TW509672B

TW509672B - Novel intermediate compounds and processes for the production of optical active octanoic acid derivatives

Info

Publication number: TW509672B
Application number: TW088107261A
Authority: TW
Inventors: Hisashi Yamamoto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2002-11-11
Also published as: HUP0102401A2; CA2331548A1; US6333415B1; NZ508100A; KR20010043514A; TR200100109T2; AU3630399A; DE69906275D1; DE69906275T2; ES2195564T3; CN1309652A; US20020028947A1; EP1078921B1; NO20005660D0; WO1999058513A1; EP1078921A1; CN1144796C; HUP0102401A3; ATE235475T1; US6392073B1

Description

509672 五、發明說明（1) [技術範疇] 以本發明係有關新穎中間體化合物、其製造方法法，μ 及使用該中間體製造具光學活性之辛酸衍生物之製造方法者。詳細s之，本發明係有關新穎中間體化合物Ν — ( 2 S - ( 2 -丙烯基）辛醯基）-（1S) - (―) — 2，1〇 -樟腦確内醯胺、 N-(2S-(2-丙炔基）辛醯基）—（1S) —1〇—樟腦磺内醯胺、以及N-(2R_(2-丙基）辛醯基）〜（ls)_(_) —2，1〇一樟腦磺内醢胺，其製造方法，以及使用該中間體化合物製造具光學活性之2S-(2-丙烯基）辛酸、2S-(2〜丙炔基）辛酸、以及 2R-丙基辛酸之方法。 [技術背景] 依據本發明製造之光學活性辛酸衍生物乃係醫藥品製造有用之中間體，或者可作為醫藥品之有用化合物。例如， 2R-丙基辛酸之消旋體可作為由於星細胞（astr〇cyte)機能異常引發之神經病變症之治療或預防藥劑，係揭示於日本特開平7-31 6 092號中之實施例7(33)。後續之研究結果，發現具光學活性之2R—丙基辛酸其活性特別強，因此進行各種有關如何增加上述化合物收率之方法，迄今獲得下列之方法。例如，日本特開平8一291 1〇6號中揭示使用光學活性胺進行光學離析之方法。然而，從消旋體以光學分離之方法，所獲得之2R-丙基辛酸，其化學收率（由己基丙二酸二甲商旨’ 分6階段，總合成收率為5· 9%)、光學純度（9〇· 〇%e· e·)均有

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 4 509672 五、發明說明（2) 未及之外，尚不能稱為實用之方法。欲獲彳于光學活性2 R -丙基辛酸之其他方法，已知為使用具光學活性之起始原料之方法。例如，曰本特開平 8 - 2 9 5 6 4 8號中，揭示使用具光學活性之普羅利醇 (prolynol)之方法。使用此方法可獲得高光學純度 (96.0/^e.e·)具光學活性之支鍵烧酸。然而，其化學收率 (自戊醯氯分5階段，總合成收率為2〇β 1%)仍不足，不能稱為實用方法。 ’ [發明之揭示] 本案發明人等經銳意研究結果發現，藉使用光學活性之（1S)-(-)_2，10 -樟腦磺内醯胺可成功獲得n — (2s-（ 2-丙烯基）辛醯基）-（1S)-2，10 -樟腦磺内醯胺、n-( 2S-(2-丙炔基）辛醢基）-（lS)-(-)-2, 10 -樟腦確内醯胺、以及N-( 2R_(2-丙基）辛醯基）-（1S)-2, 10-樟腦磺内醯胺等新穎中間體，再者藉使用該中間體亦成功地獲得高光學純度（95-99%e.e·)具光學活性之2S-(2-丙烯基）辛酸、2S-(2-丙炔基）辛酸以及、2R-丙基辛酸，而完成本發明。亦即，本發明係提供以下之新穎中間體化合物、其製造方法、以及使用該中間體化合物製造光學活性之辛酸衍生物之方法。 [1 ]N-(2S-(2-丙烯基）辛醯基）-(lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内酿胺、N-（2S -（2-丙炔基）辛醯基）_(1S)-(-）-2，10-樟腦績内醯胺、或1^-(21?-（2-丙基）辛醮基）- ΙΙΜΙ C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 5 頁 509672 五、發明說明（3) (1S)-(-)-2, 10 —樟腦磺内醯胺。 [2 ]上述1項中之N-(2S—(2-丙烯基）辛醯基）-（1S) -(-）_2, 10-樟腦磺内醯胺。 [3] 上述1項中之N — (2S -（2 -丙炔基）辛醯基）-（1S)-(-）-2, 10-樟腦磺内醯胺。 [4] 上述1項中之[(2尺一（2—丙基）辛醯基）一（13)-（-）一 2，10 -樟腦碍内醯胺。 [5 ]上述2項中之n-(2S-(2 -丙烯基）辛醯基）-（1S) -（-） ~2，10_樟腦磺内醯胺之製造方法，係使用^辛醯基_(1S) -）-2, 10 -樟腦磺内醯胺與烯丙基鹵反應而得。 [6] 上述3項中之n-(2S-(2_丙炔基）辛醯基）-（1S) -（-） -2，10-樟腦磺内醯胺之製造方法，係使用N—辛醯基一（13)一 (-）- 2，10 -樟腦續内醢胺與丙炔彘反應而得。 [7] 上述4項中之n_(2R-（2-丙基）辛醯基）-(is) -（-）-2，10 -樟腦磺内醯胺之製造方法，係使上述2項中之N_2S_ (2-丙烯基）辛醯基_(ls)_(_)_2, 1〇_樟腦磺内醯胺進行還原反應而得。丙基）辛酿基）-(lS)-(-） ’係使上述3項中之N-2S -樟腦磺内醯胺進行還 [8]上述4項中之N — ( 2R-（ 2 -一2, 10 -樟腦磺内醯胺之製造方法 -（2-丙炔基）辛醯基—（18) — (_)一2, 原反應而得。活性之2S_(2_丙稀基）辛酸之製造方法，係使上述*2項中之N_2S_(2_丙烯基）辛醯基一（is)_(_)_2 ι〇一樟腦確内醯胺進行加水分解而得β ’

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 6 頁 jyjyO Iδ 五、發明說明""""""" ----— -— 項中2光學活性之2R-丙基辛酸之製造方法，係使上述9 反應而得所得之光學活性之2S_(2—丙稀基）辛酸進行還原使上t]項〜學=，2S-(2-丙快基)辛酸之製造方法’係户Μ戌負中2N — 2S—(2 一丙快基）辛醯基一（1S)-卜）一 2，10 — 棒腦㉖内驅胺進行加水分解而得。 11項[^2]光學活性之2R—丙基辛酸之製造方法，係使上述 /5 C、·方法所得之光學活性之2S —(2_丙炔基）辛酸進行還席反應而得。項中[^3]光學活性之2R-丙基辛酸之製造方法，係使上述4 R (2丙基）辛酿基-（1S)-(-）-2，10-棒腦績内酿胺進行加水分解而得。 [發明之詳細說明] 活依據本發明可獲得高光學純度（ 95-99%e· e·)之具光學 f之2R丙基辛酸，並可獲得高化學收率（由辛醢氯分4階段，總合成收率為42· 5-72· 1%)。 —4 f者，使用氫氧化四烷基銨對樟腦磺内醯胺衍生物進 =二解之反應乃本案發明人首先達成者，此反應係迄今為止全然未知之新穎反應。再姓t f明岔f穎中間體為結晶性優異之化合物，因此藉美酼卩a可簡單的提昇其光學純度。例如，N-2S_(2—丙炔一（―）一 2，10—樟腦磺内醯胺，反應後以管 ίίίΐϊ到㈣應異構物過剩率96·8%(液態層析法）， "^⑽晶其非對應異構物過剩率可提高至99· 4%(液態

509672 五、發明說明（5) 層析法）。本發明中2R-丙基辛酸之製造方法可依據下列（A) -（D)之4種方法，分別依序進行。 (A) 樟腦續内醯胺與辛酸或其衍生物之反應—與丙烯鹵之反應-> 加水分解反應―還原反應之方法 1) (lS)-(-)_2, 10 -樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物反應之步驟， 2) 所得之N-辛醯基-（lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與丙烯鹵反應之步驟， 3) 所得之N-(2S-( 2 -丙烯基）辛醯基）-（1S) --2，10-樟腦確内醯胺進行加水分解之步驟， 4) 所得之光學活性2S-(2 -丙烯基）辛酸進行還原反應之步驟而獲得2R-丙基辛酸。 (B) 樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物之反應—與丙炔鹵之反應一加水分解反應還原反應之方法 1) (lS)-(-)-2，10 -樟腦確内醯胺與辛酸或其衍生物反應之步驟， 2) 所得之N-辛醯基-（lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與丙炔鹵反應之步驟， 3) 所得之 N -（2S-( 2 -丙炔基）辛醯基(―)-2, 10 - 樟腦續内醯胺進行加水分解之步驟， 4) 所得之光學活性2S-( 2 -丙炔基）辛酸進行還原反應之步驟而獲得2 R-丙基辛酸。 " (C) 樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物之反應〜與丙烯鹵之 C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 8 頁 509672 五、發明說明（6) 反應—還原反應4加水分解反應之方法 1) (lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物反應之步驟， 2) 所得之N-辛醯基-(lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與丙烯鹵反應之步驟， 3) 所得之N-(2S-(2-丙稀基）辛酿基）-(lS)-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺進行還原反應之步驟， 4) 所得之N-(2R-(2-丙基）辛醯基-(lS)-(-)-2，10 -樟腦磺内醯胺進行加水反應之步驟而獲得2 R-丙基辛酸。 (D)樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物之反應—與丙炔鹵之反應―還原反應—加水分解反應之方法 1) (1S)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物反應之步驟， 2) 所得之N-辛醯基-（lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與丙炔鹵反應之步驟， 3) 所得之N-(2S-( 2 -丙炔基）辛醯基）-（lS)-(-)-2, 10-樟腦磺内醯胺進行還原反應之步驟， 4) 所得之N-(2R-( 2 -丙基）辛醯基）-(lS)-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺進行加水分解反應之步驟，而獲得2R-丙基辛酸。上述之4種方法歸納如反應方程式1所示。反應方程式1中，X表示一般習知之脫離基（例如，對曱苯磺醯基、甲磺醯基、氯、溴或碘原子等）。

C:\ProgramFiles\Paterit\310605.ptd 第 9 頁 509672 五、發明說明（7) ΥΠΟΗΜα

/\

51¾

COOH

COOH C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 10 頁 509672 五、發明說明（8) (1S)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺與辛酸或其衍生物之反應為周知之方法（參照T e t r a h e d r ο η, ，2 4 5 3 ( 1 9 9 2 ))。例如，可依據使用醯基鹵反應之方法進行反應。使用醯基_之方法為，例如使辛酸於惰性有機溶劑（氯仿、二氯甲烧、二乙醚、四氫咲喃等）中或無溶劑下，與醢基鹵（草醯氣、亞硫醯氯等）於—20 °C至迴流溫度間進行反應，所得之辛醯基氣於鹼[三級胺（吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等），鹼金屬氫化物（氫化鈉、氫化鉀等）或有機鋰（正丁基鋰、苯基鉀等）]之存在下，與 (lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺於惰性有機溶劑（氣仿、一鼠甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞楓、甲苯等）中，於0至4 0。(：下進行反應。 a 上述反應較好於惰性氣體（氬、氮等）中，無水條件進行。 Γ Ν-辛醯基-（IS)-(-)-2, 10-樟腦磺内醯胺與烯丙基或丙炔鹵之烷化反應，係使用有機金屬之烷化反應。= 用有機金屬之烷化反應為周知者。 μ便例如，於惰性有機溶劑（四氫咲口南苯、二甲氧乙&、己烧、環己燒、六甲基4醯胺、口弓丨唾二嗣以及此等之混合溶劑等）中，於有或無驗金物（碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等）之存在下，及於鹼（正ς = ,、第二丁基鐘、第三丁基鐘、苯基鐘、二異丙基虱化鉀、氫化鈉等）之存在下，使用烯丙基函或丙炔南於、

509672 五、發明說明（9) -70至20 °C下進行反應。光學活性之2S-(2-丙稀基）辛酸、光學活性之2S-(2 -丙炔基）辛酸、N-(2S-(2 -丙烯基）辛醯基）-（1S)-(-）-2，1〇 -樟腦磺内醯胺或N-(2S_(2-丙炔基）辛醯基）-(lS) -2, 10 -樟腦磺内醢胺之還原反應係使用接觸還原法。接觸還原法為周知反應，例如，於惰性有機溶劑中（乙酸乙酯、四氫呋喃、四氫吡喃、二噚烷、二曱氧乙烷、二乙S|、聯苯ϋ、甲醇-乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、曱基乙基酮、苯基曱基酮、乙腈、六甲基磷醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基咪唑烷酮、該等溶劑之混合溶劑等）中，於氫氣下，使用觸媒[鈀-碳、鈀、鉑、氧化鉑、鎳、氫氧化鈀、铑、铑-碳、凌f、_ -碳、氯三個（三苯基膦）鍺等]於0至60°C下進行反應。 N-(2S -（2-丙稀基）辛醯基）-（lS)-(-)-2，10-樟腦.續内醯胺、！^-(23-(2-丙炔基）辛醯基）-（13)-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺、或者N -（2R-(2-丙基）辛醯基-(1S)-2，10-樟腦磺内醯胺之加水分解可依據以下方法進行。 (i )使用驗金屬氫化物之方法為周知方法（參照

Tetrahedran，U，1 969(1 987)及Helv· chim· Acta·，72 ，1337(1989))，例如，於與水混合之溶劑（四氫咲鳴、二嗜烷或其與水之混合溶劑等）中，在有或無過氧化物（過氧化氫、第三丁基過氧化物或其水溶液）之存在下，使用驗金屬 ) 氫氧化物（氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其水溶液等於0°C至40°C之溫度下進行反應。

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 12 頁 509672 五、發明說明（IQ) 該方法係在完全不引起消旋化知能維持光學純度。之11况下進行反應，可 (1 1 )使用氫氧化四烷基銨對棒加水分解之方法，乃係 1内醯胺衍生物進行係於盥氽况人 ^ / 禾知之新穎反應。兮每旛乐、，、水此合之溶劑（四氫咲喃、二# 該反應醇、二曙燒或其與水之混合溶劑等氧乙坑、第三丁 (過氧化氫、第三丁基過氧化物或其：，在有過氧化物用氫氧化四烷基銨（氫氧化四丁 Iff)之存在下，使与备儿 ★ 签卸：虱氧化四辛其拉、風虱化四癸基銨或其水溶液等）於_2〇辛土叙行反應H當樟腦仙㈣衍生物具有下進為防止其雙鍵或二鍵被過量介你_ 二鍵時’ 人你w 物氧化，係於過量含雙鍵化泛物（2 -甲基一 2— 丁烯等）之存在下進行。 1 4 ί，該方法係在完全不引起消旋化之情況下進行反應，可知旎維持光學純度。再者，依本發明之方法進行相同操作，使用 (lR)-(t)-2, 10-樟腦磺内醢胺替代具光學活性之起始物質 (1S)-(-)~2，10 -樟腦續内醯胺，亦可製造光學活性之 2R -（2-丙烯基）辛酸、2R-(2 -丙炔基）辛酸或2S_丙基辛 - 本發明所使用之N-(2S-(2-丙烯基）辛醯基）-（IS)-(-） -2，10 -樟腦續内醯胺、n-(2S-(2 -丙炔基）辛醯基）-(lS) -(-）-2, 10 -樟腦磺内醯胺及n-(2S -（2 -丙基）辛醯基）-（1S)-(-)-2，10 -樟腦磺内醯胺為文獻上所未曾記載之新穎化合物，為2 R-丙基辛酸製造上有用之中間體。

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 13 頁 509672 五、發明說明（11) 又，本發明之中間體2 S - ( 2 -丙烯基）辛酸之消旋體為

Chem· Pharm· Bull·，M，53 8(( 1 976 )中所公知者，2S(2 -丙炔基）辛酸之消旋體為 Tetrahedron Lett.，0，5323(1984) 中所公知者，（IS) -（-）-2, 10 -樟腦磺醯胺内為CAS-

No, 945 94-9 0-8 所公知者，N-辛醯基-(lS)-(-)-2, 10 -樟腦磺内醯胺為Tet rah edr οη，β，2453(1992)中所公知者，再者，2S(2-丙炔基）辛酸為日本特開平8 —291106號中所公知 [實施本發明之最佳樣式] 列舉下列實施例詳細說明本發明，但絕非用以限定本發明。實施例1 % [辛醯基-（18)-(-)-2，1〇-樟腦磺内醯胺之製造

於（lS)-(-)-2，1〇-樟腦磺内醯胺（15.〇2)之四氫咲喊 (100ml)溶液中添加三乙胺（Ι4·6ιη1)與二甲胺I]比咬 (0.85g)。於(TC下將辛醯氯（12.5g)之四氫呋喘】2〇ml) 溶液滴至以上所得之溶液中。加水（14ml )至反應混合物中，混合物濃縮之。殘渣以乙酸乙酯稀釋後，依序以2N鹽酸水溶液、水、飽和氣化鈉水溶液（x 2 )、1 N氫氧化納水

C:\ProgramFiles\Patent\3l0605.ptd 第 14 頁 509672 丫速un 案號88107261 年"月/ ?曰 i修正___ 五、發明說明（12) 溶液（x2 )、水、飽和氣化鈉水溶液（x2 )洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，獲得具下列物性值之目的化合物（24· Og，粗收率100%)。 TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=3:17); NMR(CDC13) : 6 3. 86(1H, J = 6. 3 Hz), 3. 49(1H, d, J = 13. 2 Hz ) , 3. 43 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz), 2. 72(2H, dt, J = 7. 9, 2- 6Hz>, 2. 09(2H, m). 1. 88C3H, m), 1. 6 7 ( 2fi, m), K 31 ( 1 OH, m ) , K 1 4 ( 3H,s),0.9 6(3H,s),0.86(3H,t,J = 6.8Hz);

IRC liquid film)： v 2957,2930,2B57, 1 698, 1458, 1414, 1375, 1 331, 1 271, 1 237, 1 217, 1 1 65, 1 1 34, 1 1 09, 1 0 65, 1 040CBT1 〇實施例 2 N-(2S-(2-丙烯基）辛醯基）r(ls 樟腦磺内醯胺之製造

而篡脸on η η々姑总己燒溶液（94祖1 )滴至二異丙暴胺（2〇·〇βι1)之四氩唤咕 ^ q Λ /V "Offll)溶液中。混合物於相 p 溫度下攪拌30分鐘❹將所得

於〇°C將1.6M之正丁基艇p 例1所製得化合物（S2. 2g) ^二ΐ於~72°C下緩缓滴至參考 w氫呋喃（8〇ml)溶液中^所名

509672 五、發明說明（13) 混合物於相同溫度下攪拌3 0分鐘後，於該混合溶液中滴入含烯丙基溴（18ml)及蛾化锂（3. 7g)之四氫咲唾（i5ml)與二甲基異吲唑二酮（23m 1 )之混合溶液。將該反應混合物於-78 °C攪拌1小時、-20 °C攪拌4小時、〇 °C攪拌1小時後，加水至反應混合物中，濃縮之。殘渣以己院：乙酸乙酯 =1 : 1之混合溶劑萃取之。萃取物依序以2 N鹽酸水溶液、水 (X 2 )、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氣化納水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮。殘渣於甲醇中再結晶2次，獲得具下列物性之目的化合物（37.4g，由（1S)-- 2，10-樟腦磺内醯胺2階段之收率7 1 · 7% )。 TLC:Rf 0·45 (己烷：乙酸乙酯= 17:3); NMR(CDC13) : (5 5. 80( 1H, ddt, J = 15. 6, 9. 8, 7. 2Hz), 5.05(lH，ddt，J=15.6,2· 2Ηζ)，4· 98(lH，dd，J = 9· 8,2·2Ηζ)， 3.90(2H,t,J = 6.3Hz),3.51(lH,d,J=13.9Hz),3.42(lH,d,J = 13.9Hz),3. 12(lH,m),2.36(2H,t,J = 7.0Hz),2.03(2H,d,J = 6.4Hz),1.88(2H,m),1.74(lH,m),1.26(10H,m),l. 16(3H, s)，0· 9 6(3H，s)，0· 86(3H,t，J = 6·4Hz); IR(KBr) : y3075,2994, 2857, 1682, 1640, 1471, 1445， 1418, 1401，1 327, 1 291，1 273, 1 25 2, 1 238, 1 21 7, 1 1 67, 1 1 36, 1117, 1069, 1042, 992, 94 7, 9 0 9cm-1; 熔點：94至9 5 °C; 非對映立體異構物過剩率：99%(液相層析法）。實施例3 2S- (2-丙烯基）辛酸之製造

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 16 頁 509672

於一l〇t下將2-甲基-2-丁烯（8.3 ml)與30%過氧化氣水溶液（5.4ml)滴至實施例2所製得体合物（l(i.〇g)之二甲氧乙烷（10ml)溶液中。將所得混合物激烈攪拌同時邊滴加40%氫氡化四丁基銨水溶液（34ml ) 0於-1 0°C攪拌2小時。反應混合物中添加2N亞硫酸鈉水溶液（35ml ),升溫至至溫並攪拌1小時。於該反應混合物中添加1N草酸水溶液’並以乙酸乙酯：異丙基醚=1 ·· 4之混合溶劑萃取2次❹ 萃取物依序以1N草酸水溶液、水.（x2)、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘渣中添加真丙基 _ :已烷=1 : 2之混合溶液，濾除不溶物。濾液經濃縮，獲得再下列物性值之目的化合物（5.72g)。 TLC:Rf 〇·46 (己烷：乙酸乙酯= 7:3); NMR(CDCla): (5 5. 78( 1JH, ddt, J = 1 7. 0, 1 0. 1, e. 9Hz) ，5· 10(lH，d(i, J = 17·❹，1.9Hz)，5.05(lH，dd，J = l〇· 1，ι·9ΐιζ) ，2· 44(2H，m)，2·30(1H，m)，1·64(1H，m)，1· 55(1H，m)，1· 30( 8H,brs),0.90(3H,t,J-6.Bfiz); IR(純）：y 2430, 2859, 17〇9, 1 644, 1460, 142a, 1289 ,1 250, 1 21 0, 992, 91 6cm-1; 光學純度：99%e.e·(液相層析法）。實施例4 2R -（2 -丙基）辛酸之製壤

A:\310605.ptc 第 Π 頁 2000· 1L 15· 018 509672 t 號胳107261 五、發明說明（15)

將10%鈀碳（17mg)添加到實施例3所製得化合物 (168mg)之甲醇（1.2ml)與乙酸已酯（ι·2βι)之混合溶液中。反應混合物於氣氣中及室溫下攪拌1小時。反應混合物以梦藻土（商品名）過濾，濾液濃縮之Q殘渣以石夕膠管柱層析法精製（己燒：乙酸乙赌= 9:1-^4:1)，獲得具下列物性值之目的化合物（1 G 9mg，由實施例2所製得之化合物經2階段之收率74% )。 TLC :Rf 0·46 (已烧··乙酸乙酯= 7:3); NMR(CDC13)·· (5 2· 38(1Η,扭)，1· 55(2H，m)，ι μι· 20Π2Η，姐）， 0· 94(3H， t， J=6· 8Η?)， 0· 90(3H， t， J:6· 8Hz); IR(純> ?9 59, 2932, 1 70 7, 1 4 70, 1 420, 13’79 12gQ ’ ,121 5, 943cm'1; ' 光學純摩：95.2%e.e.(液相層析法）。實施例5 (2, 1〇〜樟腦磺内醯 N -（2R- (2 -丙基）辛醯基）—（is) - 胺

含水量6G· 7%)中〒添加實施例2所二甲氧乙烷（7ml 於10%鈀碳（500mg，含) 製得化合物（2.0g)之乙蘇乙醋

2000*11.15.019 509672 五、發明說明（16) )之混合溶液。反應混合物於氫氣中，室溫下攪拌1小時。反應混合物通過矽藻土（商品名）過濾，濾液濃縮之。殘渣以矽膠管柱層析法精製（己烷：乙酸乙酯=9: 1 )，獲得具下列物性值之固態目的化合物（2. 0 1 g，收率 100% )。 TLC: Rf 0.37 (己烷：乙酸乙酯=9:1); NMR(CDC13) : (5 3. 90(1H，t，J = 6· 3Hz)，3· 51(1H，d，J = 13· 2Hz)，3· 43(1H，d，J = 13· 2Hz)，3· 01(1H，m)，2· 0 7(2H，m)， 1· 88(3H，m)，1· 77-1· 19(16H，m)，1· 16(3H，s)，0· 97(3H，s)， 0.89(3H,t,J = 6.8Hz),0.83(3H,t,J = 6.8Hz); IR(KBr): ^ 2959,2861, 1684, 1468, 1458, 1416, 1401 ,1375, 1327, 1281, 1278, 125 0； 1237, 1165,1136, 1113,1062 ,1 0 40cm"1; 非對映立體異構物過剩率：9 9 % (液相層析法）。實施例6 2 R-丙基辛酸之製造

COOH 於40%氫氧化四丁基銨水溶液（1· 4ml)中加入二曱氧乙烷（2ml )及甲苯（2m 1 )，濃縮之。重複此步驟4次，以配製無水氫氧化四丁基銨。於-20 °C下將30%過氧化氫水溶液（0.21ml)與所配製無水氫氧化四丁基銨之四氫呋喃

C:\ProgiramFiles\Patent\310605.ptd 第 19 頁 509672 五、發明說明（17) ------— (2ml)溶液加至實施例5所製得化合物（4〇〇mg)之四氫呋喃 (2ml)溶液中。反應混合物於-2〇 π攪拌5〇分鐘。於反應混合物中添加1· 5Ν亞硫酸鈉水溶液（丨· 4πι1 )，升溫至室溫並攪拌30分鐘。反應混合物濃縮之，添加水及2Ν鹽酸水溶液’並以乙酸乙酯··異丙基醚=丨：4之混合溶劑萃取2次。萃取物依序以水（x2 )、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥’濃縮。殘渣中添加異丙基醚，濾除不溶物，濃縮之。殘渣以石夕膠管柱層析法精製（己烧··乙酸乙酯 =1 9 :1 )，獲得具下列物性值之目的化合物（丨丨5mg，收率 59.3%)。 TLC:Rf 0·46 (己烧：乙酸乙酯= 7:3); NMR(CDC13): (52·38(1Η，ώ)，1·55(2Η，ιη)，1·53-1.20(12H,m),0.94(3H,t,J = 6.8Hz),〇.90(3H,t,J = 6.8Hz); IR(純）：> 2959, 2 93 2, 1 707, 1470, 1 420, 1379, 1289 ,1 21 5, 943cm"1; 光學純度：99%e· e·(液相層析法）。實施例7 N -（2S- (2-丙炔基）辛醯基）-（lS)-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺之製造

^09672 五、發明說明（18) ' 將1·6Μ之正丁基鋰己烷溶液（32ml)滴至二異 =基胺（6· 7m 1 )之四氫呋喃（丨3ml )溶液中。混合物於相同溫度下攪拌20分鐘。將所得溶液於—78它下緩緩滴至參考例1所製得化合物（16· 〇g)之四氫呋喃（27ml)溶液中。所得混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘後，於該混合溶液中滴入含丙快溴（5.21111)及碘化鋰（1242)之四氫呋喃（51111)與二甲基異问丨唾二酮（7 · 6 m 1 )之混合溶液。反應混合物於 -78 °C下攪拌1· 5小時，再於-30 °C下攪拌2小時。加水至反應混合物中，濃縮之。殘渣以己烷：乙酸乙酯=丨：丨之混合 ;谷劑萃取之。举取物依序以飽和氣化銨水溶液（χ2 )、水 (x3 )、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製（己烷：乙酸乙酯=1 9 : 1 ’9:1 ) ’獲得具下列物性值之目的化合物（H64g，由 (18)-（-）-2，10-樟腦磺内醯胺2階段之收率83.0%)。 TLC:Rf 〇· 55 (甲苯：乙酸乙酯=19:1 ); NMR(CDC13) : δ 3· 93(1H，dd，J = 7. 1，5· 4Ηζ)，3· 53(1H，d，J = 13· 9Ηζ)，3· 4 5(1 H，d，J=13· 9Hz)，3· 21(1H，m)，2· 55(2H，m)，2· 11(2H，m)，1· 9 9(lH,t,J = 2.6Hz),1.87(4H,m),1.57- 1.23(llH，m)，l· 19(3H，s), 0.98(3H，s)，0.87(3H，t，J = 6.7 Hz); IR(KBr): y3318,2970, 2945,2850, 1690, 1470, 1458 ，1433, 1418, 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1 165, 1 134

C:\ProgramFiles\Patent\310605.ptd 第 21 頁 509672 修正案號 88107261 五、發明說明（19) ，1110, 1061，1 040, 947cm-1; 非對映立體異構物過剩率：96. 8%(液相層析法）。如上所得之目的化合物_異丙醇：水=5:1中再結晶，獲得具下列物性值冬I的化合物。非對映立體異構物過剩率：99. 4% (液相層析法）。實施例 8 ( a ) 2S- ( 2-丙炔基）辛酸冬製造

COOH 於-10°C卞將2-甲基-2-丁烯（0.33ml)與30%過氧化氳永溶液（（h 22ml )加至實施例7所製得化合物【400mg，非對映立體異構物過剩率：96. 8%(液相層析法）】之二甲氧乙烷（4ml)溶液中。將所得混合物激烈攪拌同時滴加40%氧氧化四丁基銨水溶液（1.4ml)。反應混合物於-10 °C攪拌 10分鐘〇於反應混合物中添加1.5N亞硫酸鈉水溶液 (1. 5ml )，升溫至室溫並攪拌30分鐘b反應混合物濃縮之，添加水？並以乙酸乙龍：異丙基醚 =1 : 4之混合溶劑萃取2次β於水層夺加2N塩酸水溶液，以異丙基醚萃取2 次。萃取物依序以水（X 2 )、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製（己燒：乙酸乙酯二9 : 1 )，獲得具下列物性之目的化合物 (ming，收率 89· 6% ) 〇

A:\310^)5.ptc 第22頁 2000.11.15.023 509672 五、發明說明（20) TLCzRf 0.55(甲苯：乙酸乙酯= 19:1); NMR(CDC13) ： δ 2· 62(1H，m)，2· 54(1H，ddd, J = 16. 6, 6· 8, 2. 6Hz)，2· 43(1H，d dd,J = 16.6,6.8,2.6Hz),2.03(lH,t,J = 2·6 Hz )，1·70(2Η，m) ,1.30(8 H，m)，（K90(3H，t，J = 6.8 Hz); IR (純v 3 31 2, 293 0, 1 71 7, 1 55 9, 1 541，1 50 9, 1 458 ,1 289, 938cm'1 ; 光學純度：96· 4%e· e·(氣相層析法）。實施例8 (b ) 2S- (2-丙炔基）辛酸之製造

COOH 於0 °C下將30%過氧化氫水溶液（〇· 86ml )滴加至實施例7所製得化合物【400mg，非對映立體異構物過剩率：96· 8%(液相層析法）】之四氫呋喃（16ml)與水（2.6ml)之混合溶液中。對該混合物滴入2N氫氧化鐘水溶液2. imi反應混合物於-10 °C攪拌2小時後於室溫下再攪拌丨· 5小時。於反應混合物中添加1· 5N亞硫酸鈉水溶液（5. 6ml )，升溫至室溫並授拌3小時。反應混合物濃縮之，添加水，並以乙酸乙酯：異丙基醚=1 : 4之混合溶劑萃取2次。萃取物依序以水（x3 )、飽和氣化鈉水溶液洗淨。合併全部水層，添加2N鹽酸水溶液，以異丙基醚萃取2次。萃取物依序以

C:\Program Files\Patent\310605.ptd 第 23 頁 509672 五、發明說明（21) 水（X 2 )、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製（己烷：乙酸乙酯==9 : 1 )，獲得具下列物性值之目的化合物（169111§，收率88% )° TLC:Rf 0.55(甲苯：乙酸乙酯= 19:1); NMR(CDC13) ： 5 2. 62(1H, m), 2. 54(1H, ddd, J=16. 6, 6· 8, 2· 6Hz)，2· 4 3(1H，ddd，J = 16· 6, 6· 8, 2· 6Hz)，2· 0 3(1H，t ，J = 2· 6Hz)，1· 70(2H，m)，1· 30(8H，m)，0· 90(3H，t，J = 6· 8Hz) ， IR (純）·· 3 31 2, 2 93 0, 1 71 7, 1 55 9, 1 541，1 50 9, 1 458 ,1 289, 938cm'1 ；光學純度：96. 8%e· e·(氣相層析法)。實施例9 (a ) 2R -（2 -丙基）辛酸之製造

將把碳（10mg)加至實施例8 (a)所製得化合物 (114mg)之乙酸乙酯（2ml )溶液中。反應混合物於氫氣中及室溫下攪拌1 0分鐘。反應混合物以矽藻土（商品名）過濾’濾液濃縮之。殘渣以矽膠管柱層析法精製（己烧·乙酸乙醋=9: 1 —4·· 1 )，獲得具下列物性值之目的化合物 (113mg，收率97% ) 。口

509672 丨 _銮號88107261 cff年"月絛正__ 五、發明說明（22) TLC:Rf 0.34(己烷：乙酸 6 酯= 4:1); NMR(CDC13)： S 2.46-2.27(1H,m),1.75-1.12(14H,m), 〇·96-0·75(6H，瓜）; IR(純）：v 2959, 2932, 286 0, 1708, 1466, 1419, 13 80 ，1 290, 1 255, 121 7, 1112, 944(^1。實施例9 ( b ) 2R-（2-丙基）辛酸之製造

將5%鈀碳（600mg，含水量50% )加呈實施例8 ( a )所製得化合物【3 · 0 g，9 9 · 3 % e · e ·(液相層析法）】之二甲氧乙烷（75ail)之溶液中。反應混合物於氳氣中，5氣壓下反應1小時’再於3 〇 t：下攪拌4小時。反應混合物冷卻盖室 ijri後以發藻土（商品名）過遽’滅液濃縮之。殘渣溶於己烧：乙酸乙爲I = 5 : 1中，以2 N氫氧化鈉水溶液萃取。水層中添加濃鹽酸’以己燒：乙酸乙酯= 5:1萃取，萃取物依序以水、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，獲得具下列物性值之自的化合物（2· 7g，收率. TLC:Rf 0·34(己捷：乙酸匕酯= 4:1); 光學純度：96· 8e· e·(液相層析法）。 [產業上之利用領域] 依據本弩明，可有效率地且以較少之反應步驟，攀桴與

A:\31(H)5.ptp 第25頁 2000.IL 15.026 五、發明說明（23) _ ----- ，，方法具相同或更高光學純度之光學活性2R-丙基辛酸芝製造該物之中間體化合物供作醫藥品使用。亦即’以習知方法所能製得之2{?—丙基辛酸為9〇· e· e·(日本特開平8-2911 〇6號之方法）或96· 〇%e. e·(日本特開平8 29 5648號之方法），而本發明之方法可獲 5 99%光學純度。再者，在製造光學活性之2R_丙基辛酸時，就化學收率及反應步驟數之點而言，本發明之方法顯著比傳統者優異。 2即，以往之方法由己基丙二酸二甲酯分6階段，總合成收率為5· 9%(日本特開平8 —291 1〇6號之方法）或由戊醯氣分5 階段，總合成收率20· 1%(特開平8_29 5648號之方法），本發明之方法，由辛醯氯分4階段，總合成收率為42· 5至？2· 1%，亦即以較少之反應步驟可獲得高化學收率之⑼—丙基酸。可謂適用於工業上大量合成2R〜如上述之本發明方法，丙基辛酸。

Claims

509672 师午4· 案號 88107261 S Λ ^ S-'-#〇1 六、申請專利範圍 1. 一種 N-( 2S -（2-丙烯基）辛醯基）-（13)-(，）-2，10-樟腦磧内醯胺、N-( 2S-(2 -丙炔基）辛釀基）-(lS)-(-） -2，10-樟腦磺内醯胺、以及1^-(21(2-丙基）辛醯基）-（lS)-(-)-2，10-樟_續内醯胺。 2·如申請專利範圍第1項之N-( 2S-(2,丙烯基）辛醯基）_(1S)-(-)-10-樟朧磺内醯胺。 3,如申請專利範圍苐1項之N-( 2S-(2-丙炔基）辛醯基W1S)-(-)-2, 10-樟腦磺内醯胺。 4·如申請專利範圍第1項之N-( 2R-(2 -丙基）辛醯基）-（1S) --2，10-樟腦磺内醯胺。 5· —種如申請專利範圍第2項之N-( 2S-(2-丙烯基）辛醯基）-(lS)-(_)UG-樟腦磺内醯胺之製造方法，係使 N -辛醯基-(IS )-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺與烯丙基A反應為其特徵者。 6· —種如申請專利範圍第3項之.（2S-( 2 -丙炔基）辛醯基）-(lS)_(-)-2，10-樟腦磺内醯胺之製造方法，係使 N-辛醯基-（lS)-(-)-2, 10-樟腦磺内醯胺與丙炔鹵反應為其特徵者。 7. —種如申請專利範圍第4項之N_( 2R-(2 -丙基）辛醯基）-(lS)-(-)-2，10-樟腦磺内醯胺之製造方法，係使如申請專利範圍第2項中之N-2S-(2-丙烯基）辛醯基 -（1 &)-(-)- 2, 10-樟腦磺内醯胺進行還原反應為其特徵者。 8· —穆如申請專利範爵第4項之N-(2R-(2-丙基）辛醯

509672 修正案號 88107261 六、申讀專利範園基）-(lS)_(-)-2，10_樟腦續内酶胺之製造方法，係使如申請專利範圍第3項之N-2S-( 2 -丙炔基）辛醯基 -（18)-(-)-2，1〇-樟腦磺内釀胺進行還原反應為其特徵者。 9. 一種具有光學活性之2S-(2-丙烯墓）辛酸之製造方法，係像如申請專利範圍第2項之N-2S-( 2 -丙烯基）辛醯基 -（1S)_(-)- 2，10-樟腦磺内醯胺進行加水分解反應為其特徵者。 (2 -為稀基） 11 · 一種具有光 1 0· —種具有光學活性之2R-丙基辛酸之製造方法，係使如申請專利範圍第9項之方法所得之具有光學活性之2S-辛酸進行還原反應為其特徵者。學活性之2S-(2_丙炔基）辛酸之箄造方法，係使如申請專利範圍第3項之N-2S-(2-丙炔基）辛醯基 -（IS)-(-)- 2，10-樟腦磺内醯胺進行加水分解反應為其特徵者。 2S-（2 -丙快 12. —種具有光學活性之2R-丙基辛酸之製造方法，係使如申請專利範菌第11項之方法所得之具有光學活性之基）辛酸進行還原反應為其特徵者。 1 3. —種具有光如申請專利範圍第4項之N-2R_( 2 -丙基）辛醯基_(1S) (-）-2，10-樟腦磺内醯胺進行加水分解反應為其特徵者0 學活性之2R-丙基辛酸之製造方法，係使

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