CN110683927A - 一种具有螺环结构的吡咯啉衍生物的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
具有螺环结构的吡咯啉衍生物在抗菌、抗病毒等领域体现出重要的生理活性。本发明涉及螺环吡咯啉衍生物的不对称合成方法，是以异氰基乙酸酯类化合物与橙酮衍生物进行1,3‑偶极环加成反应，该反应能够快速、高效地构建三个连续手性中心的螺环吡咯林衍生物，具有很高的原子经济性。本发明所用底物易于制备、价格低廉，且反应条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作，即可高收率、高对映选择性地得到目标化合物，底物适用范围广。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法学领域，涉及异氰化合物参与的具有螺环结构的吡咯啉衍生物的不对称合成方法。
背景技术
具有螺环结构的吡咯啉以及吡咯烷骨架广泛存在于天然产物和具有生物活性的化合物中，在抗菌、抗病毒等领域体现出重要的生理活性，同时也是有机合成的重要中间体，因其独特的结构特点和重要的生物活性，近年来，越来越受到合成化学家们的关注。
2012年，Wang(Chem.Commun.,2012,48,5175-5177)等人报道了金鸡纳碱衍生的硫脲催化下3-烯基-2-吲哚酮与α位苯基取代的异氰基乙酸酯的不对称1,3-偶极环加成反应，通过改变吲哚氮上的保护基，成功实现了对产物立体选择性的调控，构建了具有螺环结构吡咯啉吲哚骨架化合物。该反应取得了优异的对映选择性(>90％)，但收率(41-65％)和非对映选择性相对较差(<10:1)。
2016年河南大学Ding和Fu(ChemistrySelect,2016,1,4403-4407)等人报道了使用离子液体作催化剂，高效合成含苯并呋喃结构的螺环吡咯烷衍生物的例子。作者通过使用不同结构的苯并呋喃衍生物作为底物，在同样的反应条件下实现了不同位点的选择性构建螺环吡咯烷策略，但是，因为使用的是非手性的离子液体催化剂，该催化体系下并没能实现这类化合物的不对称合成。
同年，Albrecht(Synthesis,2016,49,880-890)小组报道了橙酮类化合物参与的催化不对称合成具螺环结构吡咯烷衍生物的方法。作者发现未经修饰的天然产物奎宁即可作为优秀的手性催化剂，实现橙酮和亚甲胺叶立德的不对称环加成反应，高收率高立体选择性地得到了一系列具有苯并呋喃酮结构的螺环吡咯烷衍生物。该方法使用的催化体系简单、高效，为这一类化合物的不对称合成提供了新的参考。
在此基础上，2017年Peng(Org.Chem.Front.,2017,4,81-85)等人通过使用手性配体-银共催化体系，实现了非活化的3-烯基-2-吲哚酮与异氰基乙酸酯的不对称环加成反应，并且扩展了异氰基乙酸酯的适用范围，α位未取代或者烷基取代的异氰基乙酸酯同样可以很好的适用于该体系，并取得了不错的反应效果。
2017年，Wang(Org.Lett.,2017,19,1862-1865)等人报道了在手性磷酸催化下，3-氨基氧化吲哚衍生的亚甲胺叶立德和α,β-不饱和双键的不对称1,3-偶极环加成反应，高收率高立体选择性的得到的了一系列螺环吡咯烷衍生物，这类化合物DDQ氧化作用下能够得到相应的螺环吡咯啉衍生物且几乎不会影响产物的立体选择性。
橙酮是黄酮类化合物中的重要一类，具有广泛的生物活性和药理作用，如抗肿瘤和细胞毒性、抗炎和抑菌活性、作为乙酰胆碱酯酶抑制剂等。目前虽然有少数橙酮与亚甲胺叶立德构建螺环吡咯烷衍生物的反应报道，但这一类具有重要生理活性的化合物和异氰基乙酸酯类化合物反应构建螺环吡咯啉的例子还未见报道。因此，发展橙酮和异氰基乙酸酯类化合物之间简单高效的催化不对称环加成反应，构建具螺环结构吡咯啉衍生物具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种以橙酮衍生物和异氰基乙酸酯类化合物为底物，通过1,3-偶极环加成反应，实现具螺环结构的吡咯啉衍生物的不对称合成方法。本发明条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作即可以高收率、高立体选择性的得到目标化合物，且底物适用范围广，产物应用价值高。
本发明提供的不对称合成具螺环结构吡咯啉衍生物的方法，其反应方程式如下：
式中R1甲氧基，卤原子取代基等；Ar为苯基，甲基、甲氧基、卤原子取代苯基，萘基，吲哚基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，二茂铁基等；R2为氢，C1-4烷基，烯丙基，环己基，正丙酯基，苄基，以及甲氧基取代苯基等。
所述的技术方案实施操作包括以下：将反应催化剂Ag(I)、配体置于反应瓶中，放入合适大小磁力搅拌子，加入一定量的合适溶剂，再逐滴加入异氰基乙酸酯，一定温度下搅拌5分钟，然后将橙酮衍生物加入反应瓶中，在一定温度下反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，浓缩反应液，通过硅胶柱层析分离得到产物。
本发明所述的制备方法中，反应温度为-40℃—25℃；优选0℃和-20℃。
本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)为：醋酸银，氧化银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银；最优选为：氧化银。
本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体优选1-6，
本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)与底物的摩尔百分比优选为:Ag(I)5mol％-20mol％，最优选为：10mol％。
本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体与底物的摩尔百分比优选为:10mol％-40mol％，最优选为：20mol％。
本发明所述的制备方法中，反应溶剂优选为：二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙醚，乙酸乙酯，最优选为：四氢呋喃。
本发明所述的制备方法中，底物浓度优选为：0.05-0.2mol/L，最优选为：0.1mol/L。
具体实施方式
本发明的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。
结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，核磁共振技术，高分辨质谱。
实施例1：
化合物3a的制备
步骤：
准确称取配体1(6.1mg,0.01mmol)和醋酸银(0.83mg,0.005mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入2mL二氯甲烷并在25℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在25℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3a 34.9mg，收率85％。
白色固体，熔点58-59℃,Rf＝0.2(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.65–7.60(m,2H),7.38(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),7.29–7.16(m,9H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.01(s,1H),3.62(s,3H),3.08(d,J＝13.4Hz,1H),2.97(d,J＝13.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.14,172.04,171.39,160.38,138.79,135.82,132.06,131.46,130.17,128.12,128.09,126.80,124.86,122.94,120.25,113.46,98.25,86.94,58.60,52.23,43.98；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H22NO4,M+H]+:412.1543；found:412.1537.
旋光值：[α]25 D＝+101.64(c＝2.13，MeOH)，dr值16:1，ee值86％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例2：
化合物3b的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1b(25.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1b反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3b 43.6mg，收率99％。
白色固体，熔点81-82℃，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.39–7.37(m,2H),7.23(ddd,J＝20.8,13.8,6.4Hz,8H),6.62(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H),6.58(d,J＝1.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.07(d,J＝13.4Hz,1H),2.95(d,J＝13.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ194.44,173.89,172.11,168.91,160.93,135.89,132.25,131.47,130.17,128.12,128.08,128.02,126.78,125.90,113.30,112.58,99.05,96.29,86.85,58.35,56.03,52.21,44.02；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H23NNaO5,M+Na]+:464.1468；found:464.1469.
旋光值：[α]25 D＝+103.02(c＝0.28，MeOH)，dr值29:1，ee值96％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例3：
化合物3c的制备
步骤：
准确称取配体3(21.8mg,0.03mmol)和碳酸银(4.1mg,0.015mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入0.5mL氯仿并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1c(30.1mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1c反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3c 44.1mg，收率90％。
白色固体，熔点M.P.73-75℃，Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.34–7.33(m,2H),7.30–7.28(m,3H),7.24–7.21(m,4H),7.19–7.15(m,2H),3.99(s,1H),3.60(s,3H),3.06(d,J＝13.4Hz,1H),2.93(d,J＝13.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ195.87,171.94,171.34,159.83,135.63,133.83,131.75,131.39,130.13,128.28,128.14,126.89,125.63,119.18,117.03,98.92,87.03,58.68,52.32,43.99；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H20BrNNaO4,M+Na]+:512.0468；found:512.0471.
旋光值：[α]25 D＝+100.75(c＝0.53，MeOH)，dr值20:1，ee值92％(HPLC条件：大赛璐ID手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例4：
化合物3d的制备
步骤：
准确称取配体4(24.5mg,0.04mmol)和三氟甲磺酸银(5.1mg,0.02mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL甲苯并在-40℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1d(25.6mg,0.1mmol)，并在-40℃下反应，TLC监测直到原料1d反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3d 41.4mg，收率93％。
白色固体，熔点M.P.70-71℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(s,1H),7.69–7.66(m,1H),7.65–7.61(m,2H),7.38(dt,J＝6.2,2.9Hz,1H),7.27–7.16(m,8H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),4.91(s,1H),3.66(s,3H),3.13(d,J＝13.3Hz,1H),2.98(d,J＝13.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.53,171.28,171.17,160.65,138.84,136.39,135.61,132.22,130.32,129.96,129.94,129.22,128.11,126.85,126.22,125.01,123.09,120.17,113.37,98.00,85.94,52.58,52.46,43.50；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H20ClNNaO4,M+Na]+:468.0973；found:468.0970.
旋光值：[α]25 D＝+199.20(c＝0.40，MeOH)，dr值19:1，ee值40％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例5：
化合物3e的制备
步骤：
准确称取配体5(12.3mg,0.02mmol)和三氟乙酸银(2.2mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL乙醚并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1e(23.6mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1e反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3e 40.0mg，收率94％。
白色固体，熔点67-68℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(s,1H),7.61(ddd,J＝7.3,4.1,1.3Hz,2H),7.52(td,J＝4.4,2.5Hz,1H),7.27–7.20(m,5H),7.16–7.12(m,4H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),4.52(d,J＝7.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.06(d,J＝13.4Hz,1H),2.97(d,J＝13.4Hz,1H),2.32(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.42,172.36,171.53,160.86,138.76,138.50,135.94,131.17,130.72,130.49,130.28,128.07,127.78,126.78,125.32,124.85,122.89,120.06,113.54,98.61,86.71,52.65,52.27,43.98,20.39；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H23NNaO4,M+Na]+:448.1519；found:448.1512.
旋光值：[α]25 D＝+142.07(c＝0.58，MeOH)，dr值16:1，ee值40％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例6：
化合物3f的制备
步骤：
准确称取配体6(9.1mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL乙酸乙酯并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1f(25.6mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1f反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3f 42.4mg，收率95％。
白色固体，熔点54-55℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.41(s,1H),7.26–7.17(m,9H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,1H),3.62(s,3H),3.07(d,J＝13.3Hz,1H),2.96(d,J＝13.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.81,171.89,171.29,160.27,139.05,135.45,134.06,133.96,131.36,130.15,129.77,129.34,128.36,128.16,126.96,124.93,123.18,120.13,113.45,97.90,86.90,57.96,52.34,44.05；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H20ClNNaO4,M+Na]+:468.0973；found:468.0973.
旋光值：[α]25 D＝+196.70(c＝0.39，MeOH)，dr值12:1，ee值33％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例7：
化合物3g的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1g(25.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1g反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3g 43.7mg，收率99％。
白色固体，熔点57-59℃，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),7.63(t,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.17(m,7H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(dd,J＝4.3,1.9Hz,2H),6.81(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.12(d,J＝13.4Hz,1H),2.98(d,J＝13.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.10,171.98,171.40,160.40,159.14,138.86,135.83,133.41,130.21,128.99,128.08,126.80,124.91,123.92,122.98,120.26,117.31,113.45,113.36,98.23,86.90,58.47,55.15,52.25,43.86；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H23NNaO5,M+Na]+:464.1468；found:464.1462.
旋光值：[α]25 D＝+102.03(c＝0.59，MeOH)，dr值20:1，ee值93％(HPLC条件：大赛璐AD-H+OD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例8：
化合物3h的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1h(30.1mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1h反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3h 48.5mg，收率99％。
白色固体，熔点53-54℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.21(m,5H),7.18(d,J＝6.6Hz,3H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),3.95(s,1H),3.61(s,3H),3.06(d,J＝13.3Hz,1H),2.95(d,J＝13.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.86,171.90,171.23,160.21,139.02,135.44,133.08,131.38,131.09,130.11,128.17,126.95,124.94,123.19,122.59,120.16,113.42,97.91,86.76,57.84,52.31,44.06；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[C26H20BrNNaO4,M+Na]+:512.0468；found:512.0470.
旋光值：[α]25 D＝+148.04(c＝0.46，MeOH)，dr值26:1，ee值83％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例9：
化合物3i的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1i(25.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1i反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3i 43.7mg，收率99％。
白色固体，熔点69-70℃，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.65–7.60(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(ddd,J＝10.4,7.6,2.2Hz,6H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),3.94(s,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.11(d,J＝13.4Hz,1H),2.96(d,J＝13.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.32,172.05,171.36,160.33,159.36,138.80,135.86,132.55,130.16,128.10,126.79,124.83,123.80,122.90,120.34,113.58,113.43,98.21,86.70,58.02,55.09,52.21,44.00；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[C27H23NNaO5,M+Na]+:464.1468；found:464.1480.
旋光值：[α]25 D＝+107.57(c＝0.60，MeOH)，dr值22:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例10：
化合物3j的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1j(27.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1j反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3j 45.2mg，收率98％。
白色固体，熔点100-101℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(s,1H),7.77(dd,J＝13.7,4.8Hz,4H),7.59(dd,J＝7.0,5.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.22(s,1H),3.63(s,3H),3.13–3.05(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.17,172.17,171.46,160.60,138.85,135.80,133.04,132.84,131.03,130.18,129.78,128.90,128.11,127.50,127.45,126.84,126.34,126.11,124.88,123.00,120.18,113.41,98.47,87.28,58.85,52.29,44.15；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C30H23NNaO4,M+Na]+:484.1519；found:484.1518.
旋光值：[α]25 D＝+193.18(c＝0.62，MeOH)，dr值23:1，ee值93％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例11：
化合物3k的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1k(26.1mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1k反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3k 44.1mg，收率98％。
白色固体，熔点118-120℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),7.77(s,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.52(m,2H),7.29–7.27(m,2H),7.24–7.10(m,8H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.48(s,1H),3.61(s,3H),3.25(d,J＝13.5Hz,1H),2.97(d,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.38,172.14,171.35,160.42,138.67,136.08,135.15,130.15,128.20,128.06,126.69,124.97,124.75,122.79,122.28,120.62,119.95,118.93,113.17,110.97,105.68,98.12,85.51,52.23,50.32,44.09；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H22N2NaO4,M+Na]+:473.1472；found:473.1472.
旋光值：[α]25 D＝+92.16(c＝0.31，MeOH)，dr值8:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例12：
化合物3l的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1l(22.3mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1l反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3l 40.8mg，收率99％。
白色固体，熔点72-73℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(dd,J＝13.4,7.7Hz,2H),7.26–7.10(m,8H),3.99(s,1H),3.62(s,3H),3.04(d,J＝13.2Hz,1H),2.97(d,J＝13.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.62,171.77,171.14,160.07,152.00,149.40,139.14,138.88,135.12,130.05,128.27,128.22,127.06,124.97,123.32,123.07,120.07,113.49,97.77,86.81,56.05,52.40,44.26；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C25H21N2O4,M+H]+:413.1496；found:413.1494.
旋光值：[α]25 D＝+184.42(c＝0.46，MeOH)，dr值16:1，ee值88％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例13：
化合物3m的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1m(21.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1m反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3m 39.7mg，收率99％。
白色固体，熔点42-43℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69–7.63(m,3H),7.38–7.37(m,1H),7.27–7.12(m,7H),6.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.28(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.67(s,3H),3.22(d,J＝13.6Hz,1H),2.97(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.77,171.87,171.67,160.02,146.02,142.85,138.96,135.70,130.21,128.09,126.83,124.91,123.03,120.14,113.50,111.26,110.46,97.18,86.02,52.49,51.92,43.48；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C24H19NNaO5,M+Na]+:424.1155；found:424.1153.
旋光值：[α]25 D＝+149.00(c＝0.30，MeOH)，dr值26:1，ee值96％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例14：
化合物3n的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1n(22.8mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1n反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3n 41.3mg，收率99％。
无色油状物，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(dt,J＝14.1,5.2Hz,3H),7.28–7.07(m,9H),6.95(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.38(s,1H),3.68(s,3H),3.22(d,J＝13.5Hz,1H),2.97(d,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ196.86,171.55,171.39,159.74,139.03,135.57,131.61,130.17,130.03,128.12,126.94,126.85,126.43,124.88,123.15,120.46,113.86,97.13,85.92,53.88,52.38,43.94；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C24H19NNaO4S,M+Na]+:440.0927；found:440.0923.
旋光值：[α]25 D＝+226.86(c＝0.53，MeOH)，dr值26:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，40℃，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例15：
化合物3o的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a(22.68mg,0.12mmol)和原料1o(33.0mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1o反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3o 50.9mg，收率98％。
黄褐色固体，熔点90-91℃，Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.80(m,2H),7.49(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.21–7.15(m,3H),7.11–7.09(m,2H),4.31(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),4.24(dt,J＝2.3,1.2Hz,1H),4.19(td,J＝2.4,1.2Hz,1H),4.13(dd,J＝3.5,2.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.69(s,3H),3.62(s,5H),2.87(d,J＝13.8Hz,1H),2.58(s,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ198.66,171.97,171.81,159.37,139.04,135.93,130.28,127.90,126.55,124.87,123.26,121.14,113.62,99.06,85.92,79.30,70.71,68.76,68.50,68.39,67.42,54.04,52.36,43.12；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C30H25FeNNaO4,M+Na]+:542.1025；found:542.1039.
旋光值：[α]25 D＝+44.58(c＝0.60，MeOH)，dr值8:1，ee值97％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝95:5，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例16：
化合物4a的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2b(13.56mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4a 40.7mg，收率99％。
无色油状物，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.33(dt,J＝5.1,3.1Hz,2H),7.21–7.19(m,3H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.16(s,1H),3.80(s,3H),1.52(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.28,172.69,171.27,159.99,138.79,132.34,131.10,128.12,127.88,124.78,122.85,120.35,113.38,98.40,83.24,56.72,52.80,22.61；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C20H17NNaO4,M+Na]+:358.1050；found:358.1049.
旋光值：[α]25 D＝+44.41(c＝0.51，MeOH)，dr值23:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝95:5，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例17：
化合物4b的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2c(16.94mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4a 36.0mg，收率99％。
无色油状物，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(dd,J＝9.1,5.7Hz,3H),7.39(dd,J＝6.4,2.9Hz,2H),7.21(dd,J＝6.9,3.5Hz,3H),7.10–7.04(m,2H),4.14(d,J＝9.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.20(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.30,172.51,171.37,159.93,138.67,132.66,131.29,127.95,127.70,124.84,122.82,120.25,113.41,98.66,90.36,57.17,52.20,32.86,18.99,18.53；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C22H21NNaO4,M+Na]+:386.1363；found:386.1360.
旋光值：[α]25 D＝+144.64(c＝0.45，MeOH)，dr值16:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝95:5，40℃，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例18：
化合物4c的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2d(18.62mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4c 37.4mg，收率99％。
无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.56(m,3H),7.30(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),7.21–7.19(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,1H),3.80(s,3H),1.84(td,J＝12.6,4.1Hz,1H),1.72–1.64(m,1H),1.61–1.52(m,1H),1.29–1.18(m,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.37,172.60,171.30,159.90,138.76,132.02,131.33,127.96,127.87,124.77,122.83,120.29,113.38,98.20,86.31,57.92,52.44,37.43,26.97,23.06,13.87；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C23H24NO4,M+H]+:378.1700；found:378.1703.
旋光值：[α]25 D＝+78.46(c＝0.50，MeOH)，dr值33:1，ee值97％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝95:5，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例19：
化合物4d的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2e(22.22mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4d 39.9mg，收率98％。
白色固体，熔点52-54℃,Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.54(m,3H),7.29(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.19–7.18(m,3H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.79(s,3H),3.61(s,3H),2.64(ddd,J＝16.3,10.7,5.5Hz,1H),2.36(ddd,J＝16.3,10.8,5.3Hz,1H),2.12(dddd,J＝30.0,13.7,10.9,5.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.06,173.36,171.85,171.27,160.99,138.89,131.38,131.13,128.22,128.10,124.77,122.93,120.22,113.45,98.01,85.01,57.85,52.70,51.64,32.23,29.52；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C23H22NO6,M+H]+:408.1442；found:408.1439.
旋光值：[α]25 D＝+149.47(c＝0.52，MeOH)，dr值34:1，ee值96％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例20：
化合物4e的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2f(21.75mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4e 38.7mg，收率96％。
无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.56(m,2H),7.54(s,1H),7.39(dd,J＝7.4,2.2Hz,2H),7.22–7.20(m,3H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.12(s,1H),3.82(s,3H),2.13(d,J＝7.2Hz,1H),1.84–1.79(m,2H),1.55(dd,J＝23.7,12.4Hz,2H),1.21–1.15(m,3H),1.00(dddd,J＝18.3,15.6,9.5,3.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.40,172.64,171.37,159.46,138.66,132.60,131.30,127.91,127.71,124.82,122.79,120.29,113.43,98.50,90.10,57.20,52.17,42.96,29.37,28.37,26.52,26.33,26.11；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C25H26NO4,M+H]+:404.1856；found:404.1857.
旋光值：[α]25 D＝+168.75(c＝0.37，MeOH)，dr值17:1，ee值97％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例21：
化合物4f的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2g(16.69mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4f 35.8mg，收率99％。
白色固体，熔点61-63℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(dd,J＝10.2,5.2Hz,3H),7.31(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),7.21(dd,J＝4.9,1.5Hz,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.88–5.77(m,1H),5.06(s,1H),5.03(d,J＝3.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.77(s,3H),2.56(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),2.46(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.16,171.98,171.30,160.47,138.81,132.51,131.88,131.29,128.08,128.00,124.81,122.91,120.21,118.60,113.40,98.20,86.34,57.62,52.42,42.00；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C22H19NNaO4,M+Na]+:384.1206；found:384.1203.
旋光值：[α]25 D＝+93.03(c＝0.55，MeOH)，dr值29:1，ee值94％(HPLC条件：大赛璐ID手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例22：
化合物4g的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2h(24.63mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4g 38.5mg，收率90％。
白色固体，熔点73-75℃，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.0Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,3H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.9Hz,2H),4.66(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.45,172.32,171.40,161.98,159.24,138.64,132.09,131.87,128.50,128.22,127.26,127.16,124.72,122.72,120.17,113.37,113.22,98.55,89.85,58.21,55.20,53.22；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H22NO5,M+H]+:428.1492；found:428.1495.
旋光值：[α]25 D＝+251.24(c＝0.40，MeOH)，dr值5:1，ee值85％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例23：
化合物4h的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2h(24.63mg,0.12mmol)和原料1h(30.1mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料1h反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4h 39.5mg，收率78％。
白色固体，熔点84-86℃，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.58–7.51(m,2H),7.09–7.02(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.60(s,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.17,172.17,171.22,161.82,159.42,138.86,133.49,131.10,130.35,128.16,128.00,124.76,122.95,121.84,120.08,113.43,113.34,98.12,89.74,57.51,55.25,53.29；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C26H21BrNO5,M+H]+:506.0598；found:506.0597.
旋光值：[α]25 D＝+253.39(c＝0.53,MeOH)，dr值5:1，ee值90％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例24：
化合物5a的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1a(22.2mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5a 26.6mg，收率83％。
无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(dd,J＝9.2,5.1Hz,2H),7.19–7.16(m,5H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.47,171.28,170.06,161.65,138.72,132.08,129.21,128.33,127.93,124.53,122.78,120.40,113.27,98.01,79.65,54.38,52.73；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C19H15NNaO4,M+Na]+:344.0893；found:344.0892.
旋光值：[α]25 D＝+39.6(c＝0.50，MeOH)，dr值7:1，ee值95％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例25：
化合物5b的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1i(25.2mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1i反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5b 30.9mg，收率88％。
无色油状物，Rf＝0.1(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),4.07(d,J＝8.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.65,171.29,170.16,161.78,159.15,138.75,130.38,124.51,123.78,122.76,120.43,113.75,113.32,97.90,79.73,55.11,53.92,52.76；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C20H18NO5,M+H]+:352.1179；found:352.1177.
旋光值：[α]25 D＝+70.2(c＝0.31，MeOH)，dr值9:1，ee值98％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例26：
化合物5c的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1h(30.1mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1h反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5c 32.8mg，收率82％。
无色油状物，Rf＝0.1(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.10–7.05(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),4.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H)；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.13,171.16,169.82,161.54,138.95,131.56,131.21,130.93,124.61,123.01,122.12,120.27,113.32,97.66,79.71,53.71,52.81；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C19H14BrNNaO4,M+Na]+:421.9998；found:421.9993.
旋光值：[α]25 D＝+176.2(c＝0.35，MeOH)，dr值9:1，ee值99％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例27：
化合物5d的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1m(21.2mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1m反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5d 27.1mg，收率87％。
无色油状物，Rf＝0.1(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(s,1H),6.15(d,J＝2.9Hz,1H),5.33(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.25(d,J＝7.7Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.06,171.70,169.83,161.54,146.59,142.69,138.83,124.74,122.95,120.16,113.29,110.32,108.94,97.62,77.59,52.97,47.43；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C17H14NO5,M+H]+:312.0866；found:312.0868.
旋光值：[α]25 D＝+30.25(c＝0.40，MeOH)，dr值5:1，ee值>99％(HPLC条件：大赛璐ID手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例28：
化合物5e的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1o(33.0mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1o反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5e 38.6mg，收率90％。
淡黄色固体，熔点121-122℃，Rf＝0.1(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),4.10(d,J＝6.8Hz,2H),4.05(s,1H),4.01(s,1H),3.98(s,5H),3.93(s,3H),3.83(s,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ197.80,171.78,170.67,162.36,138.75,124.63,122.86,120.50,113.40,98.84,80.42,80.05,68.69,68.32,67.83,67.80,67.20,52.91,49.22；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C23H20FeNO4,M+H]+:430.0736；found:430.0736.
旋光值：[α]25 D＝-71.4(c＝0.35，MeOH)，dr值10:1，ee值>99％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝90:10，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
实施例29：
化合物5f的制备
步骤：
准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL四氢呋喃并在-20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2i(11.88mg,0.12mmol)和原料1b(25.2mg,0.1mmol)，并在-20℃下反应，TLC监测直到原料1b反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5f 29.8mg，收率85％。
无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.48(m,2H),7.23–7.16(m,5H),6.57(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝1.7Hz,1H),5.20(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),4.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(1)(s,3H),3.77(2)(s,3H)；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ194.71,173.81,170.13,168.82,162.15,132.33,129.20,128.33,127.84,125.60,113.47,112.51,98.85,96.03,79.59,55.92,53.96,52.70；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C20H18NO5,M+H]+:352.1179；found:352.1177.
旋光值：[α]25 D＝-50.0(c＝0.35，MeOH)，dr值3:1，ee值99％(HPLC条件：大赛璐AD-H手性柱，正己烷/异丙醇＝80:20，流速＝1.0mL/min，检测波长＝254nm)。
在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (8)
1.一种具有螺环结构的吡咯啉衍生物的不对称合成方法，如反应式(1)所示：
其特征在于，式中R1为甲氧基，卤原子取代基等；Ar为苯基，甲基、甲氧基、卤原子取代苯基，萘基，吲哚基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，二茂铁基等；R2为氢，C1-4烷基，烯丙基，环己基，正丙酯基，苄基，以及甲氧基取代苯基等。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应催化剂Ag(I)为：醋酸银，氧化银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，配体如式(2)所示：
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为-40℃—25℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)与底物的摩尔百分比为：Ag(I)5mol％-20mol％。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中配体与底物的摩尔百分比为：10mol％-40mol％。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂为：二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙醚，乙酸乙酯。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，底物浓度为：0.05-0.2mol/L。
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| CN (1) | CN110683927B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115160194A (zh) * | 2022-04-15 | 2022-10-11 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 制备氟苯尼考中间体的方法 |
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2018
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| CN115160194A (zh) * | 2022-04-15 | 2022-10-11 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 制备氟苯尼考中间体的方法 |
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| CN110683927B (zh) | 2021-01-19 |
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