KR101617121B1 - 신규한 키랄 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 키랄 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린 유도체와 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린을 얻을 수 있는 제조방법에 관한 것으로, 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드에 디알킬 브로모말로네이트의 촉매적 비대칭 시클로화 반응과 이어지는 고리화 반응으로 수행한 것이다. 상기 방법은 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린을 높은 화학적 수득률과 거울상 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있다.

Description

신규한 키랄 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린 유도체와 이의 제조방법{Novel Chiral Cyclopropane Fused Tetrahydroquinoline Derivatives and Methods of Preparation Thereof}
본 발명은 비대칭적인 유기촉매 반응을 사용하여 광학활성을 갖는 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린계 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
광학활성의 테트라히드로퀴놀린은 다양한 용도의 키랄 화합물의 제조에 이용되는 유용한 키랄 중간체이며, 다양한 생물학적 활성의 천연물 및 약리활성을 나타내는 치료제에서 발견되는 중요한 구성요소이다. 테트라히드로퀴놀린 구조를 포함하는 분자는 항-HIV, 항균(antibacterial), 항진균(antifungal), 항말라리아(antimalarial,), 항암 및 심혈관 활성과 같은 광범위한 생물활성을 나타낸다. 나아가, 광학활성의 테트라히드로퀴놀린 구조는 다수의 중요한 생물학적 활성 천연물 및 약학적 화합물에서 관찰된다. 예컨대, 잠재적 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제(cholesteryl ester transfer protein inhibitor)인 남미 갈리피아오피시날리(Galipea officinalis) 나무의 몸통껍질(trunk bark)로부터 분리되는 (+)-길리피닌((+)-Galipinine), 페니실리움 심플리시시멈(Penicillium simplicissimum)으로부터 분리되는 페니프레퀴놀론(Peniprequinolone), 균류 페니실리움 잔쯔위스키(Penicillium janczewskii), 토르세트라핍(Torcetrapib; CP-529,414), 및 항바이러스 활성을 갖는 비란트마이신(Virantmycin)이 광학활성의 테트라히드로퀴놀린 구조를 포함한다. 상기 구조의 중요성으로 인해, 많은 테트라히드로퀴놀린 합성방법이 보고되고 있다.
이러한 테트라히드로퀴놀린의 중요성 때문에 보다 쉽고 효과적으로 합성하려는 노력들이 진행되고 있다. 최근에는 비대칭적 수소화에 의존하는 비대칭성 테트라히드로퀴놀린 제조에 대한 거울상 이성질체 선택적 합성법(enantioselective synthetic approaches)이 개발되고 있다. 또한 이민의 친핵성 첨가반응인 포바로프 반응(Povarov reaction) 및 유기촉매반응이 사용되고 있다. 결과적으로, 테트라히드로퀴놀린 구조 제조를 위한 효율적인 거울상 이성질체 선택적 합성법의 개발은 여전히 활발한 연구분야이다.
삼각고리 구조 또한 4000가지 이상의 천연물에서 찾아볼 수 있으며, 다양한 약리활성을 보이는 화합물의 중요한 구성요소로 작용한다. 또한 삼각 고리 화합물들은 고리 열림 반응, 고리첨가 반응, 재배열 반응 등을 통해 복잡한 화합물 합성을 용이하게 해주는 역할을 한다.
이에 본 발명자들은 테트라히드로퀴놀린과 삼각고리를 동시에 가지며 다양한 치환기를 갖는 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린을 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있는 방법을 예의 연구노력한 결과, 유기촉매로서 비대칭성 아민 화합물을 사용함으로써 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 화합물 및 디알킬 브로모말로네이트 화합물로부터 낮은 비용으로 환경친화적인 방법에 의해 높은 수율과 높은 광학적 순도로 상기 광학 활성의 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린계를 합성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015012342518-pat00001
발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015012342518-pat00002
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬; R2는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12 아랄킬옥시카보닐 또는 토실(tosyl a.k.a. 톨루엔설포닐(toluenesulfonyl)); R3 는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C7 내지 C12 아랄킬이다.
바람직하게, 상기 R1은 수소, 브롬, 염소 또는 메틸일 수 있다. 이때, 상기 R1은 벤젠고리 상의 결합가능한 어느 자리에도 위치할 수 있다. R2는 C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12의 아랄킬옥시카보닐 또는 토실인 화합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 토실일 수 있다. R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 벤질일 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
2) (1aS,2S,7bS)-3-tert-부틸 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
3) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디에틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
4) (1aS,2S,7bS)-트리벤질 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
5) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-6-메틸-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
6) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-4-메틸-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
7) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 6-클로로-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
8) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 5-클로로-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
9) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 6-브로모-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
10) (1aS,2S,7bS)-3-tert-부틸 1,1-디메틸 6-브로모-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
본 발명의 구체적인 실시예에서는 상기 10종의 화합물을 합성하였으며, 이들의 화학구조식을 표 1에 정리하였다(실시예 1).
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1단계를 포함하는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112015012342518-pat00003
[화학식 3]
Figure 112015012342518-pat00004

[화학식 4]
Figure 112015012342518-pat00005
상기 식에서, R1 내지 R3는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1단계; 및 상기 제1단계의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔 존재하에서 고리화 과정을 거치는 제2단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015012342518-pat00006

[화학식 3]
Figure 112015012342518-pat00007

[화학식 4]
Figure 112015012342518-pat00008
상기 식에서, R1 내지 R3는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법에 있어서, 제1단계는 하기 화학식 5로 표시되는 키랄 아민 화합물을 촉매로 이용하는 비대칭 시클로프로판화(asymmetric cyclopropanation) 반응을 포함하는 것이 바람직하다:
[화학식 5]
Figure 112015012342518-pat00009

상기 본 발명에 사용되는 촉매인(S)-2-(디페닐(트리메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘((S)-2-(diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl)pyrrolidine)은 유기촉매로서, 종래 비대칭성 반응에 사용되는 금속촉매에 비해 우수한 재현성을 제공하며, 사용이 용이한 장점이 있다. 또한 상기 유기촉매는 저렴하며(inexpensive), 즉시 이용가능하며(readily available), 반응성이 높고(robust) 비독성(nontoxic)이라는 장점을 갖는다. 따라서, 상기 유기촉매를 이용한 비대칭성 반응은 광학활성을 갖는 단일 거울상 이성질체를 높은 순도(yield) 및 높은 광학적 순도(enantiomeric excess; ee)로 제조할 수 있는 효율적이며 환경 친화적인 방법일 수 있다.
하기 반응식 1과 반응식 2는 상기 촉매 반응을 간략히 나타낸 것이다:
[반응식 1]
Figure 112015012342518-pat00010

[반응식 2]
Figure 112015012342518-pat00011

상기 반응식 1을 참조하면, 상기 디알킬 브로모말로네이트는 상기 키랄 아민 촉매 존재하에 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드와의 시클로프로판화 반응을 하여 키랄 시클로프로판 유도체가 생성된다.
바람직하게, 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 유도체 화합물과 화학식 4로 표시되는 디알킬 브로모말로네이트 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:5일 수 있다. 상기 반응물들의 몰비가 1:1 보다 낮은 경우 디알킬 브로모말로네이트 화합물의 첨가반응이 제대로 일어나지 않아 수율이 낮아지며, 1:5 보다 높은 경우 수율의 향상이 크지 않아 효율적이지 못한 단점이 있다.
상기 촉매를 이용한 반응은 0 내지 40에서 12 내지 120시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 또한 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 수행되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응이 0 미만의 낮은 온도에서 진행될 경우 반응속도가 느려져 반응시간이 길어지며, 40 초과의 높은 온도에서 진행될 경우 반응이 빠르게 종결되어 반응수율 및 거울상 선택성(enantioselectivity)이 감소할 수 있다. 상기 반응은 보다 바람직하게는 20 내지 30에서, 가장 바람직하게는 25에서 수행할 수 있다.
상기 반응시간은 반응물의 종류에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 다만, 반응시간이 12시간 미만으로 짧으면 반응이 완결되지 못할 수 있으며, 120시간을 초과하도록 길어지면 반응은 이미 완결된 이후에도 반응조건을 지속하는 결과를 초래할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 염기를 추가로 포함하여 수행함으로써 수율 또는 거울상 이성질체 선택성을 보다 향상시킬 수 있다. 상기 염기의 비제한적인 예로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨등이 있다. 상기 첨가되는 염기의 농도는 당업자가 임의로 조절할 수 있으나, 바람직하게는 사용되는 반응물인 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 유도체 화합물의 양에 대해 1 내지 5 당량 농도로, 보다 바람직하게는 1.5 당량의 농도로 첨가될 수 있다. 상기 농도 범위보다 낮은 농도로 첨가될 경우에는 수율이 감소할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 농도로 첨가될 경우에는 부반응이 수반될 수 있다.
이상의 반응에 의해 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112015012342518-pat00012

한편, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 상기 제2단계의 반응 즉, 상기 제1단계의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU) 존재하에서 고리화 반응을 수행할 수 있다. 그 결과 광학활성은 유지하면서 새로운 고리가 생성된 화학식 1로 표시되는, 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015012342518-pat00013

생성물의 순도를 높이고 부반응 유발 가능성을 감소시키기 위하여, 제2단계의 반응을 수행하기 전에 상기 제1단계의 생성물을 반응 혼합물로부터 정제하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
바람직하게, 상기 제2단계의 반응은 -20 내지 50에서, 보다 바람직하게는 0 내지 30에서, 수행할 수 있다. 상기 반응이 -20 보다 낮은 온도에서 진행될 경우 반응속도가 느려지므로 반응의 완결을 위해 보다 긴 반응시간을 필요로 하며, 50 보다 높은 온도에서 진행될 경우에는 반응이 조기에 종결되어 수율이 감소할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 6시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업자에 의해 조절될 수 있다.
상기 제2단계의 반응은 제1단계와 마찬가지로 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로메탄, 벤젠, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 이들의 혼합물을 용매로 하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용할 수 있다.
상기 제2단계의 반응은 반응물의 농도가 0.05 M 미만인 경우 반응속도가 느려질 수 있고, 1.0 M 초과인 경우에는 반응물이 용매에 완전히 용해되지 못할 수 있으므로, 반응물의 사용량을 고려하여 반응물의 농도가 상기 범위 즉, 0.05 내지 1.0 M의 범위로 유지되도록 용매의 양을 결정하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명에 따른 제조방법은 제조된 화합물의 거울상 이성질체 선택성을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 단계는 카리럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석을 수행함으로써 달성할 수 있다.
유기촉매를 이용하여 2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드에 디알킬 브로모말로네이트의 촉매적 비대칭 시클로화 반응과 이어지는 고리화 반응으로 광학활성을 갖는 다양한 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린 유도체를 합성할 수 있다. 본 발명의 방법은 높은 화학적 수득률과 거울상 이성질체를 선택적으로 얻을 수 있다. 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법은 광학 활성의 유기촉매를 사용함으로써 종래 금속촉매를 사용하는 경우에 비해 낮은 비용으로 친환경적 생산을 가능하게 한다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
이하, 본 발명의 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것을 아니다.
실시예 1: (1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3-트 리카르복시 레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -7 b H -cyclopropa[ c ]-quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1a)의 합성
N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 (3a; 0.20 mmol)에 촉매로서 (S)-2-(디페닐(트리메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘((S)-2-(diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl)pyrrolidine; 5, 0.040 mmol)을 첨가하고 1,2-디클로로에탄(1.5 )을 가한 후, 트리에틸아민(0.30 mmol)를 적가하였다. 상온에서 디메틸 브로모말로네이트(4a, 0.24 mmol)를 가하고 18시간 동안 교반한 후 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 목적 화합물을 무색 수지(gum; 2a; 88% 수득률, 96% ee)로 얻었다. 거울상 이성질체 선택성은 (카르베톡시메틸렌)트리페닐포스포란((carbethoxymethylene)triphenylphosphorane)와의 위티그(Wittig) 반응을 통해 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 통해 얻었다.
[α]28 D +2.04 (c=0.79, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.527.26 (m, 8 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.50, 166.20, 164.75, 153.61, 137.64, 136.33, 129.23, 128.59, 128.54, 128.23, 128.05, 123.44, 121.04, 120.62, 66.95, 53.61, 53.47, 53.27, 44.73, 37.30, 33.25, 29.72;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(20% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 13.7분 및 부-이성질체 tr = 28.2분.
상기 수득한 화합물 2a (0.10 mmol)를 테트라히드로퓨란(1.0 )에 용해시킨 후, 0 oC에서 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔 (1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, DBU; 0.20 mmol)을 첨가하였다. 이후 상온에서 3 시간 교반하였다. 포화 염산암모늄 용액으로 반응을 종결시킨 후, 반응 생성물을 에틸아세테이트로 추출하여, 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축한 후 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(1a; 63% 수득률)로 얻었다.
mp 67-69 oC;
[α]25 D 53.5 (c 0.9, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.477.28 (m, 7H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 38.5, 12.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.0, 1.7Hz, 1H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 1169.37, 165.36, 154.10, 135.40, 132.07, 129.76, 128.75, 128.66, 128.62, 127.70, 124.88, 124.79, 124.10, 71.97, 68.45, 53.43, 52.66, 37.67, 35.89, 28.82;
HRMS (ESI): Calcd for C22H21NO7Na(M+Na)+: 434.1216 Found: 434.1172.
실시예 2: (1 a S ,2 S ,7 b S )-3- tert -부틸 1,1-디메틸 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트(((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- tert - Butyl 1,1- dimethyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -7 b H - cyclopropa-[ c ]quinoline-1,1,3-tricarboxylate; 1b)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-tert-부틸옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2b(94% 수득률, 96% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1b(40% 수득률)를 얻었다.
2b;
[α]26 D 6.44 (c=1.7, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 7.2, 2.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 1.55 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.73, 166.21, 164.90, 153.06, 138.23, 129.21, 128.54, 122.99, 120.70, 120.57, 80.57, 54.13, 53.74, 53.39, 44.89, 41.71, 37.42, 33.44, 28.47;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(7% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 15.1분 및 부-이성질체 tr = 21.8분.
1b;
mp 60-63 oC;
[α]26 D 60.64 (c=1.50, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, 7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, 7.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 5.9, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.50, 165.71, 153.04, 132.65, 129.64, 127.51, 124.58, 124.30, 123.76, 82.72, 71.89, 53.42, 52.83, 37.52, 36.06, 29.83, 28.98, 28.43;
HRMS (ESI): Calcd for C19H23NO7Na(M+Na)+: 400.1372 Found: 400.1402.
실시예 3: (1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1- 디에틸 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3-트 리카르복시 레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- diethyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -7 b H -cyclopropa[ c ]-quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1c)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 디메틸 브로모말로네이트 4a를 대신하여 디에틸 브로모말로네이트 4b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2c(83% 수득률, 92% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1c(60% 수득률)를 얻었다.
2c;
[α]27 D +12.27 (c=0.87, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H) 7.467.42 (m, 6H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 4.314.23 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.24(t, J = 7.1 Hz 3H), 0.86(t, J = 7.1 Hz 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.62, 165.86, 164.43, 153.68, 137.96, 136.38, 128.71, 128.66, 128.34, 128.25, 123.31, 63.10, 62.58, 45.14, 37.22, 33.02, 14.00, 13.70;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(15% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 16.6분 및 부-이성질체 tr = 21.6분.
1c;
[α]24 D 54.8 (c 2.2, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.577.35 (m, 7 H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 12.1 Hz, 2H) 4.744.07 (m, 2H), 3.73 (dq, J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 2.63 (d J = 6.2 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.01, 164.89, 154.17, 135.44, 132.15, 129.75, 128.71, 128.63, 128.56, 127.46, 125.03, 124.73, 124.08, 71.96, 68.41, 62.48, 61.55, 37.89, 35.76, 28.57, 14.07, 13.51;
HRMS (ESI): Calcd for C24H25NO7Na(M+Na)+: 462.1529 Found: 462.1555.
실시예 4: (1 a S ,2 S ,7 b S )- 트리벤질 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )- Tribenzyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -7 b H - cyclopropa [ c ]quinoline-1,1,3-tricarboxylate; 1d)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 디메틸 브로모말로네이트 4a를 대신하여 디벤질 브로모말로네이트 4c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2d(61% 수득률, 95% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1d(24% 수득률)를 얻었다.
2d;
[α]27 D +15.44 (c=0.87, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.457.13 (m, 16H) 7.07 (d, J = 12.4 Hz 1H), 7.026.91 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.175.05 (m, 3H), 4.80 (dd, J = 3.21, 12.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.48, 165.85, 164.22, 153.58, 137.78, 136.42, 134.79, 134.52, 129.35, 128.74, 128.72, 128.71, 128.69, 128.62, 128.57, 128.38, 128.24, 128.08, 123.49, 120.92, 120.59, 68.69, 68.23, 66.95, 44.96, 37.54, 33.45;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(15% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 66.8분 및 부-이성질체 tr = 74.6분.
1d;
[α]23 D 81.7 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.457.27 (m, 11H), 7.257.09 (m, 5H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 65.7, 12.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.69, 164.93, 154.27, 135.39, 135.14, 134.97, 132.27, 130.02, 128.75, 128.71(two signals overlapping), 128.62, 128.50, 128.31, 128.27, 128.13, 128.05, 127.66, 125.03, 124.90, 124.36, 72.11, 68.57, 67.94, 67.71, 38.01, 35.99, 28.96;
HRMS (ESI): Calcd for C34H29NO7Na(M+Na)+: 586.1842 Found: 586.1806.
실시예 5: (1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-6- 메틸 -7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -6-methyl-7b H -cyclopropa[ c ]quinoline- 1,1,3- tricarboxylate ; 1e)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-4-메틸 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2e(92% 수득률, 94% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1e(54% 수득률)를 얻었다.
2e;
[α]25 D -16.70 (c=1.84, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.69 (d, J = 2.8 Hz 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.447.31 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H) 5.23 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.72, 166.32 164.89, 153.83, 136.48, 135.03, 133.34, 129.86, 129.26, 128.59, 128.25, 128.10, 121.53, 121.13, 66.93, 53.64, 53.35, 44.67, 37.51, 33.38, 20.87;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(20% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 15.8분 및 부-이성질체 tr = 28.7분.
1e;
mp 77-80 oC;
[α]24 D 0.4 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.467.31 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 42.0, 12.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.29, 165.24, 154.05, 135.40, 134.41, 130.11, 129.36, 128.64, 128.53, 128.47, 128.39, 124.51, 123.84, 71.92, 68.26, 53.25, 52.52, 37.62, 35.68, 28.77, 20.75;
HRMS (ESI): Calcd for C23H23NO7Na(M+Na)+: 448.1372 Found: 448.1390.
실시예 6: (1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2- 디히드로 -2-히드록시-4- 메틸 -7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 1a,2- dihydro -2- hydroxy -4-methyl-7b H -cyclopropa[ c ]quinoline- 1,1,3- tricarboxylate ; 1f)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-6-메틸 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2f(63% 수득률, 92% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1f(32% 수득률)를 얻었다.
2f;
[α]25 D +2.40 (c=1.58, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.46 (s, 1H), 7.517.29 (m, 5H), 7.237.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 196.02, 166.37, 165.43, 154.17, 136.39, 135.21, 131.05, 129.51, 128.62, 128.30, 127.03, 126.62, 67.37, 53.41, 53.16, 44.00, 38.20, 33.86, 18.32;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(15% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 27.2분 및 부-이성질체 tr = 28.8분.
1f;
mp 74-77 oC;
[α]23 D 81.7 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.517.31 (m, 6H), 7.28 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 55.6, 12.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.53, 166.07, 152.34, 135.94, 134.58, 130.87, 130.52, 128.73, 128.53, 128.23, 127.75, 126.58, 125.83, 72.69, 68.51, 53.52, 53.47, 38.32, 36.14, 29.06, 19.07;
HRMS (ESI): Calcd for C23H23NO7Na(M+Na)+: 448.1372 Found: 448.1364.

실시예 7: ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 6- 클로로 -1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 6- chloro -1a,2- dihydro -2-hydroxy-7b H - cyclopropa [ c ]quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1g)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-4-클로로 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3e를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2g(63% 수득률, 92% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1g(32% 수득률)를 얻었다.
2g;
[α]24 D -26.21 (c=0.91, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.78(d, J = 2.5 Hz 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H) 7.477.31 (m, 5H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 5.24 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.18, 165.98 164.60, 153.43, 136.31, 136.12, 128.64, 128.58, 128.33, 128.08, 122.64, 121.58, 67.11, 53.72, 53.45, 44.78, 37.11, 32.77;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(25% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 10.6분 및 부-이성질체 tr = 18.9분.
1g;
mp 81-84 oC;
[α]24 D 11.8 (c 1.0, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.457.30 (m, 7H), 7.227.14 (m, 1H), 6.36 (d, J = 5.8Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 37.2, 12.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 20.7, 9.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.8Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.08, 165.16, 153.90, 135.22, 130.80, 130.01, 129.45, 128.85, 128.79, 128.73, 127.76, 126.73, 125.38, 71.94, 68.70, 53.53, 52.75, 37.74, 35.82, 28.32;
HRMS (ESI): Calcd for C22H18ClNO7Na(M+Na)+: 468.0826 Found: 468.0818.
실시예 8: ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 5- 클로로 -1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 5- chloro -1a,2- dihydro -2-hydroxy-7b H - cyclopropa [ c ]quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1h)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-5-클로로 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3f를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2h(72% 수득률, 97% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1h(48% 수득률)를 얻었다.
2h;
[α]27 D +5.45 (c=1.38, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.76 (d, J = 2.6 Hz 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.477.31 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 5.25 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.27, 166.16, 164.69, 153.33, 138.82, 136.19, 135.16, 135.16, 129.64, 128.70, 128.46, 128.21, 123.30, 67.29, 53.84, 53.56, 44.90, 37.22, 32.79;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(25% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 13.4분 및 부-이성질체 tr = 44.6분.
1h;
mp 78-80 oC;
[α]23 D 81.7 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.517.31 (m, 6H), 7.28 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 55.6, 12.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.8Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.16, 165.21, 153.86, 135.10, 133.18, 130.63, 128.87, 128.82, 128.79 (two signals overlapping), 125.01, 124.28, 123.43, 71.94, 68.78, 53.49, 52.71, 37.59, 35.67, 28.29;
HRMS (ESI): Calcd for C22H18ClNO7Na(M+Na)+: 468.0826 Found: 468.0848.
실시예 9: ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3-벤질 1,1-디메틸 6- 브로모 -1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- Benzyl 1,1- dimethyl 6- bromo -1a,2- dihydro -2-hydroxy-7b H - cyclopropa [ c ]quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1i)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-4-브로모 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3g를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2i(81% 수득률, 93% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1i(72% 수득률)를 얻었다.
2i;
[α]26 D 33.74 (c=0.96, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H) 7.467.31 (m, 6 H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.06, 165.94, 164.56, 153.36, 136.86, 136.11, 132.13, 131.47, 128.57, 128.32, 128.07, 122.86, 121.79, 67.12, 53.70, 53.43, 44.78, 37.11, 32.65;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(15% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 23.1분 및 부-이성질체 tr = 43.9분.
1i;
mp 75-78 oC;
[α]25 D 53.5 (c 0.9, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.477.23 (m, 7H), 6.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 37.9, 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.06, 165.15, 153.88, 135.20, 132.34, 131.36, 130.67, 128.85, 128.78, 128.73, 127.12, 125.67, 117.69, 71.89, 68.71, 53.53, 52.75, 37.74, 35.85, 28.23;
HRMS (ESI): Calcd for C22H18BrNO7Na(M+Na)+: 510.0164 Found: 510.0190.
실시예 10: ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- tert -부틸 1,1-디메틸 6- 브로모 -1a,2- 디히드로 -2-히드록시-7 b H - 시클로프로파 [ c ]-퀴놀린-1,1,3- 트리카르복시레이트 ((1 a S ,2 S ,7 b S )-3- tert -부틸 1,1- dimethyl 6- bromo -1a,2-dihydro-2-hydroxy-7b H - cyclopropa [ c ]quinoline-1,1,3- tricarboxylate ; 1j)의 합성
제 1단계에서 출발물질로서 N-벤질옥시카보닐-2-아미노-페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3a를 대신하여 N-tert-부틸옥시카보닐-2-아미노-4-브로모 페닐 알파,베타 불포화 알데히드 3h를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제1단계에서 화합물 2j(92% 수득률, 95% ee)와 제2단계에서 목적 화합물 1j(38% 수득률)를 얻었다.
2j;
[α]27 D -31.61 (c=0.81, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 195.28, 165.92, 164.72, 152.76, 137.46, 132.06, 131.44, 122.64, 121.76, 115.29, 80.93, 53.79, 53.51, 44.91, 37.24, 32.80, 28.41;
카이럴셀 AD-H 컬럼(Chiralcel AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(2% 이소프로판올:헥산, 1.0 /min 유속, = 254 nm)을 이용한 HPLC 분석하여 거울상 이성질체 선택성을 결정; 주-이성질체 tr = 28.5분 및 부-이성질체 tr = 44.2분.
1j;
mp 105-108 oC;
[α]25 D 3.65 (c 0.8, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.377.30 (m, 2H), 6.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.7Hz, 1H), 1.58 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.17, 165.45, 152.74, 132.17, 131.91, 130.43, 126.91, 125.33, 116.96, 83.13, 71.72, 53.52, 52.91, 37.53, 36.02, 28.39, 28.36;
HRMS (ESI): Calcd for C19H22BrNO7Na(M+Na)+: 478.0477 Found: 478.0471.
상기 실시예 1 내지 10을 통해 합성한 10 종의 광학 활성 삼각고리 접합 테트라히드로퀴놀린 유도체의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
구분 실시예 1(1a) 실시예 2(1b) 실시예 3(1c) 실시예 4(1d)
화학
구조식
Figure 112015012342518-pat00014
Figure 112015012342518-pat00015
Figure 112015012342518-pat00016
Figure 112015012342518-pat00017
구분 실시예 5(1e) 실시예 6(1f) 실시예 7(1g) 실시예 8(1h)
화학
구조식
Figure 112015012342518-pat00018
Figure 112015012342518-pat00019
Figure 112015012342518-pat00020
Figure 112015012342518-pat00021
구분 실시예 9(1i) 실시예 10(1j)
화학
구조식
Figure 112015012342518-pat00022
Figure 112015012342518-pat00023

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015012342518-pat00024

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬;
    R2는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12 아랄킬옥시카보닐 또는 토실(tosyl a.k.a. 톨루엔설포닐(toluenesulfonyl));
    R3 는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C7 내지 C12 아랄킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 브롬, 염소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12 아랄킬옥시카보닐 또는 토실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3 는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤젠인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    2) (1aS,2S,7bS)-3-tert-부틸 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    3) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디에틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    4) (1aS,2S,7bS)-트리벤질 1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    5) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-6-메틸-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    6) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 1a,2-디히드로-2-히드록시-4-메틸-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    7) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 6-클로로-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    8) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 5-클로로-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    9) (1aS,2S,7bS)-3-벤질 1,1-디메틸 6-브로모-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트,
    10) (1aS,2S,7bS)-3-tert-부틸 1,1-디메틸 6-브로모-1a,2-디히드로-2-히드록시-7bH-시클로프로파[c]-퀴놀린-1,1,3-트리카르복시레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112015012342518-pat00025


    [화학식 3]
    Figure 112015012342518-pat00026


    [화학식 4]
    Figure 112015012342518-pat00027

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬;
    R2는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12 아랄킬옥시카보닐 또는 토실(tosyl a.k.a. 톨루엔설포닐(toluenesulfonyl));
    R3 는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C7 내지 C12 아랄킬임.
  7. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1단계; 및
    상기 제1단계의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔 존재하에서 고리화 과정을 거치는 제2단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112015012342518-pat00028


    [화학식 3]
    Figure 112015012342518-pat00029


    [화학식 4]
    Figure 112015012342518-pat00030

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬;
    R2는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시카보닐, C7 내지 C12 아랄킬옥시카보닐 또는 토실(tosyl a.k.a. 톨루엔설포닐(toluenesulfonyl));
    R3 는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C7 내지 C12 아랄킬임.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 반응은 하기 화학식 5로 표시되는 키랄 아민 화합물을 촉매로 이용하는 비대칭 시클로프로판화(asymmetric cyclopropanation) 반응인 것인 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112015012342518-pat00031
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:5인 것인 제조방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 반응은 0 내지 40℃에서 12 내지 120시간 동안 수행되는 것인 제조방법.
  11. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 상에서 수행되는 것인 제조방법.
  12. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 반응은 염기를 추가로 포함하여 수행되는 것인 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 제조방법.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 제2단계는 -20 내지 50℃에서 1 내지 6시간 동안 수행되는 것인 제조방법.
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CN114409592A (zh) * 2022-01-30 2022-04-29 上海师范大学 一种c3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方法与应用
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