KR20010043514A - 신규 중간체 화합물 및 광학 활성 옥탄산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 중간체 화합물인 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 및 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, 이들의 제조 방법 및 그 중간체를 이용하는 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산, 2S-(2-프로피닐)옥탄산 및 2R-프로필옥탄산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 광학 순도의 점에 있어서 종래 방법과 동등 또는 그 이상의 광학 활성 2R-프로필옥탄산을 짧은 반응 공정에서 효율적으로 얻을 수 있다.
Description
본 발명에서 제조되는 광학 활성인 옥탄산 유도체는 의약품 제조에 유용하게 사용되는 중간체이거나, 혹은 의약품으로서 유용한 화합물이다. 예컨대, 2R-프로필옥탄산의 라세미체는 아스트로사이트의 기능 이상에 의한 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제로서 일본 특허 공개 공보 평7-316092호 중의 실시예 7(33)에 기재되어 있다.
그 후의 연구 결과, 광학 활성인 2R-프로필옥탄산이 특히, 활성이 강한 것으로 발견되었고, 그 때문에 이 화합물을 효율적으로 얻는 방법에 관해서 여러 가지 검토가 행해져 현재까지 다음의 방법이 알려져 있다.
예컨대, 일본 특허 공개 공보 평8-291106호에는 광학 활성인 아민을 이용하는 광학 분할에 의한 방법이 기재되어 있다. 그러나, 라세미체로부터 2R-프로필옥탄산을 광학 분리하는 방법은 화학 수율(헥실말론산디메틸에스테르로부터 6단계에서 모든 합성 수율 5.9%), 광학 순도(90.0% e.e.) 모두가 충분하지 않아 실용적인 방법이라고 할 수 없었다.
광학 활성인 2R-프로필옥탄산을 얻는 다른 방법으로서 광학 활성인 출발 원료를 이용하는 방법이 알려져 있다. 예컨대, 일본 특허 공개 공보 평8-295648호에는 광학 활성인 프로리놀을 이용하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법을 이용하면 높은 광학 순도(96.0% e.e.)로 광학 활성인 분지쇄 알칸산을 얻을 수 있다. 그러나, 화학 수율(펜타노일클로라이드로부터 5단계에서 모든 합성 수율 20.1%) 또한 충분하지 않아 반드시 실용적인 방법이라고 할 수 없었다.
본 발명은 신규 중간체 화합물, 그 제조 방법 및 그 중간체를 이용하는 광학 활성의 옥탄산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 자세히 말하면, 본 발명은 신규 중간체 화합물인 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐(camphorsultam), N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)- (1S)-(-)-2,10-캄파설탐 및 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, 그 제조 방법 및 그 중간체 화합물을 이용하는 광학 활성의 2S-(2-프로페닐)옥탄산, 2S-(2-프로피닐)옥탄산 및 2R-프로필옥탄산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 광학 활성인 (1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 이용함으로써 신규 중간체인 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 및 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 얻는 것에 성공하고, 또한 그 중간체를 이용함으로써 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산, 2S-(2-프로피닐)옥탄산 및 2R-프로필옥탄산을 높은 광학 순도(95∼99% e.e.)로 얻는 것에 성공하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 신규 중간체 화합물, 그 제조 방법 및 그 중간체 화합물을 이용하는 광학 활성인 옥탄산 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[1] N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, 또는 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-) -2,10-캄파설탐.
[2] 상기 1에 기재된 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
[3] 상기 1에 기재된 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
[4] 상기 1에 기재된 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(lS)-(-)-2,10-캄파설탐.
[5] N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 아릴할라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 2에 기재된 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
[6] N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 프로파길할라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 3에 기재된 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
[7] 상기 2에 기재된 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 것을 특징으로 하는 상기 4기재의 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)- (-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
[8] 상기 3에 기재된 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 것을 특징으로 하는 상기 4에 기재된 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S) -(-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
[9] 상기 2에 기재된 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산의 제조 방법.
[10] 상기 9에 기재된 방법에서 얻어진 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산을 환원하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
[11] 상기 3에 기재된 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산의 제조 방법.
[12] 상기 11에 기재된 방법에 의해 얻어진 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산을 환원하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
[13] 상기 4에 기재된 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
본 발명에 따르면, 광학 활성인 2R-프로필옥탄산을 높은 광학 순도(95 내지 99% e.e.)로, 또한 높은 화학 수율(옥타노일클로라이드로부터 4단계에서 모든 합성 수율 42.5 내지 72.1%)로 얻을 수 있다.
또한, 수산화테트라알킬암모늄을 이용하는 캄파설탐 유도체의 가수 분해는 본 발명자들에 의해서 비로소 달성된 것으로 지금까지 전혀 알려져 있지 않은 신규 반응이다.
본 발명의 신규 중간체인 화합물은 결정성에 우수하기 때문에, 재결정함으로써 광학 순도를 간단히 향상시킬 수 있다. 예컨대, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐은 반응 후의 컬럼 정제에 의해서 디아스테레오 과잉율 : 96.8%(액체 크로마토그라피)를 얻을 수 있지만, 이것을 재결정함으로써 디아스테레오 과잉율 : 99.4%(액체 크로마토그라피)로 향상시킬 수 있었다.
본 발명 중 2R-프로필옥탄산을 얻는 방법에는 하기의 (A) 내지 (D)의 4종류의 방법이 있고, 각각은 이하의 순서에 의해 행해진다.
(A) 캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체의 반응→아릴할라이드와의 반응→가수 분해 반응→환원 반응에 의한 방법
1) (1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체를 반응시키는 공정,
2) 얻은 N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 아릴할라이드를 반응시키는 공정,
3) 얻은 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 공정,
4) 얻은 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산을 환원하는 공정에 의해 2R-프로필옥탄산을 얻는다.
(B) 캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체의 반응→프로파길할라이드와의 반응→가수 분해 반응→환원 반응에 의한 방법
1) (1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체를 반응시키는 공정,
2) 얻은 N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 프로파길할라이드를 반응시키는 공정,
3) 얻은 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 공정,
4) 얻은 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산을 환원하는 공정에 의해 2R-프로필옥탄산을 얻는다.
(C) 캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체의 반응→아릴할라이드와의 반응→환원 반응→가수 분해 반응에 의한 방법
1) (1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체를 반응시키는 공정,
2) 얻은 N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 아릴할라이드를 반응시키는 공정,
3) 얻은 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 공정,
4) 얻은 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 공정에 의해 2R-프로필옥탄산을 얻는다.
(D) 캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체의 반응→프로파길할라이드와의 반응→환원 반응→가수 분해 반응에 의한 방법
1) (1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체를 반응시키는 공정,
2) 얻어진 N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 프로파길할라이드를 반응시키는 공정,
3) 얻어진 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 공정,
4) 얻어진 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 공정에 의해 2R-프로필옥탄산을 얻는다.
상기한 4종류의 방법을 통합하여 반응 공정식 1에 나타낸다.
반응 공정식 1중, X는 일반적으로 알려져 있는 이탈기(예컨대, 토실기, 메실기, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등)를 나타낸다.
반응 공정식 1
(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 옥탄산 또는 그 유도체를 반응시키는 방법은 공지이다(Tetrahedron, 48, 2453(1992) 참조). 예컨대, 산할라이드를 이용하는 방법에 의해 행할 수 있다.
산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대 옥탄산을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서 산할라이드(옥사릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃ 내지 환류 온도로 반응시키고, 얻은 옥탄산클로라이드를 염기[삼급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등), 수소화알칼리금속(수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 또는 유기 리튬(n-부틸리튬, 페닐리튬 등)]의 존재 하에서 (1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 톨루엔 등) 중 0 내지 40℃로 반응시킴으로써 행해진다.
이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 아릴할라이드 또는 프로파길할라이드와의 반응은 유기 금속을 이용한 알킬화 반응이 이용된다. 이 유기 금속을 이용한 알킬화는 공지되어 있다.
예컨대, 불활성 유기 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 디메톡시에탄, 헥산, 시클로헥산, 헥사메틸포스포라미드, 디메틸인다졸리디온, 이들의 혼합 용매 등)중 요오드화 알칼리 금속(요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 염기(n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 디이소프로필아미노리튬, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등)의 존재 하에서 아릴할라이드 또는 프로파길할라이드를 이용하여 -70 내지 20℃로 반응시킴으로써 행해진다.
광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산, 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산, N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 또는 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 환원 반응에는 접촉 환원법이 이용된다.
접촉 환원법은 공지이며, 예컨대, 불활성인 유기 용매(아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 비페닐에테르, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 메틸에틸케톤, 페닐메틸케톤, 아세트니트릴, 헥사메틸포스포라미드, 디메틸포름아미드, 디메틸이미다졸리디논, 이들의 혼합 용매 등)중 수소 분위기 하에서 촉매[팔라듐카본, 팔라듐, 백금, 산화백금, 니켈, 수산화팔라듐, 로듐, 로듐카본, 루테늄, 루테늄카본, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 등]를 이용하여 0 내지 60℃로 행해진다.
N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 또는 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 가수 분해는 이하의 방법에 의해 행해진다.
(i) 수산화알칼리금속을 이용하는 방법은 공지이며(Tetrahedron, 43, 1969(1987) 및 Helv. Chim. Acta., 72, 1337(1989) 참조), 예컨대, 물과 혼합하는 용매(테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들의 물과의 혼합 용매 등)중 과산(과산화수소, t-부틸히드로페록시드 또는 이들의 수용액 등) 존재 하 또는 비존재 하에서, 수산화알칼리금속(수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 그 수용액 등)을 이용하여 0℃ 내지 40℃의 온도로 행해진다.
이 방법에서는 라세미화가 전혀 발생하지 않고 반응이 진행하여 광학 순도가 유지되는 것을 알았다.
(ii) 수산화테트라알킬암모늄을 이용하는 캄파설탐 유도체의 가수 분해 방법은 지금까지 전혀 알려져 있지 않은 신규 반응이다. 이 반응은 물과 혼합하는 용매(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, t-부탄올, 디옥산 또는 이들의 물과의 혼합 용매 등)중 과산(과산화수소, t-부틸히드로페록시드 또는 이들의 수용액 등) 존재 하 또는 비존재 하에서 수산화테트라알킬암모늄(수산화테트라부틸안모늄, 수산화테트라옥틸암모늄, 수산화테트라데실암모늄 또는 그 수용액 등)을 이용하여 -20℃ 내지 40℃의 온도로 행해진다. 다만, 캄파설탐 유도체가 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 경우, 과산에 의한 이중 결합 또는 삼중 결합의 산화 방지를 위해, 과잉량의 이중 결합을 갖는 화합물(2-메틸-2-부텐 등)의 존재 하에서 행해진다.
또한, 이 방법에 있어서도 라세미화가 전혀 발생하지 않고 반응이 진행하여 광학 순도는 유지되는 것을 알았다.
또한, 본 발명 방법과 마찬가지의 조작으로 출발 물질인 광학 활성의 (1S)-(-)-2,10-캄파설탐 대신에 (1R)-(＋)-2,10-캄파설탐을 이용하면, 광학 활성인 2R-(2-프로페닐)옥탄산, 2R-(2-프로피닐)옥탄산 또는 2S-프로필옥탄산도 제조할 수도 있다.
본 발명에서 이용되는 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 및 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐은 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이며, 2R-프로필옥탄산을 제조하는 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명의 중간체인 2S-(2-프로페닐)옥탄산의 라세미체는 Chem. Pharm. Bull., 24, 538(1976)에 있어서 공지이고, 2S-(2-프로피닐)옥탄산의 라세미체는 Tetrahedron Lett., 25, 5323(1984)에 있어서 공지이며, (1S)-(-)-2,10-캄파설탐은 CAS-No.94594-90-8에서 공지이고, N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐은 Tetra hedron, 48, 2453(1992)에 있어서 공지이며, 또한, 2S-(2-프로피닐)옥탄산은 일본 특허 공개 공보 평8-291106호에 있어서 공지이다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정할 만한 것이 아니다.
실시예 1
N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조
(1S)-(-)-2,10-캄파설탐(15.0 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액에 트리에틸아민(14.6 ml)과 디메틸아미노피리딘(0.85 g)을 가했다. 이 용액에 0℃에서 옥타노일클로라이드(12.5 g)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(14 ml)을 가하여 혼합물을 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 2N 염산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액(x2), 1N 수산화나트륨 수용액(x2), 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(24.0 g, 어림 수율 100%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.33(아세트산에틸 : 헥산=3 : 17);
NMR(CDCl3) : δ 3.86(1H, t, J=6.3Hz), 3.49(1H, d, J=13.2Hz), 3.43(1H, d, J=13.2Hz), 2.72(2H, dt, J=7.9, 2.6Hz), 2.09(2H, m), 1.88(3H, m), 1.67(2H, m), 1.31(10H, m), 1.14(3H, s), 0.96(3H, s), 0.86(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(액체 필름) : ν 2957, 2930, 2857, 1698, 1458, 1414, 1375, 1331, 1271, 1237, 1217, 1165, 1134, 1109, 1065, 1040cm-1.
실시예 2
N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조
디이소프로필아민(20.0 ml)의 테트라히드로푸란(40 ml) 용액에 0℃에서, 1.6 M의 n-부틸리튬헥산 용액(94 ml)을 적하했다. 혼합물을 동 온도에서 30분간 교반했다. 이 용액을 참고예 1에서 제조한 화합물(52.2 g)의 테트라히드로푸란(80 ml) 용액에 -72℃에서 천천히 적하했다. 혼합물을 동 온도에서 30분간 교반한 후, 이 혼합 용액에 아릴브로마이드(18 ml)와 요오드화리튬(3.7 g)의 테트라히드로푸란(15 ml)과 디메틸다졸리디온(23 ml)의 혼합 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간, -20℃에서 4시간, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여 농축했다. 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸=1 : 1의 혼합 용매로 추출했다. 추출물을 2N 염산 수용액, 물(x2), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축했다. 잔류물을 메탄올로 2회 재결정하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(37.4 g, (1S)-(-)-2,10-캄파설탐으로부터 2단계에서 수율71.7%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.45(헥산 : 아세트산에틸=17 : 3) ;
NMR(CDCl3) : δ 5.80(1H, ddt, J=15.6, 9.8, 7.2Hz), 5.05(1H, ddt, J=15.6, 2.2Hz), 4.98(1H, dd, J=9.8, 2.2Hz), 3.90(2H, t, J=6.3Hz), 3.51(1H, d, J=13.9Hz), 3.42(1H, d, J=13.9Hz), 3.12(1H m), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.03(2H, d, J=6.4Hz), 1.88(2H, m), 1.74(1H, m), 1.26(10H, m), 1.16(3H, s), 0.96(3H, s), 0.86(3H, t, J=6.4Hz) ;
IR(KBr) : ν 3075, 2994, 2857, 1682, 1640, 1471, 1445, 1418, 1401, 1327, 1291, 1273, 1252, 1238, 1217, 1167, 1136, 1117, 1069, 1042, 992, 947, 909cm-1;
m. p. : 94 내지 95℃ ;
디아스테레오 과잉율 : 99%(액체 크로마토그라피).
실시예 3
2S-(2-프로페닐)옥탄산의 제조
실시예 2에서 제조한 화합물(10.0 g)의 디메톡시에탄(10 ml) 용액에 -10℃에서 2-메틸-2-부텐(8.3 ml)과 30% 과산화수소수(5.4 ml)를 가했다. 이 혼합물에 심하게 교반하면서 40% 수산화테트라부틸암모늄 용액(34 ml)을 적하했다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 2N 아황산나트륨 수용액(35 ml)을 가하고 실온까지 승온하여 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1N 옥살산 수용액을 가하고, 아세트산에틸 : 이소프로필에테르=1 : 4의 혼합 용매로 2회 추출했다. 추출물을 1N 옥살산 수용액, 물(x2), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔류물에 이소프로필에테르 : 헥산=1 : 2의 혼합 용액을 가하여 불용물을 여과했다. 여과액을 농축하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(5.72 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.46(헥산 : 아세트산에틸=7 : 3) ;
NMR(CDC13) : δ 5.78(1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.9Hz), 5.10(1H, dd, J=17.0, 1.9Hz), 5.05(1H, dd, J=10J, 1.9Hz), 2.44(2H, m), 2.30(1H, m), 1.64(1H, m), 1.55(1H, m), 1.30(8H, brs), 0.90(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(neat) : ν 2930, 2859, 1709, 1644, 1460, 1420, 1289, 1250, 1210, 992, 916cm-1
광학 순도 : 99% e.e.(가스 크로마토그라피).
실시예 4
2R-프로필옥탄산의 제조
실시예 3(a)에서 제조한 화합물(168 mg)의 메탄올(1.2 ml)과 아세트산에틸(1.2 ml)의 혼합 용액에 10% 팔라듐탄소(17 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(상품명)를 통해서 여과하여 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼그라피(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1→4 : 1)에 의해서 정제하고, 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(109 mg, 실시예 2에서 제조한 화합물로부터 2단계에서 수율 74%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.46(헥산 : 아세트산에틸=7 : 3) ;
NMR(CDCl3) : δ 2.38(1H, m), 1.55(2H, m), 1.53-1.20(12H, m), 0.94(3H, t, J=6.8Hz), 0.90(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(neat) : ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943cm-1;
광학 순도 : 95.2% e.e.(액체 크로마토그라피).
실시예 5
N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐
10% 팔라듐탄소(500 mg, 60.7%함수)에 실시예 2에서 제조한 화합물(2.0 g)의 아세트산에틸(7 ml)과 디메톡시에탄(7 ml) 혼합 용액을 가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(상품명)를 통해서 여과하여 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼그라피(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1)에 의해서 정제하고, 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.0l g, 수율 100%)을 고체로서 얻었다.
TLC : Rf 0.37(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1);
NMR(CDCl3) : δ 3.90(1H, t, J=6.3Hz), 3.51(1H, d, J=13.2Hz), 3.43(1H, d, J=13.2Hz), 3.01, (1H, m), 2.07(2H, m), 1.88(3H, m), 1.77-1.19(16H, m), 1.16(3H, s), 0.97(3H, s), 0.89(3H, t, J=6.8Hz), 0.83(3H, t, J=6.8Hz):
IR(KBr) : ν 2959, 2861, 1684, 1468, 1458, 1416, 1401, 1375, 1327, 1281, 1278, 1250, 1237, 1165, 1136, 1113, 1062, 1040cm-1.
디아스테레오 과잉율 : 99%(액체 크로마토그라피).
실시예 6
2R-프로필옥탄산의 제조
40% 수산화테트라부틸암모늄 수용액(1.4 ml)에 디메톡시에탄(2 ml)과 톨루엔(2 ml)을 가하여 농축했다. 이 조작을 4회 반복하고, 무수수산화테트라부틸암모늄을 조제했다. 실시예 5에서 제조한 화합물(400 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml) 용액에 -20℃에서 30% 과산화수소수(0.21 ml)와 조제한 무수수산화테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란(2 ml) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 50분간 교반했다. 반응 혼합물에 1.5N 아황산나트륨 수용액(1.4 ml)을 가하고, 실온까지 승온하여 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물, 2N 염산 수용액을 가하여 아세트산에틸 : 이소프로필에테르=1 : 4의 혼합 용매로 2회 추출했다. 추출물을 물(x2), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하고, 불용물을 여과하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼그라피(헥산 : 아세트산에틸=19 : 1)에 의해서 정제하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(115 mg, 수율 59.3%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.46(헥산 : 아세트산에틸=7 : 3) ;
NMR(CDCl3) : δ 2.38(1H, m), 1.55(2H, m), 1.53-1.20(12H, m), 0.94(3H, t, J=6.8Hz ), 0.90(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(neat) : ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943cm-1;
광학 순도: 99% e.e.(액체 크로마토그라피).
실시예 7
N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조
디이소프로필아민(6.7 ml)의 테트라히드로푸란(13 ml) 용액에 0℃에서, 1.6M의 n-부틸리튬헥산 용액(32 ml)을 적하했다. 혼합물을 동 온도에서 20분간 교반했다. 이 용액을 참고예 1에서 제조한 화합물(16.0 g)의 테트라히드로푸란(27 ml) 용액에 -78℃에서 천천히 적하했다. 혼합물을 동 온도에서 30분간 교반한 후, 이 혼합 용액에 프로파길브로마이드(5.2 ml)와 요오드화리튬(1.24 g)의 테트라히드로푸란(5 ml)과 디메틸인다졸리디온(7.6 ml)의 혼합 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간, -30℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여 농축했다. 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸=1 : 1의 혼합 용매로 추출했다. 추출물을 포화 염화 암모늄 수용액(x2), 물(x3), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(헥산 : 아세트산에틸=19 : 1→9 : 1)에 의해서 정제하고, 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(14.6 g, (1S)-(-)-2,10-캄파설탐으로부터 2단계에서 수율 83.0%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.55(톨루엔 : 아세트산에틸=19 : 1) :
NMR(CDCl3) : δ 3.93(1H, dd, J=7.1, 5.4Hz), 3.53(1H, d, J=13.9Hz), 3.45(1H, d, J=13.9 Hz), 3.21(1H, m), 2.55(2H, m), 2.11(2H, m), 1.99(1H, t, J=2.6Hz), 1.87(4H, m), 1.57-1.23(11H, m), 1.19(3H, s), 0.98(3H, s), 0.87(3H, t, J=6.7Hz) ;
IR(KBr) : ν 3318, 2970, 2945, 2850, 1690, 1470, 1458, 1433, 1418, 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1165, 1134, 1110, 1061, 1040, 947cm-1;
디아스테레오 과잉율 : 96.8%(액체 크로마토그라피).
이렇게 하여 얻어진 표제 화합물을 이소프로필알콜 : 물=5 : 1로부터 재결정함으로써 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
디아스테레오 과잉율 : 99.4%(액체 크로마토그라피).
실시예 8(a)
2S-(2-프로피닐)옥탄산
실시예 7에서 제조한 화합물[400 mg, 디아스테레오 과잉율 : 96.8%(액체 크로마토그라피)]의 디메톡시에탄(4 ml) 용액에 -10℃에서 2-메틸-2-부텐(0.33 ml)과 30% 과산화수소수(0.22 ml)를 가했다. 이 혼합물을 격하게 교반하면서 40% 수산화테트라부틸암모늄 수용액(1.4 ml)을 적하했다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 1.5N 아황산나트륨 수용액(1.5 ml)을 가하고, 실온까지 승온하여 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가하여 아세트산에틸 : 이소프로필에테르=1 : 4의 혼합 용매로 2회 추출했다. 수층에 2N 염산 수용액을 가하여 이소프로필에테르로 2회 추출했다. 이 추출물을 물(x2), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1)에 의해서 정제하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(172 mg, 수율 89.6%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.55(톨루엔 : 아세트산에틸=19 : 1) ;
NMR(CDCl3) : δ 2.62(1H, m), 2.54(1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43(1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03(1H, t, J=2.6Hz), 1.70(2H, m), 1.30(8H, m), 0.90(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(neat) : ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938cm-1.
광학 순도 : 96.4% e.e.(가스 크로마토그라피).
실시예 8(b)
2S-(2-프로피닐)옥탄산
실시예 7에서 제조한 화합물[400 mg, 디아스테레오 과잉율 : 96.8%(액체 크로마토그라피)]의 테트라히드로푸란(16 ml)과 물(2.6 ml)의 혼합 용액에, 0℃에서 30% 과산화수소수(0.86 ml)를 적하했다. 이 혼합물에 2N 수산화리튬 수용액(2.1 ml)을 적하했다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 교반하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.5N 아황산나트륨 수용액(5.6 ml)을 가하고, 실온까지 승온하여 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가하여 아세트산에틸 : 이소프로필에테르=1 : 4의 혼합 용매로 2회 추출하였다. 이 추출물을 물(x3), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 모든 수층에 2N 염산 수용액을 가하여 이소프로필에테르로 2회 추출했다. 추출물을 물(x2), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1)에 의해서 정제하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(169 mg, 수율 88%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.55(톨루엔 : 아세트산에틸=19 : 1) ;
NMR(CDCl3) : δ 2.62(1H, m), 2.54(1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43(1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03(1H, t, J=2.6Hz), 1.70(2H, m), 1.30(8H, m), 0.90(3H, t, J=6.8Hz) ;
IR(neat) : ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938cm-1:
광학 순도 : 96.8% e.e.(가스 크로마토그라피).
실시예 9(a)
2R-프로필옥탄산의 제조
실시예 8(a)에서 제조한 화합물(114 mg)의 아세트산에틸(2 ml) 용액에 팔라듐카본(10 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(상품명)를 통해서 여과하여 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼그라피(헥산 : 아세트산에틸=9 : 1→4 : 1)에 의해서 정제하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(113 mg, 수율 97%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.34(헥산 : 아세트산에틸=4 : 1) ;
NMR(CDCl3) : δ 2.46-2.27(1H, m), 1.75-1.12(14H, m), 0.96-0.75(6H, m) ;
IR(neat) : v 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944cm-1.
실시예 9(b)
2R-프로필옥탄산의 제조
실시예 8(a)에서 제조한 화합물[3.0 g, 99.3% e.e.(액체 크로마토그라피)]의 디메톡시에탄(75 ml) 용액에 5% 팔라듐카본(600 mg, 50% 함수)을 가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 5기압에서 1시간, 또한, 30℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 세라이트(상품명)를 통해서 여과하여 여과액을 농축했다. 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸=5 : 1에 용해하여 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출했다. 수층에 진한 염산을 가하여 헥산 : 아세트산에틸=5 : 1로 추출했다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 하기의 물성적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.7 g, 수율 89%)을 얻었다.
TLC:Rf 0.34(헥산 : 아세트산에틸=4 : 1) ;
광학 순도 : 96.8% e.e.(액체 크로마토그라피).
본 발명에 따르면 의약품으로서 광학 활성 2R-프로필옥탄산 혹은 그 제조 중간체 화합물을 종래의 방법과 동등 또는 그 이상의 광학 순도로, 또한 짧은 반응공정에서 효율적으로 얻을 수 있다.
즉, 종래 알려져 있는 방법에서는 2R-프로필옥탄산은 90.0% e.e.(일본 특허 공개 공보 평8-291106호의 방법) 또는 96.0% e.e.(일본 특허 공개 공보 평8-295648호의 방법)로 얻어지고 있는 데 대하여, 본 발명의 방법에서는 95 내지 99% e.e.라고 하는 높은 광학 순도로 얻을 수 있다.
또한, 광학 활성인 2R-프로필옥탄산을 제조하는 데에 있어서, 화학 수율과 반응의 공정수의 점에서, 본 발명의 방법은 종래 방법에 비교해서 각별히 우수하다. 즉, 종래 방법에서는 헥실말론산 디메틸에스테르로부터 6단계에서 모든 합성 수율이 5.9%(일본 특허 공개 공보 평8-291106호의 방법) 또는 펜타노일클로라이드로부터 5단계에서 모든 합성 수율이 20.1%(일본 특허 공개 공보 평8-295648호의 방법)이지만, 본 발명의 방법에서는 옥타노일클로라이드로부터 4단계에서 모든 합성 수율 42.5 내지 72.1%라고 하는 높은 화학 수율, 또한 짧은 공정수로 2R-프로필옥탄산을 얻을 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 방법은 2R-프로필옥탄산을 공업적으로 대량 합성하는 데에 적합한 방법이라고 할 수 있다.
Claims (13)
- N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐 또는 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
- 제1항에 있어서, N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
- 제1항에 있어서, N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
- 제1항에 있어서, N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐.
- N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 아릴할라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제2항의 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
- N-옥타노일-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐과 프로파길할라이드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제3항의 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐의 제조 방법.
- 제2항에 기재한 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 것을 특징으로 하는 제4항의 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-) -2,10-캄파설탐의 제조 방법.
- 제3항에 기재한 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 환원하는 것을 특징으로 하는 제4항의 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2, 10-캄파설탐의 제조 방법.
- 제2항에 기재한 N-(2S-(2-프로페닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산의 제조 방법.
- 제9항에 기재한 방법으로 얻어진 광학 활성인 2S-(2-프로페닐)옥탄산을 환원하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
- 제3항에 기재한 N-(2S-(2-프로피닐)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산의 제조 방법.
- 제11항에 기재한 방법에 의해 얻어진 광학 활성인 2S-(2-프로피닐)옥탄산을 환원하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
- 제4항에 기재한 N-(2R-(2-프로필)옥타노일)-(1S)-(-)-2,10-캄파설탐을 가수 분해하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 2R-프로필옥탄산의 제조 방법.
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