CN115974781B - 一种β-氨基酸衍生物活性骨架的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑氨基酸衍生物活性骨架的绿色合成方法。所述β‑氨基酸衍生物骨架的结构式为式中，R1，R2为氢原子、烷基、氧烷基中任意一种；R3为氢原子、烷基、卤素中任意一种。上述生物活性骨架的合成方法为：将邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸(丙二酸亚异丙酯)以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在100～120℃条件下反应，制得β‑羧酸四氢喹啉化合物。本发明提供了一种无需催化剂，在绿色水溶剂中一步反应高效合成β‑羧酸四氢喹啉化合物的方法。

Description

一种β-氨基酸衍生物活性骨架的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的绿色合成方法。
背景技术
四氢喹啉及其衍生物是一类重要的杂环化合物，其中β-羧酸四氢喹啉类物质广泛存在于天然产物中，具有良好的生物活性，因此，在医药领域应用广泛。在治疗高血压、癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神分裂、帕金森、阿尔茨海默病等疾病方面发挥着重要作用。例如，分子A具有良好的抗癌活性；鉴于β-羧酸四氢喹啉骨架在医药领域的重要性，对该骨架的高效合成成为有机合成领域的研究热点。
2016年，美国马里兰大学药学院的Fletcher教授报道了β-羧酸四氢喹啉骨架在髓细胞白血病治疗中的作用，以及β-羧酸四氢喹啉骨架的合成方法。以3-喹啉羧酸为起始原料，通过羧基的酯化，及后续的喹啉环的还原，最后经水解得到β-羧酸四氢喹啉骨架(Org.Biomol.Chem.,2016,14,5505-5510)。
2019年，日本微生物化学研究所的Shibasaki教授报道了过渡金属铑催化的亲电胺化反应，以异噁唑啉酮为原料，在金属铑催化下开环，生成极性反转的亲电物种，随后发生分子内亲电加成，得到β-羧酸四氢喹啉骨架(J.Am.Chem.Soc.,2019,141,10530-10537)。
上述反应虽然可构建β-羧酸四氢喹啉骨架，但是昂贵的金属催化剂或者难以操作的反应条件大大限制了其应用，尤其是限制了医药生产企业的进一步工业化。
因此，如何利用廉价易得的原料，绿色温和的反应条件，高效构建β-羧酸四氢喹啉骨架，解决目前有机合成方法中存在的问题，合成一系列β-羧酸四氢喹啉衍生物具有重要意义。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种基于氢迁移过程的绿色高效合成β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的方法。本发明提供的合成方法操作简单实用，产率高，且反应以水为溶剂，具有绿色经济性、环境友好的特点；此外，所述合成方法采用的原料廉价，反应条件温和，降低了产物的制备成本，便于工业化应用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架，其结构式如下：
式中，R1，R2为氢原子、烷基、氧烷基中任意一种；R3为氢原子、烷基、卤素中任意一种。
本发明还提供上述β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：
将邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸以1:(1～2)的摩尔比在溶剂中混合均匀，在100～120℃条件下反应，制得β-羧酸四氢喹啉化合物；
其中，上述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：
其中，R1，R2为氢原子、烷基、氧烷基中任意一种；R3为氢原子、烷基、卤素中任意一种。
其中，上述麦氏酸的结构式如下：
可通过薄层色谱法检测上述反应情况，待反应完毕进行纯化，得到β-羧酸四氢喹啉化合物的纯化产物。
上述反应过程具体为：
邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸通过Knoevenagel缩合反应形成中间产物缺电子烯烃，缺电子烯烃引发分子内氢迁移/环化生成螺环中间体，该内酯环经水解/脱羧，生成β-羧酸四氢喹啉化合物。合成路线具体如下：
优选地，上述反应中使用的溶剂，采用绿色无污染的水。溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10～20L溶剂。
可选地，上述合成反应可不采用催化剂，有效降低产物合成成本。
其他情况下，反应前加入催化剂，催化剂为布朗斯特酸或路易斯碱。具体地，所述催化剂为乙酸、三乙胺中任意一种。
可选地，所述催化剂的用量为5～50mol％。
本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括几何异构体。这些异构体包括这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。
本发明实施例具有以下有益效果：
1、本发明在绿色溶剂中，温和的反应条件下，一步反应高效合成了β-羧酸四氢喹啉骨架，本发明的技术方案为β-羧酸四氢喹啉骨架提供了绿色、方便、简洁的合成方法，首次实现了通过氢迁移过程高效构建β-羧酸四氢喹啉骨架。
2、本发明发展了一种无需催化剂，在绿色水溶剂中合成β-羧酸四氢喹啉化合物的方法。首次实现了麦氏酸参与的氢迁移反应合成β-羧酸四氢喹啉化合物。。
3、该方法反应条件温和，在水中通过一步反应合成β-羧酸四氢喹啉化合物，底物普适性好，底物取代基可以是吸电子基或供电子基，且取代基的位置对反应产率没有明显的影响。本发明为具有良好生物活性的β-羧酸四氢喹啉骨架的高效构建提供了实验依据，具有很好的实践意义和应用价值。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
1、本实施例提供一种β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的合成方法，其包括以下步骤：
取0.1mmol N-二甲基取代的邻胺基苯甲醛类化合物于反应瓶中，依次加入1mL溶剂，加入0.12mmol麦氏酸。控制体系的反应温度，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，将纯化后的产品旋蒸得目标产物。反应式如下：
2.按照上述方法，设置以下10组平行试验组，分别采用不同的反应条件，如：不同的原料比例、不同的溶剂、不同的溶剂体积、不同的温度、不同的时间。不同试验组的具体设置见表1：
表1不同反应条件下邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸反应产率表
根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以水作为溶剂时，每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10-20L溶剂，反应都可进行；当每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10L水时，收率最高；反应温度为120℃时，收率最高。另外，在上述最优反应条件下，反应中加入30％的乙酸或者三乙胺作为催化剂，反应产率均变低。
下列实施例2-13中，按照实施例1的操作步骤进行反应；反应体系中，原料邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸分别为0.1mmol、0.12mmol，以水作溶剂，在120℃温度下持续搅拌反应至原料反应完全，分别得到相应的目标产物。
实施例2
原料：N-二甲基取代的邻胺基苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H13NO2
分子量：191.0946
结构式：
产率：80％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.71–6.60(m,2H),3.46-3.40(m,1H),3.39–3.33(m,1H),3.07-3.00(m,3H),2.91(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.8,145.9,129.1,127.5,120.8,117.2,111.5,52.1,39.2,38.5,29.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H14NO2:192.1019,found:192.1010.
实施例3
原料：N,N-二甲基-2-氨基-6-氟苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12FNO2
分子量：209.0852
结构式：
产率：70％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.96(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),6.39–6.28(m,2H),3.39-3.32(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.89–2.80(m,4H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ178.7,161.1(d,J＝240.0Hz),,147.4(d,J＝7.6Hz),127.61(d,J＝10.7Hz),107.9(d,J＝21.2Hz),106.82(d,J＝2.3Hz),103.6(d,J＝22.5Hz),51.7,39.6,37.6,22.6(d,J＝6.0Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H13FNO2:210.0925,found:210.0918.
实施例4
原料：N,N-二甲基-2-氨基-6-氯苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12ClNO2
分子量：225.0557
结构式：
产率：72％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),3.44(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),3.40–3.32(m,1H),3.18(dd,,J＝16.2,5.0Hz,1H),3.06(m,1H),3.00(dd,J＝16.2,8.9Hz,1H),2.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.2,147.4,134.5,127.6,118.7,117.80,109..8,51.7,39.7,38.3,27.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H13ClNO2:226.0629,found:226.0621.
实施例5
原料：N,N-二甲基-2-氨基-6-溴苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12BrNO2
分子量：269.0051
结构式：
产率：73％
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),3.39(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.26(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),2.93(dd,J＝12.5,4.9Hz,2H),2.90–2.77(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ174.6,148.4,128.6,125.2,120.5,120.3,110.9,51.9,39.6,38.0,30.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H13BrNO2:270.0124,found:270.0112.
实施例6
原料：N,N-二甲基-2-氨基-5-氟苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12FNO2
分子量：209.0852
结构式：
产率：66％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),6.83(m,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.58(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),3.46–3..39(m,1H),3.38–3.30(m,1H),3.13–3.00(m,3H),2.91(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.2,155.6(d,J＝235.0Hz),142.5(d,J＝2.5Hz),122.5(d,J＝7.5Hz),115.5(d,J＝22.5Hz),113.6(d,J＝21.3Hz),112.5(d,J＝7.5Hz),52.3,39.8,38.5,29.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H13FNO2:210.0925,found:210.0916.
实施例7
原料：N,N-二甲基-2-氨基-5-甲基苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C12H15NO2
分子量：205.1103
结构式：
产率：60％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝8.2Hz,1H),,6.84(s,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),3.37(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.29(dd,J＝10.9,8.0Hz,1H),3.07–2.98(m,3H),2.88(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.9,143.8,129.8,127.9,126.7,121.2,111.9,52.5,39.5,38.6,29.9,20.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C12H16NO2:206.1176,found:206.1182.
实施例8
原料：N,N-二甲基-2-氨基-4-溴苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12BrNO2
分子量：269.0051
结构式：
产率：71％
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,2H),3.41(s,1H),3.30–3.24(m,1H),2.87(d,J＝16.4Hz,5H),2.82–2.74(m,1H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ174.7,147.7,130.7,120.6,120.5,118.6,113..2,51.9,39.0,37.7,29.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C11H13BrNO2:270.0124,found:270.0118.
实施例9
原料：N,N-二甲基-2-氨基-3-氟苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C11H12FNO2
分子量：209.0852
结构式：
产率：68％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),6.90(dd,J＝16.3,7.6Hz,2H),6.80(dt,J＝12.6,6.4Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.27–3.19(m,1H),3.06(d,J＝8.0Hz,2H),3.01(s,3H),2.98(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.4,154.4(d,J＝242.5Hz),135.1(d,J＝10.0Hz),127.2(d,J＝2.5Hz),124.9(d,J＝2.5Hz),120.4(d,J＝7.5Hz),114.3(d,J＝21.3Hz),53.8,42.9,35.5,29.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C11H12FNNaO2:232.0744,found:232.0746.
实施例10
原料：2-哌啶基-1-苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C14H17NO2
分子量：231.1259
结构式：
产率：70％，dr＝6:1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09–7.02(m,1H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),4.04–3.95(m,1H),3.47–3.34(m,1H),3.07–2.92(m,3H),2.87–2.74(m,1H),1.68–1.35(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.6,144.3,129.9,128.9,127.6,122.8,122.1,118.7,117.9,113.7,113.2,58.1,57.3,48.9,48.5,45.9,42.8,30.9,29.7,27.4,26.6,24.5,24.5,23.3.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.forC14H17NNaO2:254.1151,found:254.1150.
实施例11
原料：2-吗啉基-1-苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C13H15NO3
分子量：233.1052
结构式：
产率：68％，dr＝12:1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝7.7Hz,1H),,6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(t,J＝7.0Hz,2H),3.94(d,J＝10.8Hz,2H),3.65(t,J＝11.4Hz,1H),3.54(d,J＝12.3Hz,1H),3.33(t,J＝10.5Hz,1H),3.25(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝15.4,10.1Hz,1H),2.98–2.93(m,1H),2.89(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.63(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.8,145.4,128.9,127.6,122.7,119.0,112.3,70.3,66.8,56.2,46.7,41.9,30.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C13H15NNaO3:256.0944,found:256.0940.
实施例12
原料：2-(2，6-二甲基吗啉基)-1-苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C15H19NO3
分子量：261.1365
结构式：
产率：72％，dr＝6:1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝7.4Hz,1H),,6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.68(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),3.73(m,1H),3.54(dd,J＝12.9,1.9Hz,1H),3.39(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),3.18(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),2.84(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),2.78–2.65(m,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.9,144.7,126.9,126.6,124.3,117.7,111.3,73.9,68.9,61.1,52.4,42.3,27.7,17.8,16.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C15H20NO3:262.1438,found:262.1430.
实施例13
原料：2-环己亚胺基-1-苯甲醛，麦氏酸
产物：化学式：C15H19NO2
分子量：245.1416
结构式：
产率：74％，dr＝1:1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9..95(dd,J＝152.3,105.5Hz,1H),7.13–6.98(m,2H),6.65–6.54(m,2H),3.91(m,1H),3.82(m,2H),3.26–3.13(m,1H),3.13–2.98(m,2H),2.94–2.83(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.08(m,1H),1.85–1.73(m,1H),,1.72–1.53(m,5H),1.46(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.5,179.3,143.8,143.3,129.6,129.1,127.5,127.4,118.5,118.3,115.5,115.3,110.4,110.0,59.0,58.9,49.7,49.3,42.2,41.7,34.8,30.7,27.1,26.5,26.4,26.2,25.9,25.9,25.7,24.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.forC15H19NNaO2:268.1308,found:268.1310.
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将邻胺基苯甲醛类化合物与麦氏酸以1:（1～2）的摩尔比在水中混合均匀，在100 ~120℃条件下反应，制得β-羧酸四氢喹啉化合物；
其中，所述邻胺基苯甲醛类化合物的结构式如下：
，
其中，R1，R2为氢原子、烷基中任意一种；R3为氢原子、卤素中任意一种；
其中，所述麦氏酸的结构式如下：
；
其中，β-羧酸四氢喹啉生物活性骨架的结构式如下：
,
其中，R1，R2为氢原子、烷基中任意一种；R3为氢原子、卤素中任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溶剂的用量为：每摩尔邻胺基苯甲醛类化合物添加10～20 L溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应前加入催化剂，催化剂为布朗斯特酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为5～50 mol%。
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CN102260211A (zh) * 2011-06-08 2011-11-30 西北师范大学 1-芳基苯并[f]喹啉衍生物的合成方法
CN110143918A (zh) * 2019-06-19 2019-08-20 青岛农业大学 3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1h)-喹啉酮活性骨架及合成方法和应用

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