Rh-phosphotungstic acid, [l, 4-bis (diphenylphosphino) butane] (l, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate, bis (l, 5-cyclooctadiene) dirhodium (I) dichloride, tetrarhodium dodecacarbonyl, dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer, methoxy (cyclooctadiene) rhodium (I) dimer, rhodium (II) acetate dimer and bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) trifluoromethanesulfonate.
  35. The process according to claim 53, wherein the metal pre-catalyst is formed by mixing bis (1, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) trifluoromethanesulfonate and triphenyl phosphine.
  36. The process according to any one of the precding claims, wherein the borane reagent is an organic borane hydride of the form HB-L, wherein H is a hydride atom, B is a boron atom and L is an organic ligand structure comprising or selected from an alkyl ligand.
  37. The process according to claim 36, wherein the borane reagent is selected from catecholborane (HBcat) , pinacolborane (HBpin) , 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN-H) , and diisopinocampheyl borane (Ipc2BH) .
  38. The process according to claim 36, wherein the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
  39. The process according to any one of the precding claims, for preparing the borylated saturated nitrogen heterocycle, the process comprising treating the unsaturated nitrogen heterocycle of structure (I) or (II) in the presence of a metal pre-catalyst capable of converting into a metal catalyst; and a borane reagent,
    wherein the metal pre-catalyst comprising a metal selected from zinc, iron, cobalt, ruthenium, rhodium, trivalent zirconium, hafnium and nickel and a ligand selected amongst phosphine ligands and NHC ligands, and
    wherein the borane reagent is of the form HB-L, wherein L is pinacol or catechol.
  40. The process according to claim 39, wherein the pre-catalyst is a rhodium catalyst formed of Rh (COD) 2OTf with PPh3.
  41. The process according to claim 39, wherein the borane reagent is catecholborane (HBcat) or pinacolborane (HBpin) .
  42. The process according to any one of claims 3 to 41, wherein the double or multi-hydroboration product is obtained under conditions involving adding the unsaturated heterocycle into a pre-formed solution of the metal complex.
  43. The process according to any one of claims 1 to 42, for preparing a de-aromatized, dihydro or tetrahydro compound represented by any of the following structures:


    wherein each of R1, R2 and R3, independently of the other, is as defined in claim 4, R may be H or an amine protecting group, and [B] is a boron atom-containing functionality.
  44. The process according to claim 43, wherein [B] is -BPin.
  45. A compound having a structure:
    wherein each of R1, R2, R3 and [B] , independently, is as defined in claim 4.
  46. The process according to any one of claims 1 to 3, for preparing a compound selected from:

PCT/CN2023/075744 2022-11-22 2023-02-13 Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics WO2024108774A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL301586A IL301586A (en) 2022-11-22 2023-03-22 Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211470477.7A CN116003449A (en) 2022-11-22 2022-11-22 Synthesis method of tetrahydroquinoline compound with C-B bond
CN202211470477.7 2022-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024108774A1 true WO2024108774A1 (en) 2024-05-30

Family

ID=86032398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/075744 WO2024108774A1 (en) 2022-11-22 2023-02-13 Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116003449A (en)
IL (1) IL301586A (en)
WO (1) WO2024108774A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019162391A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Method for producing fluorinated heterocyclic aliphatic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019162391A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Method for producing fluorinated heterocyclic aliphatic compounds

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU JIANGUO, CHEN JIA-YI; JIA MENGJING; MING BANGRONG; JIA JIONG; LIAO RONG-ZHEN; TUNG CHEN-HO; WANG WENGUANG: "Ni–O Cooperation versus Nickel(II) Hydride in Catalytic Hydroboration of N -Heteroarenes", ACS CATALYSIS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 9, no. 5, 3 May 2019 (2019-05-03), US , pages 3849 - 3857, XP093173094, ISSN: 2155-5435, DOI: 10.1021/acscatal.8b05136 *
LORTIE JOHN L. ET AL.: "Zinc-Catalyzed Hydrosilylation and Hydroboration of N-Heterocycles", ACS CATAL., vol. 7, 1 November 2017 (2017-11-01), XP055852666 *
NAIROUKH ZACKARIA; WOLLENBURG MARCO; SCHLEPPHORST CHRISTOPH; BERGANDER KLAUS; GLORIUS FRANK: "The formation of all-cis-(multi)fluorinated piperidines by a dearomatization–hydrogenation process", NATURE CHEMISTRY, NATURE PUBLISHING GROUP UK, LONDON, vol. 11, no. 3, 21 January 2019 (2019-01-21), London, pages 264 - 270, XP036707001, ISSN: 1755-4330, DOI: 10.1038/s41557-018-0197-2 *
OSHIMA KAZUYUKI, OHMURA TOSHIMICHI; SUGINOME MICHINORI: "Regioselective Synthesis of 1,2-Dihydropyridines by Rhodium-Catalyzed Hydroboration of Pyridines", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 134, no. 8, 29 February 2012 (2012-02-29), pages 3699 - 3702, XP093173086, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja3002953 *
TAMANG SEM RAJ, SINGH ARPITA; UNRUH DANIEL K.; FINDLATER MICHAEL: "Nickel-Catalyzed Regioselective 1,4-Hydroboration of N-Heteroarenes", ACS CATALYSIS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 8, no. 7, 6 July 2018 (2018-07-06), US , pages 6186 - 6191, XP093173092, ISSN: 2155-5435, DOI: 10.1021/acscatal.8b01166 *
WANG XINXIN, ZHANG YU; YUAN DAN; YAO YINGMING: "Regioselective Hydroboration and Hydrosilylation of N-Heteroarenes Catalyzed by a Zinc Alkyl Complex", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 22, no. 14, 17 July 2020 (2020-07-17), US , pages 5695 - 5700, XP093173097, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02082 *
ZHANG FANJUN, SONG HENG; ZHUANG XUEWEN; TUNG CHEN-HO; WANG WENGUANG: "Iron-Catalyzed 1,2-Selective Hydroboration of N -Heteroarenes", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 139, no. 49, 13 December 2017 (2017-12-13), pages 17775 - 17778, XP093173089, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/jacs.7b11416 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116003449A (en) 2023-04-25
IL301586A (en) 2024-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2307431B1 (en) Process for preparing amines from alcohols and ammonia
US8097738B2 (en) Ruthenium (II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations
CA2860493C (en) Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst
US20150018555A1 (en) Novel chiral nitrogen-phosphorus ligands and their use for asymmetric hydrogenation of alkenes
JP2006508161A (en) Catalytic hydrogenation of carbon-heteroatom double bonds
CN112851479B (en) Method for preparing chiral alkyl compound by catalyzing asymmetric hydrogenation reaction of olefin with iron complex catalyst
KR101130818B1 (en) Method for preparing chiral amino acid from azlactones using bifunctional bis-cinchona alkaloid thiourea organo catalysts
WO2024108774A1 (en) Metal-catalyzed double hydroboration of nitrogen heterocyclics
CN113527367B (en) Chiral diphosphine ligand rhodium complex containing tetra (3, 5-bistrifluoromethylphenyl) boron anion and preparation method and application thereof
WO2014108487A1 (en) P-stereogenic chiral precursor of chiral ligands and use thereof
CN116199713A (en) Chiral alpha-aminophosphonic acid derivative and preparation method thereof
JP6399652B2 (en) Chiral pyridinium phosphate amide and its use
FR2978151A1 (en) P-CHIROGENIC ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS
KR102636763B1 (en) chiral metal complexes
CN114591228B (en) Chiral styryl pyridyl sulfoxide and synthesis method thereof
JP4004547B2 (en) Method for producing optically active amine
US8394979B2 (en) Process for preparing cycloplatinated platinum complexes, platinum complexes prepared by this process and the use thereof
US9340519B2 (en) Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis
Sun et al. Preparation of new chiral diene ligands and their use in the rhodium catalyzed asymmetric annulation of 2-formylarylboronic acid with dialkylalkynes
JP3691235B2 (en) Process for producing optically active piperidines
Demchuk et al. Efficient Oxidative Resolution of 1-Phenylphosphol-2-Ene and Diels–Alder Synthesis of Enantiopure Bicyclic and Tricyclic P-Stereogenic CP Heterocycles
JP3864297B2 (en) Method for producing metal complex
CN117924176A (en) Method for synthesizing chiral 1, 4-dienylpyrazole derivative
JP2015524398A (en) Diphosphine ligands with chiral aromatic spiroketal skeleton and their preparation and application
CN114591369A (en) Phosphoramidite ligand and preparation method and application thereof